ES2308045T3 - Composiciones fungicidas, lubricantes de calentamiento y no irritantes en la forma de un gel. - Google Patents

Composiciones fungicidas, lubricantes de calentamiento y no irritantes en la forma de un gel. Download PDF

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Abstract

Composiciones antifúngicas anhidras en gel que comprenden de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 98% en peso de al menos dos alcoholes polihídricos, un agente gelante, un antifúngico imidazol y un ácido orgánico como agente de ajuste de pH.

Description

Composiciones fungicidas, lubricantes de calentamiento y no irritantes en la forma de un gel.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones en gel límpidas, sustancialmente anhidras capaces de disolver ciertos compuestos antifúngicos azoles y suministrarlos en una forma soluble. En la actualidad, en todas las formulaciones antifúngicas y antibacterianas disponibles en el comercio que contienen azoles, los agentes antifúngicos tales como miconazol, terconazol, itraconazol, clotrimazol y otros azoles existen en forma insoluble, dispersos en cremas, supositorios o bases de ungüentos como cristales micronizados. En general, los agentes farmacológicos son mucho más efectivos cuando se suministran en forma de solución. Los compuestos azol casi no tienen solubilidad, si acaso alguna, en los solventes clásicos usados en las formas de dosificación semisólida o sólida usadas actualmente para proveer dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
La mayoría de las mujeres sufren al menos una vez en su vida de una infección fúngica vaginal. Hay varias razones por las cuales se producen estas infecciones. El uso diseminado de antibióticos estimula el sobrecrecimiento de Candida albicans. Esta condición, denominada vulvovaginitis (candidiasis vulvovaginal o VVC) usualmente se trata con agentes antifúngicos de azol aplicados por vía intravaginal u oral. Sin embargo, quienes lo padecen a menudo creen equivocadamente que su infección vaginal es una infección fúngica que se puede tratar con productos antifúngicos de venta libre (OTC). Estas personas afectadas en realidad pueden tener una infección bacteriana, más que una infección fúngica. Los productos antifúngicos OTC no son eficaces contra infecciones bacterianas (también denominadas "vaginosis bacteriana"), una condición crónica que es mucho más común que VVC. Clínicamente, la vaginosis bacteriana es una infección vaginal polimicrobiana causada por un incremento de la cantidad de organismos anaerobios con un concomitante descenso de Lactobacillus en la vagina. El uso indiscriminado de productos antifúngicos OTC puede conducir a aumento del riesgo de enmascarar infecciones bacterianas.
En condiciones estables, los Lactobacillus son el microorganismo predominante en la vagina normal y controlan el crecimiento de anaerobios y otras bacterias mediante la producción de peróxido de hidrógeno y ácido láctico a partir del glucógeno vaginal, a fin de mantener la acidez vaginal. En consecuencia, es de fundamental importancia que los productos y las composiciones pensadas para aplicación vaginal para el tratamiento de infecciones fúngicas o bacte-
rianas afecten de manera adversa la población de Lactobacillus y permitan mantener un saludable pH vaginal ácido.
Si bien la incidencia de vaginitis y vaginosis bacteriana es creciente, sólo se cuenta con una pequeña cantidad de productos disponibles actualmente para tratar infecciones bacterianas. Por ejemplo, MetroGel-Vaginal® (metronidazol) y Cleosin® (clindamicina) están disponibles por prescripción para tratar vaginosis bacteriana. Sin embargo, se halló que aproximadamente el 15-30% de los pacientes que contraen vaginosis bacteriana desarrollan una infección VVC después del tratamiento.
En consecuencia, hay una necesidad imperiosa de un producto que trate VVC y vaginosis bacteriana al destruir los microorganismos causales, y así tratar las infecciones vaginales sean causadas por hongos o bacterias.
Los tratamientos conocidos para VVC y vaginosis bacteriana generalmente se relacionan con nuevas entidades químicas antifúngicas y antibacterianas y formulaciones mejoradotas de la penetración que incrementan la disponibilidad de los compuestos existentes.
Por ejemplo, el documento WO 99/63968A1 se refiere a aumento de la solubilidad de agentes antibacterianos y antifúngicos poco solubles mediante preparaciones acuosas y preparaciones acuosas con gelación reversible por calor mediante el uso de aceite de ricino endurecido con polisorbato y/o polioxietileno. El documento WO 99/43343A1 y la patente de los Estados Unidos N.º 6.093.391 describen aumento de la actividad de agentes basados en péptidos y otros tratamiento, incluso antifúngicos de azol, que utilizan Pluronic PB5 como agente gelante. El documento GB 2.327.344 analiza derivados antifúngicos/antibacterianos azoles en formulaciones en combinación con placas de plata para el tratamiento de heridas, úlceras y quemaduras. El documento GB 2.187.956 y la patente de los Estados Unidos N.º 4.803.066 describen una composición farmacéutica tópica que usa una mezcla de un compuesto antimicrobiano de plata en combinación con un compuesto azol para tratar quemaduras, úlceras, lesiones de la piel y la membrana mucosa e infecciones. El documento FR 2.805.745 describe composiciones de barnices de uñas antifúngicos y antisépticos que contienen un agente formador de película celulósica en solución con un solvente orgánico y formol. El documento WO 99/18791 describe el uso de un derivado de aminoácidos en la forma de ácido libre o de sal, en el cual los átomos de nitrógeno de dos o más moléculas de aminoácidos están ligados a través de un grupo hidrocarbilo sustituido con hidrocarbilo como compuesto antifúngico y/o compuesto antibacteriano.
En el documento US 5.840.744, se describe una forma de dosificación baja de tratamiento intravaginal de vaginosis bacteriana con formulaciones de metronidazol. En estas composiciones no fluidas el metronidazol está presente junto con un sistema buffer en un medio fisiológicamente tolerable en el cual el sistema anterior provee un valor de pH en el rango de aproximadamente 3,75 a aproximadamente 4,25. Se informa que las formas de dosificación adecuadas incluyen geles, pastas y cremas. También se incluyen composiciones similares en el documento EP 0 404 376 A2.
