KR102657908B1 - 점막 감염을 치료하기 위한 에멀젼 - Google Patents

점막 감염을 치료하기 위한 에멀젼 Download PDF

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Abstract

특히 질 진균 감염의 국소 치료에 적용하기 위한, NSAID를 함유하고, 수상 및 유상을 갖는 에멀젼, 예를 들어, 연고 또는 크림 형태의 에멀젼으로서, (a) 수상에서 NSAID가 이러한 활성 물질에 대한 표준 농도의 절반 내지 10 분의 1에 상응하는 농도 범위이고, (b) 상기 에멀젼에서 수상-대-유상의 중량 비율이 2.0 내지 2.7의 값이고, (c) 에멀젼의 pH 값이 6.5 이상 및 8.5 이하, 바람직하게는 7.0 내지 8.0의 영역의 값임을 특징으로 하는, 에멀젼에 관한 것이다.

Description

점막 감염을 치료하기 위한 에멀젼
본 발명은 점막 감염, 특히 염증성 질 감염을 치료하기 위한 에멀젼에 관한 것이다.
WO 2007/131253 A2호는 외음부 칸디다증(vulvovaginal candidiasis), 구강인두 칸디다증(oropharyngeal candidiasis)(구강 아구창(oral thrush)), 기저귀 피부염(nappy dermatitis)(기저귀 발진(nappy rash)) 및 간찰성 습진(intertriginous eczema)으로부터 선택된 칸디다 진균증의 국소 치료를 위한 병용 약제를 제조하기 위한 항진균성 활성 물질 및 상피 또는 내피 세포 접착 억제제의 용도에 관한 것이다.
WO 02/0768648 A2호는 항진균제, 예를 들어, 테르비나핀(terbinafine) 및 제2 활성 물질, 예를 들어, 디클로페낙(diclofenac) 또는 인도메타신(indomethacin)을 함유하는 국소 적용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 진균 감염, 특히, 피부사상균에 의해 초래된 감염의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
US 5 686 089 A호는 항균 활성 물질 및 보습 성분을 함유하는 국소 적용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은, 예를 들어, 질 진균 감염을 위해 사용될 수 있다.
Mendling 등의 문헌[Mendling, Werner, et al. "Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review." Archives of gynecology and obstetrics 293.3 (2016): 469-484]에는 데쿠알리늄 클로라이드로 질 감염을 치료할 수 있는 가능성이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 점막 감염 및 염증의 치료에 특히 적합한 개선된 NSAID 제제를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 질 및 피부 진균 감염의 국소 치료에 특히 잘 맞는 항진균제 및 NSAID의 병용 제제를 제공하는 것이다. 그러한 에멀젼은 또한, 특히 질 부위에서 발생하는 고질적인 진균 감염에 효과적이어야 하며, 미생물학적으로 및 화학적으로 안정해야 한다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 점막 감염 및 점막 염증의 치료를 위한, 특히 점막 감염 및 점막 염증의 국소 치료에 사용하기 위한, NSAID를 함유하고, 수상 및 유상(지방 상)을 포함하는, 바람직하게는 연고 또는 크림 형태의 에멀젼으로서, (a) 수상에서 NSAID가 단일 용량에 대해 다른 제형에서 이러한 활성 물질에 대한 표준 농도의 절반 내지 10 분의 1에 상응하는 농도 범위이고, (b) 상기 에멀젼에서 유상에 대한 수상의 중량 비율이 2.0 내지 2.7의 값이고, (c) 에멀젼의 pH 값이 6.5 이상 및 8.5 이하, 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 값임을 특징으로 하는 에멀젼에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 피부 및 질 진균 감염의 치료를 위한, 특히 질 진균 감염의 국소 치료에 사용하기 위한, 항진균제 및 NSAID를 함유하고, 수상 및 유상(지방 상)을 포함하는, 바람직하게는 연고 또는 크림 형태의 에멀젼으로서, (a) NSAID가 단일 용량에 대해 다른 제형에서 이러한 활성 물질에 대한 표준 농도의 절반 내지 10 분의 1에 상응하는 농도 범위로 수상에 존재하고, (b) 이러한 에멀젼에서 유상에 대한 수상의 중량 비율이 2.0 내지 2.7의 값이고, (c) 에멀젼의 pH 값이 6.5 이상 및 8.5 이하, 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 값임을 특징으로 하는 에멀젼에 관한 것이다.
본 발명은 도입부에 기재된 종류의 개선된 제제를 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 제제는 감염 부위에서 직접적으로 공격함으로써 최적화된 약동학뿐만 아니라 최적의 약력학을 나타낸다. 본 발명에 따른 제제는 저농도로 사용될 때(및 그에 따라 적은 부작용으로) NSAID의 충분한 효능을 가능하게 한다. 본 발명에 따른 병용 제제의 경우에, 이는 항진균제의 특히 우수한 효능을 가능하게 할 뿐만 아니라 발생할 수 있는 부작용(자극, 작열감 등)을 허용하지 않는 저농도의 NSAID를 통해 충분한 효능을 보장함으로써 NSAID와의 상호 작용을 유의하게 개선한다. 실제로, 이에 의해서, 부작용과 관련된 이러한 이유로 이전에는 사용 가능하지 않았던 항진균제 및 NSAID의 병용이 본 발명의 교시로 환자에게 이용 가능하게 될 수 있게 되고, 이러한 환자들에게 이제 성공적인 요법이 제공될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 수상에서 NSAID의 농도가 최적의 약력학적 효과에 결정적인 중요성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 도입된 NSAID의 이용 가능성은 제조 공정, 수/유 비율 및 pH 값의 상호 작용에 의해 달성되며, 이는 염 형태의 NSAID의 우세한 존재를 보장한다.
본 발명에 따라 사용되는 바람직한 NSAID는 디클로페낙, 부펙사맥(bufexamac), 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 플루페남산(flufenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 나프록센(naproxen) 및 인도메타신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 국소 요법용으로 승인된 약제에서 사용되는 디클로페낙의 표준 농도는 1 내지 2%(10 mg/g 또는 20 mg/g)의 범위이다. 본 발명에 따르면, 디클로페낙은 0.1 % 내지 0.5 %(1 g의 크림 당 1 mg 내지 5 mg), 바람직하게는 0.2 % 내지 0.35 %의 농도로 사용된다. 이부프로펜이 사용되는 국소 요법용으로 승인된 약제에서 일반 농도는 5%(50 mg/g 크림/겔)이다. 본 발명에 따르면, 이부프로펜은 0.5 내지 2.5%(1 g의 크림 당 5 mg 내지 25 mg), 바람직하게는 1% 내지 2%의 바람직한 양으로 사용된다. 바람직한 NSAID의 추가 예 및 '표준' 용량에 대한 이들의 바람직한 양("본 발명에 따른 농도")은 표 A에서 찾아볼 수 있다.
