ES2963980T3 - Emulsiones para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas y mucosas - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una emulsión para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas y de infecciones de las mucosas, en particular de enfermedades infecciosas urogenitales, caracterizada porque se utilizan en combinación un agente antimicrobiano y un agente antiadhesivo, preferiblemente un AINE. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Emulsiones para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas y mucosas
La invención se refiere a emulsiones para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas e infecciones de las membranas mucosas, en particular infecciones urogenitales.
Los seres humanos viven en simbiosis con un número gigantesco de microorganismos, que colonizan principalmente sus intestinos y la superficie de la piel como comensales.
La totalidad de estos microorganismos se denomina microbioma humano. El microbioma de la vagina de la mujer tiene una composición muy especial, en la que predominan las bacterias del ácido láctico. En condiciones fisiológicas normales, crean un entorno débilmente ácido en la vagina que tiene un efecto protector contra infecciones bacterianas. Sin embargo, las infecciones vaginales se producen frecuentemente por diversos motivos, por un lado causadas por los casi omnipresentes hongos de la especie Candida, que se transforman fácilmente de comensales en patógenos, y por otro por bacterias como Gardnerella vaginalis, Mobiluncus o Prevotella spp., así como por estreptococos o estafilococos, por ejemplo, a través de gérmenes intestinales típicos tal como Enterobacter, E. coli y/o Klebsiella pneumoniae, que pueden penetrar fácilmente en la vagina a través de la infección por frotis, simplemente debido a la proximidad espacial de las aberturas corporales. Inicialmente, el resultado son colonizaciones incorrectas asintomáticas.
Cuando se exceden ciertos niveles umbral de gérmenes extraños y se producen factores de apoyo por infección, un evento infeccioso virulento finalmente se rompe. Si esto no se trata de una manera oportuna, la infección puede volverse crónica, generalmente con formación de biopelículas. Aun las colonizaciones asintomáticas se reconocen cada vez más como factores de riesgo de infertilidad, aborto espontáneo y prematuridad, así como de infecciones de vejiga y ciertas formas de incontinencia.
La patente US-2007/292355 A1 se refiere a composiciones espumables contra infecciones que contienen un agente antiinfeccioso y un agente queratolítico.
Las composiciones se utilizan en el tratamiento de infecciones fúngicas, bacterianas o virales.
La patente AT 11 910 U1 se refiere a una composición que comprende clorhexidina, bifosfonato, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un inmunomodulador (tetraciclina), entre otras cosas, para el tratamiento o prevención de infecciones orales, mucosas o dérmicas o inflamaciones.
La patente DE-10-2008-034944 A1 se refiere a microemulsiones basadas en miel, que pueden introducirse en el cuerpo junto con otros ingredientes activos, que incluyen AINE, mediante aplicación tópica en la piel o por vía oral, nasal o percutánea en el cuerpo.
La patente WO 2011/060083 A1 se refiere a métodos para prevenir o tratar infecciones por oído externo con composiciones que contienen antibióticos, antimicóticos, antiparasitarios, agentes antivirales, AINE, analgésicos, anestésicos y/o esteroides.
La patente WO 02/078648 A2 se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas que contienen un antimicótico, p. ej.,
B. terbinafina y otro fármaco, p. ej.,
B. diclofenaco o indometacina.
La presente invención se refiere a fármacos para el tratamiento tópico de disbiosis bacteriana y enfermedades infecciosas manifiestas, incluyendo infecciones mixtas con hongos y otros microorganismos.
Por tanto, la presente invención se refiere a una emulsión para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas e infecciones de la membrana mucosa, en particular de enfermedades infecciosas urogenitales, en particular para su uso en el tratamiento tópico de infecciones bacterianas urogenitales, que se caracteriza porque se utiliza un ingrediente activo antimicrobiano seleccionado de un antibiótico y un antiséptico, y un AINE en combinación, donde (a) el AINE es diclofenaco en una concentración de 0,1 a 0,5 por ciento en peso, indometacina en una concentración de 0,1 a 0,4 por ciento en peso, naproxeno en una concentración de 1 a 5 por ciento en peso, ibuprofeno en una concentración de 0,5 a 2,5 por ciento en peso, dexibuprofeno en una concentración de 0,25 a 1,25 por ciento en peso, ketoprofeno a una concentración de 0,25 a 1,25 por ciento en peso, ácido mefenámico a una concentración de 0,5 a 4 por ciento en peso, o lornixocam a una concentración de 0,02 al 0,04 por ciento en peso, estando el AINE en forma de sal; (b) la relación en peso del agua a la fase oleosa en esta emulsión está entre los valores 2.0 y 2.7, calculándose la relación en peso teniendo en cuenta las sustancias disueltas en las fases, con emulsionantes que no se atribuyen al agua o a la fase oleosa, y (c) el pH de la emulsión no es inferior a 6,5 y no superior a 8,5, preferiblemente en el intervalo de 7,0 a 8.