El documento US 5.002.938 se refiere a una formulación estable en gel para la administración tópica que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de al menos un agente antifúngico y al menos un esteroide, un sistema de solvente que consiste de un alcanol inferior en combinación con un dihidroxialcohol y/o trihidroxialcohol, una cantidad efectiva de al menos un agente gelante seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa y hidroxietilcelulosa y agua en una cantidad de hasta 20% en peso. La formulación estable en gel de la patente de los Estados Unidos N.º 5.002.938 debería tener un valor de pH en el rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Con la formulación antes mencionada se obtiene una combinación de un agente antifúngico imidazol y un corticosteroide antiinflamatorio 17-éster en una forma de dosificación tópica que podría ser estable durante al menos dos años a temperatura ambiente.
El documento US 4.636.520 describe una preparación en combinación que comprende pirrolnitrina y un compuesto antimicótico imidazol que exhibe una potente actividad antimicótico con menor concentración, comparado con los casos en los cuales se usan estos ingredientes individualmente. Las composiciones antifúngicas del documento US 4.636.520 pueden estar en la forma de un líquido, aerosol, gel, crema, polvo o preparación de ungüento.
Los efectos previos tendientes a solubilizar productos antifúngicos azol tales como miconazol, terconasol, itraconazol, clotrimazol y otros han incluido el uso de solventes orgánicos tales como alcohol etílico en combinación con otros solventes orgánicos. Sin embargo, las composiciones basadas en alcohol son irritantes para las membranas mucosas y no se pueden usar en preparaciones pretendidas para la aplicación vaginal u oral.
En consecuencia, aún resta una necesidad de un producto efectivo, eficiente capaz de actuar sobre VVC y vaginosis bacterial a la vez que permite selectivamente la supervivencia y el mantenimiento de la población vaginal de Lactobacillus.
Un objeto de la presente invención consiste en proveer un medio para solubilizar compuestos azol insolubles o poco solubles a fin de incrementar su eficacia y el espectro de su actividad. También es un objeto de la presente invención desarrollar nuevas composiciones que serán efectivas para tratar las infecciones fúngicas y bacterianas.
Sumario de la invención
El objeto subyacente a la presente invención ha sido solucionado mediante una composición antifúngica anhidra en gel de acuerdo con las características de la reivindicación 1.
Las composiciones de la presente invención contienen al menos dos alcoholes polihídricos como solventes para los antifúngicos de derivados imidazoles. Las composiciones de la presente invención también contienen un agente gelante, de mayor preferencia un derivado gelante de celulosa. De preferencia, los derivados gelantes de celulosa de utilidad en las composiciones de la presente invención son hidrocoloides. Los clásicos agentes gelantes basados en celulosa sólo son hidrosolubles y no forman geles cuando se usan en combinación con solventes orgánicos.
Hay ventajas adicionales para el uso de las composiciones de la presente invención al proporcionar agentes antimicrobianos a pacientes en los cuales las composiciones de la presente invención pueden actuar al calentar el tejido sobre el cual se aplican, así como servir para lubricar dicho tejido. Las composiciones de la presente invención también se pueden usar como composiciones lubricantes que calientan que no son tóxicas y no son irritantes y se pueden usar como lubricantes personales diseñados para entrar en contacto con la piel o las mucosas. Cuando se mezclan con agua, las composiciones de gel y jalea de la presente invención aumentan la temperatura o generan calor. Esto tiene efecto calmante en los tejidos sobre los cuales se aplican estas composiciones. Esto elimina substancialmente la sensación o percepción de frío que producen los lubricantes personales convencionales con el uso.
Las composiciones de la presente invención tienen excelentes características de lubricación. Las composiciones en gel y en jalea de la presente invención son más lubricantes incluso que los productos lubricantes acuosos actualmente disponibles en el mercado. Las composiciones de la presente invención, en particular las composiciones en jalea de la presente invención, son nuevas en cuanto a que su lubricidad aumenta con la dilución en agua. Las composiciones acuosas conocidas disponibles en el comercio disminuyen su lubricidad con la dilución en agua. Esto representa una ventaja particular en cuanto a que las composiciones de la presente invención se pueden usar en conexión con la mucosa húmeda vaginal u oral y se hace cada vez más lubricante con la exposición a la humedad que allí se encuentra.
Aunque las composiciones anhidras comúnmente se perciben como irritantes para la piel y las membranas mucosas, las composiciones en gel y en jalea de la presente invención son sorprendentemente no irritantes.
Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar a la piel o las membranas mucosas, de preferencia la mucosa vaginal u oral. Las composiciones de la presente invención de preferencia son sustancialmente anhidras y de preferencia contienen al menos un alcohol polihídrico.
Los inventores postulan la teoría de que cuando los alcoholes polihídricos contenidos en las composiciones de la presente invención entran en contacto con agua o la humedad corporal en humanos, reaccionan con las moléculas de agua del ambiente para causar un incremento de la temperatura o generar calor, por lo que tienen un efecto calmante en los tejidos sobre los cuales se aplican estas composiciones.
Sorprendentemente y en contra de la creencia general de que los alcoholes polihídricos en las composiciones son irritantes para la mucosa, se halló que las composiciones de la presente invención que contienen dichos alcoholes polihídricos no son irritantes. Los autores postulan la teoría de que los hidrocoloides útiles en las composiciones y los métodos de la presente invención aumentan de tamaño cuando entran en contacto con agua, por lo que producen un gel de cubierta lubricante. Esta cubierta bloquea físicamente la acción irritante de otros elementos anhidros de las composiciones de la presente invención. Además, dado que los alcoholes polihídricos útiles en las composiciones de la presente invención son humectantes y humidificantes, cuando los hidrocoloides aumentan de tamaño y forman películas delgadas sobre los tejidos mucosos, las películas retienen los humectantes sobre la superficie de los tejidos. En consecuencia, las composiciones de la presente invención superan las condiciones de sequedad tales como sequedad vaginal y sequedad bucal causadas por diversos factores que incluyen la menopausia y el envejecimiento, así como diversas condiciones patológicas.
En consecuencia, las composiciones de la presente invención son muy suaves para la piel y las membranas mucosas. Las composiciones de la presente invención son suavizantes cuando se aplican a las membranas mucosas orales y pueden actuar como alivio para irritaciones menores de la boca y la garganta.