표 A:
본 발명의 맥락에서, 하기 NSAID가 특히 바람직하다:
본 발명에 따르면, 진균성 질환, 특히, 칸디다 진균증의 치료는 동시에 미생물의 접착에 영향을 주는 약물과 항진균제의 병용 제제의 도움으로 특히 효과적으로 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 약제는 유리하게는 국소적으로 적용되는데, 그 이유는 이에 따라 적용 부위에 바로 도달하는 동시에 최소의 전신 부담이 일어나기 때문이다. 그러한 활성 물질 병용은 WO 2007/131253 A2호로부터 유래된 특허에 의해 보호된다.
본 발명의 주제는 질 적용에 특히 적합한 약물 병용, 뿐만 아니라 이들의 제조 및 용도에 관한 것이다. 질에서의 특정 생리학적 및 병태생리학적 조건을 고려함으로써, 특정 조성과 특정 제조 공정 둘 모두가 특히 유리한 것으로 입증되었다. 특정 파라미터를 관찰하는 것은 질 감염의 치료에서 특히 우수한 치료 효과를 야기한다.
접착-억제 성분과 관련하여, 본 화합물은 NSAID(비-스테로이드 항-염증 약물)의 그룹과만 관련이 있는데, 그 이유는 이러한 그룹에서의 약물이 접착을 예방하는 항-접착 효과 이외에 진통 및 항염증 효과를 갖기 때문이다. 둘 모두의 효과, 특히, 항-염증 효과는 만성 염증과 중증 통증과 관련이 있기 때문에 재발 형태의 칸디다 진균증에서 특히 환영을 받는다.
바람직한 NSAID로는 디클로페낙, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 메페남산, 나프록센, 로르녹시캄 및 인도메타신이 있다. 바람직한 항진균제로는 니스타틴; 시클로피록스; 또는 시클로피록솔라민; 또는 아졸의 군(이미다졸, 트리아졸, 테트라졸)으로부터의 항진균제, 예컨대, 클로트리마졸(clotrimazole), 플루코나졸(fluconazole), 미코나졸(miconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 티오코나졸(tioconazole), 보리코나졸(voriconazole), 비포나졸(bifonazole), 에코나졸(econazole), 이소코나졸(isoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 케토코나졸(ketoconazole,), 포사코나졸(posaconazole), 퀼세코나졸(quilseconazole), 오테세코나졸(oteseconazole)(VT-1161), 이브렉사푼제르프(Ibrexafungerp)(SCY-078)가 있다.
이브렉사푼제르프(SCY-078)의 구조식
오테세코나졸(VT-1161)의 구조식
놀랍게도, 적용 동안 최적의 효과를 달성하기 위해 항진균제 및 NSAID의 비율이 특히 중요한 것으로 밝혀졌다. NSAID와 항진균제의 병용에서, 항진균제는 표준 투여량(클로트리마졸 1 내지 10 %, 케토코나졸 1 내지 5 %, 바람직하게는 2 %, 니스타틴 100,000 IE/ml 또는 g)으로 사용될 수 있다. NSAID는 질에서 및 질 상피 상에서 병원체에 동일한 방식으로 이의 효과를 가하므로, 한 편으로는 작용 부위에 직접적으로 적용되는 약제의 국소 적용이 전신 적용보다 분명히 더 우수하고, 다른 한 편으로는 NSAID가 이에 따라 진통제로서 표준 전신 적용에서보다 훨씬 더 낮은 용량으로 사용될 것이다. 질 적용에서, 치료 효과는 이미 NSAID의 표준 피부 제형에서 사용되는 활성 물질의 농도의 10 분의 1, 바람직하게는 5 분의 1로 달성된다(200 내지 500 mg의 디클로페낙/100g의 연고의 경우에). 따라서, 저농도의 활성 물질은 또한 NSAID의 전신 흡수가 무시할 만하고, 전신 부작용의 위험이 없기 때문에 특히 유리하다. 이와 동시에, 점막 상의 국소 적용은 NSAID의 과용량을 쉽게 초래할 수 있다는 점을 고려해야 한다(예를 들어, 디클로페낙을 갖는 크림: 0.5 %는 통증이 있고, 빠른 통증 완화가 더 이상 발생하지 않음). 시중에서 입수 가능한 NSAID-함유 크림의 점막 적용(1 내지 2 %의 디클로페낙, 5 %의 이부프로펜)은 다양한 사용 설명서(예를 들어, 볼타렌 이멀겔, 이부토프-겔에 대한 사용 설명서)에 의해 경고되는데, 그 이유는 점막이 항염증 효과에 대항하여 자극될 것이기 때문이다. 그러므로, 본 발명에 따라, NSAID는 피부 적용을 위해 표준 최저 제형의 50% 초과의 양으로 사용되지 않아야 한다. 이러한 농도에서는 이미 자극이 발생할 수 있다. 따라서, 사용하고자 하는 NSAID의 활성 물질 농도는 바람직하게는 국소 제형용으로 유용한 값의 10 내지 60, 바람직하게는 20 내지 40%의 비교적 적은 치료 범위 내에서 이동한다. 이에 따라, 본 발명에 따라 특히 바람직한 에멀젼은 NSAID로서 디클로페낙을 함유하고, 디클로페낙은 에멀젼의 0.2 내지 0.4 중량%의 농도 범위로 함유된다. 디클로페낙이 에멀젼의 0.2 내지 0.35 중량%의 농도 범위로 존재하는 경우가 더욱 더 바람직하다. 가장 바람직한 것은 0.25 내지 0.35 중량%의 농도 범위이다. 더 높은 비율의 저급 알코올, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올(>10 %)은 자극 효과를 증가시키고, 이에 따라 통증- 및 염증-완화 효과에 대응한다.
질에서의 국소 적용을 위한 투여형을 찾는 것은, 약제가 적용 중에 쉽게 누출될 수 있고, 이것이 확실한 투여를 어렵게 만들고 충분한 노출 시간을 막는다는 점에서 어려운 것으로 알려져 있다. 비교적 좁은 치료 범위의 관점에서 볼 때, 본 발명에 따른 약물은, 요망되는 치료 효과를 달성하기 위해, 활성 물질, 무엇보다도 NSAID 성분이 작용 부위에서 계속 안전하게 존재할 것으로 추정된다. 이러한 이유로, 약제에서 NSAID를 함유하는 수상에 대한 항진균제를 함유하는 유상의 비율은 비교적 좁은 범위 내에 있다. 높은 물 및/또는 알코올 함량을 갖는 용액, 에멀젼 또는 겔은 질로부터의 누출에 의해 제어가 안되는 손실이 예상되기 때문에 본 발명에 따른 투여형으로서 배제될 것이다.