La invención se refiere además a dicha emulsión para su uso en procedimientos médicos según las reivindicaciones independientes 6 y 11-13, y a procesos para producir dicha emulsión según las reivindicaciones independientes 14 y 15.
Son comunes la colonización bacteriana de la vagina e incluso infecciones vaginales sintomáticas.
La transición de la colonización asintomática, no inflamatoria a la enfermedad sintomática se define con más detalle por los términos vaginosis y vaginitis.
Los términos vaginosis/vaginitis y vaginosis anaeróbica/vaginitis (syn: vaginosis bacteriana) representan una definición más precisa del patógeno causante.
Un problema que es común a todas las infecciones vaginales, independientemente del organismo patógeno, es la formación de las llamadas biopelículas.
Las superficies mucosas de los órganos afectados (vagina, uretra, vejiga, pene) están cubiertas por estas biopelículas. En estos, los microorganismos están rodeados por una capa de sustancias mucosas. Los componentes microbianos individuales de la biopelícula asumen diferentes tareas en la red celular y también intercambian mecanismos de resistencia. Los gérmenes más frecuentes en la disvaginosis bacteriana son formadores de biopelículas por encima de la media. Esto dificulta enormemente el abordaje terapéutico de una infección manifiesta y tiene como consecuencia la cronificación o las recaídas frecuentes en el proceso de infección. Estudios recientes confirman que la reinfección frecuentemente ocurre a través de la pareja. Por lo tanto, siempre se indica el tratamiento de la pareja. En hombres, los depósitos germinales generalmente se encuentran en el pliegue del prepucio y/o en el primer tercio de la uretra.
La disbiosis bacteriana e infecciones se pueden tratar eficazmente mediante una combinación de fármacos que consiste en un fármaco antimicrobiano con un ingrediente activo antiadherente.
Al inhibir la adhesión, la biopelícula se rompe y se separa del epitelio del huésped. Al mismo tiempo, todos los gérmenes contenidos en el mismo se liberan y se hacen accesibles para dirigir el tratamiento antimicrobiano de nuevo. Una clase particularmente popular de fármacos entre los agentes antiadherentes son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Además del efecto antiadherente, estos tienen un efecto antiinflamatorio e inhibición inmediata del dolor, que es una ventaja especial adicional en vista de las infecciones vaginales que a menudo están asociadas al dolor. Dado que las infecciones crónicas van acompañadas de inflamación crónica, el efecto antiinflamatorio es particularmente importante en las infecciones crónicas. El factor decisivo para romper la biopelícula es la presencia del AINE en las concentraciones y condiciones descritas en una emulsión en la composición y las proporciones descritas.
Los AINE destinados a los fines de la invención son el diclofenaco, el ibuprofeno, el dexibuprofeno, el ketoprofeno, el lornoxicam, el ácido mefenámico, la indometacina o el naproxeno.
La concentración habitual en la que se utiliza el diclofenaco por vía tópica está en el intervalo de 1 y el 2 % (10 mg/o 20 mg/g).
En el contexto de la presente invención, se prefiere que el diclofenaco se use en una cantidad de 0,1 % a 0,5 % (1 5 mg por g de crema), preferiblemente 0,2. de hasta 0,4 %. La concentración habitual a la que el ibuprofeno se utiliza tópicamente es del 5 % (50 mg/g de crema/gel). En el contexto de la invención, el ibuprofeno se usa en una cantidad preferida de 0,5 a 2,5 % (5-25 mg por g de crema), preferiblemente 1 a 2 %. Los ejemplos adicionales de AINE preferidos y sus cantidades preferidas (“ Concentración de la invención” ) pueden verse en la Tabla A.
Tabla: A - Ejemplos de concentraciones comunes y preferidas según la invención
Los siguientes AINE son particularmente preferidos dentro del alcance de la invención:
Las restricciones de concentración en la tabla se aplican a su uso en heridas abiertas (posibles en el caso de infecciones por hongos dérmicos) y en membranas mucosas.
Para su uso en la piel inflamada menos gravemente inflamada, es posible una concentración de AINE hasta un máximo de la cantidad tópica habitual.
En una realización preferida, la emulsión está en forma de un ungüento o una crema.
La emulsión se utiliza preferiblemente para el tratamiento de enfermedades infecciosas urogenitales, en particular para el tratamiento tópico de infecciones vaginales e infecciones de la vejiga en mujeres, así como para el tratamiento local de la pareja (glande del pene, tercio inicial de la uretra).
En particular, las preparaciones según la invención muestran, además de la farmacocinética optimizada debido al ataque directamente en el sitio de la infección, también farmacodinámica óptima.
Esto no solo permite una efectividad particularmente buena del fármaco antimicrobiano, sino que también mejora significativamente la interacción con el AINE, ya que una baja concentración de AINE todavía asegura suficiente efectividad sin los efectos secundarios que se producen (irritación, ardor, etc.).
En la práctica, esto significa que las combinaciones de medicamentos antimicrobianos y AINE que antes eran inutilizables debido a estos efectos secundarios pueden ponerse a disposición de los pacientes con la enseñanza de la presente invención y estos pacientes ahora pueden ser tratados con éxito.