La combinación de alcoholes polihídricos en las composiciones de la presente invención también se pueden usar como vehículo para solubilizar fármacos de otro modo insolubles, incluso sin limitaciones antifúngicos, antibacterianos, antivirales, analgésicos, esteroides antiinflamatorios, anticonceptivos, anestésicos locales, hormonas y similares.
De preferencia, las composiciones de la presente invención se mantienen con un pH ácido. Un pH ácido es muy útil para mantener la flora vaginal y oral saludable, particularmente para el mantenimiento de Lactobacillus en la zona vaginal. Es sabido que los ácidos o buffer convencionales son insolubles en composiciones anhidras. De preferencia, las composiciones de la presente invención contienen un ácido orgánico que es soluble en ellas, a fin de mantener un pH ácido. De máxima preferencia, el ácido orgánico es ácido láctico. El ácido láctico no sólo es soluble en las composiciones anhidras de la presente invención, además es un ácido natural generado en el tejido humano y su uso es muy seguro en las composiciones de la presente invención. Dicho ácido orgánico es particularmente útil como agente acidificante que puede contribuir a reducir el pH de los tejidos en los cuales se aplican las composiciones de la presente invención. Esto contribuye a mantener el ambiente ácido natural de la mucosa e incentiva el crecimiento de la flora adecuada.
Las composiciones de la presente invención también, de preferencia, pueden contener una agente aislante que actúa para conservar el incremento de temperatura al mantener el calor dentro de la composición después de que haya sido aplicada a la piel o la mucosa. De más preferencia, se puede utilizar miel como agente aislante.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el % de células epidérmicas viables en función del tiempo de exposición al usar la composición del Ejemplo 1.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra el % de células epidérmicas viables en función del tiempo de exposición al usar la composición del Ejemplo 2.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el % de células epidérmicas viables en función del tiempo de exposición mediante el uso de un producto no irritante del estado de la técnica (K-Y Liquid*).
La Fig. 4 es un gráfico que muestra el % de células epidérmicas viables en función del tiempo de exposición mediante el uso de un producto que calienta del estado de la técnica (Prosensual*).
La Fig. 5 es un gráfico que compara la lubricidad en función del tiempo (segundos) de la composición del Ejemplo 1 y tres lubricantes personales líderes del mercado.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Las composiciones de la presente invención son sustancialmente anhidras, de preferencia contienen menos de aproximadamente 20% de agua, de mayor preferencia contienen menos de aproximadamente 5% de agua y de máxima preferencia, contienen menos de aproximadamente 3% agua.
De preferencia, las composiciones de la presente invención contienen al menos dos alcoholes polihídricos. De preferencia, al menos uno de los alcoholes polihídricos de las composiciones de la presente invención es un polialquilenglicol u otros seleccionados del siguiente grupo: glicerina, propilenglicol, butilenglicol, hexalenglicol o polietilenglicol de diversos pesos moleculares y similares y/o sus combinaciones. De mayor preferencia, las composiciones de la presente invención contienen un polietilenglicol; de máxima preferencia, el polietilenglicol puede ser seleccionado del siguiente grupo: polietilenglicol 400 o polietilenglicol 300. Las composiciones de la presente invención deberían contener alcoholes polihídricos en una cantidad de aproximadamente 80% a aproximadamente 98% en peso de la composición.
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Las composiciones de la presente invención de preferencia también deberían contener uno o más polímeros, gomas, quitosanos formadores de película derivados de celulosa hidrosolubles o similares. De preferencia, dichos polímeros derivados de celulosa son polímeros de hidroxialquilcelulosa. De mayor preferencia, los polímeros de hidroxialquilcelulosa son seleccionados del siguiente grupo: hidroxietilcelulosa, carboxiboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y similares. De máxima preferencia, el polímero de hidroxialquilcelulosa es hidroxipropilcelulosa, tal como Klucel®, que está disponible en el comercio de Hercules Incorporated, de Wilmington, Delaware. La mayor parte de los polímeros derivados de celulosa son solubles en agua e insolubles en solventes anhidros salvo hidroxipropilcelulosa, el cual es completamente soluble en la porción polihídrica anhidra de las composiciones de la presente invención. De preferencia, las composiciones de la presente invención contienden de aproximadamente 0,15% a aproximadamente 0,6% en peso de hidroxipropilcelulosa para obtener geles fluidos y de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de hidroxipropilcelulosa para dar jaleas tixotrópicas.
Las composiciones en gel de la presente invención de máxima preferencia contienen hidroxipropilcelulosa en combinación con alcoholes polihídricos tales como propilenglicol, polietilenglicol 300 ó 400 o glicerina para disolver completamente los compuestos antifúngicos imidazoles y triazoles y formar geles tixotrópicos límpidos.
La solubilización de estos compuestos no sólo incrementa su eficacia, también incrementa el espectro de su actividad. Sorprendentemente, se ha hallado que estos compuestos antifúngicos en forma soluble ejercen actividad antibacteriana además de su actividad antifúngica. Los agentes de tratamiento en un estado insoluble no pueden pernear de manera fácil y directa a través de las paredes celulares fúngicas o bacterianas, lo cual limita su disponibilidad y restringe su modo de acción. Una vez que los compuestos se hicieron solubles, tienen capacidad para pernear a través de las pareces celulares fúngicas y bacterianas. Dado que esto incrementa su efectividad contra los microorganismos, se requiere una concentración o dosis mucho menor de compuesto para tratar una infección. Además, ahora están en condiciones de tratar infecciones causadas por más de un tipo de microorganismo simultáneamente. Esto hace más simple y más práctico el tratamiento de las infecciones vaginales, dado que las mujeres pueden usar una preparación para tratar infecciones, cualquiera sea el microorganismo causal.
Otra ventaja sorprendente de las composiciones de la presente invención consiste en que la presencia de ácido láctico en las composiciones de la presente invención sirva para mantener un pH vaginal saludablemente ácido y, en consecuencia, una saludable población de Lactobacillus. Las composiciones de la presente invención son sorprendentemente selectivas en cuanto a combatir las células fúngicas y bacterianas no deseadas mientras mantiene la adecuada población de flora vaginal.
Las composiciones de la presente invención de preferencia también contienen un agente aislante. De mayor preferencia, el agente aislante debería ser miel o ésteres de alcohol isopropílico y ácidos grasos saturados de alto peso molecular tales como ácidos mirístico o palmítico, por ejemplo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. El agente aislante debería estar presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la composición.
