JP2001089371A - ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用がなく優れた治療効果を得ることがで
きるアトピー性皮膚炎および／またはその関連する皮膚
疾患治療用の外用剤の提供。 【解決手段】 （Ａ）請求項１記載の式（１）で示され
るニトロイミダソール誘導体またはその薬理学的に許容
される塩と、（Ｂ）抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗
菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤から選ばれる
１種類以上の薬剤成分とを有効成分として含有する複合
製剤からなるアトピー性皮膚炎および／またはその関連
する皮膚疾患治療用の外用剤。前記（１）で示される化
合物は、、２−（２−メチル−５−ニトロ−１−イミダ
ゾリル）エタノール、すなわちメトロニダゾールである
ことが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚疾患治療用お
よび／または皮膚組織改善用外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚疾患は炎症、蕁麻疹、ＩｇＥで表さ
れているアレルギー等や菌やウイルス等などによって様
々な原因がある。例えば、虫さされ、蕁麻疹、アトピー
性皮膚炎などの患者は、掻痒感やその違和感等によりそ
の部位を掻くため、菌やウイルス等によりさらに症状を
悪化させることも多い。そのような皮膚炎群は、１種類
の菌やウイルスでなく、各種複合的な菌やウイルス等の
存在によって起こることが知られているが、疾病の出
現、症状など個人差があり、また同一人であっても個所
等によりそれぞれ異なっている。症状が悪化した皮膚で
は例えば、代表的なものではＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＣＮ
Ｓ、M. Furfur (Pityrosporum) などの菌やウイルス等
がみられる。

【０００３】現在、皮膚疾患治療には主として副腎皮質
ホルモン剤が使用されており、症状に応じて多種多様な
副腎皮質ホルモン剤が使用されている。しかしながら副
腎皮質ホルモン剤は、優れた治療効果を有するものの、
長期にわたる使用あるいは治療の中での使用中止などに
より、顕著な副作用がみられ、その治療効果が現れても
複雑な副作用等に悩まされているのが現状である。しか
しながら一方、副作用の懸念により副腎皮質ホルモン剤
を微量に塗布した場合には、その治療効果がほとんど現
れないことが知られている。

【０００４】たとえば、アトピー性皮膚炎及びその関連
する皮膚疾患やその他の皮膚疾患に最も使用されている
副腎皮質ホルモン剤すなわちステロイド系抗炎症剤は、
優れた治療効果を有するものの、長期にわたる経口投与
により腎不全、糖尿病、視床下部、下垂体、副腎皮質系
機能の抑制などが起こるなどの全身的副作用がみられ
る。また外用剤の形態であっても、局所的には皮膚感染
症の悪化、副腎皮質ホルモンに特有な挫瘡などの皮膚症
状の副作用を示すことが多く、投与期間中または投与中
止後における瘢痕、肝斑、雀卵斑等、また投与中止後に
おけるリバウンドの問題も厚生省及び医学会、薬学会に
おいて社会問題として指摘されている。

【０００５】特にアトピー性皮膚炎に関しては、新聞、
雑誌などで社会問題として取り上げられ、本等出版物で
ステロイド剤について問題視されているように、この原
因の特定されていない疾患に関し、症状を持つ患者とそ
の家族は日々掻痒感や痛み、不眠等の諸症状に悩まさ
れ、病・医院での治療の他、民間治療等に頼っているの
が実状であり、各大学、病院等、治療機関もこれといっ
た治療法は確立されていない。

【０００６】例えばステロイド剤を使用するに当たりそ
の使用方法の「アトピー性皮膚炎治療ガイドライン」
（平成８年度厚生省長期慢性疾患総合研究事業アレルギ
ー総合研究及び平成９・１０年度厚生省科学研究：分担
研究「アトピー性皮膚炎治療ガイドラインの作成」より
（１９９９年発行））が、一部の医療機関に配布されて
いるように研究班まで存在し、一方、医療機関等で治癒
しないとする皮膚疾患を患っている患者が民間療法や宗
教等において行う数々の治療上の問題も発生しているの
が現状である。このため副作用のない、より有効なアト
ピー性皮膚炎などの皮膚疾患治療用および皮膚組織改善
用外用剤の開発が早急に望まれていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な皮膚疾患治療の現状に鑑みて、副作用がなく優れた治
療効果を得ることができる皮膚疾患治療用および皮膚組
織改善用外用剤を提供することを目的としている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、皮膚疾患治
療および皮膚組織改善を目的として鋭意検討したとこ
ろ、トリコモナス症や赤痢アメーバに対する治療薬であ
り、これまでに何らアトピー性皮膚炎またはその関連す
る皮膚疾患に検討されていなかったメトロニダゾール
に、優れたアトピー性皮膚炎またはその関連する皮膚疾
患に治療効果があることを見出した。本発明者は、さら
に検討を重ねたところ、このメトロニダゾール系化合物
と、ステロイド剤などの他の特定薬剤成分とを安定に配
合して複合製剤とすることにより、他の特定薬剤成分の
使用量が、単剤での使用量に比べて極めて少量（例えば
１０〜２０分の１程度）であっても有効な治療効果を示
し、しかもたとえばこれまでのステロイド系抗炎症外用
剤に見られるような副作用（投与中止後のリバウンド
等）もみられないという知見を得た。また試験、治療の
結果、治療前より点在した皮膚組織の色素沈着、瘢痕、
肝斑、雀卵斑等が減少、消失する事も新発見して本発明
を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明は、

【化２】

【００１０】（ここで、Ｒ¹，Ｒ²は、それぞれ独立に、
直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルキルアルコール基
であり、水酸基、ベンジル基、フェニル基、シクロアル
キル基、エーテル基、および／またはアミノ基を有して
いてもよい。）で示されるニトロイミダゾール誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）抗真菌剤、
副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒス
タミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質および
局所麻酔剤から選ばれる１種類以上の薬剤成分とを有効
成分として含有する複合製剤からなる皮膚疾患治療用お
よび／または皮膚組織改善用外用剤を提供する。

【００１１】前記（Ｉ）で示される化合物は、2-(2-met
hyl-5-nitro-1-imidazoly1)ethanolすなわちメトロニダ
ゾールであることが好ましい。上記外用薬のうちでも、
薬剤成分（Ｂ）が抗真菌剤および副腎皮質ホルモン剤で
あり、特に有効成分として（Ａ）メトロニダゾールと、
抗真菌剤および副腎皮質ホルモン剤を含む外用剤が好ま
しい。

【００１２】ニトロイミダゾール誘導体またはその薬理
学的に許容される塩（Ａ）の含有量は、製剤中０．１〜
２０重量％であることが望ましい。

【００１３】（Ｂ）薬剤成分として配合されたときの各
成分の製剤中の含有量は、以下のとおりである。抗真菌
剤が含有されるときの量は、０．０００５〜２重量％で
あることが望ましい。副腎皮質ホルモン剤が含有される
ときの量は、０．０００１〜１重量％であることが望ま
しい。抗菌剤またはサルファ剤が含有されるときの量
は、０．００１〜５重量％であることが望ましい。抗ヒ
スタミン剤が含有されるときの量は、０．００１〜１０
重量％であることが望ましい。抗アレルギー剤が含有さ
れるときの量は、０．００１〜１０重量％であることが
望ましい。抗炎症剤が含有されるときの量は、０．００
１〜５重量％であることが望ましい。抗生物質が含有さ
れるときの量は、０．０００１〜５重量％であることが
望ましい。局所麻酔剤が含有されるときの量は、０．０
０１〜５重量％であることが望ましい。

【００１４】また製剤のpHは、３．０〜９．０の範囲内
にあることが望ましい。

【００１５】上記のような外用剤は、皮膚真菌症（足部
白癬、体部白癬、股部白癬を含む白癬）、湿疹・皮膚炎
群（進行性指掌角皮症、女子顔面黒皮症、ビダール苔
癬、放射性皮膚炎、日光皮膚炎、皮膚欠乏性湿疹、接触
皮膚炎を含む）、皮膚そう痒症（蕁麻疹様苔癬、ストロ
フルス、固定蕁麻疹を含む）、虫さされ、乾癬、掌蹠膿
疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベル
バラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、
ダリエ遠心性環状紅斑）、紅皮症（悪性リンパ腫による
紅皮症を含む）、慢性円板症エリテマトーデス、薬疹・
中毒疹、円形脱毛症、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、
凍瘡、天疱瘡群、ジューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡
を含む）、痔核、アトピー性皮膚炎、酒さ、脂漏性皮膚
炎、皮膚口内炎、腋臭、カンジダ症（指間びらん症、間
擦疹・皮膚カンジダ症、乳児寄生菌性紅斑、爪囲炎、外
陰カンジダ症）、癜風または外傷を含む皮膚疾患の治療
のために使用することができる。

【００１６】また本発明に係る外用剤は、色素沈着、肝
斑、雀卵斑、瘢痕等の皮膚組織改善のために使用するこ
とができる。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明では、（Ａ）下記式（Ｉ）
で示されるニトロイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩と、（Ｂ）抗真菌剤、副腎皮質ホルモ
ン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤から
選ばれる１種類以上の薬剤成分とを有効成分として含有
する複合製剤からなる皮膚疾患治療用および／または皮
膚組織改善用外用剤が提供される。

【００１８】（Ａ）メトロニダゾール系化合物

【化３】

【００１９】ここで、Ｒ¹，Ｒ²は、それぞれ独立に、直
鎖または分枝鎖のアルキル基、アルキルアルコール基で
あり、水酸基、ベンジル基、フェニル基などの芳香族
基、シクロアルキル基、エーテル基、および／またはア
ミノ基を有していてもよい。