Sin embargo, según la invención se ha demostrado que la concentración del AINE en la fase acuosa es de crucial importancia para un efecto farmacodinámico óptimo.
La disponibilidad del AINE introducido se logra mediante la interacción del proceso de fabricación, la relación agua/aceite y el valor del pH, lo que asegura que el AINE esté predominantemente presente en su forma de sal. Las emulsiones semisólidas (aceite en agua o agua en aceite), preferiblemente en forma de crema, son particularmente adecuadas para suministrar los ingredientes activos de manera eficiente y de manera concentrada a las superficies afectadas por la biopelícula.
La viscosidad de las emulsiones está determinada en gran medida por la relación agua a aceite.
Sorprendentemente, resultó que la relación agua: aceite es particularmente importante cuando se formula la emulsión. Si la proporción de componentes grasos es mayor, se dificulta el desarrollo de la eficacia.
Por otro lado, un menor contenido de grasa tiene un efecto irritante más fuerte.
Se sabe que encontrar una forma de dosificación para la aplicación tópica en la vagina se complica por el hecho de que el fármaco puede filtrarse fácilmente durante el uso, lo que dificulta la dosificación fiable.
En vista de la ventana terapéutica relativamente estrecha, los medicamentos según la presente invención requieren la retención segura del ingrediente activo, especialmente el componente AINE, en el sitio de acción para lograr el efecto terapéutico deseado.
Por lo tanto, la relación de la fase oleosa, que contiene el antimicótico, a la fase acuosa, en la que se ubica el AINE, está dentro de un intervalo relativamente estrecho.
Si la viscosidad se reduce adicionalmente en mayor medida aumentando la proporción de la fase acuosa, se espera una pérdida incontrolada a través de fugas vaginales.
Las emulsiones líquidas o geles con un alto contenido de agua o con una baja viscosidad deben excluirse como formas de dosificación para uso vaginal según la presente invención.
Dado que las infecciones crónicas de la vagina también están asociadas con la inflamación crónica del epitelio vaginal, en tales casos solo se puede lograr una curación si el AINE permanece en la vagina.
Para lograr un efecto terapéutico óptimo, la relación agua: aceite no debe exceder de 2,7.
Por encima de esta zona, el ingrediente activo se lava demasiado rápidamente con la secreción vaginal, lo que significa que no hay tiempo suficiente para desarrollar el efecto que contribuya a prevenir la adhesión en la capa externa del epitelio vaginal al que se adhiere el patógeno.
El ingrediente activo, que se lava muy rápidamente si la relación agua/aceite es demasiado alta, también puede causar un efecto irritante como efecto secundario.
De la misma manera que un contenido de agua demasiado alto en la emulsión tiene un efecto negativo, también debe evitarse un contenido de grasa demasiado alto.
Dada la baja concentración en la que se usa el AINE, para lograr el efecto terapéutico, es particularmente importante que la liberación del ingrediente activo en el sitio de acción se produzca rápidamente y no de manera prolongada. Con una liberación lenta, como ocurre a partir de la fase oleosa, no se garantiza que la concentración terapéutica requerida se alcance en el sitio de acción.
Por esta razón, la relación de peso agua/aceite en la emulsión no debe ser inferior a 2,0.
Esto también da como resultado una ventana entre 2,0 y 2,7, preferiblemente entre 2,1 y 2,6, aún más preferiblemente entre 2,2 y 2,5 para el valor de la relación de peso agua/aceite de las emulsiones según la invención.
Es esencial que los AINE según la invención estén en forma de sal (o forma iónica) tanto durante la incorporación como durante el uso.
Por lo tanto, su inclusión en la formulación es importante.
Si el AINE se incorpora en su forma libre o como una sal en la fase oleosa, el efecto terapéutico se ve afectado masivamente.
Si bien el antimicótico se incorpora preferiblemente en la fase oleosa y está presente en él, según el método según la invención, el AINE generalmente se introduce en la fase acuosa antes de que se produzca la emulsión.
Alternativamente, la sal sólida del AINE se puede incorporar en la emulsión terminada (en gran parte) en forma finamente cristalina o micronizada, o como un hidrogel.
Se garantiza la liberación rápida si el ingrediente activo en la emulsión está presente en la fase acuosa, lo que requiere que el AINE esté presente como una sal.
La mayoría de los AINE son ácidos débiles con un valor de pKa de 4-5 (diclofenaco 4,15, ibuprofeno 4,91, ácido mefenámico 4,2, indometacina 4,5, naproxeno 4,2).
Por consiguiente, algunos de ellos ya están presentes en forma libre en el entorno débilmente ácido y, por lo tanto, se extraen en la fase oleosa, lo que puede conducir a un efecto reducido o pérdida de efectividad.
Dado que el contenido de ingrediente activo del AINE presente como ácido libre en la fase oleosa aumenta a medida que disminuye el valor del pH, se aconsejará un valor de pH de al menos pH = 6 para tener un efecto terapéutico con los fármacos en las concentraciones de ingrediente activo según la invención.