Las composiciones de la presente invención son inesperadamente autoconservadoras y pueden no requerir un conservante. Sin embargo, se puede agregar un conservante para impartir garantía adicional contra la proliferación microbiana. Se puede seleccionar un conservante de los conservantes conocidos por los expertos en la técnica, incluso sin limitaciones, uno o más de los siguientes: metilparabeno, ácido benzoico, ácido sórbico, ácido gálico, propilparabeno o similares. El conservante puede estar presente en las composiciones de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,75% en peso de la composición.
Las composiciones de la presente invención también de preferencia contienen un éster. De mayor preferencia, el éster es un éster de ácido graso. De máxima preferencia, el éster puede incluir, sin limitaciones: estearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, laureato de isopropilo y similares. De máxima preferencia, el éster es miristato de isopropilo.
Las composiciones de la presente invención pueden contener uno o más polímeros hidrosolubles derivados de celulosa, gomas, quitosanos o similares. Dichos polímeros contribuyen a la viscosidad y bioadhesividad de las composiciones de la presente invención. De preferencia, dichos polímeros derivados de celulosa son polímeros de hidroxialquilcelulosa. De mayor preferencia, el polímero de hidroxialquilcelulosa es hidroxipropilcelulosa o Klucel®, disponible en el comercio de Hercules Incorporated, Wilmington, Delaware.
Los alcoholes polihídricos usados en las composiciones de la presente invención en teoría son útiles como agentes que calientan y generadores de calor. La miel actúa como agente aislante, que protege las composiciones para que no se enfríen demasiado. El éster, de preferencia un éster de ácido graso, actúa como emoliente y lubricante. El polímero de celulosa es útil como agente generador de viscosidad. Las composiciones de la presente invención son singulares en cuanto a que lubrican, calientan y suavizan los tejidos del usuario, especialmente las membranas mucosas oral y vaginal, sin conferir una sensación de frío. Además, son suaves y lubricantes.
Las composiciones de la presente invención pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas, según el uso particular que se les pretenda dar. Las composiciones de la presente invención se pueden formular como líquido de jarabe-gel, gel fluido o jaleas espesas. De preferencia, sus viscosidades deberían variar de aproximadamente 1.000 cps a aproximadamente 7.000 cps para los geles y de aproximadamente 60.000 cps a aproximadamente 500.000 cps para las jaleas. Las composiciones de la presente invención también se pueden formular en cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios y se pueden impregnar en telas o polímeros.
Las composiciones de la presente invención se pueden usar como lubricantes personales que confieren una sensación de calor. La sensación de calor generada por las composiciones de la presente invención es calmante para la piel o las membranas mucosas sobre las cuales se aplica. Las composiciones de la invención también poseen un sabor dulce y agradable, lo cual es particularmente beneficioso cuando estas composiciones se usan por vía oral.
Las composiciones de la presente invención también se pueden usar como humectantes personales, los cuales confieren una sensación de calor cuando se aplican a la mucosa vaginal u oral. Se pueden usar como humectantes que confieren una sensación de calor y alivian la sequedad vaginal o la sequedad bucal.
Las composiciones de la presente invención también se pueden usar como vehículo para proporcionar medicaciones u otros agentes de tratamiento a las biomembranas que incluyen, sin limitaciones, hormonas, agentes antimicrobianos, antibacterianos, antibióticos, antiinflamatorios no esteroides, espermicidas, inmunodilatadores, anestésicos, extractos de plantas, vitaminas, corticosteroides o agentes antifúngicos y similares.
Los agentes antifúngicos son imidazoles, incluso sin limitaciones miconazol, econazol, terconazol, saperconazol, itraconazol, butaconazol, clotrimazol, tioconazol, fluconazol y ketoconazol, vericonazol, fenticonazol, sertaconazol, posaconazol, bifonazol, oxiconazol, sulconazol, elubiol, vorconazol, isoconazol, flutrimazol, tioconazol y sus sales farmacéuticamente aceptables y similares. Son particularmente adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención los compuestos de imidazol insolubles o poco solubles compuestos con capacidad para exhibir actividad antifúngica y antibacteriana tras la administración en conjunción con los métodos de la presente invención.
Otra forma de realización de la invención comprende las composiciones para uso vulvovaginal o de otras mucosas que además contienen uno o más antibióticos. Los antibióticos pueden ser elegidos del grupo que incluye sin limitaciones metronidazol, clindamicina, tinidazol, ornidazol, secuidazol, rifaximina, troapectomicina, purpuromicina y sus sales farmacéuticamente aceptables y similares.
Otra forma de realización de las composiciones de la presente invención incluye composiciones para uso vulvovaginal o de otras mucosas que además contienen uno o más agentes antivirales. Los agentes antivirales de preferencia pueden incluir sin limitaciones, inmunomoduladores, de mayor preferencia imiquimod, sus derivados, podofilox, podofilina, interferón alfa, reticolos, cidofovir, nonoxinol-9 y sus sales farmacéuticamente aceptables y similares.
Aún otras formas de realización de las composiciones de la presente invención son composiciones que también incluyen uno o más espermicidas. Los espermicidas de preferencia pueden incluir sin limitaciones, nonoxinol-9, octoxinol-9, monolaureato de dodecaetilenglicol, Laureth 10S, y laureato de metoxipolioxietilenglicol S50 y similares.
Aún otras formas de realización de las composiciones de la presente invención son composiciones que también contienen agentes antimicrobianos. Los agentes antimicrobianos de preferencia pueden incluir, sin limitaciones, gluconato de clorohexidina, sulfonato de poliestireno sódico, sulfato de celulosa sódico, partículas de plata de tamaño micrométrico y submicrométrico, sales de plata y otros agentes antibacterianos conocidos en la técnica.
Aún otras formas de realización de las composiciones de la presente invención son composiciones que también pueden incluir anestésicos locales. Los anestésicos locales de preferencia pueden incluir, sin limitaciones, benzocaína, lidocaína, dibucaína, alcohol bencílico, alcanfor, resorcinol, mentol y clorhidrato de difenilhidramina y similares.
Las composiciones de la invención también pueden incluir extractos vegetales tales como áloe, hamamelis, manzanilla, aceite de soja hidrogenado y harina de avena coloidal, vitaminas tales como vitamina A, D o B, y corticosteroides tales como acetato de hidrocortisona.