바람직하게는 크림 형태의 반고체 에멀젼(수중유 또는 유중수)은 바이오필름을 갖는 표면에 활성 물질을 효율적으로 그리고 농축된 형태로 제공하는데 특히 잘 맞는다. 에멀젼의 점도는 유중수 비율에 의해 크게 결정된다. 놀랍게도, 유중수 비율은 에멀젼의 제형에서 특히 중요한 것으로 밝혀졌다. 더 높은 비율의 지방 성분은 효능의 발생을 저해한다. 대조적으로, 더 낮은 지방 비율은 더 강한 자극 영향을 초래한다. 최적의 치료 효과를 달성하기 위해, 유중수 비율은 2.7의 값을 초과하지 않아야 한다. 이 수준 보다 높으면, 활성 물질이 질 분비물과 함께 너무 빨리 흘러 나가게 되는데, 이는 균이 접착하는 질 상피의 외층에 이의 접착-억제 효과를 가하기에 시간이 충분하지 않다는 것을 의미한다. (수-대-유 비율이 너무 높을 때 매우 빨리 씻겨 없어지는 활성 물질은 기껏해야 추가로 부작용으로서 자극 영향을 또한 일으킬 수 있다).
놀랍게도, 질의 만성 진균 질환은 흔히 병원체의 더 강한 내성에 의해 일어나지 않고, 오히려 초기에 감염에 의해 일어난 질 상피의 동시적인 만성 염증에 의해서 일어나는 것으로 밝혀졌다. 그러한 만성의 경우에, 치료는 질에 NSAID이 확실히 계속 존재하는 경우에만 달성될 수 있다.
에멀젼에서 너무 많은 물이 부정적인 영향을 미치는 것과 동일한 방식으로, 너무 많은 지방 또한 피해야 한다. NSAID가 사용되는 저 농도의 관점에서 볼 때, 이는 작용 부위에서 활성 물질의 방출이 빠르고 길지 않다는 점에서 치료 효과를 달성하기 위해 특히 중요하다. 유상에서와 같이 서서히 방출되는 것은 작용 부위에서 필요한 치료 농도가 달성되는 것을 보장하지 않는다. 이러한 이유로, 에멀젼에서 수-대-유 중량 비율은 2.0 아래로 떨어지면 안된다. 결과적으로, 본 발명에 따른 에멀젼의 수-대-유 중량 비율의 값은 또한 2.0 내지 2.7, 바람직하게는 2.1 내지 2.6, 더욱 더 바람직하게는 2.2 내지 2.55의 범위를 갖는다.
NSAID는 혼입 중 그리고 사용 중 둘 모두에서 본 발명에 따른 염 형태(또는 이온 형태)인 것이 필수적이다. 따라서, 제형에 대한 이들의 혼입이 중요하다. NSAID가 이의 유리 형태로 혼입되는 경우 또는 유상에 염으로서 혼입되는 경우, 치료 효과는 크게 저해된다. 그러므로, 항진균제는 바람직하게는 유상에 혼입되고 그 안에 존재하는 반면, 본 발명에 따른 방법은 일반적으로 에멀젼이 제조되기 전에 NSAID를 수상에 도입하는 것을 포함한다. 대안적으로, NSAID의 고체 염이 미세 결정질 또는 마이크론화 형태로 또는 하이드로겔로서 (대체로) 완료된 에멀젼에 혼입될 수 있다.
빠른 방출은, NSAID가 염으로 존재하는 것으로 가정하여, 활성 물질이 에멀젼의 수상에 존재하는 경우에 보장된다. 대부분은 NSAID는 4 내지 5의 pKa 값을 갖는 약산이다(디클로페낙 4.15, 이부프로펜 4.91, 메페남산 4.2, 인도메타신 4.5, 나프록센 4.2). 따라서, 이들은 이미 어느 정도 유리 형태로 약산 환경에 존재하므로 유상으로 추출되는데, 이는 효과 감소 또는 효과 손실로 이어질 수 있다. pH 값을 감소시키면 유리산으로 존재하는 NSAID의 활성 물질 비율이 유상에서 증가하기 때문에, 본 발명에 따른 활성 물질 농도에서 약물에 치료 효과를 갖기 위해서는 적어도 pH = 6인 pH 값이 적절하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 에멀젼은 질 적용에 적합하다. 예를 들어, 고함량의 점막-손상 물질, 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올을 갖는 조성물은 질 적용에 부적합하다. 따라서, 본 발명에 따른 에멀젼은 10 wt. % 초과, 특히, 5 wt. % 이하의 에탄올을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 에멀젼은 15 wt. % 초과, 특히, 7.5 wt. % 이하의 이소프로판올을 함유하지 않는 것이 바람직하다.
NSAID의 약산과 클로트리마졸의 구조적 유형의 친유성 항진균제의 병용은 또한 병용이 비교적 좁은 pH 범위 내에서만 안정하다는 것을 의미한다. 6의 pH 아래에서, 클로트리마졸은 불안정해지는 반면, NSAID의 경우에는 알칼리성 환경에서(pH 8.00 내지 8.5의 디클로페탁의 경우에) 화학적 안정성의 감소가 있을 수 있다. 화학적 안정성은 결국 수-대-유 비율 및 알코올 물질의 비율에 의해 추가로 영향을 받는다. 아졸 및 산성 NSAID의 병용 약물에서, 불리한 안정성 조건은 활성 물질의 직접 반응성으로부터 초래된다. 또한, 에멀젼의 pH 값은 기본적인 생리학적 적합성에 영향을 미친다는 것을 주지해야 한다. 이러한 이유로, 제형의 pH 값과 관련하여 비교적 좁은 한계가 또한 설정된다. 본 발명에 따르면, (에멀젼의 수상)은 6.5 내지 8.5, 바람직하게는 7 내지 8 범위의 pH 값을 갖는다.