Sin embargo, con los AINE puede haber una disminución en la estabilidad química en un entorno alcalino (en el caso de diclofenaco de pH 8,00-8,5).
También debe observarse que el valor de pH de una emulsión influye en la compatibilidad fisiológica básica.
Por lo tanto, existen límites relativamente estrechos con respecto al valor de pH de la formulación.
Según la invención, la (fase acuosa de la emulsión) tiene un pH en el intervalo de 6,5 a 8,5, preferiblemente de 7-8. En el contexto de la invención, se utilizan antibióticos o antisépticos como ingredientes activos antimicrobianos. Entre los microorganismos bacterianos que se encuentran en las biopelículas vaginales, los gérmenes intestinales predominantemente facultativos típicos, tales como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae y enterococos, pero también ureaplasma y micoplasma, así como Gardnerella vaginalis, Prevotelella spp. y Mobiluncus desempeñan un papel especial.
Los antibióticos preferidos en el contexto de la presente invención, que también son especialmente adecuados para el tratamiento de estos gérmenes, son la fosfomicina, la clindamicina, el metronidazol, la nitrofurantoína, la nitrofurazona, la nitrofurantoína, el nifuratel, la nifuroxacina, la nitroxolina, el trimetoprim, la sulfadiazina, el cotrimoxazol.
Los antisépticos pueden actuar tanto sobre microorganismos no bacterianos como las tricomonas y bacterias.
A concentraciones más altas, los antisépticos tienen un efecto antibacteriano y son adecuados solos o junto con un antibiótico para su combinación con un ingrediente activo antiadherente según la invención.
El efecto antimicrobiano de los antisépticos se basa principalmente en la interrupción de la integridad de la membrana plasmática.
Debido a que la membrana de las células endoteliales tiene esencialmente la misma estructura, estos ingredientes activos tienen un potencial inherente para estimular la inflamación.
Dado que este potencial se previene mediante AINE, las preparaciones de combinación de antisépticos según la invención ofrecen una ventaja terapéutica muy especial.
Los antisépticos preferidos son sales de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio y cloruro de decualinio, así como fenoxietanol.
Las concentraciones preferidas son al menos 0,2 por ciento en peso para cloruro de benzalconio, al menos 0,2 por ciento en peso para cloruro de decualinio, y al menos 2 por ciento en peso para fenoxietanol.
En relación con la presente invención, los términos “ agente antimicrobiano” , “ agente antibacteriano” , “ antibióticos” , “ antisépticos” , etc.
Se entiende que las sustancias se entienden como tales ingredientes activos en el uso farmacéutico normal.
Qué sustancias se consideran tales ingredientes activos se puede encontrar, por ejemplo, en el directorio de fármacos de la Red List (Rote Liste Service GmbH (publicador y publicador), Red List 2014 - directorio de fármacos de Alemania (incluidas las aprobaciones de la UE y ciertos dispositivos médicos), 2047 páginas, ISBN 978-3-939192-80-0).
Alcohol bencílico, etanol o propanol no son principios activos antibacterianos dentro del significado de la invención. La composición de las combinaciones de fármacos según la invención es particularmente adecuada en las combinaciones descritas para el tratamiento de infecciones vaginales crónicas incluso complejas.
En aplicaciones especiales es útil añadir un odorante a la emulsión.
La adición de un terpeno a la emulsión, preferiblemente farnesol, que también tiene un efecto inhibidor de biopelícula, es por lo tanto un sujeto preferido de la invención.
Las emulsiones según la invención son adecuadas para su uso en las membranas mucosas, particularmente las infecciones urogenitales.
Por ejemplo, las composiciones que tienen un alto contenido de sustancias que son perjudiciales para la membrana mucosa, tales como etanol o isopropanol, son inadecuadas para la aplicación vaginal.
Por lo tanto, se prefiere que la emulsión según la invención no contenga más del 10 % de etanol.
También se prefiere que la emulsión según la invención no contenga más del 20 % de isopropanol.
Como las capas queratinizadas de las membranas mucosas, p. ej.,
B. en el área urogenital, no se desea un efecto queratolítico.
Por esta razón, el ácido salicílico fuertemente ácido y queratolítico no es un AINE según la invención.
Las emulsiones según la presente invención también son adecuadas para el tratamiento de enfermedades urogenitales de la membrana mucosa en hombres sobre el glande del pene y en la uretra.
Las infecciones de la vejiga son comunes.
Están provocadas principalmente por infección bacteriana.
La vejiga es de difícil acceso para el tratamiento tópico.
Sin embargo, dado que la uretra de la mujer está ubicada en la entrada frontal a la vagina, la ruta de infección más común se produce desde la vagina hacia la uretra.
Además, en la práctica urológica y ginecológica se observan frecuentemente síntomas que pueden remontarse a una inflamación aislada de la uretra.