Otra forma de realización de las composiciones de la presente invención incluyen composiciones para uso vulvovaginal que además contienen una o más hormonas para tratar una disminución de secreción de estrógenos en la mujer que necesite reemplazo de estrógenos tales como las mujeres con atrofia vaginal. Las hormonas de preferencia pueden incluir, sin limitaciones, estrógenos seleccionados del grupo que consiste en estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, dipropionato de estradiol, enantato de estradiol, estrógeno conjugado, estriol, estrona, sulfato de estrona, etinilestradiol, estrofurato, quinestrol y mestranol.
En otra forma de realización de las composiciones de la presente invención, las composiciones pueden ser útiles para tratar disfunción sexual femenina por sí mismas, ya que pueden servir para incrementar el flujo sanguíneo a zonas en las que se aplican, al incrementar su temperatura. Alternativamente, también pueden incluir otros agentes conocidos por los expertos en la técnica para tratar disfunción sexual femenina (incluso diferentes aspectos de la disfunción sexual femenina tales como trastorno de excitación sexual femenina, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno orgásmico y similares) así como los usados para tratar dispareunia y/o vaginismo, o vulvodinia y para aliviar el dolor posterior al coito. Dichos agentes incluyen hormonas tales como estrógeno, prostaglandina, testosterona; bloqueadores de canales de calcio, moduladores colinérgicos, antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos, agonistas de receptores beta-adrenérgicos, activadores de proteinquinasa dependientes de camp, eliminadores de superóxido, activadores de canales de potasio, compuestos símil estrógenos, compuestos símil testosterona, benzodiazepinas, inhibidores de nervios adrenérgicos, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, relajantes de músculo liso, moduladores de receptor de adenosina y activadores de adenililciclasa. Dichos agentes incluyen inhibidores de fosfodiesterasa-5 y similares.
Otra forma de realización de las composiciones de la presente invención incluye composiciones para uso vulvovaginal que además contiene uno o más analgésicos y/o agentes anti-inflamatorios no esteroides para tratar dismenorrea o calambres menstruales. Los analgésicos y agentes anti-inflamatorios no esteroides de preferencia pueden incluir, sin limitaciones, aspirina, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona, bromfenac, fenamato, sulindac, nabumetona, ketorolac, y naproxeno y similares.
De preferencia, la composición calienta la zona intravaginal a una temperatura de preferencia entre aproximadamente 37ºC y aproximadamente 42ºC, de mayor preferencia entre aproximadamente 38ºC y aproximadamente 41ºC. Las composiciones de la invención opcionalmente pueden contener agentes activos tales como analgésicos y agentes anti-inflamatorios no esteroides para el tratamiento de la dismenorrea. La composición de la invención se puede administrar directamente en la vagina mediante un aplicador, o se puede impregnar en dispositivos vaginales tales como un tampón, para aplicaciones intravaginales.
Las composiciones de la presente invención se pueden fabricar con una cubierta de tampón, o dispersar por todo el material del tampón absorbente, o incluir dentro de un núcleo de un tampón. Las composiciones de la presente invención para el tampón de calentamiento para prevenir y/o tratar la dismenorrea de preferencia incluye una mezcla de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares producidos por The Dow Chemical Company (Midland, MI) con los nombres comerciales de CARBOWAX SENTRY PEG 300 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 400 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 600 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 900 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 1450 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 3500 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4000 NF, CARBOWAX SENTRY PEG 4600 NF y CARBOWAX SENTRY PEG 8000 NF. Las composiciones de la presente invención para la prevención y el tratamiento de la dismenorrea pueden contener uno o más polímeros hidrosolubles derivados de celulosa y gomas que forman geles alrededor de los alcoholes polihídricos tales como glicerina, propilenglicol y polietilenglicoles, por lo que reducen la disolución de los alcoholes polihídricos, prolongan la liberación de calor de solvación, y regulan la temperatura elevada en el rango de temperatura preferido.
Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar a los tejidos de las mucosas oral o vaginal en forma manual o mediante un hisopo o aplicador vaginal o de cualquier manera conocida por los expertos en la técnica.
En el Ejemplo 1 se describe un método para determinar y comparar las cantidades relativas de irritación causadas por fuentes particulares mediante el uso del ensayo de modelo de piel EpiDerm^{TM} tales como composiciones aplicadas a la piel o las células de la mucosa.
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Ejemplo 1 Ensayo de modelo de piel EpiDerm^{TM} para estudiar la irritación de lubricantes
El método designado ensayo de modelo de piel EpiDerm^{TM} usa las células epiteliales derivadas de piel humana como células blanco y está disponible en el comercio de MatTek Corporatioon. Este ensayo se describe en Berridge, M.V., et al. (1996) The Biochemical and Cellular Basis of Cell Proliferation Assays That Use Tetrazolium Salts. Biochemica 4: 14-19. Los materiales de prueba se aplican directamente a la superficie de cultivo de las células epiteliales. Esta prueba no se ha usado previamente para determinar la toxicidad de los materiales de prueba. La toxicidad del material de prueba se evaluó sobre la base de la viabilidad tisular relativa en función del tiempo. La viabilidad tisular real se determina por reducción microsomal dependiente de NAD(P)H de MTT en cultivos de control y tratados con el artículo de prueba. El control negativo usado en este ensayo era agua desionizada y el control positivo era Triton X-100. Los cultivos celulares expuestos se incubaron durante 4, 8, 16 y 24 horas y se analizó la reducción de MTT. Los datos se presentan más adelante en las Figuras 1 a 4 en la forma de supervivencia relativa (reducción relativa de MTT) en función del tiempo de exposición. La irritación relativa de este ensayo se expresó mediante el índice porcentual de supervivencia de las células epidérmicas durante un periodo de 24 horas. Los productos con mayores índices relativos de supervivencia son menos tóxicos o menos irritantes. El índice de supervivencia de cuatro composiciones varió entre 81,3% y 90,3%, lo cual indica que las composiciones son esencialmente no irritantes.