항진균제 약물에 대한 NSAID 염 도입은 pH 값을 더 알칼리성으로 만들기 때문에, 클로트리마졸만을 함유하는 비슷한 비슷한 에멀젼에서 일반적으로 사용되는 보존제는 항상 충분히 효과적이지 않다. 그러므로, 본 발명에 따른 반고체 항진균제 약물은 바람직하게는 에멀젼의 pH 범위에서 효과적인 그러한 보존제 및 소독제로 미생물 공격에 대항하여 보호된다. 오로지 진균 감염의 치료에 사용되는 본 발명에 따른 약물에서, 소독제의 함량은 정상 질 균총을 저해하지 않기 위해 적절한 방식으로 낮게 유지된다. 진균의 성장에 의해 형성되는 바이오필름은 흔히 진균뿐만 아니라 다른 병원성 미생물을 함유한다. 단지 소독제의 농도를 이에 따라 증가시킴으로써, 심지어 그러한 혼합된 감염이 치료적으로 잡힐 수 있다. 따라서, 빠른 항균 효과에 충분한 더 높은 양의 소독제를 청구된 약물에 첨가하는 것은 본 발명의 추가 주제를 구성한다. 바람직한 소독제는 사차 암모늄 염, 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 데퀄리늄 클로라이드, 뿐만 아니라 페녹시에탄올이다. 바람직한 농도는 벤즈알코늄 클로라이드의 경우 적어도 0.2 중량%, 데퀄리늄 클로라이드의 경우 적어도 0.2 중량%, 및 페녹시에탄올의 경우 적어도 2 중량%이다.
질 바이오필름에서 발견되는 세균성 미생물 중에서, 전형적인 장 세균, 예컨대, 엔테로박터(Enterobacter), E. 콜라이(E. coli) 및/또는 예를 들어 클레브시엘라 뉴모니아이(Klebsiella pneumoniae), 뿐만 아니라 혐기성 미생물, 예컨대, 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis) 및 프레보텔라(Prevotella) 종은 특정 역할을 한다. 이들은 또한 청구된 소독제에 의해 다루어지지만, 그러한 감염의 입증된 경우에는 소독제 대신에 또는 이에 더하여 혐기성 미생물에 대항하여 작용하는 항생제를 사용하는 것이 권고된다. 따라서, 혐기성 세균에 대항하는 효과적인 항생제의 첨가는 본 발명의 추가 주제를 구성한다. 바람직한 항생제는 포스포마이신(phosphomycin), 클린다마이신(clindamycin), 메트로니다졸(metronidazole), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로푸라존(nitrofurazone), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니푸라텔(nifuratel), 니푸록사신(nifuroxacin), 니트록솔린(nitroxolin), 트리메토프림(trimethoprim), 설파다이아진(sulfadiazine) 및 코트리목사졸(cotrimoxazole)이다.
바이오필름을 파괴하는 데 결정적인 것은 기재된 농도의 NSAID 존재 및 기재된 조성 및 기재된 비율의 에멀젼에서의 조건이다.
점막 표면은 특히 요법에 저항성인 바이오필름의 형성에 이상적인 조건을 제공한다. 질의 축축하고 생리학적으로 산성인 환경에 영향을 미침으로써, 질 미생물군집은 약물의 이용 가능성이 pH-의존적이기 때문에 국소적으로 적용되는 투여형의 효능에 결정적인 기여를 한다. 이러한 조건은 현재 시판되는 국소용 항진균제가 만성 외음부염의 치료, 특히 세균으로의 혼합 감염의 경우에 매우 제한된 성공만을 갖는 원인이 되는 이유 중 하나이다. 본 발명에 따른 병용 약물의 조성은, 기재된 병용으로, 또한 복합적인 만성 질 염증의 치료에 특히 적합하다.
바이오필름의 형성이 또한 다수의 피부 진균 감염에서 발생하기 때문에, 본 발명에 따른 에멀젼은 진균증, 특히 칸디다 진균증뿐만 아니라 말라세아로의 감염의 치료에도 매우 잘 맞는다.
이에 따라서, 본 발명에 따른 에멀젼은 바람직하게는 피부 및 질 진균 감염의 치료에 사용하기 위해, 특히, 질 진균 감염의 국소 치료에 사용하기 위해 의도된다. 일반적으로, 본 발명에 따른 에멀젼은 감염성 질환, 특히, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의해 초래된 질 감염, 또는 칸디다 알비칸스 및 세균, 예컨대, 엔테로박테리아, E. 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아이, 카르드네렐라 바기날리스, 또는 프레보텔라 종에 의해 초래된 질 혼합 감염의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예는 세균성 질염의 치료에서 이의 적용이 있다. 본 발명의 추가의 특정 구체예는 피부 및 점막 진균 및 혼합 감염, 바람직하게는 칸디다 진균증, 특히, 외음부 칸디다증, 구강인두 칸디다증(아구창), 기저귀 피부염(기저귀 발진), 항문 습진, 간찰성 습진, 및 말라세지아 진균증(어루러기(pityriasis versicolor))의 치료에서 이의 적용이 있다.
만성 감염의 경우에 상피의 염증이 지속될 수 있기 때문에, 본 발명은 또한 항진균 또는 항균 활성 물질을 함유하지 않는 에멀젼에 관한 것이다. 특정 조성으로부터 야기되는 이들의 확실한 NSAID 방출로 인해, 이러한 에멀젼은 점막 감염, 특히, 질 염증의 사후관리에서 사용하는 데 매우 잘 맞는다. 이러한 반고체 에멀젼은 또한 다른 원인의 만성 염증, 특히, 점막 및 바로 인접한 조직의 염증을 치료하는 데 매우 잘 맞는다. 이의 예는 만성 방광염, 위축성 질염 또는 항문 진균증의 염증의 사후관리에서 찾아볼 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 에멀젼은 점막 염증 및 점막 감염, 특히, 질 감염 및 질 염증, 특히, 만성 염증 및 감염의 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 하기 도면 및 실시예에 의해 이하에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 II 상 임상 연구이다. 통증 일지는 상이한 농도의 디클로페낙 Na(CP1: 0.2 wt. %, CP2: 0.3 wt. %, CP3: 0.4 wt. %)를 함유하는 본 발명에 따른 에멀젼 또는 본 발명에 따른 디클로페탁 Na가 없는 대조 조성물("비교물질")로 치료된 재발성 칸디다 질염(RVVC)이 있는 환자에 대한 것이다. 통증의 강도는 0 내지 10의 통증 등급에 대하여 기록 시점에 환자에 의해 기록되었다. 다이어그램은 치료 과정 동안 치료 그룹의 평균 값을 나타낸다. CP 1에서, 통증 강도에 빠른 감소가 있지만, 일일 용량이 절반이 되자마자 치유 곡선이 평평해진다(4 일째). CP 2는 최적의 치유 과정을 나타낸다. 이미 2 일째에 통증 수준은 초기 값의 50%로 감소되었다.