【００２０】上記置換基Ｒ¹およびＲ²は、直鎖または分
枝鎖のアルキル基、アルキルアルコール基は、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチレンなどのアルキル基な
ど、またそれらのアルコール類などである。

【００２１】本発明では、上記式（Ｉ）で示されるニト
ロイミダゾール誘導体のうちでも、特にメトロニダゾー
ル (2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazoly1)ethanol) が好
ましい。メトロニダゾールは、下記式（II）で示され
る。

【００２２】

【化４】

【００２３】上式（Ｉ）で示されるニトロイミダゾール
誘導体は、その薬理学的に許容される塩を形成していて
もよい。塩は特に限定されないが、無機酸塩、有機酸塩
が例示でき、水酸基に他の保護基を有する場合も本発明
に含まれる。例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロパン酸、安息香
酸、クエン酸、乳酸などの有機酸等またはそれらの塩を
挙げることができる。

【００２４】本発明では、有効成分（Ａ）として、ニト
ロイミダゾール誘導体およびその塩から選ばれる２種以
上を併用してもよい。なお本明細書では、ニトロイミダ
ゾール誘導体およびその塩を、単に「メトロニダゾール
系化合物」と称することもある。

【００２５】化合物メトロニダゾール (2-(2-methy1-5-
nitro-1-imidazoly1)ethano1) については、１９５７年
ローヌ・プーラン・ローラー社（フランス）Jacobによ
って合成されたニトロイミダゾール誘導体のうち本剤メ
トロニダゾールが、前述したように強い抗トリコモナス
作用を有することがCosar 及びJulou によって発見され
た。１９５９年にDurel が初めてヒトトリコモナス症に
本剤を用いてトリコモナス原虫が消失したことを報告し
た。また赤痢アメーバに対しても強い抗菌力を持つ。さ
らに、その他の嫌気性菌に対しても経口投与および局所
的投与に対しても殺菌作用を有していることが報告さ
れ、その作用機序は、このメトロニダゾールのニトロ基
が微生物により還元され、これが微生物のＤＮＡの二重
鎖切断などの機能障害を起こし、分裂増殖を制御するた
めと考えられている。しかしながら、これまでに何らア
トピー性皮膚炎またはその関連する皮膚疾患に検討され
ていなかった。

【００２６】本発明の検討によれば、メトロニダゾール
は、単剤であっても塗布後、おだやかにその治療効果が
みられる（軽度のアトピー性皮膚炎を患っている患者で
あればその効果は１〜２日後に確認できるが、重度の患
者であれば効果は約３〜７日後にならないと確認できな
い）。ただし、治癒までの期間や治癒率はステロイド外
用剤と何ら変わらず、またステロイド外用剤の治療後に
おける色素沈着、瘢痕、角質の硬化等の副作用やリバウ
ンドといったような副作用はメトロニダゾール外用剤に
はみられない。

【００２７】化合物メトロニダゾール系化合物は、毒性
の弱い物質であるが、強力な殺菌作用を有しており、ま
た皮膚科学的には毒性のない物質である。すなわちメト
ロニダゾールのニトロ基がアトピー性皮膚炎またはその
関連する皮膚疾患の原因となる原体に対して作用しヒト
の皮膚を改善するものと思われる。よって本発明は、こ
れまで何らアトピー性皮膚炎またはその関連する皮膚疾
患を含め、抗アレルギー剤として検討されていなかった
メトロニダゾールを、アトピー性皮膚炎などのの皮膚疾
患治療用および／または皮膚組織改善用外用剤中に必須
成分の１つとして含む点に特徴がある。

【００２８】〔毒性試験〕メトロニダゾールは従来の経
口投与では副作用症例数は少ないが発疹などの過敏症、
舌苔、食欲不振、悪心、胃部不快感、下痢、腹痛など消
化器症状、白血球、暗赤色尿など、また、長期投与によ
りまれに末梢神経障害の副作用や、膣壁への投与では、
ときに掻痒感、膣壁充血などの局所刺激等の副作用が報
告されている（引用文献：第十三改正日本薬局方解説
書）。また、メトロニダゾールのその急性毒性は、経口
投与にてマウスにて４，３００mg／kgと報告され（引用
文献：フラジール膣錠（塩野義）１９９８年６月改訂第
２版医薬品インタビューフォーム）、亜急性毒性ではラ
ットにメトロニダゾールを２５，５０mg／kg／日を１ヶ
月経口投与し体重曲線、一般状態、血液所見、肝・腎機
能、組織学的所見も対照群に比較し変化は認められなか
ったと報告され（引用文献：フラジール膣錠（塩野義）
１９９８年６月改訂第２版医薬品インタビューフォー
ム）、また、慢性毒性ではラットにメトロニダゾールを
７５，１５０，３００mg／kg／日を１８週間経口投与し
たところ、体重増加は３００mg／kg／日投与群に抑制が
みられたが、血液所見では正常であり、組織所見では３
００mg／kg／日投与群の雄に精子形成減少があったほか
はすベて正常であったことが報告されている（引用文
献：フラジール膣錠（塩野義）１９９８年６月改訂第２
版医薬品インタビューフォーム）。すなわちメトロニダ
ゾールは、過剰な経口投与においても毒性の少ない物質
であることが分かる。さらに本発明は、外用剤であり、
極めて安全性が高い。

【００２９】（Ｂ）他の薬剤成分 本発明に係る外用剤は、上記のような（Ａ）メトロニダ
ゾール系化合物とともに（Ｂ）抗真菌剤、副腎皮質ホル
モン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗
アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤か
ら選ばれる１種類以上の薬剤成分を有効成分として含有
している。

【００３０】抗真菌剤としては、例えば塩酸クロコナゾ
ール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケトコ
ナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝
酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナ
ゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコナゾー
ルを含むイミダゾール系化合物などが挙げられる。

【００３１】副腎皮質ホルモン剤としては、例えばアム
シノニド、オキシメトロン、カンレノ酸カリウム、吉草
酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草
酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コハク酸ヒド
ロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、酢酸クロルマ
ジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒド
ロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチ
ゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メテノロン、ジフルプ
レドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニ
ド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメ
タゾン、ファルネシル酸プレドニゾロンゲル、ブデソニ
ド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フ
ルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、フルドロ
キシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロ
メタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸
デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン
酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロ
ン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プ
ロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメ
タゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベ
タメタゾンナトリウムまたはそれらの誘導体などの副腎
皮質ホルモン剤（ステロイド剤）が挙げられる。

【００３２】抗菌剤またはサルファ剤としては、例えば
エノキサシン、塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロ
キサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シ
ノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキ
サシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸
三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサ
シン、アセチルスルファメトキサゾール、サラゾスルフ
ァピリジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、
スルファジメトキシン、スルファチアゾール、スルファ
フェナゾール、スルファメトキサゾール、スルファメト
キシピリダジン、スルファメトピラジン、スルファメト
ミジン、スルファメチゾール、スルファメラジン、スル
ファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイ
ソミジン、スルフイソミジンナトリウム、ホモスルファ
ミンを含むまたはそれらの誘導体などが挙げられる。

【００３３】抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸シプ
ロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロ
リジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸
ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸アリメマジ
ン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェ
ニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファモチジン、
マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチ
ン、メキタジンを含むまたはそれらの誘導体などが挙げ
られる。

【００３４】抗アレルギー剤としては、例えばアステミ
ゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチ
ン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグ
レル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモグリク酸
ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、テルフェ
ナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル
酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プランルカス
ト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナストを含む
またはそれらの誘導体などの抗アレルギー剤化合物など
が挙げられる。

【００３５】抗炎症剤としては、例えばアクタリット、
アセメタシン、アスピリン、アルクロフェナク、アルミ
ノプロフェン、アンフェナクナトリウム、アンピロキシ
カム、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、イ
ンドメタシン、インドメタシンファルネシル、ウフェナ
マート、エトドラク、エピリゾール、エモルファゾン、
塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ブプレノルフィ
ン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナム、オキサプロジ
ン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェ
ン、ザルトプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナク
ナトリウム、スプロフェン、スリンダク、チアプロフェ
ン、テノキシカム、トリメチンナトリウム、ナブメト
ン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロキシカム、フェナ
セチン、フェニルブタゾン、フェノプロフェンカルシウ
ム、フェルビナク、フェンブフェン、ブコローム、ブフ
ェキサマク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、
フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジ
ン、ベンダザック、ヘパリン類似物質、マレイン酸プロ
グルメタシン、メクロフェナム、メフェナム酸、ロキソ
プロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、
ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物を含むまた
はそれらの誘導体などの抗炎症剤化合物が挙げられる。