Por lo tanto, la vagina se convierte en el depósito primario de gérmenes para las infecciones uretrales y de la vejiga. Incluso si el tratamiento con antibióticos de las infecciones agudas de la vejiga puede ser soportado por la administración oral de extractos vegetales inhibidores de la adhesión, que se adhieren a la pared de la vejiga, el saneamiento de la flora vaginal, que generalmente también se ve afectado por la infección, sigue siendo el requisito previo básico para la curación sostenible.
Esto se puede lograr con los fármacos según la invención.
Por esta razón, los fármacos según la presente invención son agentes terapéuticos eficientes contra cistitis, tanto solos como en combinación con fármacos que actúan solo en la vejiga.
Además de infecciones puramente bacterianas, también se producen a menudo infecciones mixtas con hongos (principalmente levaduras del género Candida).
La patente WO 2007/131253 A2 reivindica las combinaciones de fármacos para el tratamiento tópico de infecciones fúngicas, cuyo efecto especial se basa en el hecho de que, además del ingrediente activo antifúngico, se añade otro ingrediente activo, lo que impide la adhesión del hongo al epitelio.
Algunas de las infecciones mixtas mencionadas pueden tratarse usando las combinaciones reivindicadas en la patente WO 2007/131253 A2.
Sin embargo, en casos graves de infecciones mixtas, es aconsejable o necesario no limitar la misma para tratar la infección fúngica, pero suplementar el medicamento con un agente antibacteriano en una combinación triple.
El ingrediente activo antifúngico es preferentemente un fármaco del grupo de la nistatina, ciclopirox o ciclopiroxolamina, o uno del grupo de los azoles (imidazoles, triazoles, tetraazoles) como clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, bifonazol, econazol, isoconazol, fenticonazol, sertaconazol, ketoconazol, posaconazol, quilseconazol, oteseconazol (VT-1161), ibrexafungerp (SCY-078).
Los medicamentos según la presente invención se desarrollaron principalmente para el tratamiento de las vaginosis e infecciones de la vejiga.
Por lo tanto, la invención se refiere al uso de las emulsiones según la invención en el tratamiento tópico de enfermedades infecciosas, en particular para su uso en el tratamiento tópico de infecciones urogenitales.
Preferiblemente, la enfermedad infecciosa es una infección urogenital microbiana (en particular una bacteriana), en particular una infección urogenital microbiana (en particular bacteriana) en mujeres.
En una realización particularmente preferida, la enfermedad infecciosa es una infección vaginal mixta causada por Candida albicans y bacterias tales como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotelella spp.
En una realización preferida adicional, la enfermedad infecciosa es una vaginosis bacteriana asintomática o sintomática o una disbiosis asintomática o sintomática del glande del pene y/o la uretra masculina.
Tanto el acné como la pérdida genética del cabello están asociados a la hormona sexual masculina testosterona.
De hecho, la contribución de esta hormona al proceso patogénico consiste principalmente en la activación de las glándulas sebáceas de la piel y de los folículos pilosos.
El sebo acumulado es posteriormente un sustrato ideal tanto para una infección bacteriana, especialmente con propionibacterias o con los hongos Candida y Malassezia.
Si bien la Malassezia se asocia principalmente a la pitiriasis versicolor, Propionibacterium acnis es la principal causa del acné.
Ambos están implicados en la pérdida de cabello.
La gran cantidad de sebo que se acumula en los folículos pilosos es un sustrato ideal para la formación de una biopelícula.
Básicamente, a esta biopelícula se le aplican los mismos criterios que a las biopelículas que se forman en la vagina. En este caso también, la biopelícula debe romperse primero y su unión al epitelio se disuelve de modo que el agente antiinfeccioso pueda ejercer su efecto.
Por tanto, las emulsiones según la presente invención también son muy adecuadas para el tratamiento de enfermedades cutáneas, especialmente la pitiriasis versicolor, el acné y la pérdida del cabello.
Dado que las aplicaciones dérmicas pueden afectar a un área mucho más grande y mucho menos definida que las infecciones vaginales, pueden preferirse emulsiones especiales en estos casos.
En particular, los champús son adecuados para tratar la pérdida del cabello y las cremas de acné, las barras de acné o las soluciones de acné son adecuadas para tratar el acné.
La invención se explica con más detalle mediante los siguientes ejemplos, a los que, sin embargo, no se limita. Ejemplos:
Producción de la receta básica A, instrucciones de producción generales 1:
Los componentes monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, palmitato de cetilo, 2-octildodecanol y alcohol cetostearílico se funden a una temperatura de 70-75 °C.
La clindamicina (y opcionalmente clotrimazol) y luego el fenoxietanol se añaden a la masa fundida clara mientras se agita a una temperatura de 60 °C - 70 °C.
Al mismo tiempo, el diclofenaco sódico se disuelve en agua purificada con calentamiento.
La solución acuosa se añade a la fase oleosa mientras se agita y se homogeneiza.
Con enfriamiento lento y homogeneización adicional de la emulsión resultante acuosa/oleosa, se produce una inversión de fase, lo que da como resultado una crema homogénea y homogénea.