실시예:
예비 고찰
기본 제형 A에 해당하는 수중유 혼합물의 제조 방법 및 조성 백분율의 변화는 일반 용량-효과 관계와는 별개로 임상 효능에 놀라운 변화를 나타냈다. 유의하게 개선되거나 가능하게 또한 감소된 효능은 특히 빠른 작용 개시(국소적 통증 완화) 또는 작용 개시 지연 또는 기존 통증의 증가로부터 유추될 수 있다.
실시예 1 - 기본 제형
표 1: 기본 제형 A
NSAID의 농도가 변하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 각 경우에 정제수가 교체되고; 지질 성분의 함량은 동일하게 유지된다. 하기 제조에서 임상 효능은 임상적으로 효과적인 기본 제형 A와 관련된다.
실시예 2: pH 범위의 변화 및 임상 효능
보존제에 대한 변화는 pH 값의 변화와 연관되었다. 명시된 실시예를 일반적인 제조 설명 1에 따라 제조하였다. 고려되는 보존제의 최적 효과를 달성하기 위한 pH 값의 조절을 적합한 완충액을 첨가함으로써(상대량의 정제수 교체) 수행하였다.
pH 값은 염으로 존재하는 비율과 비교하여 유리 활성 물질 비율을 변화시킴으로써 활성 물질의 국소 생체이용량에 유의한 영향을 미쳤다. 사용된 비-스테로이드성 소염제의 pKa 값에 좌우하여, 이는 본 발명에 따라 본 발명에 따른 병용 제제의 최적의 pH를 생성시켰다.
표 2: 임상 효능의 pH 의존성
실시예 3: 수상/유상 중량 비율의 영향
놀랍게도, 점도의 변화는 심지어 적은 범위의 편차로 임상 효능에 분명한 영향을 나타냈다. 명시된 실시예를 지방 성분 및 물 성분의 함량을 달리함으로써 일반적인 제조 설명 1에 따라 제조하였다.
물 함량의 증가 및 이에 따른 점도의 감소는 방출 증가 및 점막의 습윤 증가를 통해 국소적 자극 및 임상 효능 감소를 초래했다.
표 3: 임상 효능에 대한 수상/유상 중량 비율의 영향
유상에 대한 수상의 중량 비율을 계산하기 위해, 수상 및 유상의 개별 비율이 표에 나타나 있는 바와 같이 함께 추가되어 있다. 에멀젼화제, 예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리소르베이트 60은 두 개의 상 사이의 계면에 위치하기 때문에, 이들은 수상 또는 유상으로 지정되지 않는다.
WO 02/0768648 A2호의 실시예 2의 농축된 에멀젼(성분 A, B, J, C, E, G, H 및 절반의 K의 중간 생성물)의 유상에 대한 수상의 비율을 계산하면, 3.1의 비율이 얻어진다(유상: 테르비나핀, 부틸하이드록시톨루엔, 벤질 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 총 11.52 g / 100 g; 수상: 디클로페낙 소듐 및 물, 총 35.94 g / 100 g; 비율 3.1). 따라서, 이러한 에멀젼은 본 발명의 범위 밖의 수-대-유 비율을 갖고, 그에 따라 본 발명의 맥락에서 적합하지 않을 것이다.
대안적으로, 유상에 대한 수상의 중량 비율은 상에 용해된 물질(클로트리마졸, 디클로페낙 Na, 벤질 알코올, 세틸스테아릴 알코올)을 포함하지 않고 계산될 수 있다. 이러한 계산 방법으로, 물 및 프로필렌 글리콜만이 표 3에서 수상에, 그리고 세틸 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올 및 세틸스테아릴 알코올이 유상에 기인할 것이다. 표 3에서 주어진 수-대-유 비율 2.7, 3.1, 2.4, 2.4, 2.0, 1.7은 이러한 계산 방법에 따라 2.9, 3.4, 2.6, 2.6, 2.1, 1.8의 값에 상응할 것이다. 2.0 내지 2.7의 본 발명에 따른 범위는 이러한 계산 방법에 따라 2.1 내지 2.9의 범위에 상응할 것이다.
그러나, 본 발명의 맥락에서, 유상에 대한 수상의 중량 비율 계산은 표 3에 나타나 있는 바와 같이, 즉, 상에 용해된 물질을 포함하여 수행될 것이다.
실시예 4: 비-스테로이드성 소염제의 변화
디클로페낙 대신에, 다양한 다른 비-스테로이드성 소염제를 기본 제형 A에 첨가하고, 이들의 임상 효능에 대하여 검사하였다.
표 4: 비-스테로이드성 소염제의 변화
실시예 5: 최적 농도
기본 제형 A에 따라, 상이한 농도의 디클로페낙 Na를 갖는 에멀젼을 제조하고, 이들의 임상 효능에 대하여 시험하였다.
표 5: NSAID의 농도에 대한 임상 효능의 의존성
실시예 6: 보존제의 변화 및 미생물학적 안정성
클로트리마졸과 NSAID의 병용 사용은 에멀젼 시스템에서 pH 변화로 인해 비슷한 클로트리마졸 제형에 비해 미생물학적 안정성과 화학적 안정성[Lit. 약전] 둘 모두를 변화시켰다.
표 6: 상이한 보존제로의 변화
실시예 7.
기본 제형 A의 제조,
일반적인 제조 설명 1:
성분 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올 및 세토스테아릴 알코올을 70℃ 내지 75℃의 온도에서 용융시켰다. 클로트리마졸 및 이후 벤질 알코올을 60℃ 내지 70℃의 온도에서 교반하면서 투명한 용융물에 첨가하였다. 이와 동시에, 디클로페낙 소듐을 가열하면서 정제수에 용해시켰다. 수용액을 교반하면서 유상에 첨가하고, 균질화시켰다. 형성된 w/o 에멀젼의 추가 균질화와 함께 서서히 냉각시키자, 상 전환이 일어났고, 이는 친수성의 균질한 크림을 생성시켰다.
표 8: 제형 A, 제조 설명 1에 기초한 제형
표 8에서 제형의 임상 효능은 동일했다.
일반적인 제조 설명 2:
성분 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올 및 세토스테아릴 알코올을 70℃ 내지 75℃의 온도에서 용융시켰다. 클로트리마졸을 60℃ 내지 70℃의 온도에서 교반하면서 투명한 용융물에 첨가하고, 용융시켰다. 이와 동시에, 디클로페낙 소듐을 가열하면서 정제수에 용해시켰다. 페녹시에탄올, 및, 필요 시, 프로필렌 글리콜의 첨가 후, 수용액을 교반하면서 60℃ 내지 70℃의 온도에서 유상에 첨가하고, 균질화시켰다. 초기에 형성된 w/o 에멀젼을 서서히 냉각시키고 추가로 균질화시키자, o/w 에멀젼으로의 상 전환이 일어나 친수성의 균질한 크림이 얻어졌다. (임상 결과에 대해 표 6 참조)
물에 NSAID를 용해시키는 대신, 이는 또한 하이드로겔에 용해된 NSAID에서 교반함으로써 또는 에멀젼 제조 동안 고체로서 (마이크론화) NSAID에서 교반함으로써 혼입될 수 있다.
