UA126597C2 - Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок - Google Patents

Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок Download PDF

Info

Publication number
UA126597C2
UA126597C2 UAA202003532A UAA202003532A UA126597C2 UA 126597 C2 UA126597 C2 UA 126597C2 UA A202003532 A UAA202003532 A UA A202003532A UA A202003532 A UAA202003532 A UA A202003532A UA 126597 C2 UA126597 C2 UA 126597C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
emulsion
concentration
emulsion according
infections
infection
Prior art date
Application number
UAA202003532A
Other languages
English (en)
Inventor
Меріон Ное
Мерион Ное
Крістіан Ное
Кристиан НОЕ
Original Assignee
Профем Ґмбх
Профем Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP17201650.3A external-priority patent/EP3482743A1/de
Priority claimed from EP17201651.1A external-priority patent/EP3482744A1/de
Application filed by Профем Ґмбх, Профем Гмбх filed Critical Профем Ґмбх
Publication of UA126597C2 publication Critical patent/UA126597C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується емульсії для місцевого лікування шкірних інфекцій і інфекцій слизової оболонки, в якій протимікробна активна речовина, вибрана з антибіотика і антисептика, і нестероїдний протизапальний засіб (НПЗЗ) використовують у комбінації, в якій (a) НПЗЗ являє собою диклофенак в концентрації від 0,1 до 0,5 мас. %, індометацин в концентрації від 0,1 до 0,4 мас. %, напроксен в концентрації від 1 до 5 мас. %, ібупрофен в концентрації від 0,5 до 2,5 мас. %, дексібупрофен в концентрації від 0,25 до 1,25 мас. %, кетопрофен в концентрації від 0,25 до 1,25 мас. %, мефенамінову кислоту в концентрації від 0,5 до 4 мас. % або лорноксикам в концентрації від 0,02 до 0,04 мас. %, причому НПЗЗ присутній у формі солі; (b) масове відношення водної фази до масляної фази в цій емульсії становить від 2,0 до 2,7 з урахуванням речовин, розчинених у фазах; і (c) значення рН емульсії становить не менше 6,5 і не більше 8,5.

Description

(54) ЕМУЛЬСІЇ ДЛЯ МІСЦЕВОГО ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ ШКІРИ І СЛИЗОВИХ ОБОЛОНОК (57) Реферат:
Винахід стосується емульсії для місцевого лікування шкірних інфекцій і інфекцій слизової оболонки, в якій протимікробна активна речовина, вибрана з антибіотика і антисептика, і нестероїдний протизапальний засіб (НПЗ33) використовують у комбінації, в якій (а) НПЗЗ являє собою диклофенак в концентрації від 0,1 до 0,5 мас. 95, індометацин в концентрації від 0,1 до 0,4 мас. 95, напроксен в концентрації від 1 до 5 мас. 95, ібупрофен в концентрації від 0,5 до 2,5 мас. 96, дексібупрофен в концентрації від 0,25 до 1,25 мас. 95, кетопрофен в концентрації від 0,25 до 1,25 мас. 95, мефенамінову кислоту в концентрації від 0,5 до 4 мас. 95 або лорноксикам в концентрації від 0,02 до 0,04 мас. 96, причому НПЗЗ присутній у формі солі; (6) масове відношення водної фази до масляної фази в цій емульсії становить від 2,0 до 2,7 з урахуванням речовин, розчинених у фазах; і (с) значення рН емульсії становить не менше 6,5 і не більше 8,5.
Винахід відноситься до емульсій для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок, зокрема урогенітальних інфекцій.
Людина живе в симбіозі з величезною кількістю мікроорганізмів, які в основному колонізують його кишківник і поверхню шкіри як коменсали. Сукупність цих мікроорганізмів називається мікробіомом людини. Мікробіом жіночої піхви, в якому переважають молочнокислі бактерії, має особливий склад. За нормальних фізіологічних умов ці бактерії створюють у піхві слабокисле середовище, яке має захисну дію проти бактеріальних інфекцій. Проте, вагінальні інфекції часто виникають з різних причин, викликаних, з одного боку, майже повсюдно присутніми грибами виду Сапаїда, які легко переходять від коменсалів до патогенів, а з іншого боку, такими бактеріями, як Сагапегеїйа мадіпаїї5, Мобішпсиз або Ргемоївйа 5рр. і стрептококами або стафілококами або, наприклад, типовими кишковими бактеріями, такими як-от Епієгобасієг,
Е.соїї і/або, наприклад, Кіерзіва рпештопіає, які можуть легко проникати у піхву при інфекції в результаті поширення через близькість отворів організму. Спочатку це призводить до безсимптомного порушення колонізації Якщо певні порогові значення чужорідних мікроорганізмів перевищені і додані фактори, підтримують інфекцію, то в кінцевому підсумку виникає вірулентна інфекція. Якщо її вчасно не лікувати, інфекція може стати хронічною, зазвичай з утворенням біоплівки. Навіть безсимптомне порушення колонізації все частіше визнається чинником ризику безпліддя, невиношування і передчасних пологів, а також циститу і деяких форм нетримання.
ОБ 2007/292355 АТ відноситься до антиїінфекційних спінюваних композицій, які містять антиіїнфекційній і кератолітичний агент. Композиції використовуються при лікуванні грибкових, бактеріальних або вірусних інфекцій.
АТ 11910 ЦІ відноситься до композиції, яка містить хлоргексидин, бісфосфонати, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗ3) і імуномодулятор (тетрациклін) для лікування або профілактики, серед іншого, інфекцій або запалень порожнини рота, слизової оболонки або шкіри.
ОЕ 102008034944 АТ стосується мікроемульсій на основі меду, які разом з іншими активними речовинами, в тому числі НПЗ33, можуть бути введені в організм шляхом місцевого нанесення на шкіру або перорально, назально або черезшкірно.
МО 2011/060083 А1 стосується способів профілактики або лікування запалення зовнішнього
Зо вуха з допомогою композицій, які містять антибіотики, протигрибкові засоби, протипаразитарні засоби, активні противірусні речовини, НПЗ33, анальгетики, анестетики і/або стероїди.
УМО 02/078648 А2 стосується фармацевтичних композицій для місцевого застосування, які містять протигрибковий засіб, наприклад, тербінафін, і додатковий лікарський засіб, наприклад, диклофенак або індометацин.
Винахід стосується лікарських засобів для місцевого лікування бактеріальних дисбіозів і проявів інфекційних захворювань, включаючи змішані інфекції з грибковими і іншими мікроорганізмами. Відповідно, цей винахід відноситься до емульсій для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизової оболонки, зокрема урогенітальних інфекційних захворювань, зокрема для застосування при місцевому лікуванні урогенітальних бактеріальних інфекцій, які відрізняється тим, що антимікробну активну речовину і антиадгезивну активну речовину, переважно НПЗ33, використовують у комбінації.
Порушення бактеріальної колонізації піхви і навіть симптоматичні вагінальні інфекції є частими. Перехід від безсимптомного, ще не запального порушення колонізації до симптоматичної хвороби більш точно визначається термінами вагіноз і вагініт. Терміни аеробний вагіноз/вагініт і анаеробний вагіноз/вагініт (синонім: бактеріальний вагіноз) являють собою більш точне визначення збудників. Проблема, загальна для всіх вагінальних інфекцій, незалежно від патогенного організму, полягає у формуванні так званих біоплівок. Поверхні слизової оболонки уражених органів (піхви, сечівника, сечового міхура, статевого члена) покриті цими біоплівками. У цих біоплівках мікроорганізми оточені шаром слизових речовин. Окремі мікробні компоненти біоплівки виконують різні завдання в клітинній системі, а також обмінюються механізмами стійкості. Мікроби, що найчастіше зустрічаються при бактеріальному дисвагінозі, є вираженими формувачами біоплівки. Це значно ускладнює терапевтичний доступ у випадку явної інфекції і в результаті розвивається хронізація або часті рецидиви в ході інфекції. Нещодавні дослідження підтверджують, що повторне зараження часто викликається партнером. Тому завжди призначається лікування партнера. У чоловіків резервуари інфекції найчастіше зустрічаються в складках крайньої плоті і/або у першій третині уретри.