【００３６】抗生物質としては、例えばアセチルキタサ
マイシン、アセチルスピラマイシン、アムホテリシン
Ｂ、アモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイシ
ン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシ
ン、エリスロマイシンエストレート、塩酸アクラルビシ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシ
ン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフォチアムヘ
キセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキ
シム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩
酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイク
リン、塩酸バンコマイシン、塩酸ドキシサイクリン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチ
ン酸クリンダマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブ
メシリナム、塩酸ブレオマイシン、塩酸ミノサイクリ
ン、塩酸リンコマイシン、塩酸レナンピシリン、カルベ
ニシリンナトリウム、キタサマイシン、クラブラン酸カ
リウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、クロ
キサシンナトリウム、クロラムフェニコール、コリスチ
ンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸
ミデカマイシン、シクラシリン、ジクロキサシリンナト
リウム、シッカニン、ジョサマイシン、ステアリン酸エ
リスロマイシン、スルベニシリンナトリウム、セファク
ロル、セファゾリン、セファトリジンプロピレングリコ
ール、セファドロキシル、セファピリン、セファマンド
ールナトリウム、セファレキシン、セファロチンナトリ
ウム、セファロリジン、セフィキシム、セフォキシチン
ナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタ
ン、セフォペラゾンナトリウム、セフジトレンピボキシ
ル、セフジニル、セフスロジンナトリウム、セフチゾキ
シムナトリウム、セフチブテン、セフテラムピボキシ
ル、セフピラミドナトリウム、セフブペラゾンナトリウ
ム、セフポドキシムプロキセチル、セフメタゾールナト
リウム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシムア
キセチル、セフロキシムナトリウム、チカルシリンナト
リウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシリン、
トブラマイシン、トリコマイシン、ナイスタチン、バリ
オチン、パルミチン酸クロラムフェニコール、ピペラシ
リンナトリウム、ピマリシン、ファロペネムナトリウ
ム、プロピオン酸ジョサマイシン、フェネチシリンカリ
ウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、ベンジル
ペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンベンザチン、
ホスホマイシンカルシウム、マイトマイシンＣ、ミデカ
マイシン、メタリン酸テトラサイクリン、ラタモキセフ
ナトリウム、リファンピシン、硫酸アストロマイシン、
硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシ
ン、硫酸シソマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸ストレプ
トマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸フラジオマイシ
ン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ペ
プロマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ミクロノマイ
シン、硫酸リボスタマイシン、リン酸クリンダマイシ
ン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシンを含むまたは
それらの誘導体などの抗生物質化合物が挙げられる。

【００３７】局所麻酔剤としては、例えばアミノ安息香
酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、
塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエ
チルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイ
ン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカインを含
むまたはそれらの誘導体などの局所麻酔剤化合物が挙げ
られる。

【００３８】本発明の外用剤は、薬剤成分（Ｂ）とし
て、上記のような抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌
剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤から選ばれる
１種類を含んでいてもよく、また２種類以上を含有して
いてもよい。

【００３９】＜複合剤＞本発明の外用剤は、上記のよう
な（Ａ）メトロニダゾール系化合物と、（Ｂ）薬剤成分
とを有効成分として含む複合製剤からなる。この複合製
剤（外用剤）の（Ａ）および（Ｂ）以外の成分について
は後述するが、複合製剤全重量を１００重量％とすると
き、製剤中の上記（Ａ）メトロニダゾール系化合物の含
有量は、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜２０重量
％、さらには１．６〜２０重量％であることが望まし
い。なおこの上限量は、外用剤調剤上からみると、より
好ましくは１０重量％、さらに好ましくは５重量％であ
る。

【００４０】また薬剤成分（Ｂ）として配合される各薬
剤成分の製剤中の配合量（含有量）は、メトロニダゾー
ル系化合物（Ａ）の治療効果に基づき、メトロニダゾー
ル系化合物が覆いきれない菌やウイルス等の殺菌作用、
抗炎症作用等を補助、増強させ得る量であって、かつ薬
剤成分（Ｂ）の副作用等や薬理学的な薬理効果の所見に
基づき決定され、それぞれ違ってくるが、本発明では、
通常、以下の量であることが好ましい。

【００４１】抗真菌剤が含有されるときの量は、製剤
中、０．０００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜
０．５重量％であることが望ましい。副腎皮質ホルモン
剤が含有されるときの量は、製剤中、０．０００１〜１
重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％であるこ
とが望ましい。抗菌剤またはサルファ剤が含有されると
きの量は、製剤中、０．００１〜５重量％、好ましくは
０．０１〜０．５重量％であることが望ましい。抗ヒス
タミン剤が含有されるときの量は、製剤中、０．００１
〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％であるこ
とが望ましい。抗アレルギー剤が含有されるときの量
は、製剤中、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．
０１〜５重量％であることが望ましい。抗炎症剤が含有
されるときの量は、製剤中、０．００１〜５重量％、好
ましくは０．００５〜０．５重量％であることが望まし
い。抗生物質が含有されるときの量は、製剤中、０．０
００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量
％であることが望ましい。局所麻酔剤が含有されるとき
の量は、製剤中、０．００１〜５重量％、好ましくは
０．０１〜５重量％であることが望ましい。

【００４２】製剤中に薬剤成分（Ｂ）を上記配合量（含
有量）で含有していると、十分にその目的とする薬理効
果が認められる。しかも上記のような薬剤成分（Ｂ）の
量は、これを単剤などで用いる通常の使用量に比べて極
めて微量である。たとえば副腎皮質ホルモン剤の量は、
通常の副腎皮質ホルモン剤外用薬の量に比べて２０分の
１程度であるが、後述の試験例で示すように同等の薬理
効果がある。

【００４３】なお酒さ治療用または悪臭除去用治療治療
薬として、０．８〜１重量％のメトロニダゾール単剤
（例文献：病院薬局製剤 第４版日本病院薬剤師会編１
％フラジール軟膏、０．８％メトロニダゾールゲル）が
試験された例があるが、特に優れた治療効果を示すもの
ではなかった。

【００４４】また薬剤成分（Ｂ）すなわち抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタ
ミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻
酔剤の薬効も知られている。この薬剤成分（Ｂ）は、現
在市販されている製剤または薬理学的に考えられる量よ
り微量であれば副作用もほとんど認められないが、しか
し皮膚疾患において効果的な治療は望めない。本発明は
メトロニダゾール系化合物（Ａ）を主薬とし、上記の薬
剤成分（Ｂ）を効果的な治療は望めないと考えられてい
る微量で配合することで、副作用のない各種皮膚疾患の
治療により良き最適な外用剤が得られている。

【００４５】このように（Ａ）メトロニダゾール系化合
物と、薬剤成分（Ｂ）とを組合わせることによって、薬
剤成分（Ｂ）が通常使用量に比べて極めて少量でも、優
れた薬効があり、しかも副作用を示さないことは本発明
者によって初めて見出された知見である。また（Ｂ）薬
剤成分だけでは治療効果のあまり望めなかったものであ
っても、（Ａ）メトロニダゾール系化合物との複合剤と
することによって治療効果が得られるもの、あるいは速
効性が得られるなどの効果もある。

【００４６】本発明の複合剤（外用剤）の有効な皮膚疾
患などは、後述するが、上記薬剤成分（Ｂ）は、目的や
症状の程度によりなどに応じて適宜に選択し、組合わせ
ることもできるが、たとえばアトピー性皮膚炎等の重度
または難治性の皮膚疾患の治療には、抗真菌剤および微
量の副腎皮質ホルモン剤を配合することが好適であり、
特にこのとき（Ａ）はメトロニダゾールであることが好
ましい。すなわち有効成分として、メトロニダゾール、
抗真菌剤および微量の副腎皮質ホルモン剤の三剤の組合
わせがその治療にもっとも適している。

【００４７】さらに一例を挙げれば、潰瘍性皮膚疾患の
治療には、（Ｂ）薬剤成分として、抗生物質を含む複合
剤が適している。またたとえば（Ｂ）薬剤成分中の抗ヒ
スタミン剤は、（Ａ）メトロニダゾール系化合物との複
合剤とすることによって、かゆみ止の速効性が得られ
た。

【００４８】本発明の複合剤からなる外用剤は、（Ａ）
および（Ｂ）を複合せず、メトロニダゾール単剤の外用
剤または（Ｂ）薬剤成分の外用剤よりも、より一層優れ
た治療効果があるが、これは皮膚疾患が多種多様な菌や
ウイルス等により引き起こされ、それぞれ１剤ではその
菌やウイルス等に対する抗炎症効果が限られ、複合剤に
することにより薬物がそれぞれにあった菌やウイルス等
に対して殺菌もしくは炎症を抑えるものと考えられる。

【００４９】したがって症状の軽い白癬に罹患している
患者には、たとえばメトロニダゾール単剤の外用剤を用
いても治療効果があるが、症状が重度の患者には、本発
明のメトロニダゾール系化合物（Ａ）と抗菌剤（Ｂ）と
の複合剤である外用剤を投与すると、メトロニダゾール
単剤よりも速効性、およびより効果的な治療効果が得ら
れ、望ましい。

【００５０】本発明では、必要に応じて本発明の複合剤
（外用剤）と、メトロニダゾール単剤とを併用すること
もできる。例えば同じアトピー性皮膚炎に罹患している
同一患者であっても、罹患場所により化膿している部位
がある場合には、メトロニダゾールと抗生物質とを組合
わせた複合剤である本発明の外用剤を、一方化膿してな
い部位にはメトロニダゾール単剤の外用剤を投与するこ
とができる。

【００５１】本発明の製剤のpHは、３〜９、好ましくは
４〜８の範囲内にあることが望ましい。このようなpHで
あれば、有効成分を製剤中に安定に融解、分散、配合す
ることができる。また皮膚刺激の発現は個人差があっ
て、まちまちであるが、上記pHの範囲内であれば、一般
に皮膚疾患を患い、皮膚組織の破損、皮膚組織の機能の
低下等が推測される患者でも皮膚刺激等が少なく使用す
ることができる。

【００５２】外用製剤のpHを調整するために、例えば塩
酸、クエン酸、乳酸などの酸、あるいは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアル
カリ等を配合してもよい。

【００５３】本発明の外用剤は、上記のような複合製剤
からなるが、その形態は、公知、周知の形態であればよ
く、特に限定されない。軟膏剤、クリーム剤、ジェル
剤、パスタ剤、ジェルなどの半固形物、化粧水、乳液、
パック、ローション剤、リンス剤、シャンプー剤などの
液剤、含水性または水を含まない貼付剤、石鹸剤の固形
物などの皮膚科学的に考え得ることができる外用剤の形
態である。また水性、アルコール性、油性もしくは中性
などの懸濁、融解状態の液、あるいはペーストなどの半
固形や粉末などの固形物など、何ら限定されない。特
に、頭部のアトピー性皮膚炎または難治性の皮膚疾患を
患っている患者の皮膚疾患の治療には、従来または公知
のクリームや軟膏などは使用し難いため、シャンプー、
ジェル、リンスなどの外用剤形態は極めて有用である。

