JP6590924B2 - 微生物感染を治療するための相乗的組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年10月31日に出願された米国仮特許出願第62/073,100号の優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に援用される。
本発明は、National Institute of Allergy and Infectious Diseasesによって授与された補助金番号第AI103507号及び第AI073780号に基づく政府助成により行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)は院内感染の主な原因であり、近年、特定の連邦健康保険プログラムによってカバーされない「予防可能な医療ミス」として分類された。それに応答して、健康管理施設は、院内感染の出現を低減するためにMRSA感染の制御措置を施行した。例えば、健康管理施設は、MRSAの伝染及び疾患を低減する手段として黄色ブドウ球菌(S.aureus)を保有する入院患者へムピロシンベースの軟膏剤を投与する。しかしながら、ムピロシン治療実践に対して抵抗性のムピロシン耐性(中程度耐性及び完全耐性)のMRSA株が出現した。
RNase P阻害剤及びtRNA合成酵素阻害剤を含む相乗的医薬組成物が、本明細書において記載される。微生物感染の治療、細胞中の細菌性tRNA合成酵素の阻害、及びある表面上の細菌の除菌のための相乗的組成物を使用する方法も、本明細書において記載される。
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、L1及びL2が、各々独立して、−置換または非置換のアルキル−、−置換または非置換のヘテロアルキル、−置換または非置換のアルケニル、−置換または非置換のアミノ−、−置換または非置換のアミド−、及び−置換または非置換のアルコキシ−からなる群から選択される直接結合または二価部分であり;R1及びR2が、各々独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され;X1及びX2が、各々独立して、OまたはSである、該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと;tRNA合成酵素阻害剤と、を含む。任意で、X1はOである。任意で、X2はSである。tRNA合成酵素阻害剤は任意でムピロシンである。RNase P阻害剤は任意で、以下の式の化合物:
である。任意で、RNase P阻害剤は、以下:
である。
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、L1及びL2が、各々独立して、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のヘテロアルキルからなる群から選択され;R1及びR2が、各々独立して、置換若しくは非置換のアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され;X1及びX2が、各々独立して、OまたはSである、該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグと;tRNA合成酵素阻害剤と、を含む。任意で、tRNA合成酵素阻害剤はムピロシンである。
以下の式のRNase P阻害剤:
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、
L 1 及びL 2 が、各々独立して、−置換または非置換のアルキル−、−置換または非置換のヘテロアルキル、−置換または非置換のアルケニル、−置換または非置換のアミノ−、−置換または非置換のアミド−、及び−置換または非置換のアルコキシ−からなる群から選択される直接結合または二価部分であり;
R 1 及びR 2 が、各々独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、及び置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
X 1 及びX 2 が、各々独立して、OまたはSである、
該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ;および
tRNA合成酵素阻害剤
を含む、医薬組成物。
[本発明1002]
X 1 がOである、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
X 2 がSである、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1004]
前記RNase P阻害剤が、以下の式の化合物:
である、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
前記RNase P阻害剤が、以下の式の化合物:
である、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
前記RNase P阻害剤が、以下の式の化合物:
である、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
前記RNase P阻害剤が、以下:
である、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
以下の式のRNase P阻害剤:
またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグであり、式中、
L 1 及びL 2 が、各々独立して、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のヘテロアルキルからなる群から選択され;
R 1 及びR 2 が、各々独立して、置換若しくは非置換のアリール、または置換若しくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され;
X 1 及びX 2 が、各々独立して、OまたはSである、
該阻害剤またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ;および
tRNA合成酵素阻害剤、
を含む、医薬組成物。
[本発明1009]
前記tRNA合成酵素阻害剤がムピロシンである、本発明1001〜1008のいずれかの組成物。
[本発明1010]
以下の構造のRNase P阻害剤:
と;
ムピロシンと
を含む、医薬組成物。
[本発明1011]