Бактеріальні дисбіози і інфекції можна ефективно лікувати комбінацією медикаментів, яка складається з антимікробного препарату з антиадгезивною активною речовиною. При інгібуванні адгезії біоплівка руйнується і відривається від епітелію господаря. Це одночасно бо вивільняє всі мікроби, які містяться в ній і робить їх знову доступними для прямого антимікробного лікування. Клас антиадгезивних активних речовин, які особливо корисні, складається з нестероїдних протизапальних засобів (НІП33). На додаток до антиадгезіонного ефекту вони володіють протизапальним ефектом і негайним придушенням болю, що є додатковою особливою перевагою з точки зору вагінальних інфекцій, які часто пов'язані з болем. Оскільки хронічні інфекції також супроводжуються хронічним запаленням, протизапальний ефект також має особливе значення, особливо у випадку хронічних інфекцій.
Присутність НПЗЗ в емульсії в описаних концентраціях і умовах в описаній композиції і в описаних пропорціях є вирішальною для руйнування біоплівки. НПЗЗ, які особливо придатні для цього винаходу, являють собою диклофенак, буфексамак, ібупрофен, дексібупрофен, флубіпрофен, кетопрофен, піроксикам, мелоксикам, лорноксикам, флуфенамову кислоту, мефенамінову кислоту, індометацин або напроксен.
Стандартна концентрація, при якій диклофенак місцево наносять на шкіру, знаходиться в діапазоні від 1 до 2 95 (10 мг/г або 20 мг/г). У контексті цього винаходу диклофенак переважно використовують у кількості від 0,1 90 до 0,5 95 (1-5 мг на 1 г крему), переважно від 0,2 905 до 0,4 95. Звичайна концентрація, при якій ібупрофен використовують для місцевого застосування, становить 595 (50 мг/г крему/гелю). У контексті винаходу ібупрофен використовують в переважній кількості від 0,5 до 2,5 9о (5-25 мг на 1 г крему), переважно від 1 до 2 95. Додаткові приклади переважних НПЗЗ і їх переважних кількостей ("Концентрація відповідна винаходу") можна знайти в таблиці А.
Таблиця
А. Приклади стандартних і переважних концентрацій відповідних цьому винаходу.
Активна Окрема!| Максимальна п Окрема| Максимальна п Концентрація речовина доза | добова доза риклад доза | добова доза риклад Відповідна винаходу 11111111 | Перорально/внутрішньовенно | Місцево..//:/ // | |/
Вольтарен Вольтадол мг анальгезуючий пав г 150-225 мг | таблетки пово 240 мг гель 0,2-05 мас. 95 75 мг 1 95, 10 мг/г ампули 2 96 20 мг/г
Індоцид 25-75 20-40 Індомет Гель 0,1-0,4
Напроксен
ЕТ
250/500
Напроксен 250-500 1000 мг мг, 0,5-2,о
МГ мас. Уо напроксен суспензія 50 мг/мл
Ібупрофен т 200-800 вто 100-250 утроп 0,5-2,5
Шо 7 5г/100 г 800 мг
Наступні НПЗЗ є особливо переважними в об'ємі цього винаходу. 0,1-0,5
Обмеження концентрації згідно з таблицею поширюється на нанесення на відкриті рани (можливо у випадку шкірних грибкових інфекцій) і на слизові оболонки. Для застосування на менш запаленій шкірі можлива максимальна концентрація НПЗЗ до стандартної кількості при місцевому застосуванні.
У переважному варіанті здійснення емульсія доступна у формі мазі або крему. Переважно це емульсія з водною фазою і масляною фазою, яка містить протимікробну активну речовину і
НІИЗЗ3, яка характеризується тим, що (а) НПЗЗ у водній фазі знаходиться в діапазоні концентрацій, якій відповідає 1/2-1/10 від стандартної концентрації, яка використовується для цих активних речовин в затверджених складах для шкіри; (Б) масове відношення водної фази до масляної фази в цій емульсії становить від 2,0 до 2,7; і (с) значення рН емульсії становить не менше 6,5 і не більше 8,5, переважно знаходиться в діапазоні 7,0-8,0, переважно для лікування інфекційних захворювань сечостатевої системи, зокрема для застосування при місцевому лікуванні вагінальних інфекцій і циститу у жінок, а також для місцевого лікування партнера (для головки статевого члена, початкової третини уретри).
Зокрема, препарати винаходу демонструють не лише оптимізовану фармакокінетику при дії безпосередньо в місці інфекції але також оптимальну фармакодинаміку. Це не лише забезпечує особливо хорошу ефективність протимікробної активної речовини, але також значно покращує взаємодію з НПЗЗ, забезпечуючи достатню ефективність при низькій концентрації
НПЗ3 без прояву побічних ефектів (подразнення, печіння тощо), які можуть розвиватися. На практиці це призводить до того, що комбінації протимікробних препаратів і НПЗ3, які раніше не використовувалися з причин, які пов'язані з побічними ефектами, можуть бути доступні для пацієнтів з навчаннями за цим винаходом, і зараз цим пацієнтам може бути забезпечена успішна терапія. Однак, відповідно до винаходу, було показано, що концентрація НПЗЗ у водній фазі має вирішальне значення для оптимального фармакодинамічного ефекту. Доступність введеного НІЗЗ досягається за рахунок взаємодії процесу приготування, відношення вода/масло і значення рн, яке забезпечує переважну присутність НПЗЗ у формі його солі.
Напівтверді емульсії (масло-у-воді або вода-у-маслі), переважно у формі крему, особливо добре придатні для ефективного і концентрованого нанесення активних речовин на поверхні з біоплівками. В'язкість емульсій в значній мірі визначається відношенням води до масла.
Несподівано було виявлено, що відношення води до масла має особливе значення при приготуванні емульсії. Велика частка жирових компонентів перешкоджає розвитку ефективності.
Навпаки, більш низька частка жиру призводить до більш сильного дратівного ефекту.
Відомо, що пошук лікарської форми для місцевого застосування у піхві затруднений тим фактом, що лікарський засіб може легко витікати при нанесенні, що ускладнює надійне дозування. Зважаючи на відносно вузьке терапевтичне вікно, лікарські засоби відповідні цьому винаходу припускають, що для досягнення необхідного терапевтичного ефекту активна речовина, перш за все НПЗЗ компонент, надійно залишається в місці дії. З цієї причини відношення масляної фази, яка містить протигрибковий засіб, до водної фазі, яка містить НПЗЗ в лікарському засобі, знаходиться у відносно вузькому діапазоні. Таким чином, якщо в'язкість додатково знижується у більшому ступені за рахунок збільшення частки водної фази, можна очікувати неконтрольованої втрати в результаті витікання з піхви. Рідкі емульсії або гелі з високим вмістом води або з низькою в'язкістю повинні бути виключені в якості лікарських форм для вагінального застосування відповідно цього винаходу.
Оскільки хронічні інфекції піхви одночасно пов'язані з хронічним запаленням вагінального епітелію, в таких випадках лікування може бути досягнуте лише за умови, якщо гарантується, що НПЗЗ залишається у піхві.
Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту відношення води до масла не повинне перевищувати 2,7. Вище цього рівня активна речовина вимивається занадто швидко з вагінальною секрецією, що означає, що немає достатнього часу для забезпечення антиадгезивної дії на зовнішньому шарі вагінального епітелію, до якого прилипає патоген.
Активна речовина, яка вимивається дуже швидко, коли відношення води до масла занадто велике, може додатково викликати як побічний ефект подразнювальну дію.
Так само, як і у випадку надто великої кількості води в емульсії, яка надає негативний вплив, слід уникати занадто великої кількості жирів. Завдяки низькій концентрації, в якій використовують нестероїдні протизапальні засоби, для досягнення терапевтичного ефекту особливо важливо, щоб вивільнення активної речовини в місці дії було швидким і не затяжним.
Повільне вивільнення, наприклад, з масляної фази, не гарантує досягнення необхідної терапевтичної концентрації в місці дії. З цієї причини масове відношення вода-масло в емульсії 60 не має бути нижчим 2,0. Отже, значення масового відношення води до масла емульсій відповідних винаходу також має інтервал між 2,0 і 2,7, переважно між 2,1 і 2,6, ще більш переважно між 2,2 і 2,55.
Важливо, щоб НПЗЗ були у формі солі (або в іонної формі) відповідно винаходу, як під час введення, так і під час використання. Тому їх включення до складу є важливим. Коли НПЗЗ включений у його вільній формі, або коли він був включений у вигляді солі в масляну фазу, терапевтичний ефект значно погіршується. У той час як протигрибковий засіб переважно вводять в масляну фазу, і він присутній в ній, спосіб, відповідний винаходу, зазвичай включає введення НПЗЗ в водну фазу до приготування емульсії. Альтернативно, тверда сіль НПЗЗ може бути включена в готову (в основному) емульсію в тонкоподрібненій кристалічній або мікронізованій формі, або у вигляді гідрогелю.
Швидке вивільнення забезпечується, якщо активна речовина присутня у водній фазі емульсії що передбачає присутність НПЗЗ у вигляді солі. Більшість НПЗЗ є слабкими кислотами зі значенням рКа 4-5 (диклофенак 4,15; ібупрофен 4,91; мефенамінова кислота 4,2; індометацин 4,5; напроксен 4,2). Відповідно, вони вже присутні у слабокислому середовищі, частково у вільній формі, і, таким чином, екстрагуються в масляну фазу, що може привести до зниження ефекту або втрати ефекту. Оскільки при зменшенні значення рН частка діючої речовини в НПЗ3, присутньої у вигляді вільної кислоти, збільшується у масляній фазі, значення рН, рівне щонайменше 6, є придатним для того, щоб надавати терапевтичної дії у лікарських засобах при концентраціях активної речовини відповідних винаходу. У разі НПЗ33, однак, може мати місце зниження хімічної стабільності у лужному середовищі (у випадку диклофенаку від рН 8,00-8,5)3. Слід також зазначити, що значення рН емульсії впливає на фундаментальну фізіологічну сумісність. З цієї причини відносно вузькі границі також прописані по відношенню значення рН композиції. Згідно винаходу (водна фаза емульсії) має значення рН в діапазоні від 6,5 до 8,5, переважно 7-8.
В рамках винаходу антибіотики або антисептики переважно використовують в якості протимікробних агентів.
Серед бактеріальних мікроорганізмів, виявлених у вагінальних біоплівках, особливу роль відіграють типові кишкові мікроби, такі як-от Епіегобрасіег, Б.соїї, КіІерзієіа рпештопіає і
Епієегососсі, але також уреаплазми і мікоплазми, а також СагапегеїЇІа мадіпаїї5, РгемоїейПа 5рр. і
Зо Мобріїшпси5. Переважними антибіотиками в рамках цього винаходу, які також особливо придатні для лікування цих мікроорганізмів, є фосфоміцин, кліндаміцин, метронідазол, нітрофурантоін, нітрофуразон, ніфурател, ніфуроксацин, нітроксолін, триметоприм, сульфадіазин («І«і котримоксазол.
Антисептики можуть діяти як на не-бактеріальні мікроорганізми, такі як-от трихомонади, так і на бактерії. У більш високих концентраціях антисептики мають антибактеріальну дію і придатні, окремо або разом з антибіотиком, для комбінації з антиадгезивною активною речовиною цього винаходу. Антимікробний ефект антисептиків в основному заснований на порушенні цілісності плазматичної мембрани. Через принципово ідентичну структуру мембран ендотеліальних клітин, ці активні речовини мають властивий потенціал до індукції запалення. Оскільки цей потенціал пригнічується НІЗ33, комбіновані препарати цього винаходу з антисептиками забезпечують особливу терапевтичну перевагу.
Переважними антисептиками є четвертинні амонійні солі, такі як-от бензалконіюхлорид і деквалінію хлорид, а також феноксиетанол. Переважні концентрації становлять щонайменше 0,2 мас.95 для бензалконію хлориду, щонайменше 0,2 мас. 95 Для деквалінію хлориду і щонайменше 2 мас.9Уо для феноксиєетанолу. У контексті цього винаходу під термінами "антимікробна активна речовина", "антибактеріальна активна речовина", "антибіотики", "антисептики" тощо слід розуміти речовини, які розглядаються в якості таких активних речовин при звичайному фармацевтичному застосуванні. Речовини, які вважаються такими активними речовинами, можна взяти, наприклад, з Коїе І ізіє ("Кей раїа Воок") (Коїе І ібїе бегмісе СТЬН (редактор і видавець), Коїе Гібїе 2014 року - Аг2пеітіНеїмег2еісппіз таг Оеці5спіапа ("Кей баїа
Воок 2014"). - "Огид Сотрепаіїшт їог Септапу") (включаючи дозволи ЄС і деякі медичні пристрої), 2047 сторінок, ІЗВМ 978-3-939192-80-0), вміст яких включений в цю заявку.
Бензиловий спирт, етанол або пропанол не є антибактеріальними активними речовинами в контексті винаходу.
В описаних комбінаціях композиція з лікарських комбінацій відповідних винаходу особливо придатна для лікування навіть складних хронічних запалень піхви.
В особливих випадках доцільно додавати в емульсію пахучу речовину. Таким чином, додавання терпену до емульсії, переважно фарнезолу, який додатково інгібує біоплівку, є найбільш переважним предметом винаходу.
Емульсії відповідні винаходу придатні для застосування на слизових оболонках, зокрема, при урогенітальних інфекціях. Непридатні для вагінального застосування, наприклад, композиції, які мають високий вміст речовин, які ушкоджують слизову оболонку, наприклад, етанолу або ізопропанолу. Тому емульсія винаходу переважно містить не більше 10 95 етанолу.
Також переважно, щоб емульсія винаходу містила не більше 20 95 ізопропанолу. Оскільки кератинізовані шари не зустрічаються у слизових оболонках, наприклад, в урогенітальній області, кератолітичний ефект є небажаним. З цієї причини сильнокисла кератінолітична саліцилова кислота не є НПЗЗ відповідним винаходу.
Емульсії відповідні цьому винаходу також придатні для лікування захворювань слизової оболонки сечостатевої системи у чоловіків, статевого члена і уретри.
Цистит є широко поширеним. Зазвичай він викликаний бактеріальною інфекцією. Сечовий міхур важкодоступний для місцевого лікування. Однак, оскільки уретра жінки знаходиться в передньому вході у піхву, найбільш поширений шлях зараження проходить з піхви в уретру.