【００５４】したがって複合製剤は、上記有効成分
（Ａ）および（Ｂ）に加えて、通常、各種外用剤を形成
するための他の任意成分を含むことができる。このよう
な他の成分としては、メトロニダゾール系化合物（Ａ）
および（Ｂ）薬剤成分を均一に融解、配合、分散しう
る、製剤学的に汎用されている外用製剤基剤であればよ
く、特に限定されないが、例を挙げれば、オリーブ油、
ヒマシ油などの油脂；ミツロウ、ラノリン、ホホバ油な
どのロウ類；流動パラフィン、ワセリン、セレシン、マ
イクロクリスタリン、ワックス、スクワランなどの炭化
水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸などの高級脂肪酸；乳酸セチル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどのエス
テル類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラ
ウリルアルコールなどの高級アルコール；非イオン性で
あれば、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸
グリセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エ
ステル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル
などの界面活性剤；セチル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウムなど
の陰イオン性；エタノール、イソプロパノールなどの低
級アルコール；精製水、蒸留水、水など、従来もしくは
公知の皮膚科学的に使用でき得る基剤等が挙げられる。
また目的に応じて微量の香料、着色剤等を配合してもよ
い。

【００５５】本発明の外用製剤の製造に際しては、従来
の製剤学的に公知の製法に準じて製造することができ
る。外用剤の製造に際しては、有効成分（Ａ）および
（Ｂ）は、前記した製剤中の好ましい含有量となる量で
配合することが好ましく、他の任意成分（外用基剤）
は、外用形態に応じて適宜量で配合することができる。

【００５６】具体的に本発明の外用剤として、軟膏、ク
リーム剤、ローション剤等の製造にあっては、たとえ
ば、製剤重量全量に対して１．６〜５重量％のメトロニ
ダゾール系化合物（Ａ）と、副作用や薬理学的な薬理効
果の所見に基づき薬剤によって変わるが、それぞれ製剤
に含有するとしたときの製剤重量全量に対する量で、
０．０１〜０．５重量％の抗真菌剤、０．００１〜０．
１重量％の副腎皮質ホルモン剤、０．０１〜０．５重量
％の抗菌剤またはサルファ剤、０．０１〜５重量％の抗
ヒスタミン剤、０．０１〜５重量％の抗アレルギー剤、
０．００５〜０．５重量％の抗炎症剤、０．００１〜
０．１重量％の抗生物質、および０．０１〜５重量％の
局所麻酔剤から選ばれる１種類以上の薬剤成分（Ｂ）
と、基剤として、０〜９０重量％の炭化水素、０〜９０
重量％の保湿剤、０〜９０重量％の界面活性剤、０〜５
０重量％の増粘剤、０〜８０重量％の蒸留水、精製水な
どの水、０〜２重量％の防腐剤、０〜５重量％の緩衝剤
またはpH調整剤、０．５〜２０重量％の高級脂肪酸、０
〜５０重量％の低級アルコール、０〜３０重量％の高級
アルコールを配合することができ、さらにこれに目的に
応じて微量の香料、着色剤等を配合することができる。

【００５７】これら抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗
菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤の割合はそれぞれ
薬効・薬剤の種類、治療目的に応じて、また、基剤の割
合はその目的に応じた外用製剤により変化することがで
きるので、これに限定する物ではない。

【００５８】本発明の外用剤は、医薬品に限定されず、
医薬部外品、化粧料等も含む。さらに本発明の外用剤
は、上記のような製製剤中のメトロニダゾール系化合
物、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサル
ファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、
抗生物質、局所麻酔剤の効果を損なわない限り、これら
に加えて他の薬効成分を必要に応じて含んでもよい。こ
れらの薬効成分としては、公知の清涼成分、ビタミン
剤、角質剥離剤、皮質抑制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌
剤、鎮痒剤等、また、皮膚疾患に用いることのできる薬
物を例示することができ、具体的には、メントール、ビ
タミンＡ，Ｂ群，Ｃ，Ｄ，Ｅ剤等、サリチル酸、エスト
ラジオール、グリチルリチン酸、塩化ベンザルコニウ
ム、フェノール、カンフル等が挙げられる。また、抗ウ
イルス剤例えば、アシクロビル、イドクスウリジン、ガ
ンシクロビル、サニルブジン、ザルシタビン、ジダノシ
ン、ジドブジン、ビダラビン、ネビラピン、ホスカルネ
ットナトリウム水和物、メシル酸サキナビル、メシル酸
ネルフィナビル、ラミブジン、リトナビル、硫酸インジ
ナビル等、麻薬および覚醒剤類例えば、塩酸エチルモル
ヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジ
ン、塩酸メタンフェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェド
リン、塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レ
バロルファン等、代謝拮抗剤例えば、アクチノマイシン
Ｄ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、ウベニメク
ス、ウラシル、エトポシド、エノシタビン、塩酸アクラ
ルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリノテカン、塩酸
エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩酸ドキソルビシ
ン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾール水和物、塩
酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサ
ントロン、カルボプラチン、カルモフール、クエン酸タ
モキシフェン、クエン酸トレミフェン、シクロホスファ
ミド、シスプラチン、シゾフィラン、シタラビン、シタ
ラビンオクホスファート、ジノスタチンスチマラマー、
酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサン、チオテパ、テガフ
ール、ドキシフルリジン、ドセタキセル水和物、トレチ
ノイン、ネオカルチノスタチン、ネダプラチン、パクリ
タキセル、ビカルタミド、ヒドロキシカルバミド、ホス
フェストロール、ブスルファン、フルオロウラシル、フ
ルタミド、プロピルチオウラシル、ペントスタチン、ポ
ルフィマーナトリウム、メチルテストステロン、メピチ
オスタン、Ｇ−メルカプトプリンリポシド、メルカプト
プリン、メトトレキサート、メルファラン、溶連菌抽出
物、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビ
ンブラスチン、レンチナン等もまた挙げられる。

【００５９】本発明の外用剤を製造する際には、必要に
応じて、酸化防止剤例えばアスコルビン酸、トコフェロ
ール、クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど；防
腐剤、例えば、デヒドロ酢酸、サリチル酸、パラオキシ
安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チモー
ルなど；保湿剤、例えば、グリセリン、ラノリン、プロ
ピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、尿
素、ヒアルロン酸ナトリウムなど；増粘剤、例えば、ポ
リエチレングリゴール、キサンタンゴム、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシプロピルセルロ
ースなど；緩衝剤・pH調整剤、例えば、クエン酸、乳
酸、塩酸、ホウ酸などの酸、また、リン酸二水素ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、トリエタノールアミンなどのアルカリ；脂質
吸収剤など；例えば、カオリン、ベントナイトなどの、
従来の外用剤において使用されている公知の製剤成分を
添加することもできる。

【００６０】上記のような本発明の外用剤は、皮膚疾患
治療用および／または皮膚組織改善用として極めて有用
であり、各種の皮膚疾患に対し、例えば、一日２回ない
し３回程度皮膚に適用することによって、極めて良好に
それら疾患を治療または皮膚組織を改善し得るものであ
る。

【００６１】このような本発明の外用剤は、具体的に皮
膚真菌症（足部白癬、体部白癬、股部白癬を含む白
癬）、湿疹、皮膚炎群（進行性指掌角皮症、女子顔面黒
皮症、ビダール苔癬、放射性皮膚炎、日光皮膚炎、皮膚
欠乏性湿疹、接触皮膚炎を含む）、皮膚そう痒症（蕁麻
疹様苔癬、ストロフルス、固定蕁麻疹を含む）、虫ささ
れ、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅
色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅
斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、紅皮症（悪
性リンパ腫による紅皮症を含む）、慢性円板症エリテマ
トーデス、薬疹・中毒疹、円形脱毛症、熱傷（瘢痕、ケ
ロイドを含む）、凍瘡、天疱瘡群、ジューリング疱疹状
皮膚炎（類天疱瘡を含む）、痔核、アトピー性皮膚炎、
酒さ、脂漏性皮膚炎、皮膚口内炎、カンジダ症（指間び
らん症、間擦疹・皮膚カンジダ症、乳児寄生菌性紅斑、
爪囲炎、外陰カンジダ症）、癜風、腋臭または外傷を含
む皮膚疾患の治療を目的として使用することができる。

【００６２】また、本発明の外用剤は、皮膚疾患治療目
的だけでなく、瘢痕、色素沈着、肝斑、雀卵斑等の皮膚
組織改善剤としても利用できる。

【００６３】

【実施例】次に本発明を実施例、試験例により具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例、試験例に限定され
るものではない。

【００６４】 実施例１：外用クリーム剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ プロピオン酸クロベタゾール ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６５】 実施例２：外用クリーム剤 （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ リドカイン ０．０５ｇ 吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６６】 実施例３：外用クリーム剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロラムフェニコール ０．００１ｇ 酢酸ヒドロコルチゾン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６７】 実施例４：クリーム基剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．５ｇ ケトコナゾール ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １ｇ チモール ０．２ｇ （Ｃ）水相 ツィーン６０ ０．５ｇ プロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６８】 実施例５：外用クリーム剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ ピペミド酸三水和物 ０．１ｇ プレドニゾロン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ セタノール ６ｇ 白色ワセリン ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ トリ（カプリル酸カプロン酸）グリセリル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６９】 実施例６：外用軟膏剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロタミトン １ｇ フルオシノロンアセトニド ０．００１ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ ツィーン８０ ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （Ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当
な容器に採取する。