Las Figuras 1 a 4 resumen los resultados del bioensayo de modelo de piel epidérmica. Los datos se graficaron como % de células viables en función de tiempo de exposición que varió entre 4 a 24 horas. Las Figuras 1 y 2 representan los resultados de dos composiciones, la Composición 1 y la Composición 2 respectivamente. La Figura 3 representa los resultados de K-Y® Líquido, un lubricante personal establecido en el mercado. K-Y® Líquido ha sido establecido como seguro y no irritante en pruebas en animales y humanos y en los antecedentes de uso humano a largo plazo. Los resultados de K-Y® Líquido demostraron 100,3% células viables después de 24 horas de exposición (Figura 3).
El Ejemplo 1 (Figura 1) y el Ejemplo 2 (Figura 2) demostraron 91,1% y 96,9% de células viables respectivamente. La Figura 4 muestra los resultados de una composición de calentamiento conocida en el comercio. Este producto usa materiales vegetales tales como canela, trébol, trébol de jengibre y naranja, y otros para la sensación de calentamiento. Los resultados demuestran que sólo el 37,6% de las células permanecen viables después de 24 horas de exposición a este producto. Esto indica que dichas composiciones serán irritantes para la piel y las membranas mucosas. Las composiciones 1 y 2, con 91,1% y 96,9% de células viables respectivamente, serán prácticamente no irritantes. El control positivo (Triton X-100) tuvo sólo 22,4% de células viables en el intervalo de 8 horas.
Ejemplo 2 Generación de calor
Las composiciones de la presente invención son anhidras y contienen más de un alcohol polihídrico. Cuando se combinan con agua, los alcoholes polihídricos usados en las composiciones de la presente invención generan un aumento de temperatura que tiene efecto calmante en los tejidos sobre los cuales se aplican estas composiciones. En el uso real, las composiciones de la invención interactúan con la humedad de la mucosa vaginal u oral, por lo que incrementan la temperatura o generan una sensación de calor.
Los datos de "generación de calor" resumidos en la Tabla 1 siguiente se generaron al mezclar 20 ml de cada uno de los ingredientes en la composición 1 y la composición 1 con 20 ml de agua. La temperatura del producto y la del agua se registraron antes de añadir agua al producto. Después de la adición de agua se mezcló la mezcla durante dos minutos y se registró la temperatura real. Glicerina, propilenglicol y miel son los ingredientes de la composición 1. Surge con claridad de la Tabla 1 que cuando se mezcla con agua, la temperatura de la mezcla asciende -12,77ºC para glicerina, -10,27ºC para propilenglicol, -8,33ºC para polietilenglicol -10,83 y 204,4ºC para la composición del Ejemplo 1. El aumento de temperatura calculado para la Composición 1, sobre la base del aumento de la temperatura y el % p/p de la cantidad de cada ingrediente individual de la composición era de -11,84ºC. El aumento real registrado de la temperatura para la Composición 1 era de -10,83ºC, lo cual es -16,87ºC superior a lo esperado, e indica que hay un inesperado aumento de la temperatura que resulta de la combinación de los ingredientes.
Datos de generación de calor (aumento de la temperatura en ºC) al mezclar iguales cantidades de cada producto con agua
1
Aumento de temperatura calculado: a fin de determinar el aumento esperado en la temperatura de cada composición, el porcentaje de cada componente en dicha composición se multiplicó por el aumento de temperatura generado por dicho componente solo, a fin de obtener su contribución esperada al aumento de temperatura. Estos valores se añadieron juntos para calcular el aumento total de temperatura esperado. Estos valores luego se compararon con el aumento de temperatura real generado por cada composición. Por ejemplo, se halló que el aumento calculado de temperatura generado por la composición "K-Y Warm®" en la tabla era el siguiente y so comparó con el aumento de temperatura real para determinar la generación inesperadamente mayor de calor de la composición:
2
Ejemplo 3 Efecto del contenido de agua sobre la generación de calor
Ante el contacto con humedad o agua, el calor de la solución es responsable de la acción de generación de calor de las composiciones de la presente invención. Hay preocupación sobre que ante la contaminación accidental con agua o la exposición prolongada a humedad excesiva se vea afectada adversamente la capacidad de calentamiento del producto. De acuerdo con este ejemplo, se añadió agua a las composiciones en cantidad variable de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, tal como se reseña en la Tabla 2 siguiente. Los contenidos se mezclaron exhaustivamente y las muestras se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 24 horas, tras lo cual se determinó la generación de calor tal como se reseña en el siguiente párrafo. Los resultados demuestran que el aumento de temperatura disminuye proporcionalmente según la cantidad de agua añadida, pero aún hay un incremento de -13,05ºC de temperatura con adición de aproximadamente 10% de agua.
Los resultados de este ejemplo se establecen en la Tabla 2 siguiente.
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TABLA 2 Efecto del contenido de agua sobre la generación de calor para K-Y Warm®
3 
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Ejemplo 4 Percepción de calor en uso humano
Se condujo un estudio de uso humano con 246 sujetos. Los datos generados por este estudio se resumen a continuación en la Tabla 3. Se pidió a los sujetos que usaran la composición 1. Se les plantearon tres preguntas respecto de la percepción de calor al usar el producto, a saber:
1. ¿Se calienta al entrar en contacto?
2. ¿Se siente caliente?
3. ¿No se siente frío?
Se pidió a los sujetos que registraran su respuesta como Excelente, Muy bueno, Bueno, Regular y Malo. Las respuestas positivas se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3 Percepción de calor en estudio de uso humano con 246 sujetos humanos que usaron la composición del ejemplo 1 de la invención
4
Tal como se estableció en la Tabla 3 anterior, el 81,64% de los sujetos registró una respuesta positiva respecto de que el producto "se calienta al entrar en contacto", 85,78% sujetos sintieron que el producto "se siente caliente", mientras que el 94,53% de los sujetos registraron que el producto "no se siente frío".