Крім того, в урологічній і гінекологічній практиці часто спостерігаються симптоми, які можна віднести до ізольованого запалення уретри. Таким чином, піхва стає основним резервуаром мікробів при уретриті і циститі. Навіть якщо лікування гострого циститу антибіотиками може бути підтримане пероральним введенням антиадгезивних рослинних екстрактів, які прилипають до стінки сечового міхура, проте відновлення вагінальної флори, на яку також зазвичай впливає інфекція, є основною передумовою для тривалого лікування. Це може бути досягнуте з допомогою лікарських засобів відповідних винаходу. З цієї причини у відповідності до цього винаходу лікарські засоби являють собою терапевтичні агенти, ефективні проти циститу, або окремо, або у поєднанні з лікарськими засобами, які діють лише у сечовому міхурі.
Крім чисто бактеріальних інфекцій, поширені змішані інфекції з грибковими інфекціями (в основному дріжджами роду Сапаіда) У М/О 2007/131253 А2 заявлені комбінації лікарських засобів для місцевого лікування грибкових інфекцій, особливий ефект яких заснований на тому факті, що на додаток до протигрибкової активної речовини додається ще одна активна речовина, яка запобігає адгезії грибків до епітелію. Деякі зі згаданих змішаних інфекцій можна лікувати з допомогою комбінацій, заявлених в М/О 2007/131253 А2. Однак у важких випадках змішаних інфекцій доцільно або необхідно не обмежуватися лікуванням грибкової інфекції, а
Зо доповнювати лікарський засіб антибактеріальною активною речовиною в потрійній комбінації.
Протигрибкова активна речовина переважно являє собою препарат з групи нистатину, циклопірокс або циклопіроксоламін, або препарат з групи азолів (імідазоли, триазоли, тетразоли), такі як клотримазол, флуконазол, міконазол, ітраконазол, тіоконазол, вориконазол, біфоназол, еконазол, ізоконазол, фентіконазол, сертаконазол, кетоконазол, позаконазол, квілсеконазол, отесеконазол (МТ-1161), або ібрексафунгерп (5СУ-078).
Лікарські засоби відповідні цьому винаходу були розроблені головним чином для лікування вагінозу і циститу. Отже, винахід відноситься до застосування емульсій цього винаходу при місцевому лікуванні інфекційних захворювань, зокрема, при місцевому лікуванні урогенітальних інфекцій. Переважно інфекційне захворювання являє собою мікробну (особливо бактеріальну) урогенітальну інфекцію, особливо мікробну (особливо бактеріальну) урогенітальну інфекцію у жінок. В особливо переважному варіанті здійснення інфекційне захворювання являє собою змішану вагінальну інфекцію, викликану Сапаїда аібісап5 і бактеріями, такими як-от
Епіегорасієг, Е.соїї, Кіерзієїа рпештопіає, СагапегеПа мадіпаїй5 або РгемоїеПйа 5рр. В іншому переважному варіанті здійснення інфекційне захворювання є безсимптомним або симптоматичним бактеріальним вагінозом, або безсимптомним або симптоматичним дисбіозом головки статевого члена і/або уретри у чоловіків.
Як вугрі, так і генетичне випадання волосся пов'язані з чоловічим статевим гормоном тестостероном. Фактично, внесок цього гормону у патогенетичний процес полягає, перш за все, в активації сальних залоз в шкірі і волосяних фолікулах. Накопичене шкірне сало згодом є ідеальним субстратом для бактеріальної інфекції, особливо з пропіонібактеріями або грибами
Сапаїда і Маїаззеліа. У той час як Маїаззеліа головним чином пов'язані з висівкоподібним лишаєм, пропіонібактері є основною причиною вугрової висипки. Обидва види бактерій залучені у випаданні волосся. Велика кількість шкірного сала, яке накопичується у волосяних фолікулах, є ідеальним субстратом для формування біоплівки. В принципі, до цієї біоплівки застосовуються ті самі критерії, що й до біоплівок, які утворюються у піхві. У цьому випадку також біоплівка спочатку повинна бути зруйнована, а її адгезія до епітелію повинна бути усунена, щоб антиінфекційний агент згодом міг надавати свою дію. Таким чином, відповідно до цього винаходу емульсії також дуже добре придатні для лікування шкірних захворювань, особливо висівкового лишаю, вугрової висипки і випадання волосся. Оскільки шкірні інфекції бо можуть вражати значно більшу і набагато менш певну область, ніж вагінальні інфекції, в цих випадках можуть бути переважними спеціальні емульсії. Зокрема, шампуні придатні для лікування випадіння волосся, а креми, олівці або розчини проти вугрової висипки придатні для лікування вугрового висипу.
Далі винахід буде пояснений більш детально з допомогою наступних прикладів, якими він, проте, не обмежується.
Приклади
Приготування базової композиції А, загальні інструкції з приготування 1.
Компоненти сорбітан моностеарат, полісорбат 60, цетилпальмітат, 2-октилдодеканол і цетостеариловий спирт плавлять при температурі 70-75"С. Кліндаміцин (і, можливо, клотримазол), а потім феноксиетанол додають до прозорого розплаву при перемішуванні при температурі 60-70 С. Одночасно диклофенак натрію розчиняють в очищеній воді при нагріванні. Водний розчин додають до масляної фази при перемішуванні і гомогенізують. При повільному охолодженні з подальшою гомогенізацією утвореної емульсії вода-в-маслі відбувається інверсія фази, яка призводить до гідрофільного гомогенного крему. 000000 Компонентиемульсїї///| 77777771 лов 111111111лово1
Емульсії, що містять феноксиетанол в якості антибактеріального агента.
Таблиця
Е1 - феноксиетанол в якості антибактеріального агента
Приклад з практики: 24-річна пацієнтка (ЕМ), майже постійні скарги через грибкові інфекції протягом З років, статеві контакти або майже не можливі протягом багатьох років. За 1 тиждень скарги на загострення стану. Печіння і свербіж у піхві.
Гінекологічний огляд (Суп.Е.): слизова оболонка вульви і піхви масивно почервоніла, суцільний кремовий зеленуватий вміст піхви, нативний мазок виділень: маси лейкоцитів, які прилиплі до епітеліальних клітин і до мас грибкових гіф, змішана флора, трохи лактобацил, брудний фон -- літичні клітини, проміжна флора.
Терапія: Е1 протягом 2 тижнів, 0-0-14 Нр, застосовуваний вагінально, потім Е7, якщо необхідно.
Обстеження через З роки: без скарг з моменту останньої терапії;
Зо Гінекологічний огляд: слизова оболонка не подразнена, нормальна мікрофлора піхви, лактобацили.
Приклад: емульсії, які містять деквалінію хлорид
Таблиця
Е2 - Деквалінію хлорид в якості антибактеріального агента
Приклад з практики: пацієнтка 40-річного віку (АКБ), майже щомісячні скарги через грибкові інфекції протягом багатьох років, в кожному випадку від 1 тижня до 10 днів, статеві контакти майже не можливі протягом багатьох років. Протягом 1 тижня додатково рідкі виділення з піхви з неприємним запахом. Печіння і свербіж у піхві.
Гінекологічний огляд: слизова сильно почервоніла, виділення незначні, злегка зеленуваті.
Нативний мазок виділень: рясні біоплівкові бляшки на товстих грибних гіфах, лейкоцити ж, практично немає лактобацил, проміжна флора.
Терапія: Е2 протягом 1 тижня, 0-0-1 НЬ, застосовуваний вагінально.
Обстеження через 2 роки: без симптомів протягом 2 років, лише зрідка дуже незначна грибкова інфекція, лікується залишковим Е2;
Гінекологічний огляд: слизова оболонка не подразнена, лактобацили.