【００７０】 実施例７：外用軟膏剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．２ｇ リドカイン ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリルアルコール ７ｇ セタノール ３ｇ 白色ワセリン ３０ｇ モノステアリン酸グリコール １０ｇ スパン８０ １．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｂ）油相を（Ｃ）水相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当
な容器に採取する。

【００７１】 実施例８：外用軟膏剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 硫酸ゲンタマイシン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １５ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ５ｇ ミツロウ ５ｇ 白色ワセリン ２０ｇ （Ｃ）水相 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｂ）油相を（Ｃ）水相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当
な容器に採取する。

【００７２】 実施例９：ローション剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 吉草酸ベタメタゾン ０．００５ｇ ビホナゾール ０．０５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （Ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約７０℃
の温度に保ち、（ｂ）油相を（Ｃ）水相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相を添加し
攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたローシ
ョン剤を適当な気密容器に採取する。

【００７３】 実施例１０：貼付剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ クロタミトン １ｇ プレドニゾロン ０．０５ｇ （ｂ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ３０ｇ 精製水 ９ｇ カオリン １３ｇ 酸化チタン １ｇ （Ｃ）基剤 ゼラチン １ｇ 精製水 ４ｇ （ｄ）基剤 メタリン酸ナトリウム ０．１ｇ 精製水 １ｇ （ｅ）基剤 ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ アクリル酸デンプン３００ １ｇ プロピレングリコール ５ｇ ヒマシ油 １ｇ 水酸化アルミナマグネシウム ０．２５ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．５ｇ （ｆ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） １４ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ （ｇ）基剤 メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー ３ｇ （ｈ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ４．９ｇ 酒石酸 １．５ｇ 製造方法：（ｂ）基剤を約４０℃の温度に調整し攪拌し
ながら（ｄ）基剤を約６０℃の温度に調整したものを添
加し、（ｃ）基剤を添加し攪拌しながら、（ｇ）基剤を
添加する。これに（ａ）有効成分および（ｅ）基剤の良
く混合したものを添加し、（ｆ）基剤を加え、攪拌しな
がら（ｈ）基剤を少しずつ添加する。生じた膏体のうち
１４ｇを量り、１０cm×１４cmの不織布に均−に塗布し
貼付剤を得た。

【００７４】 実施例１１：貼付剤（プラスター剤） 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ インドメタシン １ｇ （ｂ）基剤 流動パラフィン ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ ポリブデン １５ｇ １，３ペンタジエン共重合樹脂 ２６ｇ （Ｃ）基剤 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．５ｇ 酸化亜鉛 ３ｇ 酸化チタン ２ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ クロタミトン １ｇ （ｄ） カオリン ６ｇ （ｅ） 天然ゴムラテックス（固形分として） １５ｇ 合成ゴムＳＢＲ（固形分として） １７ｇ （ｆ） グリセリン ０．２５ｇ 精製水 １ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ０．０５ｇ 製造方法：（ｂ）基剤の約１１０℃の温度で混合融解し
たものを約９０℃の温度に調整し、（ａ）有効成分を添
加し、約７０℃の温度に調整後、これに（ｃ）基剤と
（ｄ）基剤を混合したものを添加する。これを攪拌しな
がら（ｆ）基剤を添加し約７０℃の温度で（ｅ）基剤を
添加する。生じた膏体を不織布または織布等に１ｍ²当
たり１００ｇで展延し、１０cm×１４cmの大きさに切断
する。

【００７５】 実施例１２：ジェル剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．５ｇ ベタメサゾン ０．０１ｇ （ｂ）油相 ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル １ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール１５００ ６ｇ ポリオキシエチレングリコール４００ ２ｇ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２ｇ （ｄ）水相 ジプロピレングリコール ８ｇ （ｅ）水相 水酸化カリウム ０．１ｇ （ｆ）水相 カルボキシビニルポリマー ０．５ｇ メチルセルロース ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｆ）水相を均−に溶解させた後、（ｃ）水
相を添加し、（ａ）有効成分を加え加温し、溶解、分散
させる。これに（ｄ）水相に（ｂ）油相を加え約６０℃
の温度に加温融解したものを添加する。これを攪拌しな
がら（ｅ）水相を加え中和させ、約２５℃の温度に冷却
する。生じたジェル剤を適当な容器に採取する。

【００７６】試験例１：臨床試験例 実際のアトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用
してその治療効果を検討した。本発明の外用剤として、
実施例１で調製した外用クリーム剤を用いた。なお有効
成分としてメトロニダゾールのみを用いた以外は、実施
例１と同様に調製した外用クリーム剤（メトロニダゾー
ル単剤）を参考試験例として用いた。対象患者は以下の
とおりである。 参考試験対象患者Ａ：アトピー性皮膚炎に罹患している
年齢４０歳の女性 試験対象患者Ｂ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢
３８歳の女性 試験対象患者Ｃ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢
５５歳の女性

【００７７】試験方法：参考試験例として、対象患者Ａ
へ、アトピー性皮膚炎症の顔面に、１日２回メトロニダ
ゾール単剤の外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗
布し、その炎症の状態を観察した。本発明の試験例とし
て、対象患者Ｂ及びＣへは、アトピー性皮膚炎症の顔面
に、１日２回実施例１で製造した外用クリーム剤を、連
続３〜４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察し
た。

【００７８】治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の
皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週
間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価
を行った。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の
有無、皮膚状態を評価した。結果を表１に示す。

【００７９】なお、表１中の評価スコアは以下のとおり
である。 ＜皮膚の状態＞ ５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患
っている。 ４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しいが、評価５ほど
のことはない。 ３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認できるが評価４ほ
どのことはない。 ２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できる
が、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。 １：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態
である。 ＜皮膚の掻痒感＞ ３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。 ２：少々蚤痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくこと
ができる状態。 １：全く掻痒感が感じない状態。

【００８０】

【表１】

【００８１】以上のように、４週後には患者Ａ、Ｂ、Ｃ
ともに健康な人と変わらない皮膚状態になったが、メト
ロニダゾール単独の外用剤を塗布した患者Ａより本発明
の複合剤である実施例１の外用クリーム剤を塗布した患
者Ｂ及びＣの患者が早めに掻痒感がなくなり、また、皮
膚の改善も早かった。なお、患者Ｃは第三週の時点でア
トピー性皮膚炎の症状が確認できなかったため、本人の
希望により第二週の時点で塗布を終了した。また、臨床
試験の結果、患者Ａより患者ＢおよびＣの方がステロイ
ド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状
態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが
本発明による外用剤を使用したことにより、より減少ま
たは消失したことを確認できた。なお、塗布に際しても
製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もス
テロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認
められなかった。

【００８２】試験例２：臨床試験例 実際のアトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用
してその治療効果を検討した。本発明の外用剤として、
実施例３で調製した外用クリーム剤を用いた。なお有効
成分としてメトロニダゾールのみを用いた以外は、実施
例３と同様に調製した外用クリーム剤（メトロニダゾー
ル単剤）を参考試験例に用いた。

【００８３】試験方法：参考試験例として、試験例１の
対象患者Ａのアトピー性皮膚炎症を罹患している左腕
へ、１日２回外用クリーム剤（メトロニダゾール単剤）
を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察
した。本発明の試験例として、対象患者Ａのアトピー性
皮膚炎症を罹患している右腕へ、１日２回実施例３で製
造した外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、
その炎症の状態を観察した。

【００８４】治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の
皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週
間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価
を行った。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の
有無、皮膚状態を評価した。結果を表２に示す。表２中
の評価スコアは表１と同様である。

【００８５】

【表２】

【００８６】以上のように、同一患者Ａの同症状におい
て、左・右腕の皮膚状態は４週後には改善になったが、
メトロニダゾール単独の外用剤を塗布した左腕より本発
明の複合剤である実施例３の外用クリーム剤を塗布した
右腕の方が早めに掻痒感がなくなり、また、皮膚の改善
も早かった。また、臨床試験の結果、ステロイド剤など
の副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみら
れる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが本発明に
よる外用剤を使用したことにより、より健康人に近い皮
膚状態になったことを確認した。その後、左腕にも右腕
に使用した外用クリーム剤を塗布すると右腕と同じ皮膚
状態に改善した。なお、塗布に際しても製剤的な刺激性
は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外
用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかっ
た。

【００８７】試験例３：臨床試験例 実施例で製造された外用剤を実際の湿疹／かぶれおよび
脂漏性皮膚炎等に罹患している患者に適用して、その治
療効果を検討した。対象患者として、以下の患者に適用
した。 対象患者Ｄ：化粧かぶれに罹患している年齢６０歳の女
性 対象患者Ｅ：脂漏性皮膚炎に罹患している年齢３４歳の
男性 対象患者Ｆ：腋臭症に罹患している年齢３３歳の男性 対象患者Ｇ：虫刺症（だに）に罹患している４５歳の男
性 対象患者Ｈ：白癬に罹患している年齢５７歳の男性 対象患者１：アクネに罹患している年齢３０歳の女性 対象患者Ｊ：頭部に化膿した皮膚炎を患っている年齢２
８歳の男性

【００８８】対象患者Ｋ：首に疱疹状皮膚炎（水膨れ）
に罹患している年齢２５歳の男性 対象患者Ｌ：上腕部にかぶれによる湿疹による化膿に罹
患している年齢２４歳の男性 対象患者Ｍ：指間にカンジダ症に罹患している年齢４５
歳の女性 対象患者Ｎ：背中に乾燥性湿疹に罹患している年齢６３
歳の男性 対象患者Ｏ：肩に腫脹および湿疹に罹患している年齢６
３歳の男性 対象患者Ｐ：額に初期のヘルペスに罹患している年齢３
３歳の男性 対象患者Ｑ：下肢に乾燥性湿疹に罹患している年齢２３
歳の女性