실시예 9: 유상에 대한 NSAID의 혼입을 통한 기본 제형 A의 제조
상이한 농도의 디클로페낙 Na를 갖는 크림을 일반적인 제조 설명 2에 따라서기본 제형 A에 따라 제조하고, 이들의 임상 효능을 시험하였다. 정제수를 디클로페낙 Na에 대해 교체했고; 지질 성분, O/W 에멀젼화 폴리소르베이트 60 및 보존제 벤질 알코올의 함량은 제형에서 동일했다.
일반적인 제조 설명 3:
성분 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올 및 세토스테아릴 알코올을 용융시켰다. 벤질 알코올을 교반하면서 투명한 용융물에 첨가하였다(지질상). 정제수를 비점으로 가열하고, 제형에 따라 필요한 질량의 70%를 지질 상에 교반하면서 첨가하였다(상 전환 및 O/W 예비-에멀젼의 형성). 용기에서 예비-에멀젼의 약 30%를 덜고, 클로트리마졸 및 디클로페낙 소듐을 이에 분산시켰다. 활성 물질-함유 예비-에멀젼을 용기에서 활성 물질-비함유 예비-에멀젼에 첨가하고, 정제수로 최종 질량(나머지 30%)까지 채웠다. 크림을 실온에 도달할 때까지 교반하고, 마지막으로, 균질화를 위해, 이를 3 개의 롤 밀 위에 2 회 통과시켰다(pH 6.99).
표 9: 제형 A, 제조 설명 3에 기초한 제형.
제조 설명 3에 따른 실시예로부터, 제조 공정 결과의 유의한 영향이 얻어지는데, 여기서 비-스테로이드성 소염제는 수상을 통해 혼입되고 주로 수상에 존재하는 방식으로 설계되어야 한다.
실시예 10: 기본 제형 A의 제조
일반적인 제조 설명 4에 따라 비-스테로이드성 소염제(디클로페낙 Na)가 혼입된 기본 제형 A의 제조:
성분 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 팔미테이트, 2-옥틸도데칸올 및 세토스테아릴 알코올을 용융시켰다. 벤질 알코올을 교반하면서 투명한 용융물에 첨가하였다(지질상). 정제수를 비점으로 가열하고, 제형에 따라 필요한 질량의 70 %를 지질 상에 교반하면서 첨가하였다(상 전환 및 O/W 예비-에멀젼의 형성). 용기에서 예비-에멀젼의 약 30%를 덜고, 클로트리마졸을 이에 분산시켰다. 활성 물질-함유 예비-에멀젼을 용기에서 활성 물질-비함유 예비-에멀젼에 첨가하고, 정제수로 최종 질량(나머지 30%)까지 채웠다. 실온에 도달할 때까지 마이크론화 디클로페낙 소듐을 여러 분획으로 첨가하면서 크림을 교반하고, 마지막으로, 균질화를 위해, 이를 3 개의 롤 밀 위에 2 회 통과시켰다.
실시예 11: II 상 임상 연구
만성 질 감염의 치료에 대한 본 발명에 따른 에멀젼의 임상 효능을 II 상 임상 연구에서 조사하였다.
일반적인 제조 설명 1에 따라, 세 개의 상이한 농도의 디클로페낙 Na를 갖는 본 발명에 따른 세 개의 에멀젼을 제조하였다. NSAID가 없는 에멀젼을 대조로서 사용하였다:
- 에멀젼 CP1: 0.2 wt. % 디클로페낙 Na
- 에멀젼 CP2: 0.3 wt. % 디클로페낙 Na
- 에멀젼 CP3: 0.4 wt. % 디클로페낙 Na
- 에멀젼 비교물질: 0 wt. % 디클로페낙 Na
만성 재발성 질 감염(만성 재발성 칸디다 질염, RVVC)이 있는 31 명의 환자를 치료하였다. 적어도 중간 정도의 중증의 임상 징후가 있는 환자가 진균 감염의 양성 검출 후 연구에 등록되었다. 처음 3 일 이내에, 2.5 ml의 크림을 어플리케이터에 의해 일일 2회 질내 투여하고, 다음 3 일 이내에 2.5 ml의 크림을 일일 1회 적용하였다. 7 내지 10 일 후, 체크-업 검사를 수행하였다.
본 발명에 따른 각각의 세 개의 에멀젼은 대조에 비해 더 우수한 치유 성공을 이끌었는데, 이는 NSAID를 함유하지 않았었다. 0.3 wt. %의 디클로페낙 Na를 함유하는 에멀젼 2는 특히 유리한 것으로 입증되었다. 이러한 그룹에서 모든 환자는 완전 임상 치료(치료 의사에 의해 체크-업 검사에서 증상의 완전 해소)를 달성하였다. 대조군에서는 환자의 단지 40%만이 치료되었다.
치유 효과 이외에, 추가 임상적 파라미터로서, 만성 환자에서 통증의 발달(통증 일지)을 이용하였다. 통증의 강도는 0 내지 10의 통증 등급에 대하여 기록 시점에 환자에 의해 기입되었다. 치료 과정 동안 치료군의 평균 값은 도 1에 나타나 있다. 일정한 농도의 항진균제로, 가장 높은 농도의 NSAID(에멀젼 3)에서 치유 과정이 대조에 비해 더 우수했지만, 통증 강도의 감소는 대조군과 비교할 때 유의한 차이를 나타내지 않은 것으로 밝혀졌다. 모든 환자들이 치료된 최적 농도(에멀젼 2)는 빠르게 통증의 완전 감소를 야기하였다. 분명한 용량 의존성이 또한 최저 농도(에멀젼 1)로 되어 있는 환자에서 입증되었는데, 여기서 통증은 투여량이 1일 2회에서 1일 1회의 투여량으로 변할 때까지 유의하게 감소한 반면, 그 직후 치유 과정은 이에 따라 서서히 내려갔다(도 1 참조).
병행하여 수행된 미생물학적 시험은 어떠한 환자도 저항성 칸디다 균주로 감염되지 않았지만, 대부분의 RVVC 환자가 항진균 요법에 반응하지 않았다는 것을 나타냈다.