Таблиця
ЕЗ - Деквалінію хлорид в якості антибактеріального агента
Приклад: З31-річна пацієнтка (БУ), майже щомісячні передменструальні скарги протягом приблизно З років, у кожному випадку протягом приблизно від 1 тижня до 10 днів, через періодичні грибкові інфекції. Протягом 1 тижня додатково рідкі виділення з піхви з неприємним запахом. Печіння і свербіж у піхві.
Гінекологічний огляд: слизова оболонка трохи почервоніла, виділення рідкі, з неприємним запахом. Нативний мазок виділень: бактеріальний вагіноз (КО ІІ), додатково грибкові гіфи, рясні лейкоцити.
Терапія: ЕЗ протягом 1 тижня, 0-0-1 НЕ, вагінально.
Обстеження через 4 місяці: суб'єктивно скарг більше немає з моменту терапії.
Гінекологічний огляд: слизова оболонка не подразнена, нативний мазок виділень: нормальна мікрофлора піхви (КО 1).
Приклад: емульсії, які містять кліндаміцин
Таблиця: Е4
Приклад з практики: пацієнтка 31 року (ЕК), бактеріальний вагіноз, стійкий до терапії протягом декількох місяців, виділення з неприємним запахом, особливо у постменструальному періоді. В результаті мікробного мазка з'являється багато Сагапегеїа і РгемоїейПа.
Гінекологічний огляд: Слизова сильно почервоніла, вагінальний секрет рідкий і з неприємним запахом. Нативний мазок виділень: багато ключових клітин, лейкоцити жк, бактеріальний вагіноз (КС І).
Терапія: Г4 протягом 1 тижня, 0-0-1 вагінально, потім Нуїакіїм Мадіїасі.
Обстеження через 2 роки: після вищезгаданої терапії без скарг, одного разу дуже легка грибкова інфекція; гінекологічний огляд: слизова оболонка без подразнення, нормальна флора з лактобацил (КО І).
Приклад: емульсії, які містять фосфоміцин-трометамол
Таблиця: Е5
Очищенавода, Євр. Фарм.д | 66,6 (
Приклад з практики: пацієнтка 69 років (ЕТ), рецидивна інфекція сечовивідних шляхів протягом приблизно 2 років, неодноразово отримувала лікування ціпроксіном. Протягом 2 тижнів посилилися позиви до сечовипускання і печіння у піхві. Гінекологічний огляд: біль від тиску над сечовим міхуром; слизова оболонка атрофізична, кровотеча при контакті, шийка атрофічна, спаяна, відкрита урогенітальним зондом "Сегміх Бги5зп", виділення: характерні для атрофії, аеробна змішана флора (ЕС), рясні лейкоцити.
Терапія: Е5 протягом 1 тижня, вагінально застосовували 0-0-1 НЬ, додатково овестин.
Контрольне обстеження через 2 тижні: суб'єктивно скарг більше немає з моменту терапії.
Гінекологічний огляд: слизова оболонка без атрофії, немає болю від тиску над сечовим міхуром і уретрою; нативний мазок виділень: початок нормальної вагінальної флори (КО |), лейкоцитів немає.
Таблиця: Еб
Приклад з практики: пацієнтка 36 років (С5), 2 роки тому перша ІМП після відпустки в
Таїланді з макрогематурією і тривалим відчуттям печіння, протягом 2 місяців знову біль в нижній частині живота і ІМП (знову після відпустки в Таїланді), повторюване відчуття печіння, особливо після сечовипускання, протягом 2 тижнів почастішали позиви до сечовипускання, після лікування антибіотиками (1 тиждень) немає покращення проблем з сечовим міхуром, але тепер додатково відчуваються сверблячка і печіння у піхві.
Гінекологічне обстеження: біль під тиском над сечовим міхуром; слизова піхви швидше без змін, виражений цервіцит з кривавою ерозією навколо шийки матки розміром близько 1 см, нативний мазок виділень: бактеріальний вагіноз, маси лейкоцитів, покриті бактеріями, поодинокі лактобацили, гіфи ж--. Мікробіологічна культура мазка: маси Е.соїї.
Терапія: б протягом 10 днів, 0-0-1 вагінально, додатково 2 пакети-саше монуралу з інтервалом в З дня.
Обстеження через 4 тижні: суб'єктивно скарг більше немає з моменту терапії.
Гінекологічний огляд: слизова оболонка без подразнення, немає болю від тиску над сечовим міхуром і уретрою; нативний мазок виділень: нормальна мікрофлора піхви (КО І), лейкоцитів немає.
Таблиця: Е7
Приклад: вплив масового відношення водна фаза/масло на клінічну ефективність НІПЗ33.
Дивно, але зміни у в'язкості явно впливають на клінічну ефективність навіть при невеликому діапазоні варіацій. Зазначені приклади були приготовлені відповідно до загальних правил з приготування 1 шляхом зміни вмісту масляних компонентів і вмісту води.
Збільшення вмісту води а, отже, зниження в'язкості призводить до місцевого подразнення і зниження клінічної ефективності за рахунок збільшення вивільнення і підвищеного змочування слизових оболонок.
Таблиця
Вплив масового відношення водна фаза/масло на клінічну ефективність - Жировий
Жировий . ш пи
Фаза мае . Основні композиції компонент/в'язкість компонент/в'язкість знижені . . підвищені
Клотримазол ка 10801515 515 | ог натрію (вода 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Сорбітан
Полісорбат 60 (-
Цетилпальмітат (масло) 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 2-октилдодеканол
Цетилстеариловий спирт (масло) 7,5 5 10 10 14 16
Бензиловий спирт пе 1079169 || лю | тю
Феноксиетанол 10 (масло) "
Пропіленгліколь 7 (вода)
Вода (вода) 67,75
Клінічна Подразнення | Подразнення | Відповідає |Відповідає |Знижена |Знижена ефективність в
Всього водної! 705 73,0 68,0 68,0 64,0 61,0 фази
Всього масляної 26 23,5 285 285 32,5 35,5 фази
Водна
Щоб розрахувати масове відношення водної фази до масляної фази, окремі пропорції водної і масляної фаз підсумовані, як показано в таблиці. Оскільки емульгатори, наприклад, сорбітану моностеарат і полісорбат 60, розташовані на границях поділу між двома фазами, вони не відносяться ані до водної, ані до масляної фази.
Якщо розрахувати відношення водної фази до масляної фази концентрованої емульсії (тобто проміжного продукту компонентів А, В, у, С, Е, б, Н і половини К) прикладу 2 з УМО 02/0768648 А, одержують відношення 3,1 (масляна фаза: тербінафін, бутилгідрокситолуол, бензиловий спирт, ізопропілміристат, всього 11,52 г/100 г; водна фаза: диклофенак натрію і вода, всього 35,94 г/100 г; відношення 3,1). Отже, така емульсія має відношення води до масла поза рамками винаходу і тому не придатна в контексті цього винаходу.
Альтернативно, масове відношення водної фази до масляної фази може бути розраховане без урахування речовин, розчинених у фазах (клотримазолу, диклофенаку натрію, бензилового спирту, цетилсостеарилового спирту). При такому методі розрахунку лише вода і пропіленгліколь будуть віднесені до водної фази в таблиці 3, а цетилпальмітат, 2-октилдодеканол і цетилстеариловий спирт - до масляної фази. Співвідношення вода-масло 2,7; 3,1; 2,4; 2,4; 2,0; 1,7, наведені в таблиці 3, будуть відповідати значенням 2,9; 3,4; 2,6; 2,6; 2,1; 1,8 відповідно до цього методу розрахунку. Діапазон відповідний винаходу від 2,0 до 2,7 відповідатиме діапазону від 2,1 до 2,9 в відповідно до цього методу розрахунку.