【００８９】試験方法：対象患者ＤおよびＥ、Ｆへは、
実施例３で製造した外用クリーム剤を１日２回連続４週
間にわたり塗布し、その効果を観察した。対象患者Ｇへ
は実施例６で製造した外用軟膏剤を１日２回症状が改善
するまで塗布し、その効果を観察した。対象患者Ｈへは
実施例４で製造した外用クリーム剤を１日２回連続４週
間にわたり塗布し、その効果を観察した。対象患者Ｉへ
は実施例２で製造した外用クリーム剤を１日２回症状が
改善するまで塗布し、その効果を観察した。対象患者Ｊ
へは実施例１２で製造したジェル剤を１日２〜３回症状
が改善するまで塗布し、その効果を観察した。

【００９０】対象患者Ｋへは実施例５で製造した外用ク
リーム剤を１日２〜３回症状が改善まで塗布し、その効
果を観察した。対象患者Ｌへは実施例８で製造した外用
軟膏剤を１日２回症状が改善するまで塗布し、その効果
を観察した。対象患者Ｍへは実施例９で製造したローシ
ョン剤を１日２〜３回症状が改善するまで塗布し、その
効果を観察した。対象患者Ｎへは実施例１０で製造した
貼付剤を１日１〜２回連続３週間にわたり貼付し、その
効果を観察した。対象患者Ｏへは実施例１１で製造した
プラスター剤を１日１〜２回連続３週間にわたり塗布
し、その効果を観察した。対象患者Ｐへは実施例１で製
造したクリーム剤を１日２〜４回症状が改善するまで塗
布し、その効果を観察した。対象患者Ｑへは実施例７で
製造した外用軟膏剤を１日２〜３回症状が改善するまで
塗布し、その効果を観察した。

【００９１】治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の
皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週
間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価
を行った。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の
有無、皮膚状態を評価した。結果を表３にホす。

【００９２】なお、表３中の評価スコアは以下のとおり
である。 ＜皮膚の状態＞ ５：健康人の皮膚とは比較にならないほど皮膚炎症状が
激しい。 ４：皮膚の炎症は評価５のほどはない。 ３：皮膚の炎症は確認できるが評価４のほどはない。 ２：皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般
の正常な皮膚と変わらない程度。 １：健康人と比べてほとんど変わらない正常な皮膚状態
である。 ＜掻痒感の状態＞ ３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。 ２：少々掻痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくこと
ができる状態。 １：全く掻痒感が感じない状態。 ＜においまたは疼痛の状態＞ ３：いやなにおいがする。ジンジンする痛みがある。 ２：気を付けるとにおいがある程度。さわらなければ気
にならない痛み。 １：全くいやなにおいがない。さわっても全く痛みがな
い。

【００９３】

【表３】

【００９４】以上のように、本発明の外用クリーム剤
は、多様な皮膚炎の治療に際し、塗布開始後３〜７日で
皮膚炎症状の改善が見られ、３から４週間後には正常皮
膚と変わりない状態になった。患者Ｄについては約６ヶ
月の長期間ステロイド剤を使用していたためその副作用
で皮膚がケロイド状になってはいるが、皮膚炎はおさま
っている。患者Ｈについては白癬における疾患が約４０
年という長期のため４週間後では完治していないが皮膚
状態は数段良くなっている。なお、塗布に際しても製剤
的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロ
イド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウン
ド等は認められなかった。

【００９５】また、ここでは表記していないが、本発明
の実施例１の外用クリーム剤を使用すると蚊などの軽い
虫さされ、軽い発疹、草まけ等の炎症では約３０〜６０
分ぐらいでかゆみ、腫れなどがなくなり、ニキビ等の初
期であれば翌日にはその存在がなくなっている。また、
擦り傷等の軽いけが等も他の消毒剤例えば、市販のマー
キュロクロム等を使用するよりも短い時間で完治するこ
とが分かっている。

【００９６】

【発明の効果】以上のようにメトロニダゾール系化合物
と、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサル
ファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、
抗生物質、局所麻酔剤のうちの１種類以上の薬剤成分と
を有効成分として含有する複合剤からなる本発明の外用
剤は、副作用がなく優れた治療効果が得られた。

【００９７】現在市販されている抗真菌剤、副腎皮質ホ
ルモン剤、抗生物質等含有されている外用剤は治療効果
もそれなりにあるが、副作用が発現する場合もある。本
発明のメトロニダゾールを主薬とする複合剤は、他の薬
剤の含有量が市販されているものより微量な量でそれら
複合剤の相互作用により、治療効果が顕著に現れるばか
りでなく、副作用も確認できなかった。よって、ステロ
イド系外用剤に代わる皮膚疾患の治療にメトロニダゾー
ル外用剤は極めて有用な外用剤であるが、本発明のメト
ロニダゾール系化合物を主体とする複合剤はさらに有用
な外用剤であり、その医学的、皮膚科学的な貢献は多大
なもので、現時点では皮膚疾患における治療上に最も利
用価値があるものと思える。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１２年７月１８日（２０００．７．１
８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の詳細な説明

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アトピー性皮膚炎
および／またはその関連する皮膚疾患治療用の外用剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚疾患は炎症、蕁麻疹、ＩｇＥで表さ
れているアレルギー等や菌やウイルス等などの様々な原
因に起因する。例えば、虫さされ、蕁麻疹、アトピー性
皮膚炎などの患者は、掻痒感やその違和感等によりその
部位を掻くため、菌やウイルス等によりさらに症状を悪
化させることも多い。そのような皮膚炎群は、１種類の
菌やウイルスでなく、各種複合的な菌やウイルス等の存
在によって起こることが知られているが、疾病の発現、
症状など個人差があり、また同一人であっても部位等に
よりそれぞれ異なっている。症状が悪化した皮膚におい
ては、例えば、代表的なものとしてＭＲＳＡ、ＭＳＳ
Ａ、ＣＮＳ、M. Furfur (Pityrosporum) などの菌やウ
イルス等がみられる。

【０００３】現在、皮膚疾患治療には主として副腎皮質
ホルモン剤が使用されており、症状に応じて多種多様な
副腎皮質ホルモン剤が使用されている。しかしながら、
副腎皮質ホルモン剤は、優れた治療効果を有するが、長
期にわたる使用あるいは治療の中での使用中止などによ
り、顕著な副作用がみられ、また、その治療効果が現れ
ても複雑な副作用等に悩まされているのが現状である。
一方、副作用の懸念により副腎皮質ホルモン剤を微量に
塗布した場合には、その治療効果がほとんど現れないこ
とが知られている。

【０００４】たとえば、アトピー性皮膚炎および／また
はその関連する皮膚疾患やその他の皮膚疾患に最も使用
されている副腎皮質ホルモン剤、すなわちステロイド系
抗炎症剤は、優れた治療効果を有するが、長期にわたる
経口投与により腎不全、糖尿病、視床下部、下垂体、副
腎皮質系機能の抑制などの全身的副作用がみられる。ま
た、外用剤の形態であっても、局所的には皮膚感染症の
悪化、副腎皮質ホルモンに特有な挫瘡などの副作用を起
こすことが多く、投与期間中または投与中止後における
瘢痕、肝斑、雀卵斑等、また投与中止後におけるリバウ
ンドの問題も厚生省、医学会、および薬学会において社
会問題として指摘されている。

【０００５】特にアトピー性皮膚炎に関しては、新聞、
雑誌などで社会問題として取り上げられ、刊行物でステ
ロイド剤について問題視されているように、この原因の
特定されていない疾患に関し、症状を持つ患者とその家
族は、日々掻痒感や痛み、不眠等の諸症状に悩まされ、
病院での治療の他に、民間治療等に頼っているのが実状
であり、各大学、病院等、および治療機関においてもこ
れといった治療法が確立されていない。

【０００６】例えばステロイド剤を使用するに当たりそ
の使用方法についての「アトピー性皮膚炎治療ガイドラ
イン」（平成８年度厚生省長期慢性疾患総合研究事業ア
レルギー総合研究および平成９・１０年度厚生省科学研
究：分担研究「アトピー性皮膚炎治療ガイドラインの作
成」より（１９９９年発行））が一部の医療機関に配布
されているように、研究班まで存在する一方、医療機関
等で治癒しないとする皮膚疾患を患っている患者が民間
療法や宗教等において行う数々の治療上の問題も発生し
ているのが現状である。このため副作用のない、より有
効なアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患治療用の早急な開
発が望まれていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な皮膚疾患治療の現状に鑑みて、副作用がなく優れた治
療効果を得ることができるアトピー性皮膚炎および／ま
たはその関連する皮膚疾患治療用の外用剤を提供するこ
とを目的としている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、アトピー性
皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾患の治療を目
的として鋭意検討したところ、トリコモナス症や赤痢ア
メーバに対する治療薬であり、これまでに何らアトピー
性皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾患に検討さ
れていなかったメトロニダゾールが、優れたアトピー性
皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾患に治療効果
のあることを見出した。本発明者は、さらに検討を重ね
たところ、このメトロニダゾール系化合物と、ステロイ
ド剤などの他の特定薬剤成分とを安定に配合して複合製
剤とすることにより、他の特定薬剤成分の使用量が、単
剤での使用量に比べて極めて少量（例えば１０〜２０分
の１程度）であっても有効な治療効果を示し、しかもた
とえばこれまでのステロイド系抗炎症外用剤に見られる
ような副作用（投与中止後のリバウンド等）もみられな
いという知見を得た。また試験または治療の結果、治療
前より点在した皮膚組織の色素沈着、瘢痕、肝斑、雀卵
斑等が減少、消失する事も新発見して本発明を完成する
に至った。