Emulsiones que contienen fenoxietanol como agente antibacteriano
Tabla: F1 - Fenoxietanol como agente antibacteriano
Estudio de casos: Paciente de 24 años (EH), quejas casi constantes de infecciones fúngicas durante 3 años, apenas posibles en la GV durante años.
Síntomas extremos durante 1 semana.
Ardor y picor en el introito.
Examen ginecológico (gin.
U.): Vulva y mucosa vaginal masivamente enrojecidas, contenido vaginal masivo de color crema verdoso, frotis de secreción nativa: masas de leucocitos adheridos a las células epiteliales y masas de hifas fúngicas, flora mixta, pocos lactobacilos, fondo sucio - células líticas, flora intermedia.
Terapia: F1 durante 2 semanas, 0-0-1 Hb aplicado por vía vaginal, luego F1 si es necesario.
Ko. después de 3 años: libre de síntomas como la última terapia;
Gin.
U.: Membrana mucosa blanda, flora vaginal normal, flora de lactobacilos.
Ejemplo: Emulsiones que contienen cloruro de decualinio
Tabla: F2 - Cloruro de decualinio como agente antibacteriano
Estudio de casos: Paciente de 40 años de edad (AKS), que padece infecciones fúngicas casi cada mes durante años, cada uno de los cuales dura aproximadamente
de 1 semana a 10 días, la interfase sexual apenas ha sido posible durante años.
Durante 1 semana, las secreciones vaginales también han sido escasas y malolientes.
Ardor y picor en el introito.
Examen ginecológico: mucosa muy roja, secreción fina, ligeramente verdosa.
Frotis de secreción nativa: abundantes placas de biopelícula sobre hifas fúngicas gruesas, leucocitos ++, apenas lactobacilos, flora intermedia.
Terapia: F2 durante 1 semana, 0-0-1 Hb aplicado por vía vaginal.
Ko. después de 2 años: libre de síntomas durante 2 años, solo ocasionalmente infecciones fúngicas muy leves, con residuo.
F2 tratado;
Gin.
U: Membrana mucosa blanda, flora de lactobacilos
Tabla: F3 - Cloruro de decualinio como agente antibacteriano
Estudio de casos: Paciente de 31 años (FJ), durante aproximadamente
3 síntomas premenstruales casi mensuales durante años, cada uno de ellos de aproximadamente
1 semana a 10 días, debido a infecciones fúngicas recurrentes.
Durante 1 semana, las secreciones vaginales también han sido escasas y malolientes.
Ardor y picor en el introito.
Gin.
U: Membrana mucosa ligeramente roja, secreción fina, olor.
Frotis de secreción nativa: vaginosis bacteriana (RG III), hifas fúngicas adicionales, leucocitos abundantes.
Terapia: F3 durante 1 semana, 0-0-1 Hb aplicado por vía vaginal.
Ingreso después de 4 meses: subjetivamente no más quejas desde la terapia.
Gin.
U: mucosa blanda, frotis de secreción nativa: flora vaginal normal (RG I)
Ejemplo: Emulsiones que contienen clindamicina
Tabla: F4
Estudio de casos: Paciente de 31 años (EK), resistente a la terapia durante meses. Vaginosis bacteriana, flujo maloliente, especialmente posmenstrual.
Los resultados de las manchas microbianas mostraron abundante Gardnerella y Prevotella.
Gin.
U: Membrana mucosa muy roja, secreción vaginal escasa y maloliente.
Hisopo de secreción nativa: abundante.
Células de pegamento, leucocitos ++, vaginosis bacteriana (RG III): F4 durante 1 semana, 0-0-1 aplicado por vía vaginal, entonces Hylaktiv Vagilact.
Comprobar después de 2 años: desde el anterior
Terapia sin síntomas, una vez infección fúngica muy leve; Gin.
U: membrana mucosa blanda, flora normal de lactobacilos (RG I)
Ejemplo: Emulsiones que contienen fosfomicina trometamol
Tabla: F5
Caso ilustrativo: Paciente de 69 años (ET), durante aproximadamente
2 infecciones de tracto urinario recurrentes durante años, tratadas repetidamente con Ciproxin.
Aumento de las ganas de orinar y ardor en el introito de nuevo durante 2 semanas.
Gin.
U: sensibilidad sobre la vejiga; Membrana mucosa atrófica, sangra al contacto, cuello uterino atrófico, soldado, abierto con cepillo cervical, secreción: atrofia, flora aerobia mixta (RGIII), leucocitos abundantes.
Terapia: F5 durante 1 semana, 0-0-1 Hb aplicado por vía vaginal, adicionalmente Ovestina.
Comprobar después de 2 semanas: sujeto. No hay más síntomas desde la terapia.
Gin.
U: membrana mucosa blanda, ninguna DS sobre la vejiga y uretra; Frotis de secreción nativa: comenzando con flora vaginal normal (RG I), sin leucocitos.