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Ejemplo 5 Comparación de lubricación
Ahmad et al. describen en la patente de los Estados Unidos N.º 6.139.848, un método para estudiar la lubricación de diversos lubricantes personales conocidos en el comercio. En el método de prueba descrito, se determinó la lubricación de diversos lubricantes personales comerciales durante un periodo de 300 segundos (5 minutos). Los datos de lubricación descritos en esta patente indican que el lubricante K-Y Liquid® confería mayor lubricación y tenía mayor duración durante el transcurso del periodo de prueba de 300 segundos que los productos de la competencia. Los datos de lubricación establecidos en la patente de los Estados Unidos N.º 6.139.849 tienen un signo negativo (-) durante la fase de "empujar" y un signo positivo (+) durante la fase de "tirar" del experimento. Las composiciones se estudiaron mediante el uso de la prueba de lubricación establecida en la patente de los Estados Unidos N.º 6.129.848. Sin embargo, la duración de la prueba se extendió con éxito a 16 minutos (960 segundos) y se trató de "ajustar a la curva" los datos a fin de eliminar el signo negativo (-). Los datos de lubricación para la composición 1 se compararon con los datos de K-Y Liquid® de la Figura 5. Los datos indican que la Composición 1 confiere mayor has lubricación, comparado con K-Y Liquid® y que la Composición 1 mantiene la mayor lubricación durante un periodo extendido de 16 minutos (960 segundos) y en consecuencia tiene duración más prolongada.
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Ejemplo 6 Calor de la solución
Se cree que el efecto de calentamiento de las composiciones de la presente invención es causado por la generación de calor en la solución, en oposición a la creación de las condiciones para las reacciones exotérmicas. Las reacciones exotérmicas dan por resultado la evolución de calor debido a una reacción química entre dos compuestos químicos, y no se puede controlar. Dichas reacciones químicas exotérmicas pueden generar nuevos productos o entidades químicas, algunos de los cuales pueden no ser adecuados para los tejidos humanos. En contraste, cuando se forma una solución hay un cambio de energía debido a la diferencia entre las fuerzas de atracción de moléculas disímiles y similares. Específicamente, se rompen enlaces entre moléculas de cada componente que se mezcla y se forman nuevos enlaces entre moléculas vecinas de la mezcla de producto o solución. Este mecanismo es diferente del calor de reacción, dado que no hay reordenamiento químico de los átomos constituyentes para formar productos a partir de reactivos. Tal como se puede observar del siguiente experimento, el máximo calor generado o el máximo aumento de temperatura no supera -7,44ºC, lo cual hace que estas composiciones sean muy suaves y seguras.
El proceso de la solución para las composiciones de la presente invención (Composición A), por ejemplo, en fluidos vaginales ("X H_{2}O") se puede representar mediante la siguiente ecuación física:
Composición A (1) + X H_{2}O (1) \rightarrow Composición A (X H_{2}O)
La designación "Composición 15 (X H_{2}O)" representa que el producto es una solución de 1 (mol) de Composición 15 en X (mol) de H_{2}O. El uso de la Composición 15, una composición no comprendida en la presente invención, como lubricante personal no cambia la cantidad existente de los fluidos vaginales naturales. Simplemente forma una solución con ellos.
El máximo incremento de temperatura posible a partir de la generación de calor por el uso de las composiciones de la presente invención se puede medir mediante el uso de principios termodinámicos. Por ejemplo, se empleó calorimetría diferencial de barrido (DSC) para caracterizar el calor liberado por las composiciones de la presente invención cuando se ponen en contacto con agua para formar una solución. En esta prueba, se midió la energía liberada cuando se aplica una película delgada de una composición particular a una delgada película de agua. Los resultados de una prueba típica se presentan en la Figura 6. El área del pico exotérmico (es decir, negativo) representa la energía total liberada durante la formación de una solución de la composición de la presente invención y agua. La Tabla 1 resume la energía liberada en esta serie de experimentos.).
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TABLA 1 Síntesis de mediciones DSC de calor liberado por la Composición 15/agua
5
La liberación de energía medida por DSC es representativa del máximo de energía que se vería sobre la superficie del tejido vaginal. Esto se debe al flujo de calor (flujo de energía) hacia el interior de la delgada película de agua durante la formación de la solución, medida mediante DSC, es equivalente al flujo de calor (flujo de energía) estaría en el fluido en la superficie del tejido vaginal. En consecuencia, se puede usar la termodinámica para calcular el máximo incremento posible de temperatura según la siguiente ecuación:
6
en donde Q_{máx} representa el máximo de energía liberada durante el contacto (formación de solución) de la Composición 15 con agua; C_{pm} representa la capacidad de calor de la Solución de la Composición 15 y Agua; y \DeltaT_{máx} representa el máximo incremento de temperatura. En consecuencia, al reordenar la Ecuación 1, se puede calcular \DeltaT_{máx}, el máximo incremento de temperatura, sobre la base de los valores conocidos o medidos de máxima energía liberada y la capacidad de calor de la Solución de la Composición 15, a saber:
7 
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Al suponer una distribución normal, se pueden usar los resultados experimentales de la Tabla 1 para obtener la estimación en el peor de los casos del valor máximo de Q_{máx} como sigue:
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8 
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(El uso de este valor como límite superior representa el 99,73% de límite de confianza superior para la distribución normal.)
En el caso de C_{pm}, se puede usar el menor valor de C_{p} para la Composición 15 y C_{p} para agua a fin de obtener una estimación del peor de los casos para su valor mínimo. Dado que,
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9 
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entonces
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10 
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En consecuencia, se puede obtener una estimación del peor de los casos de máximo incremento de temperatura posible a partir de la generación de calor por la Composición 15 mediante la combinación de las Ecuaciones 2, 3 y 4, a saber:
11
En consecuencia, el máximo de calor liberado por el uso de la Composición 15 es, como máximo, de aproximadamente 10,5ºC o -7,33ºC, un incremento relativamente pequeño de calor, lo cual indica que el incremento de temperatura efectuado por las composiciones de la presente invención son seguras y confortables para el usuario.
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Ejemplo 7 Generación de calor
Se estudiaron las composiciones 10, 11 y 12 de acuerdo con el siguiente procedimiento, a fin de determinar el grado de generación de calor de dichas composiciones al mezclarse con agua. Se generaron los datos al mezclar 20 ml de cada composición con 20 ml de agua. La temperatura de la composición y la del agua se registraron antes de añadir agua a la composición. Después de la adición de agua se mezclaron los contenidos durante dos minutos y se registró la temperatura real. Los resultados se presentan en la siguiente Tabla:
Datos de generación de calor (aumento de temperatura en ºF) al mezclar cantidades iguales de cada composición con agua
12 
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Se calculó el aumento de temperatura para las composiciones 10, 11 y 12
Composición 10
Propilenglicol (38% de 13,5) = -14,92
Polietilenglicol 400 (61,5% de 17,0) = -11,97
Total: -9,12ºC
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Composición 11
Para la Composición 11, el incremento de temperatura calculado es de -9,12ºC
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Composición 12
Para la Composición 12, el incremento de temperatura calculado es de -9,16ºC.