【０００９】すなわち本発明は、（Ａ）式（Ｉ）：

【００１０】

【化２】

【００１１】（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立
に、直鎖または分枝鎖状のアルキル基またはアルキルア
ルコール基であり、水酸基、ベンジル基、フェニル基、
シクロアルキル基、エーテル基、および／またはアミノ
基を有していてもよい。）で示されるニトロイミダゾー
ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、（Ｂ）
抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ
剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生
物質および局所麻酔剤から選ばれる１種類以上の薬剤成
分とを有効成分として含有する複合製剤からなるアトピ
ー性皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾患治療用
の外用剤を提供する。

【００１２】式（Ｉ）で示される化合物は、２−（２−
メチル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エタノー
ル、すなわちメトロニダゾールであることが好ましい。
上記外用薬のうちでも、薬剤成分（Ｂ）が抗真菌剤およ
び副腎皮質ホルモン剤であり、特に有効成分として
（Ａ）メトロニダゾールと、抗真菌剤および副腎皮質ホ
ルモン剤を含む外用剤が好ましい。

【００１３】ニトロイミダゾール誘導体またはその薬理
学的に許容される塩（Ａ）の含有量は、製剤中０．１〜
２０重量％であることが望ましい。

【００１４】（Ｂ）薬剤成分として配合されたときの各
成分の製剤中の含有量は、以下のとおりである。抗真菌
剤が含有されるときの量は、０．０００５〜２重量％で
あることが望ましい。副腎皮質ホルモン剤が含有される
ときの量は、０．０００１〜１重量％であることが望ま
しい。抗菌剤またはサルファ剤が含有されるときの量
は、０．００１〜５重量％であることが望ましい。抗ヒ
スタミン剤が含有されるときの量は、０．００１〜１０
重量％であることが望ましい。抗アレルギー剤が含有さ
れるときの量は、０．００１〜１０重量％であることが
望ましい。抗炎症剤が含有されるときの量は、０．００
１〜５重量％であることが望ましい。抗生物質が含有さ
れるときの量は、０．０００１〜５重量％であることが
望ましい。局所麻酔剤が含有されるときの量は、０．０
０１〜５重量％であることが望ましい。

【００１５】また製剤のpHは、３．０〜９．０の範囲内
にあることが望ましい。

【００１６】上記のような外用剤は、アトピー性皮膚炎
および／またはその関連する皮膚疾患の治療のために使
用することができる。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明では、（Ａ）下記式（Ｉ）
で示されるニトロイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩と、（Ｂ）抗真菌剤、副腎皮質ホルモ
ン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤から
選ばれる１種類以上の薬剤成分とを有効成分として含有
する複合製剤からなるアトピー性皮膚炎および／または
その関連する皮膚疾患治療用の外用剤が提供される。

【００１８】（Ａ）メトロニダゾール系化合物

【００１９】

【化３】

【００２０】ここで、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立
に、直鎖または分枝鎖状のアルキル基またはアルキルア
ルコール基であり、水酸基、ベンジル基、フェニル基な
どの芳香族基、シクロアルキル基、エーテル基、および
／またはアミノ基を有していてもよい。

【００２１】上記置換基Ｒ¹およびＲ²は、直鎖または分
枝鎖状のアルキル基、または、アルキルアルコール基、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチレンなどのアル
キル基など、または、それらのアルコール類などであ
る。

【００２２】本発明では、上記式（Ｉ）で示されるニト
ロイミダゾール誘導体のうちでも、特にメトロニダゾー
ル（２−（２−メチル−５−ニトロイミダゾール−１−
イル）エタノール）が好ましい。メトロニダゾールは、
下記式（II）で示される。

【００２３】

【化４】

【００２４】上式（Ｉ）で示されるニトロイミダゾール
誘導体は、その薬理学的に許容される塩を形成していて
もよい。塩は特に限定されないが、無機酸塩、有機酸塩
を例示でき、水酸基に他の保護基を有する場合も本発明
に含まれる。例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロパン酸、安息香
酸、クエン酸、乳酸などの有機酸等またはそれらの塩を
挙げることができる。

【００２５】本発明では、有効成分（Ａ）として、ニト
ロイミダゾール誘導体およびその塩から選ばれる２種以
上を併用してもよい。なお本明細書では、ニトロイミダ
ゾール誘導体およびその塩を、単に「メトロニダゾール
系化合物」と称することもある。

【００２６】化合物メトロニダゾール（２−（２−メチ
ル−５−ニトロイミダゾール−１−イル）エタノール）
は、１９５７年ローヌ・プーラン・ローラー社（フラン
ス）Jacobによって合成された。ニトロイミダゾール誘
導体のうち本剤メトロニダゾールが、前述したように強
い抗トリコモナス作用を有することがCosar およびJulo
u によって発見された。１９５９年にヒトトリコモナス
症に本剤を用いてトリコモナス原虫が消失したことをDu
rel が初めて報告した。また赤痢アメーバに対しても強
い抗菌力を示す。さらに、その他の嫌気性菌に対しても
経口投与および局所的投与により殺菌作用を示すことが
報告され、その作用機序は、このメトロニダゾールのニ
トロ基が微生物により還元され、これが微生物のＤＮＡ
の二重鎖切断などの機能障害を起こし、分裂増殖を制御
することであると考えられている。しかしながら、これ
までに何らアトピー性皮膚炎および／またはその関連す
る皮膚疾患に検討されていなかった。

【００２７】本発明について検討したところ、メトロニ
ダゾールは、単剤であっても塗布後、おだやかにその治
療効果がみられる（軽度のアトピー性皮膚炎を患ってい
る患者であれば、その効果は１〜２日後に確認できる
が、重度の患者であれば、その効果は約３〜７日後にな
らないと確認できない）。ただし、治癒までの期間や治
癒率はステロイド外用剤と何ら変わらず、またステロイ
ド外用剤の治療後における色素沈着、瘢痕、角質の硬化
等の副作用やリバウンドのような副作用は、メトロニダ
ゾール外用剤にはみられない。

【００２８】メトロニダゾール系化合物は、毒性の弱い
物質であるが、強力な殺菌作用を示し、また皮膚科学的
には毒性のない物質である。すなわちメトロニダゾール
のニトロ基がアトピー性皮膚炎および／またはその関連
する皮膚疾患の原因となる原体に対して作用し、ヒトの
皮膚を改善するものと考えられる。よって、これまで何
らアトピー性皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾
患を含め、抗アレルギー剤として検討されていなかった
メトロニダゾールを、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患
治療用の外用剤中に必須成分の１つとして含む点に本発
明の特徴がある。

【００２９】〔毒性試験〕メトロニダゾールは、従来の
経口投与では副作用症例数は少ないが、発疹などの過敏
症、舌苔、食欲不振、悪心、胃部不快感、下痢、腹痛な
ど消化器症状、白血球、暗赤色尿など、また、長期投与
によりまれに末梢神経障害の副作用や、膣壁への投与で
は、ときに掻痒感、膣壁充血などの局所刺激等の副作用
が報告されている（引用文献：第十三改正日本薬局方解
説書）。また、メトロニダゾールの急性毒性は、経口投
与した場合、マウスにおいて４，３００mg／kgと報告さ
れ（引用文献：メトロニダゾール（フラジール（登録商
標））膣錠（塩野義）１９９８年６月改訂第２版医薬品
インタビューフォーム）、亜急性毒性ではラットにメト
ロニダゾールを２５，５０mg／kg／日を１ヶ月経口投与
したところ、体重曲線、一般状態、血液所見、肝・腎機
能、組織学的所見のいずれも対照群に比較して変化は認
められなかったと報告され（引用文献：メトロニダゾー
ル（フラジール（登録商標））膣錠（塩野義）１９９８
年６月改訂第２版医薬品インタビューフォーム）、ま
た、慢性毒性ではラットにメトロニダゾールを７５，１
５０，３００mg／kg／日を１８週間経口投与したとこ
ろ、体重増加は３００mg／kg／日投与群に抑制がみられ
たが、血液所見では正常であり、組織所見では３００mg
／kg／日投与群の雄に精子形成減少があったほかはすベ
て正常であったことが報告されている（引用文献：メト
ロニダゾール（フラジール（登録商標））膣錠（塩野
義）１９９８年６月改訂第２版医薬品インタビューフォ
ーム）。すなわちメトロニダゾールは、過剰な経口投与
においても毒性の少ない物質であることが分かる。さら
に本発明は、外用剤であるため、極めて安全性が高い。

【００３０】（Ｂ）他の薬剤成分 本発明に係る外用剤は、上記のような（Ａ）メトロニダ
ゾール系化合物とともに（Ｂ）抗真菌剤、副腎皮質ホル
モン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗
アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤か
ら選ばれる１種類以上の薬剤成分を有効成分として含有
している。

【００３１】抗真菌剤としては、例えば塩酸クロコナゾ
ール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケトコ
ナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝
酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナ
ゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコナゾー
ルを含むイミダゾール系化合物などが挙げられる。

【００３２】副腎皮質ホルモン剤としては、例えばアム
シノニド、オキシメトロン、カンレノ酸カリウム、吉草
酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草
酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コハク酸ヒド
ロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、酢酸クロルマ
ジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒド
ロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチ
ゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メテノロン、ジフルプ
レドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタ
ゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニ
ド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメ
タゾン、ファルネシル酸プレドニゾロンゲル、ブデソニ
ド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フ
ルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、フルドロ
キシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロ
メタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸
デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン
酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロ
ン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プ
ロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメ
タゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベ
タメタゾンナトリウムまたはそれらの誘導体などの副腎
皮質ホルモン剤（ステロイド剤）が挙げられる。