이에 따라서, 본 발명은 하기 바람직한 구체예에 관한 것이다:
1. NSAID를 함유하고, 수상 및 유상을 갖는 에멀젼으로서, (a) 수상에서 NSAID가 이러한 활성 물질에 대한 표준 농도의 절반 내지 10 분의 1에 상응하는 농도 범위이고, (b) 이러한 에멀젼에서 유상에 대한 수상의 중량 비율이 2.0 내지 2.7의 값이고, (c) 에멀젼의 pH 값이 6.5 이상 및 8.5 이하, 바람직하게는 7.0 내지 8.0의 범위의 값임을 특징으로 하는, 에멀젼.
2. 항진균제 및 NSAID를 함유하고, 수상 및 유상을 갖는 에멀젼으로서, (a) 수상에서 NSAID가 이러한 활성 물질에 대한 표준 농도의 절반 내지 10 분의 1에 상응하는 농도 범위이고, (b) 이러한 에멀젼에서 유상에 대한 수상의 중량 비율이 2.0 내지 2.7의 값이고, (c) 에멀젼의 pH 값이 6.5 이상 및 8.5 이하, 바람직하게는 7.0 내지 8.0의 범위의 값임을 특징으로 하는, 에멀젼.
3. 구체예 1 또는 구체예 2에 있어서, 이러한 에멀젼에서 유상에 대한 수상의 중량 비율이 2.1 내지 2.6의 값, 바람직하게는 2.2 내지 2.55의 값임을 특징으로 하는, 에멀젼.
4. 구체예 1 내지 구체예 3 중 어느 한 구체예에 있어서, 에멀젼의 pH 값이 7.0 내지 8.5의 범위, 바람직하게는 7.5 내지 8.0의 범위임을 특징으로 하는, 에멀젼.
5. 구체예 1 내지 구체예 4 중 어느 한 구체예에 있어서, 연고 또는 크림의 형태임을 특징으로 하는, 에멀젼.
6. 구체예 1 내지 구체예 5 중 어느 한 구체예에 있어서, 에멀젼이 반고체임을 특징으로 하는, 에멀젼.
7. 구체예 1 내지 구체예 6 중 어느 한 구체예에 있어서, 항진균제가 니스타틴, 시클로피록스 또는 시클로피록솔라민, 또는 아졸의 군으로부터의 항진균제, 바람직하게는 클로트리마졸, 플루코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 비포나졸, 에코나졸, 이소코나졸, 펜티코나졸, 세르타코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 퀼세코나졸, 오테세코나졸(VT-1161) 또는 이브렉사푼제르프(SCY-078)임을 특징으로 하는, 에멀젼.
8. 구체예 1 내지 구체예 7 중 어느 한 구체예에 있어서, 항진균제가 클로트리마졸임을 특징으로 하는, 에멀젼.
9. 구체예 1 내지 구체예 8 중 어느 한 구체예에 있어서, NSAID가 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량% 농도의 디클로페낙, 0.5 내지 2.5 중량% 농도의 이부프로펜, 바람직하게는 0.1 내지 0.4 중량% 농도의 부펙사맥, 덱시부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 로르녹시캄, 플루페남산, 메페남산, 인도메타신, 또는 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량% 농도의 나프록센임을 특징으로 하는, 에멀젼.
10. 구체예 1 내지 구체예 9 중 어느 한 구체예에 있어서, NSAID가 디클로페낙이고, 이는 에멀젼의 0.2 내지 0.4 중량% 농도 범위로 함유됨을 특징으로 하는, 에멀젼.
11. 구체예 1 내지 구체예 10 중 어느 한 구체예에 있어서, 에멀젼의 pH 범위에서 활성인 보존제가 함유되는, 에멀젼.
12. 구체예 11에 있어서, 보존제가 페녹시에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 이 둘의 조합물인, 에멀젼.
13. 구체예 11에 있어서, 보존제가 데퀄리늄 클로라이드인, 에멀젼.
14. 구체예 1 내지 구체예 13에 있어서, 박테리아균에 대항하여 작용하는 항생제를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 에멀젼.
15. 구체예 14에 있어서, 항생제가 포스포마이신, 클린다마이신, 메트로니다졸, 니트로푸란토인, 니트로푸라존, 니트로푸란토인, 니푸라텔, 니푸록사신, 니트록솔린, 트리메토프림, 설파다이아진, 또는 코트리목사졸임을 특징으로 하는, 에멀젼.
16. 구체예 1 내지 구체예 15 중 어느 한 구체예에 있어서, 바람직하게는 빠른 항균 효과에 충분한 양의 소독제를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 에멀젼.
17. 구체예 16에 있어서, 소독제가 사차 암모늄 염임을 특징으로 하는, 에멀젼.
18. 구체예 16 또는 구체예 17에 있어서, 소독제가 바람직하게는 적어도 0.2 중량% 농도의 벤즈알코늄; 바람직하게는 적어도 0.2 중량% 농도의 데퀄리늄 클로라이드; 및 바람직하게는 적어도 2 중량% 농도의 페녹시에탄올로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 에멀젼.
19. 구체예 1 내지 구체예 18 중 어느 한 구체예에 있어서, 피부 및 질 진균 감염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
20. 구체예 1 내지 구체예 19 중 어느 한 구체예에 있어서, 질 진균 감염의 국소 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
21. 구체예 1 내지 구체예 20 중 어느 한 구체예에 있어서, 요로의 만성 감염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
22. 구체예 1 내지 구체예 21 중 어느 한 구체예에 있어서, 만성 질 진균 감염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
23. 구체예 1 내지 구체예 22 중 어느 한 구체예에 있어서, 감염성 질환, 특히, 칸디다 알비칸스에 의한 질 감염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
24. 구체예 1 내지 구체예 23 중 어느 한 구체예에 있어서, 감염성 질환, 특히, 칸디다 알비칸스 및 세균, 예컨대, 엔테로박터, E. 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아이, 가르드네렐라 바기날리스, 및 프레보텔라 종에 의한 혼합된 질 감염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
25. 구체예 1 내지 구체예 24 중 어느 한 구체예에 있어서, 세균성 질염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
26. 구체예 1 내지 구체예 25 중 어느 한 구체예에 있어서, 피부 또는 점막 진균 감염, 바람직하게는, 칸디다 진균증, 특히, 외음부 칸디다증, 구강인두 칸디다증(아구창), 기저귀 피부염(기저귀 발진), 항문 습진, 간찰성 습진, 및 말라세지아 진균증의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
27. 구체예 1 내지 구체예 26 중 어느 한 구체예에 있어서, 점막 염증, 특히, 만성 점막 염증의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
28. 구체예 1 내지 구체예 27 중 어느 한 구체예에 있어서, 점막 감염, 특히, 만성 점막 감염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
29. 구체예 1 내지 구체예 28 중 어느 한 구체예에 있어서, 점막 감염, 특히, 질 염증의 사후-치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
30. 구체예 29에 있어서, 질 염증이 만성임을 특징으로 하는, 에멀젼.