薬学的に許容される担体を更に含む、本発明1001〜1010のいずれかの組成物。
[本発明1012]
前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、本発明1011の組成物。
[本発明1013]
前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
前記組成物が、軟膏として製剤化される、本発明1001〜1013のいずれかの組成物。
[本発明1015]
効果的な量の本発明1001〜1014のいずれかの組成物を対象へ投与する段階を含む、対象における微生物感染を治療または防止する方法。
[本発明1016]
前記RNase P阻害剤及び前記tRNA合成酵素阻害剤が、同時に投与される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記RNase P阻害剤及び前記tRNA合成酵素阻害剤が、連続して投与される、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記微生物感染が、細菌感染である、本発明1015〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記細菌感染が、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属の感染である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記スタフィロコッカス属の感染が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記黄色ブドウ球菌感染が、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌感染である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記細菌感染が、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)感染である、本発明1018の方法。
[本発明1024]
効果的な量の本発明1001〜1014のいずれかの組成物と細胞を接触させる段階を含む、細胞中の細菌性tRNA合成酵素を阻害する方法。
[本発明1025]
前記細胞が、黄色ブドウ球菌細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記細胞が、ムピロシン耐性細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記細胞が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌細胞である、本発明1024〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記細胞が、ストレプトコッカス・ピオゲネス細胞である、本発明1024の方法。
[本発明1029]
効果的な量の本発明1001〜1014のいずれかの組成物と表面を接触させる段階を含む、ある表面上の細菌を除菌する方法。
[本発明1030]
前記表面が、人体表面である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記人体表面が、粘膜表面である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記粘膜表面が、鼻腔表面である、本発明1031の方法。
1つまたは複数の実施形態の詳細は以下の図面及び記載中で説明される。他の特色、目的及び利点は、記述及び図面ならびに請求項から明らかである。
RNase P阻害剤及びtRNA合成酵素阻害剤を含む相乗的医薬組成物が、本明細書において記載される。任意で、RNase P阻害剤は、RnpA阻害剤及び/またはRnpB阻害剤である。任意で、tRNA合成酵素阻害剤は、微生物性tRNA合成酵素阻害剤である。微生物感染の治療、細胞中の細菌性tRNA合成酵素の阻害、及びある表面上の細菌の除菌のための相乗的組成物を使用する方法も、本明細書において記載される。
本明細書において記載される相乗的医薬組成物は、少なくとも1つのRNase P阻害剤及び少なくとも1つのtRNA合成酵素阻害剤を含む。
本明細書において記載される相乗的組み合わせは、1つまたは複数のtRNA合成酵素阻害剤を更に含む。いくつかの実施形態において、tRNA合成酵素阻害剤は、微生物性tRNA合成酵素阻害剤である。任意で、微生物性tRNA合成酵素阻害剤は、細菌性tRNA合成酵素阻害剤である。
本明細書において記載される組成物は、本明細書において記載されるような少なくとも1つのRNAse P阻害剤及び本明細書において記載されるような少なくとも1つのtRNA合成酵素阻害剤の相乗的組み合わせである。
本明細書において記載される化合物またはその誘導体は医薬組成物において提供することができる。意図される投与モードに依存して、医薬組成物は、好ましくは正確な投薬量の単一投与に適切な単位投薬形態において、固体、半固体または液体の投薬形態の形態(例えば軟膏、ゲル、クリーム、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁物、または溶液等)であり得る。組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療法上効果的な量の本明細書において記載される化合物またはその誘導体を含み、加えて、他の薬剤、医薬用薬剤、担体、または希釈剤を含み得る。薬学的に許容される、によって、生物学的にまたは他の点で不適当でない材料が意味され、それは、許容できない生物学的効果を引き起こしたり、それが含有される医薬組成物の他の構成要素と有害な様式で相互作用したりせずに、選択された化合物と一緒に個体へ投与することができる。
本明細書において記載される化合物は、有機合成の技術分野において公知の多様な手法または当業者によって認識されるようなそれに対する変更において調製することができる。本明細書において記載される化合物は、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。至適の反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に応じて修正することができるが、かかる条件は当業者によって決定することができる。
対象における微生物感染を治療、防止、または寛解する方法が、本明細書において提供される。方法は、本明細書において記載されるような効果的な量のRNase P阻害剤及びtRNA合成酵素阻害剤の組み合わせを対象へ投与することを含む。RNaseP阻害剤及びtRNA合成酵素阻害剤は、同時にまたは連続して投与することができる。