Однак в контексті цього винаходу розрахунок масового відношення водної фази до масляної фази слід виконувати, як показано в таблиці 3, тобто з урахуванням речовин, розчинених у фазах.
Додаткові приклади впливу масового відношення водної фази/масла на клінічну ефективність:
Масляний
Масляний компонент/ Основні композиції компонент/ в'язкіСТЬ Знижена в'язкІСТЬ підвищена
Диклофенак моностеарат 2.00 2.00 2 2 2 2,00 2,00
Полісорбатво | | 50 | 1,50 | 15 | 15 | 1,5 | 50 | 150 13,50 13,50 13,50 | 14,50
Бензиловий спирт |масло|ї 1,00 | 00 | 1 / | | оо | 00 (Феноксиветанол о |масл|///:/ / | ЇЇ Ї 1 | 44 1
Пропіленглколь |вода| :/://// ГС/СЇ.777777717ї171177 11111111
Євр. Фарм. (Всього | | 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 | 100,00 | 100,00
Клінічна Подразнення Подразнення) Відповідає Відповідає Відповідає Знижена| Знижена ефективність
Водна фаза/ масляна || 27180 момомо гом (Воднафаза | | 70,50 73,00 68,00 68,00 65,00 64,00 | 61,00
Маслянафаза | (| 26,00 23,50 28,50 28,50 31,50 32,50 | 35,50
Приклад: Вплив значення рн на клінічну ефективність НПЗЗ
Використовуючи емульсії з клотримазолом і НПЗЗ, досліджували вплив значення рн на клінічну ефективність НПЗЗ. Емульсії с різними концентраціями диклофенаку натрію були приготовані і досліджені на предмет їх клінічної ефективності.
Таблиця
Залежність клінічної ефективності від концентрації НІПЗ33.
Концентрація, Концентрація, Концентрація, Концентрація, має. У мас. до мас. до має. У
Сорбітану моностеарат
Полісорбат 60 спирт
Очищена вода, Євр.
Фарм. 67,9 67,75 67,5 67,25
Відвідає Визиває я. . Відвідає вимогам, подразнення
Клінічна ефективність Трохи знижена викликає . вимогам слизової незначне оболонки подразнення
Спільне використання клотримазолу і НПЗП змінює як мікробіологічну, так і хімічну стабільність |Літ. Фармакопея) у порівняні з зіставленим складом клотримазолу завдяки зсувам рН у емульсійній системі.
Таблиця
Варіанти з різними консервантами.
Полісорбат 60 спирт
Пропіленглколь.//////| (//ї777711771 11115111
Феноксивтанол./// | 4 | 1 її 1 /! 1 ЇЇ
Бронопол..///// Їм Її
Сорбіновакислотаї | / / /! | 02
Буферний розчин г11111111огго 0,0874
Мікробіологічна Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає Відповідає стабільність д д д д д д д д д д
Приклад: Протигрибковий шампунь для лікування випадіння волос.
Таблиця Е8
Аммонию лаурилсульфат 15,00
Динатрию ЕДТА
Пропілпарабен
Очищена вода, Євр. Фарм. 76,37 1оо
Структурна формула Ібрексафунгерпу (ЗСУ-078).
о он й ЇЇ У сн, що сне сне:
М : СН» пн о, У В сн, сн, нм ї, о : , І Н зтню, сн, не сн,
Структурна формула отесеконазолу (МТ-1161). м он І ї-уи ї | хх
Ос 07 се,
Е
Відповідно, винахід відноситься до наступних переважних варіантів здійснення: 1. Емульсія для місцевого лікування шкірних інфекцій і інфекцій слизової оболонки, зокрема урогенітальних інфекційних захворювань, в якій протимікробну активну речовину і антиадгезивну активну речовину, переважно НПЗ33, використовують у комбінації. 2. Емульсія відповідно до варіанта здійснення 1, яка додатково містить протигрибкову активну речовину. 3. Емульсія відповідно до варіанта здійснення 1 або 2, переважно у формі мазі або крему, з водною фазою і масляною фазою, яка містить протимікробну активну речовину і НПЗ3, в якій (а) НПЗЗ у водній фазі знаходиться в інтервалі концентрацій, який відповідає 1/2-1/10 від стандартної концентрації, яка використовується для цих активних речовин у затверджених дермальних складах; (б) масове відношення водної фази до масляної фази в цій емульсії знаходиться між значеннями 2,0 і 2,7; (с) значення рН емульсії становить не менше 6,5 і не більше 8,5, переважно в діапазоні від 7,0 до 8, переважно для лікування урогенітальних інфекційних захворювань, зокрема для використання з метою місцевого лікування вагінальних інфекцій і циститу у жінок, а також для місцевого лікування партнера (головки статевого члена, початкової третини сечівника). 4. Емульсія відповідно до варіанта здійснення 1 або 2, переважно у формі крему, шампуню, розчину або олівця, з водною фазою і масляною фазою, яка містить протимікробну активну речовину і НПЗ3, в якій (а) НПЗЗ у водній фазі знаходиться в діапазоні концентрацій, який у випадку шкірного застосування відповідає щонайбільше стандартній концентрації а у випадку нанесення на слизові оболонки відповідає 1/2-1/10 від стандартної концентрації для цих активних речовин; і (5) значення рН емульсії становить не менше 5,5 і не більше 8,5, переважно для місцевого лікування шкірних інфекцій, зокрема для використання при місцевому лікуванні вугрової висипки, випадання волосся, висівкового лишаю і атопічного дерматиту. 5. Емульсія за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, в якій НПЗЗ являє собою диклофенак, буфексамак, ібупрофен, дексібупрофен, флубіпрофен, кетопрофен, піроксикам, мелоксикам,
Зо лорноксикам, флуфенамову кислоту, мефенамінову кислоту, індометацин або напроксен. 6. Емульсія за будь-яким з варіантів здійснення 1-5, в якій антимікробна активна речовина являє собою антибіотик. 7. Емульсія відповідно до варіанта здійснення 6, в якій антибіотик являє собою фосфоміцин, кліндаміцин, метронідазол, нітрофурантоїн, нітрофуразон, ніфурател, ніфуроксацин, нітроксолин, триметоприм, сульфадіазин або котримоксазол. 8. Емульсія за будь-яким з варіантів здійснення 1-7, в якій антимікробна активна речовина являє собою антисептик. 9. Емульсія відповідно до варіанта здійснення 8, в якій антисептик вибраний з групи, яка складається з бензалконію хлориду, переважно в концентрації щонайменше 0,2 мас. 95;
деквалінію хлориду, переважно в концентрації щонайменше 0,2 мас. 90; і феноксиетанолу, переважно в концентрації щонайменше 2 мас. 95. 10. Емульсія за будь-яким з варіантів здійснення 2-9, в якій протигрибкова активна речовина являє собою ністатин, циклопірокс або циклопіроксоламін, або протигрибковий засіб з групи азолів, переважно клотримазол, флуконазол, міконазол, ітраконазол, тіоконазол, вориконазол, біфоназол, еконазол, ізоконазол, фентиконазол, сертаконазол, кетоконазол, позаконазол, квілсеконазол, отесеконазол (МТ-1161) або ібрексафунгерп (5СУ-078). 11. Емульсія відповідна одному з варіантів здійснення 1-10, в якій НПЗЗ являє собою диклофенак, і він міститься в діапазоні концентрацій 0,2-0,4 мас. 95 від емульсії. 12. Емульсія за будь-яким з варіантів здійснення 1-11, яка додатково містить пахучу речовину, переважно терпен, зокрема фарнезол. 13. Емульсія відповідна будь-якому з варіантів здійснення 1-12 для застосування при місцевому лікуванні інфекційних захворювань, зокрема, для застосування при місцевому лікуванні шкірних і урогенітальних інфекційних захворювань. 14. Емульсія для застосування згідно з варіантом здійснення 13, якщо інфекційне захворювання являє собою інфекцію слизової оболонки, зокрема урогенітальну інфекцію. 15. Емульсія для застосування згідно з варіантом здійснення 13 або 14, якщо інфекційне захворювання являє собою мікробну урогенітальну інфекцію, зокрема мікробну урогенітальну інфекцію у жінок. 16. Емульсія для застосування згідно з варіантом здійснення 15, якщо мікробна урогенітальна інфекція являє собою бактеріальну урогенітальну інфекцію. 17. Емульсія для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 13-16, якщо інфекційне захворювання являє собою змішану вагінальну інфекцію, викликану Сапаїйда аїбісап5 і бактеріями, такими як-от Епіегорасіег, Е.соїї, КіерхіеПа рпештопіає, Сагапегеїйа мадіпаїїє або