Tabla: F6
Estudio de casos: Paciente de 36 años (CS), hace 2 años por primera vez ITU después de unas vacaciones en Tailandia con hematuria macroscópica y ardor de larga duración, desde hace 2 meses dolor en la UB e ITU (de nuevo después de unas vacaciones en Tailandia), ardor recurrente sobre todo después de orinar, de nuevo más intenso desde hace 2 semanas urgencia de orinar, después de tratamiento AB (1 semana) ninguna mejoría de los problemas de vejiga pero ahora picor y ardor adicionales en el introito.
Examen ginecológico: sensibilidad sobre la vejiga; Mucosa vaginal de aspecto más bien discreto, cervicitis pronunciada con erosión sanguinolenta de aproximadamente 1 cm alrededor del cuello uterino, secreción/preparación nativa: vaginosis bacteriana, masas de leucocitos, estas cubiertas de bacterias, algunos lactobacilos, hifas +. Frotis microbiológico - cultivo de secreciones: masas de E. coli.
Terapia: F6 durante 10 días, 0-0-1 aplicado por vía vaginal, adicionalmente 2 bolsas de monuril a intervalos de 3 días. Comprobar después de 4 semanas: sujeto. No hay más síntomas desde la terapia.
Gin.
U: membrana mucosa blanda, ninguna sensibilidad sobre la vejiga y la uretra; Frotis de secreción nativa: flora vaginal normal (RG I), sin leucocitos.
Tabla: F7
Ejemplo: Influencia de la relación en peso de fase acuosa/oleosa en la eficacia clínica del AINE Sorprendentemente, los cambios en la viscosidad muestran influencias claras sobre la eficacia clínica incluso con pequeñas variaciones.
Los ejemplos mencionados se producen según el procedimiento de trabajo general 1 variando el contenido de los componentes grasos y el contenido de agua.
Un aumento del contenido de agua y, por lo tanto, una reducción de la viscosidad conduce a la irritación local y reduce la eficacia clínica mediante un aumento de la liberación y un aumento de la humectación de las membranas mucosas. Tabla: Influencia de la relación de peso de la fase acuosa/oleosa en la fase clínica
Las formulaciones con una relación de fase acuosa con respecto a la fase grasa fuera de 2,0 a 2,7 son formulaciones de referencia.
Para calcular la relación de peso de agua a fase oleosa, las proporciones individuales de las fases acuosa y oleosa se añaden como se muestra en la tabla.
Como los emulsionantes, p. ej.,
B. el monoestearato de sorbitán y el polisorbato 60 se encuentran en las interfaces entre las dos fases, no son ni fase acuosa ni oleosa.
Si se calcula la relación entre la fase acuosa y la fase oleosa de la emulsión concentrada (es decir, el producto intermedio de los componentes A, B, J, C, E, G, H y la mitad de K) del Ejemplo 2 de la patente WO 02/0768648 A2, se obtiene una relación de 3,1 (fase oleosa: terbinafina, butilhidroxitolueno, alcohol bencílico, miristato de isopropilo, total 11,52 g / 100 g; fase de agua; diclofenaco sódico y agua, 35,94 g/100 g; relación 3,1).
Por lo tanto, dicha emulsión tiene una relación agua/aceite fuera del intervalo preferido según la invención y, por lo tanto, no estaría según la invención en relación con la presente invención.
Alternativamente, la relación de peso de la fase acuosa/oleosa podría calcularse sin tener en cuenta las sustancias disueltas en las fases (clotrimazol, diclofenaco-Na, alcohol bencílico, alcohol cetoestearílico).
Con este método de cálculo, solo se asignaría agua y propilenglicol a la fase acuosa en la Tabla 3, y el palmitato de cetilo, 2-octildodecanol y alcohol cetílico se asignarían a la fase oleosa.
Las relaciones de agua/aceite 2,7, 3,1, 2,4, 2,4, 2,0, 1,7 dadas en la Tabla 3 corresponderían a los valores 2,9, 3,4, 2,6, 2,6, 2,1, 1,8 según este método de cálculo.
El intervalo de 2,0 a 2,7 según la invención correspondería a un intervalo de 2,1 a 2,9 en este método de cálculo. En el contexto de la presente invención, el cálculo de la relación de peso de la fase acuosa a la oleosa debe llevarse a cabo como se muestra en la Tabla 3, es decir, teniendo en cuenta las sustancias disueltas en las fases.
Ejemplos adicionales de la influencia de la relación de peso de la fase acuosa/oleosa en la eficacia clínica:
Ejemplo: Influencia del valor del pH en la eficacia clínica del AINE
La influencia del pH sobre la eficacia clínica del AINE se examinó mediante el uso de emulsiones que contenían clotrimazol y AINE.
Se prepararon emulsiones con diferentes concentraciones de diclofenaco Na y se analizaron para determinar su efectividad clínica.
Tabla: Dependencia de la eficacia clínica en la concentración del AINE
Cuando se utilizan juntos clotrotriazol y AINE, los cambios de pH en el sistema de emulsión cambian tanto la estabilidad microbiológica como la química [Lit. Pharmacopoeia] en comparación con una formulación comparable de clotrimazol.