対象における微生物感染(例えば細菌感染)を治療または防止するためのキットも本明細書において提供される。キットは、本明細書において記載される組成物のうちの任意のものを含むことができる。任意で、キットは1つまたは複数の追加の薬剤(抗生剤等)を含むことができる。例えば、キットは、本明細書において記載されるような組成物及び抗生剤(テトラサイクリン(例えばミノサイクリン)、キノロン(例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びナリジキシン酸)、アミノグリコシド(例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、及びトブラマイシン)、カルバペネム(例えばメロペネム)、セファロスポリン(例えばセフトリアキソン)、マクロライド(例えばエリスロマイシン)、ポリペプチド(例えばコリスチン及びポリムキシン(polymxin)B)、スルホンアミド(例えばスルファメトキサゾール)、グリシルサイクリン(例えばチゲサイクリン)、及びトリメトプリム等)を含むことができる。キットは、本明細書において記載される化合物または組成物のうちの任意のものの軟膏製剤を更に含むことができる。キットは、キットの使用説明書(例えば対象の治療ための説明書)、1つ若しくは複数の容器(化合物(複数可)、組成物(複数可)、または追加の薬剤(複数可)のための)、化合物若しくは組成物の投与ための手段、及び/または担体を加えて含むことができる。
RNPA2000は、RnpA媒介性tRNAプロセシングに影響する抗菌剤である
ムピロシンは、細菌細胞中でイソロイシルtRNA合成酵素を阻害する、一般的に利用可能な抗生物質である。この酵素はtRNA分子をチャージし、それらのタンパク質翻訳への参加を可能にする。RnpAは酵素であり、それはリボザイム(rnpB)と一緒に、チャージのためのtRNA前駆体分子(それはtRNAプロセシング経路中のtRNA合成酵素の上流で働く)を準備するRNase Pリボタンパク質複合体を形成する。RNPA2000は、インビトロで(図1、パネルA)及び細菌細胞内でも(図1、パネルB)、tRNA前駆体プロセシングを阻害する。
RNPA2000はtRNAイソロイシルtRNA合成酵素の上流の酵素に影響し、実験用の培地中でムピロシンと相乗的に作用する。FIC(Fractional Inhibitory Concentration)尺度から、ムピロシンと組み合わせた場合のRNPA2000(FIC=0.44)との相乗効果が明らかにされた。
ムピロシン軟膏(Teva Pharmaceuticals USA(North Wales、PA))へのRnpA阻害剤(RNPA2000等)の追加は、軟膏の抗菌効果を改善し、ムピロシン耐性ブドウ球菌に対しても効果的である。図2に示されるように、ワセリンによるムピロシン軟膏の希釈は、軟膏の抗菌特性を低減させる。図2、パネルA、上部左画像を参照されたい。同様に、ワセリン中で非常に低いレベルのRNPA2000は抗菌特性を提示しない。図2、パネルA、上部右画像を参照されたい。しかしながら、これらの2つ(両者とも阻害濃度以下で)が混合される場合に、明瞭な抗菌効果が観察され(図2、パネルA、下部の画像)、RNPA2000及びムピロシンが、商業的に入手可能なムピロシン軟膏中で相乗的に作用することを確立する。RNPA2000及びムピロシンは、ムピロシン耐性ブドウ球菌に対しても相乗的に作用する(図2、パネルB)。
本明細書において記載されるRNase P阻害剤を、ブドウ球菌株UAMS−1への抗菌活性について試験した。2倍ずつ増加する濃度(0〜256μg/mL−1)の示された抗生物質または推定上のRnpA阻害剤を含有する96ウェルマイクロタイタープレートの個別のウェルに、約1×105コロニー形成細胞(CFU)の示された生物体を接種し、Mueller Hintonブロス中で37℃で18時間インキュベーションした。MICは、目視可能な細菌増殖がウェル中にない場合の抗生物質の最低濃度として定義された。最小殺菌濃度試験は、MIC以上の処理濃度を含有するウェルの各々中の細菌細胞の計数によって遂行された。出発接種量の99.9%の細胞死をもたらした試験剤の濃度を最小殺菌濃度と決定した。MICの結果を表1中に示す。
本明細書において記載されるRNase P阻害剤を、RnpAのmRNA分解活性に対する活性について試験した。1μgのブドウ球菌の全RNAまたは1pmolのインビトロで合成されたspa mRNAのいずれかを、示された化合物の非存在または存在下において、反応緩衝液(50mMのトリスHCl(pH8.0)、2mMのNaCl、2mMのMgCl2)中で、20pmolのRnpAと共に、37℃で15〜30分間インキュベーションした。反応は、等体積の2×RNAローディング色素(95%のホルムアミド、0.025%のSDS、0.025%のブロモフェノールブルー、0.025%のキシレンシアノールFF、0.5mMのEDTA)の添加によって停止し、変性1.0%アガロース−0.66Mのホルムアルデヒドゲル上で泳動し、臭化エチジウムにより染色した。RNA基質及び対応する分解産物は、FluorChem 5500システム(Alpha Innotech;San Leandro、CA)を使用して可視化した。陰性対照(RNA単独)、陽性対照(RnpA+RNA+DMSO)、及び実験サンプル(RnpA+RNA+試験化合物)におけるRNAバンド(複数可)のシグナル強度を定量化するために、Image Jデンシトメトリーソフトウェア(National Institutes of Health;Bethesda、MD)を使用して、試験化合物の阻害的効果を測定した。試験化合物のパーセント酵素阻害は、以下の等式:
パーセント阻害=[(実験シグナル−陽性対照)/(陰性対照シグナル−陽性対照シグナル)]×100
を使用して計算した。RnpAのmRNA分解結果を表1中に示す。