РгемоїеіІа 5рр. 18. Емульсія для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 13-17, якщо інфекційне захворювання являє собою безсимптомний або симптоматичний бактеріальний вагіноз, або безсимптомний або симптоматичний дисбіоз головки статевого члена і/або уретри у чоловіків. 19. Емульсія для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 13-18, якщо інфекційне
Зо захворювання являє собою хронічне інфекційне захворювання. 20. Емульсія за будь-яким з варіантів здійснення 1-12 для застосування при лікуванні вугрової висипки. 21. Емульсія відповідно до варіанта здійснення 20, яка випускається у вигляді олівця або розчину для лікування вугрового висипу. 22. Емульсія відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-12 для застосування при лікуванні шкірних грибкових інфекцій, переважно кандидаміозів і малассезіозівв. 23. Емульсія, переважно шампуні згідно будь-якого з варіантів здійснення 1-12 для застосування при лікуванні випадіння волосся. 24. Спосіб приготування емульсії відповідний до будь-якого з варіантів здійснення 1-12, в якому при приготуванні емульсії НПЗЗ вводять через водну фазу. 25. Спосіб приготування емульсії за будь-яким з варіантів здійснення 1-12, в якому НПЗЗ вводять у вигляді дрібної кристалічної або мікронізованої солі в емульсію, яка містить протигрибковий засіб.

Claims (28)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Емульсія для місцевого лікування шкірних інфекцій і інфекцій слизової оболонки, в якій протимікробна активна речовина, вибрана з антибіотика і антисептика, і нестероїдний протизапальний засіб (НПЗ33) використовують у комбінації, в якій (4) НПЗЗ являє собою диклофенак в концентрації від 0,1 до 0,5 мас. 95, індометацин в концентрації від 0,1 до 0,4 мас. до, напроксен в концентрації від 1 до 5 мас. 95, ібупрофен в концентрації від 0,5 до 2,5 мас. 95, дексібупрофен в концентрації від 0,25 до 1,25 мас. 95, кетопрофен в концентрації від 0,25 до 1,25 мас. 95, мефенамінову кислоту в концентрації від 0,5 до 4 мас. 95 або лорноксикам в концентрації від 0,02 до 0,04 мас. 9юо, причому НПЗЗ присутній у формі солі; (6) масове відношення водної фази до масляної фази в цій емульсії становить від 2,0 до 2,7 з урахуванням речовин, розчинених у фазах; і (с) значення рН емульсії становить не менше 6,5 і не більше 8,5.
2. Емульсія за п. 1, призначена для місцевого лікування урогенітальних інфекційних захворювань.
3. Емульсія за п. 1 або п. 2, в якій значення рН емульсії становить в діапазоні від 7,0 до 8,0. бо
4. Емульсія за будь-яким з пп. 1-3, яка додатково містить протигрибкову активну речовину.
5. Емульсія за будь-яким з пп. 1-4, у формі мазі або крему, шампуню, розчину або олівця, для місцевого лікування інфекцій шкіри.
б. Емульсія за будь-яким з пп. 1-5, в якій антимікробна активна речовина являє собою антибіотик.
7. Емульсія за п. б, в якій антибіотик являє собою фосфоміцин, кліндаміцин, метронідазол, нітрофурантоїн, нітрофуразон, ніфурател, ніфуроксацин, нітроксолін, триметоприм, сульфадіазин або котримоксазол.
8. Емульсія за будь-яким з пп. 1-7, в якій антимікробна активна речовина являє собою антисептик.
9. Емульсія за п. 8, в якій антисептик вибраний з групи, яка складається з бензалконію хлориду, переважно в концентрації щонайменше 0, мас. 90; деквалінію хлориду, переважно в концентрації щонайменше 0,2 мас. 905; і феноксіетанолу, переважно в концентрації щонайменше 2 мас. 95.
10. Емульсія за будь-яким з пп. 4-9, в якій протигрибковою активною речовиною є ністатин, циклопірокс або циклопіроксоламін, або протигрибковий засіб з групи азолів, переважно клотримазол, флуконазол, міконазол, ітраконазол, тіоконазол, вориконазол, біфоназол, еконазол, ізоконазол, фентиконазол, сертаконазол, кетоконазол, позаконазол, квілсеконазол, отесеконазол (МТ-1161) або ібрексафунгерп (5СУ-078).
11. Емульсія за будь-яким з пп. 1-10, в якій НПЗЗ являє собою диклофенак, і він міститься в діапазоні концентрацій 0,2-0,4 мас. 95 від емульсії.
12. Емульсія за будь-яким з пп. 1-11, яка додатково містить пахучу речовину, переважно терпен, зокрема фарнезол.
13. Застосування емульсії за будь-яким з пп. 1-12 при місцевому лікуванні інфекційних захворювань, таких як шкірні і урогенітальні інфекційні захворювання.
14. Застосування за п. 13, якщо інфекційне захворювання являє собою інфекцію слизової оболонки, зокрема урогенітальну інфекцію.
15. Застосування за п. 13 або 14, якщо інфекційне захворювання являє собою мікробну урогенітальну інфекцію, зокрема мікробну урогенітальну інфекцію у жінок.
16. Застосування за п. 15, якщо мікробна урогенітальна інфекція являє собою бактеріальну Зо урогенітальну інфекцію.
17. Застосування за будь-яким з пп. 13-16, якщо інфекційне захворювання являє собою змішану вагінальну інфекцію, викликану Сапаїда аїБбісап5 і бактеріями, такими як-от Епіегобасіег, Е. соїїЇ, КІебзіва рпештопіає, СагапегеїІа мадіпаїї5 або РгемоїеїІа 5рр.
18. Застосування за п. 16 або 17, якщо інфекційне захворювання являє собою безсимптомний або симптоматичний бактеріальний вагіноз або безсимптомний або симптоматичний дисбіоз головки статевого члена і/або уретри у чоловіків.
19. Застосування за будь-яким з пп. 13-18, якщо інфекційне захворювання являє собою хронічне інфекційне захворювання.
20. Застосування за будь-яким з пп. 13-19, де інфекційне захворювання являє собою грибкову інфекцію шкіри, переважно кандидамікоз або маласезіоз.
21. Застосування за п. 13, якщо інфекційне захворювання являє собою вугровий висип.
22. Застосування за п. 21, де емульсія вироблена у вигляді олівця для лікування вугрового висипу.
23. Застосування емульсії за будь-яким з пп. 1-12 для місцевого лікування циститу у жінок і для місцевого лікування партнера (головки статевого члена, початкової третини уретри).