Tabla: Variantes con diferentes conservantes
La variante con un valor de pH de 5,6 es una formulación de referencia Ejemplo: Champú para tratar la pérdida fúngica del cabello:
Tabla: F8
Fórmula estructural de ibrexafungerp (SCY-078).
Fórmula estructural de oteseconazol (VT-1161).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Una emulsión para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas e infecciones de las mucosas, particularmente enfermedades infecciosas urogenitales,caracterizado porqueun agente antimicrobiano seleccionado de un antibiótico y un antiséptico y un AINE se usan en combinación, en donde (a) el AINE es diclofenaco en una concentración de 0,1 a 0,5 por ciento en peso, indometacina en una concentración de 0,1 a 0,4 por ciento en peso, naproxeno en una concentración de 1 a 5 por ciento en peso, ibuprofeno en una concentración de 0,5 a 2,5 por ciento en peso, dexibuprofeno en una concentración de 0,25 a 1,25 por ciento en peso, ketoprofeno en una concentración de 0,25 a 1,25 por ciento en peso, ácido mefenámico en una concentración de 0,5 a 4 por ciento en peso, o lornixocam en una concentración de 0,02 a 0,04 por ciento en peso, en donde el AINE está en forma de sal; (b) la relación de peso del agua a la fase oleosa en dicha emulsión está entre los valores 2,0 y 2,7, en donde la relación en peso se calcula incluyendo las telas disueltas en las fases, en donde los emulsionantes no están incluidos en el agua o en la fase oleosa, y (c) el pH de la emulsión no es menor que el valor 6,5 y no más de 8,5, preferiblemente en el área de 7,0 a 8.
  2. 2. Una emulsión según la reivindicación 1, que contiene adicionalmente un agente antifúngico.
  3. 3. Una emulsión según la reivindicación 1 o 2, en forma de un ungüento, una crema, un champú o una barra, preferiblemente para el tratamiento tópico de infecciones dérmicas, que preferiblemente contiene además un odorante, preferiblemente un terpeno, particularmente farnesol.
  4. 4. Una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,caracterizada porqueel agente antimicrobiano es un antibiótico, preferiblemente fosfomicina, clindamicina, metronidazol, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitrofurantoína, nifuratel, nifuroxacina, nitroxolina, trimetoprima, sulfadiazina o cotrimoxazol; o que el agente antimicrobiano es un antiséptico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de benzalconio, preferiblemente, en una concentración de al menos 0,2 por ciento en peso; cloruro de decualinio, preferiblemente en una concentración de al menos 0,2 por ciento en peso; y fenoxietanol, preferiblemente en una concentración de al menos 2 por ciento en peso.
  5. 5. Una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4,caracterizada porqueel agente antifúngico es nistatina, ciclopirox o ciclopiroxolamina, o un agente antifúngico del grupo de los azoles, preferiblemente clotrimazol fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, bifonazol, econazol, isoconazol, fenticonazol, sertaconazol, ketoconazol, posaconazol, quilseconazol, oteseconazol (VT-1161) o ibrexafungerp (SCY- 078).
  6. 6. Una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento tópico de enfermedades infecciosas, en particular para su uso en el tratamiento tópico de enfermedades infecciosas dérmicas y urogenitales, preferiblemente en donde la enfermedad infecciosa es una enfermedad infecciosa crónica.
  7. 7. La emulsión para su uso según la reivindicación 6,caracterizada porquela enfermedad infecciosa es una infección de la mucosa, en particular una infección urogenital, preferiblemente una infección urogenital microbiana, en particular una infección urogenital microbiana femenina, preferiblemente en donde la infección urogenital microbiana es una infección urogenital bacteriana.
  8. 8. La emulsión para su uso según la reivindicación 6 o 7,caracterizada porquela enfermedad infecciosa es una infección vaginal mixta por Candida albicans y bacterias tales como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotelella spp.
  9. 9. La emulsión para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8,caracterizada porquela enfermedad infecciosa es una vaginosis bacteriana asintomática o sintomática o una disbiosis asintomática o sintomática del glande del pene y/o la uretra masculina.
  10. 10. La emulsión para su uso según la reivindicación 9,caracterizada porquela enfermedad infecciosa es una infección fúngica dérmica, preferiblemente seleccionada de candidamicosis y malasseziamicosis, o acné, preferentemente en la que la emulsión se transforma en una barra para el acné.
  11. 11. La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento tópico de la cistitis femenina y para el tratamiento local de la pareja (glande del pene, tercio inicial de la uretra).
  12. 12. La emulsión, preferiblemente champús según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para tratar la pérdida del cabello.
  13. 13.La emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, para su uso en el tratamiento tópico de la dermatitis atópica.
  14. 14. Un método para producir una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,caracterizado porqueen la producción de la emulsión, el AINE se introduce mediante la fase acuosa.
  15. 15. Un método para la producción de una emulsión según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5,caracterizado porqueel AINE se incorpora como una sal cristalina fina o micronizada en la emulsión que contiene el agente antifúngico.
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