31. 구체예 1 내지 구체예 30 중 어느 한 구체예에 있어서, 점막 및 바로 인접한 조직의 염증의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
32. 구체예 1 내지 구체예 31 중 어느 한 구체예에 있어서, 만성 방광염의 사후-치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
33. 구체예 1 내지 구체예 32 중 어느 한 구체예에 있어서, 위축성 질염의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
34. 구체예 1 내지 구체예 33 중 어느 한 구체예에 있어서, 항문 점막의 염증의 치료에 사용하기 위한, 에멀젼.
35. 구체예 1 내지 구체예 34 중 어느 한 구체예에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, 에멀젼의 제조 동안 NSAID가 수상을 통해 도입됨을 특징으로 하는 방법.
36. 구체예 1 내지 구체예 35 중 어느 한 구체예에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, NSAID가 항진균제를 함유하는 에멀젼에 미세 결정질 또는 마이크론화된 염으로서 도입됨을 특징으로 하는 방법.
37. 구체예 1 내지 구체예 36 중 어느 한 구체예에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, NSAID가 항진균제를 함유하는 에멀젼에 하이드로겔을 통해 도입됨을 특징으로 하는 방법.
38. 구체예 1 내지 구체예 37 중 어느 한 구체예에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, 치료적으로 유효한 항균 효과가 얻어지는 방식으로 물질이 첨가되는 방법.

Claims (32)

  1. 항진균제 및 NSAID를 함유하고, 수상 및 유상을 갖는 에멀젼으로서,
    (a) 상기 NSAID가 0.1 내지 0.5 중량% 농도의 디클로페낙(diclofenac), 0.1 내지 0.4 중량% 농도의 인도메타신(indometacin), 1 내지 5 중량% 농도의 나프록센(naproxen), 0.5 내지 2.5 중량% 농도의 이부프로펜(ibuprofen), 0.25 내지 1.25 중량% 농도의 덱시부프로펜(dexibuprofen), 0.25 내지 1.25 중량% 농도의 케토프로펜(ketoprofen), 0.5 내지 4 중량% 농도의 메페남산(mefenamic acid), 또는 0.02 내지 0.04 중량% 농도의 로르녹시캄(lornoxicam)이고, 상기 NSAID가 염 형태로 존재하고;
    (b) 이러한 에멀젼에서 상기 유상에 대한 상기 수상의 중량 비율이 2.0 내지 2.7의 값이고;
    (c) 상기 에멀젼의 pH 값이 6.5 이상 및 8.5 이하의 범위의 값임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에멀젼의 pH 값이 7.0 내지 8.0의 범위의 값임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  3. 제1항에 있어서, 연고 또는 크림의 형태임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  4. 제1항에 있어서, 에멀젼이 반-고체임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  5. 제1항에 있어서, 항진균제가 니스타틴(nystatin), 시클로피록스(ciclopirox) 또는 시클로피록솔라민(ciclopiroxolamine), 또는 아졸의 군으로부터의 항진균제임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아졸은 클로트리마졸(clotrimazole), 플루코나졸(fluconazole), 미코나졸(miconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 티오코나졸(tioconazole), 보리코나졸(voriconazole), 비포나졸(bifonazole), 에코나졸(econazole), 이소코나졸(isoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 포사코나졸(posaconazole), 퀼세코나졸(quilseconazole), 오테세코나졸(oteseconazole)(VT-1161) 또는 이브렉사푼제르프(ibrexafungerp)(SCY-078)로부터 선택되는 것인, 에멀젼.
  7. 제1항에 있어서, 항진균제가 클로트리마졸임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  8. 제1항에 있어서, NSAID가 디클로페낙이고, 에멀젼의 0.2 내지 0.4 중량% 농도 범위로 함유됨을 특징으로 하는, 에멀젼.
  9. 제1항에 있어서, 에멀젼의 pH 범위에서 활성인 보존제가 함유되는, 에멀젼.
  10. 제9항에 있어서, 보존제가 페녹시에탄올 또는 프로필렌 글리콜 또는 이 둘의 조합물인, 에멀젼.
  11. 제9항에 있어서, 보존제가 데퀄리늄 클로라이드인, 에멀젼.
  12. 제1항에 있어서, 박테리아균에 대항하여 작용하는 항생제를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 에멀젼.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항생제는 포스포마이신(phosphomycin), 클린다마이신(clindamycin), 메트로니다졸(metronidazole), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로푸라존(nitrofurazone), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니푸라텔(nifuratel), 니푸록사신(nifuroxacin), 니트록솔린(nitroxolin), 트리메토프림(trimethoprim), 설파다이아진(sulfadiazine), 또는 코트리목사졸(cotrimoxazole)로부터 선택되는 것인, 에멀젼.
  14. 제1항에 있어서, 소독제를 추가로 함유함을 특징으로 하는, 에멀젼.
  15. 제14항에 있어서, 상기 소독제는 사차 암모늄 염임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  16. 제14항에 있어서, 소독제가 벤즈알코늄 클로라이드; 데퀄리늄 클로라이드; 및 페녹시에탄올로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 에멀젼.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 질 진균 감염의 치료에서 사용하기 위한, 에멀젼.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질 진균 감염은 만성 질 진균 감염인, 에멀젼.
  19. 제17항에 있어서, 치료가 국소 치료임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  20. 제17항에 있어서, 질 진균 감염이 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 세균에 의한 혼합된 질 감염임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  21. 제17항에 있어서, 질 진균 감염이 칸디다 진균증임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  22. 제17항에 있어서, 질 진균 감염이 외음부 칸디다증(vulvovaginal candidiasis)임을 특징으로 하는, 에멀젼.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 에멀젼의 제조 동안 NSAID가 수상을 통해 도입됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, NSAID가 항진균제를 함유하는 에멀젼에 미세 결정질 또는 마이크론화 염으로서 도입됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, NSAID가 항진균제를 함유하는 에멀젼에 하이드로겔을 통해 도입됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제12항 또는 제13항에 따른 에멀젼을 제조하기 위한 방법으로서, 치료적으로 유효한 항균 효과가 얻어지는 방식으로 물질이 첨가되는 방법.
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