24. Застосування емульсії за будь-яким з пп. 1-12, при лікуванні випадання волосся.
25. Застосування за п. 24, де емульсія представлена у вигляді шампуню для волосся.
26. Застосування емульсії за будь-яким з пп. 1-12 при місцевому лікуванні атопічного дерматиту.
27. Спосіб приготування емульсії за будь-яким з пп. 1-26, в якому при приготуванні емульсії НПЗЗ вводять в водну фазу.
28. Спосіб приготування емульсії за будь-яким з пп. 4-24, в якому НПЗЗ вводять у вигляді дрібної кристалічної або мікронізованої солі в емульсію, яка містить протигрибковий засіб.
UAA202003532A 2017-11-14 2018-11-14 Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок UA126597C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17201650.3A EP3482743A1 (de) 2017-11-14 2017-11-14 Emulsionen zur behandlung von scheideninfektionen
EP17201651.1A EP3482744A1 (de) 2017-11-14 2017-11-14 Emulsionen zur topischen behandlung urogenitaler und dermaler infektionen
PCT/EP2018/081264 WO2019096863A1 (de) 2017-11-14 2018-11-14 Emulsionen zur topischen behandlung von dermalen infektionen und schleimhautinfektionen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126597C2 true UA126597C2 (uk) 2022-11-02

Family

ID=64172522

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003532A UA126597C2 (uk) 2017-11-14 2018-11-14 Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок
UAA202003534A UA126691C2 (uk) 2017-11-14 2018-11-14 Емульсії для лікування інфекцій слизової оболонки

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003534A UA126691C2 (uk) 2017-11-14 2018-11-14 Емульсії для лікування інфекцій слизової оболонки

Country Status (18)

Country Link
US (3) US11266600B2 (uk)
EP (2) EP3709968B1 (uk)
JP (2) JP7378409B2 (uk)
KR (2) KR102658716B1 (uk)
CN (2) CN111601585B (uk)
AU (2) AU2018367116A1 (uk)
BR (2) BR112020009454A2 (uk)
CA (2) CA3082727A1 (uk)
CL (2) CL2020001273A1 (uk)
ES (2) ES2963977T3 (uk)
HR (2) HRP20231508T1 (uk)
HU (1) HUE064253T2 (uk)
IL (2) IL274631A (uk)
MX (2) MX2020005056A (uk)
PL (2) PL3709969T3 (uk)
RS (1) RS64869B1 (uk)
UA (2) UA126597C2 (uk)
WO (2) WO2019096857A1 (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA126597C2 (uk) * 2017-11-14 2022-11-02 Профем Ґмбх Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок
CN112691075B (zh) * 2020-12-31 2023-06-20 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法
CN113520993B (zh) * 2021-07-30 2022-07-29 海南海神同洲制药有限公司 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995017165A2 (en) 1993-12-23 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Tissue moisturizing and antimicrobial compositions
EP0923937B1 (en) 1997-12-08 2004-03-10 Council of Scientific and Industrial Research A herbal formulation useful as a therapeutic and cosmetic application for the treatment of general skin disorders
IL142037A0 (en) * 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
GB0108082D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
US20070292355A1 (en) 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
US20050075407A1 (en) 2003-08-25 2005-04-07 Foamix Ltd. Foam incorporating eutetic mixture
JP2009536926A (ja) * 2006-05-12 2009-10-22 ファルマコン−フォルシュンク ウント ベラツンク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗真菌剤を含む複合製剤の使用
JP4526598B2 (ja) * 2007-08-29 2010-08-18 祐徳薬品工業株式会社 乳化型外用剤およびその製造方法
DE102008034944B4 (de) 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
UA111147C2 (uk) * 2009-11-11 2016-04-11 Байєр Б.В. Способи та композиції для лікування або профілактики зовнішнього отиту
AT11910U1 (de) * 2010-03-31 2011-07-15 Helmut Dr Vockner Zusammensetzung enhaltend chlorhexidin, ein bisphosphonat und ein nsaid
EP2630952A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-28 Novagali Pharma S.A. Self-preserved oil dispersions comprising boric acid
CN103655459A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 中国药科大学 一种多功能微乳凝胶制剂及其制备工艺
US20160120797A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-05 Sreedhar Rao Rayudu Anti-acne composition and methods of use thereof
US20170290810A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Anti-fungal compositions for treating nails and methods for fabricating and using thereof
UA126597C2 (uk) 2017-11-14 2022-11-02 Профем Ґмбх Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок

Also Published As

Publication number Publication date
EP3709968A1 (de) 2020-09-23
MX2020005055A (es) 2020-10-28
WO2019096857A1 (de) 2019-05-23
AU2018367116A1 (en) 2020-06-04
CN111601585B (zh) 2023-10-13
KR102657908B1 (ko) 2024-04-17
EP3709968C0 (de) 2023-08-23
ES2963977T3 (es) 2024-04-03
RS64869B1 (sr) 2023-12-29
US11779538B2 (en) 2023-10-10
WO2019096863A1 (de) 2019-05-23
IL274631A (en) 2020-06-30
US20200281853A1 (en) 2020-09-10
EP3709969A1 (de) 2020-09-23
US20230414505A1 (en) 2023-12-28
JP2021503001A (ja) 2021-02-04
HRP20231507T1 (hr) 2024-03-01
KR102658716B1 (ko) 2024-04-18
CN111629711B (zh) 2024-04-02
IL274630A (en) 2020-06-30
AU2018367122A1 (en) 2020-06-04
JP7419241B2 (ja) 2024-01-22
BR112020009458A2 (pt) 2020-10-27
CN111601585A (zh) 2020-08-28
ES2963980T3 (es) 2024-04-03
PL3709968T3 (pl) 2024-02-19
CL2020001272A1 (es) 2020-10-30
US20200281852A1 (en) 2020-09-10
CN111629711A (zh) 2020-09-04
MX2020005056A (es) 2020-10-28
EP3709969B1 (de) 2023-08-23
CA3082720A1 (en) 2019-05-23
KR20200089283A (ko) 2020-07-24
BR112020009454A2 (pt) 2020-10-13
CL2020001273A1 (es) 2020-10-30
EP3709969C0 (de) 2023-08-23
PL3709969T3 (pl) 2024-02-19
KR20200087792A (ko) 2020-07-21
CA3082727A1 (en) 2019-05-23
UA126691C2 (uk) 2023-01-11
HUE064253T2 (hu) 2024-03-28
JP2021503002A (ja) 2021-02-04
JP7378409B2 (ja) 2023-11-13
EP3709968B1 (de) 2023-08-23
HRP20231508T1 (hr) 2024-03-01
US11266600B2 (en) 2022-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2308045T3 (es) Composiciones fungicidas, lubricantes de calentamiento y no irritantes en la forma de un gel.
US5888523A (en) Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition
JP2004529935A (ja) 外陰部膣炎と膣症とを治療するための抗真菌剤を含む組成物
UA126597C2 (uk) Емульсії для місцевого лікування інфекцій шкіри і слизових оболонок
RU2306133C2 (ru) Согревающие и нераздражающие смазывающие противогрибковые гелеобразные композиции
EA041079B1 (ru) Эмульсия для местного лечения инфекций кожи и слизистых оболочек
EP2544543A1 (en) Method of treatment
RU2639129C1 (ru) Препарат для лечения и/или профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний
JP3187806B2 (ja) ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤
EA042713B1 (ru) Эмульсия для лечения инфекций слизистой оболочки
RU2498806C2 (ru) Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения
KR20040012779A (ko) 외음부질염 및 질증을 치료하기 위한 항진균제를 포함하는조성물