本明細書において記載されるRNase P阻害剤は、RNase Pへの活性について試験した。ブドウ球菌のRNase P活性アッセイは、低塩のバッファー(50mMのトリスHCl(pH8.0)、5mMのMgCl2)、または高塩のバッファー(50mMのトリスHCl(pH8.0)、100mMのMgCl2、800mMのNH4Cl))中で遂行した。すべての反応について、ptRNATyr、tRNATyrまたはrnpBのRNA種を95℃へ3分間の加熱によって最初に変性させ、混合物を室温へ徐々に冷却した。RNase Pは、等しいモル比のRnpB及びRnpAを37℃で15分間混合することによって再構成した。tRNA前駆体プロセシング反応(20μL)は、1.25pmolのRNase P(RnpA+rnpB)、RnpA、またはrnpBを、等体積の2×低塩のバッファーまたは2×高塩のバッファー及び10pmolのptRNATyrと混合することによって遂行した。混合物を37℃で15分間インキュベーションした。反応は、20μLの2×RNAローディング色素(95%のホルムアミド、0.025%のSDS、0.025%のブロモフェノールブルー、0.025%のキシレンシアノールFF、0.5mMのEDTA)の添加によって停止し、30μLの各々のサンプルを7M尿素/8%ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、次いで臭化エチジウム(0.5μg/ml)により染色した。示された場合、示された量の推定上のRnpA阻害剤またはジメチルスルホキシド(DMSO)の存在下において、反応を反復した。FluorChem 5500画像化システムを使用してRNAを可視化し、Image Jデンシトメトリーソフトウェア(NIH)を使用して、陽性対照(RNase P+DMSO)または試験化合物を含有するサンプル中の成熟tRNATyrバンドの相対存在量を測定した。次いでパーセントRNase P活性は、以下の計算:
(試験化合物tRNATyrシグナル/陽性対照tRNATyrシグナル)×100
を使用して計算した。RNase P活性結果を表1中に示す。
本明細書において記載されるRNase P阻害剤を、ムピロシンの存在下においてFICについて試験した。FIC試験を遂行して、ムピロシン及び本明細書において記載されるようなRnpA阻害剤の組み合わせた効果を決定した。96ウェルマイクロタイタープレートの個別のウェルに、Mueller Hintonブロス中の1×105CFUのブドウ球菌株UAMS−1を接種した。プレートの各列には、増加する濃度(2倍増分;0、0.004、0.008、0.016、0.03、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、または4×MIC)のRNPA1000またはRNPA2000を含有していたが、各カラムには、増加する濃度(2倍増分;0、0.06、0.125、0.25、0.5、1、2、または4×MIC)の示された抗生物質を含有していた。プレートを37℃で18時間インキュベーションし、増殖は肉眼によって検出した。FICは、以下の式:
(組み合わせにおける薬物AのMIC/薬物A単独のMIC)+(組み合わせにおける薬物BのMIC/薬物B単独のMIC)=FIC
を使用して決定した。相乗的相互作用はFIC値≦0.5、相互作用なしは0.5〜4のFIC、またはアンタゴニスト性相互作用はFIC>4として定義された。FIC結果を表1中に示す。
Claims (30)
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、軟膏として製剤化されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記RNase P阻害剤及びムピロシンが、同時に投与されるように用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記RNase P阻害剤及びムピロシンが、連続して投与されるように用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記微生物感染が、細菌感染である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細菌感染が、スタフィロコッカス(Staphylococcus)属の感染である、請求項8に記載の組成物。
- 前記スタフィロコッカス属の感染が、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染である、請求項9に記載の組成物。
- 前記黄色ブドウ球菌感染が、薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染である、請求項10に記載の組成物。
- 前記薬剤耐性黄色ブドウ球菌感染が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌感染である、請求項11に記載の組成物。
- 前記細菌感染が、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)感染である、請求項8に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項14に記載の組成物。
- 前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、請求項15に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、請求項16に記載の組成物。
- 前記組成物が、軟膏として製剤化されている、請求項14〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が、黄色ブドウ球菌細胞である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が、ムピロシン耐性細胞である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が、ムピロシン耐性黄色ブドウ球菌細胞である、請求項14〜18のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞が、ストレプトコッカス・ピオゲネス細胞である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記担体が、ポリアルキレングリコール担体である、請求項24に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレングリコール担体が、ポリエチレングリコール担体である、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物が、軟膏として製剤化されている、請求項23〜26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記表面が、人体表面である、請求項23〜27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記人体表面が、粘膜表面である、請求項28に記載の組成物。
- 前記粘膜表面が、鼻腔表面である、請求項29に記載の組成物。
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