La temperatura calculada para las tres composiciones es muy cercana al incremento real de temperatura.
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Ejemplo 8 Comparación de lubricación
Mediante el método para estudiar y comparar la lubricación de diversos lubricantes personales establecido en el Ejemplo 3 anterior, se determinó la lubricación conferida por las composiciones. A continuación se da el resumen de los resultados:
Las composiciones en gel de la presente invención confieren igual lubricación que las composiciones en gel acuosas descritas en la patente de los Estados Unidos N.º 6.139.848 de Ahmad et al. En la Figura 7, se midió la lubricación conferida por la jalea KY® disponible en el comercio tanto en su forma disponible en el comercio como en una dilución 1:1 con agua. Tras la dilución, la lubricación no incrementó sustancialmente.
Las composiciones en jalea de la presente invención son más lubricantes, comparadas con las jaleas acuosas del estado de la técnica conocidas en el comercio. La Composición 14 de la presente invención se midió respecto de la lubricación tal como se había preparado inicialmente y en una dilución 1:1 con agua. Sorprendentemente, su lubricación aumenta sustancialmente (alrededor de cuatro veces) con la dilución. Estos datos se representan en la Figura 8. En consecuencia, las composiciones en jales de la presente invención se hacen más lubricantes o su capacidad de lubricación incrementa cuando estas composiciones se diluyen en agua en una relación 1:1. La Figura 9 muestra una comparación de la lubricación de KY® en jalea y Composición 14 en sus formas iniciales. La Figura 10 ilustra la lubricación de dos composiciones en gel que generan calor, las Composiciones 13 y 14, que muestran sus elevadas lubricaciones. La Figura 11 muestra KY® Ultragel y composición 14 diluida.
Ejemplo 9 Composiciones de la invención y composiciones que no son de la invención
Las siguientes composiciones de la presente invención se prepararon como sigue: primero se mezclaron propilenglicol y glicerina. Luego se añadió un conservante y el agente aislante a la mezcla en el mismo contenedor. La mezcla luego se calentó de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 45ºC para disolver completamente el conservador. Luego se enfrió la mezcla. Las composiciones en gel y en jalea se prepararon al mezclar propilenglicol, polietilenglicol e hidroxipropilcelulosa en un mezclador de alta velocidad a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC hasta obtener un gel o una jalea suave. El gel o la jalea obtenidos se enfriaron a temperatura de entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 55ºC y se añadió ácido láctico. La masa se mezcló continuamente durante aproximadamente 15 minutos o hasta que se disolvió el ácido láctico. Luego se enfrió la masa a temperatura ambiente.
Las Composiciones 1 a 20 y 23 y 25 no son de acuerdo con la invención.
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Composición 1:
13 
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Composición 2:
14 
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Composición 3:
15 
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Composición 4:
16 
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Composición 5:
17 
\newpage
Composición 6:
19 
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Composición 7:
20 
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Composición 8:
21 
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Composición 9:
22 
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Composición 10 (Gel):
23 
\newpage
Composición 11 (Jalea):
24 
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Composición 12 (Gel):
26 
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Composición 13 (Jalea):
27 
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Composición 14 (Jalea):
28 
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Composición 15 (Jalea):
29 
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Composición 16 (Gel):
30 
\newpage
Composición 17 (Gel):
31 
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Composición 18 (Gel):
32 
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Composición 19 (Gel):
33 
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Composición 20 (Jalea):
35 
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Composición 21:
36 
\newpage
Composición 22:
37 
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Composición 23:
38 
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Composición 24:
39 
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Composición 25:
40 
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Ejemplo 10 Prueba in vitro para actividad antibacteriana y antifúngica
Se usaron estudios de tiempo de destrucción in vitro para estudiar la actividad antibacteriana y antifúngica de las composiciones de la presente invención. Se usó una batería de anaerobios vaginales conocidos por causar infecciones vaginales bacterianas (BV), Candida albicans que es responsable de candidiasis vulvovaginal (VVC) y cepas de Lactobacillus para determinar la duración del tiempo de contacto requerido para inhibir y destruir estos microorganismos de prueba. Los resultados de esta prueba se resumen en la Tabla 3. Los resultados demuestran que la Composición 21, 22 y 23 de la invención destruyen las bacterias causales de BV y Candida albicans en 0 horas o casi instantáneamente.
Sorprendentemente, las composiciones de la invención no tuvieron ningún efecto adverso sobre los Lactobacillus que continuaron su crecimiento incluso después de 24 horas. Estos resultados demuestran que los geles de esta composición serán efectivos para tratar infecciones vaginales fúngicas y bacterianas
TABLA 3
41

Claims (10)

1. Composiciones antifúngicas anhidras en gel que comprenden de aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 98% en peso de al menos dos alcoholes polihídricos, un agente gelante, un antifúngico imidazol y un ácido orgánico como agente de ajuste de pH.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto antifúngico se selecciona del grupo que consiste en econazol, terconazol, saperconazol, itraconazol, butaconazol, clotrimazol, tioconazol, fluconazol y ketoconazol, vericonazol, fenticonazol, sertaconazol, posaconazol, bifonazol, oxiconazol, sulconazol, elubiol, verconazol, isoconazol, flutrimazol, tioconazol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho alcohol polihídrico se selecciona del grupo que consiste en: glicerina, alquilenglicol, polietilenglicol y una de sus mezclas.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente gelante es hidroxipropilcelulosa.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho ácido orgánico es un ácido alfahidroxi.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho ácido alfahidroxi es ácido láctico.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho polietilenglicol se selecciona del grupo que consiste en: polietilenglicol 300, polietilenglicol 400 y una de sus mezclas.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende de aproximadamente 75% a aproximadamente 99 en peso de alcohol polihídrico, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% en peso de ácido láctico, y de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 20% en peso de un agente antifúngico.
9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición es un gel límpido transparente.
10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición ajusta el pH de la vagina hasta un pH ácido de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5.
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