【００３３】抗菌剤またはサルファ剤としては、例えば
エノキサシン、塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロ
キサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シ
ノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキ
サシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸
三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサ
シン、アセチルスルファメトキサゾール、サラゾスルフ
ァピリジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、
スルファジメトキシン、スルファチアゾール、スルファ
フェナゾール、スルファメトキサゾール、スルファメト
キシピリダジン、スルファメトピラジン、スルファメト
ミジン、スルファメチゾール、スルファメラジン、スル
ファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイ
ソミジン、スルフイソミジンナトリウム、ホモスルファ
ミンまたはそれらの誘導体などが挙げられる。

【００３４】抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸シプ
ロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロ
リジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸
ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸アリメマジ
ン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェ
ニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファモチジン、
マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチ
ン、メキタジンまたはそれらの誘導体などが挙げられ
る。

【００３５】抗アレルギー剤としては、例えばアステミ
ゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチ
ン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オザグ
レル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモグリク酸
ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、テルフェ
ナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル
酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プランルカス
ト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナストまたは
それらの誘導体などの抗アレルギー剤化合物などが挙げ
られる。

【００３６】抗炎症剤としては、例えばアクタリット、
アセメタシン、アスピリン、アルクロフェナク、アルミ
ノプロフェン、アンフェナクナトリウム、アンピロキシ
カム、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、イ
ンドメタシン、インドメタシンファルネシル、ウフェナ
マート、エトドラク、エピリゾール、エモルファゾン、
塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ブプレノルフィ
ン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナム、オキサプロジ
ン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェ
ン、ザルトプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナク
ナトリウム、スプロフェン、スリンダク、チアプロフェ
ン、テノキシカム、トリメチンナトリウム、ナブメト
ン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロキシカム、フェナ
セチン、フェニルブタゾン、フェノプロフェンカルシウ
ム、フェルビナク、フェンブフェン、ブコローム、ブフ
ェキサマク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、
フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジ
ン、ベンダザック、ヘパリン類似物質、マレイン酸プロ
グルメタシン、メクロフェナム、メフェナム酸、ロキソ
プロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、
ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物またはそれ
らの誘導体などの抗炎症剤化合物が挙げられる。

【００３７】抗生物質としては、例えばアセチルキタサ
マイシン、アセチルスピラマイシン、アムホテリシン
Ｂ、アモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイシ
ン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシ
ン、エリスロマイシンエストレート、塩酸アクラルビシ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシ
ン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフォチアムヘ
キセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキ
シム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩
酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイク
リン、塩酸バンコマイシン、塩酸ドキシサイクリン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチ
ン酸クリンダマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブ
メシリナム、塩酸ブレオマイシン、塩酸ミノサイクリ
ン、塩酸リンコマイシン、塩酸レナンピシリン、カルベ
ニシリンナトリウム、キタサマイシン、クラブラン酸カ
リウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、クロ
キサシンナトリウム、クロラムフェニコール、コリスチ
ンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸
ミデカマイシン、シクラシリン、ジクロキサシリンナト
リウム、シッカニン、ジョサマイシン、ステアリン酸エ
リスロマイシン、スルベニシリンナトリウム、セファク
ロル、セファゾリン、セファトリジンプロピレングリコ
ール、セファドロキシル、セファピリン、セファマンド
ールナトリウム、セファレキシン、セファロチンナトリ
ウム、セファロリジン、セフィキシム、セフォキシチン
ナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタ
ン、セフォペラゾンナトリウム、セフジトレンピボキシ
ル、セフジニル、セフスロジンナトリウム、セフチゾキ
シムナトリウム、セフチブテン、セフテラムピボキシ
ル、セフピラミドナトリウム、セフブペラゾンナトリウ
ム、セフポドキシムプロキセチル、セフメタゾールナト
リウム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシムア
キセチル、セフロキシムナトリウム、チカルシリンナト
リウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシリン、
トブラマイシン、トリコマイシン、ナイスタチン、バリ
オチン、パルミチン酸クロラムフェニコール、ピペラシ
リンナトリウム、ピマリシン、ファロペネムナトリウ
ム、プロピオン酸ジョサマイシン、フェネチシリンカリ
ウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、ベンジル
ペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンベンザチン、
ホスホマイシンカルシウム、マイトマイシンＣ、ミデカ
マイシン、メタリン酸テトラサイクリン、ラタモキセフ
ナトリウム、リファンピシン、硫酸アストロマイシン、
硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシ
ン、硫酸シソマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸ストレプ
トマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸フラジオマイシ
ン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ペ
プロマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ミクロノマイ
シン、硫酸リボスタマイシン、リン酸クリンダマイシ
ン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシンまたはそれら
の誘導体などの抗生物質化合物が挙げられる。

【００３８】局所麻酔剤としては、例えばアミノ安息香
酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、
塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエ
チルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイ
ン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカインまた
はそれらの誘導体などの局所麻酔剤化合物が挙げられ
る。

【００３９】本発明の外用剤は、薬剤成分（Ｂ）とし
て、上記のような抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌
剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、抗生物質および局所麻酔剤から選ばれる
１種類を含んでいてもよく、また２種類以上を含有して
いてもよい。

【００４０】＜複合剤＞本発明の外用剤は、上記のよう
な（Ａ）メトロニダゾール系化合物と、（Ｂ）薬剤成分
とを有効成分として含む複合製剤からなる。この複合製
剤（外用剤）の（Ａ）および（Ｂ）以外の成分について
は後述するが、複合製剤全重量を１００重量％とすると
き、製剤中の上記（Ａ）メトロニダゾール系化合物の含
有量は、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜２０重量
％、さらに好ましくは１．６〜２０重量％であることが
望ましい。なおこの上限量は、外用剤調剤上からみる
と、より好ましくは１０重量％、さらに好ましくは５重
量％である。

【００４１】また薬剤成分（Ｂ）として配合される各薬
剤成分の製剤中の配合量（含有量）は、メトロニダゾー
ル系化合物（Ａ）の治療効果に基づき、メトロニダゾー
ル系化合物が覆いきれない菌やウイルス等の殺菌作用、
抗炎症作用等を補助、増強させ得る量であって、かつ薬
剤成分（Ｂ）の副作用等や薬理学的な薬理効果の所見に
基づき決定され、それぞれ違ってくるが、本発明では、
通常、以下の量であることが好ましい。

【００４２】抗真菌剤が含有されるときの量は、製剤
中、０．０００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜
０．５重量％であることが望ましい。副腎皮質ホルモン
剤が含有されるときの量は、製剤中、０．０００１〜１
重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％であるこ
とが望ましい。抗菌剤またはサルファ剤が含有されると
きの量は、製剤中、０．００１〜５重量％、好ましくは
０．０１〜０．５重量％であることが望ましい。抗ヒス
タミン剤が含有されるときの量は、製剤中、０．００１
〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％であるこ
とが望ましい。抗アレルギー剤が含有されるときの量
は、製剤中、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．
０１〜５重量％であることが望ましい。抗炎症剤が含有
されるときの量は、製剤中、０．００１〜５重量％、好
ましくは０．００５〜０．５重量％であることが望まし
い。抗生物質が含有されるときの量は、製剤中、０．０
００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量
％であることが望ましい。局所麻酔剤が含有されるとき
の量は、製剤中、０．００１〜５重量％、好ましくは
０．０１〜５重量％であることが望ましい。

【００４３】製剤中に薬剤成分（Ｂ）を上記配合量（含
有量）で含有していると、その目的とする薬理効果が十
分に認められる。しかも上記のような薬剤成分（Ｂ）の
量は、これを単剤などで用いる通常の使用量に比べて極
めて微量である。たとえば副腎皮質ホルモン剤の量は、
通常の副腎皮質ホルモン剤外用薬の量に比べて２０分の
１程度であるが、後述の試験例で示すように同等の薬理
効果がある。

【００４４】なお酒さ治療用または悪臭除去用治療薬と
して、０．８〜１重量％のメトロニダゾール単剤（例文
献：病院薬局製剤 第４版日本病院薬剤師会編１％メト
ロニダゾール（フラジール（登録商標））軟膏、０．８
％メトロニダゾールゲル）が試験された例があるが、特
に優れた治療効果を示すものではなかった。

【００４５】また薬剤成分（Ｂ）すなわち抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタ
ミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻
酔剤の薬効も知られている。この薬剤成分（Ｂ）は、現
在市販されている製剤または薬理学的に考えられる量よ
り微量であれば副作用もほとんど認められないが、しか
し皮膚疾患において効果的な治療を望めない。本発明は
メトロニダゾール系化合物（Ａ）を主薬とし、上記の薬
剤成分（Ｂ）を効果的な治療を望めないと考えられてい
る微量で配合することで、副作用のない各種皮膚疾患の
治療に最適な外用剤が得られている。

【００４６】このように（Ａ）メトロニダゾール系化合
物と、薬剤成分（Ｂ）とを組合わせることによって、薬
剤成分（Ｂ）が通常使用量に比べて極めて少量でも、優
れた薬効があり、しかも副作用を示さないことは本発明
者によって初めて見出された知見である。また（Ｂ）薬
剤成分だけでは治療効果のあまり望めなかったものであ
っても、（Ａ）メトロニダゾール系化合物との複合剤と
することによって治療効果が得られるか、あるいは速効
性が得られるなどの効果もある。

【００４７】本発明の複合剤（外用剤）の有効な皮膚疾
患などは、後述するが、上記薬剤成分（Ｂ）は、目的や
症状の程度によりなどに応じて適宜に選択し、組合わせ
ることもできるが、たとえばアトピー性皮膚炎等の重度
または難治性の皮膚疾患の治療には、抗真菌剤および微
量の副腎皮質ホルモン剤を配合することが好適であり、
このとき（Ａ）はメトロニダゾールであることが特に好
ましい。すなわち有効成分として、メトロニダゾール、
抗真菌剤および微量の副腎皮質ホルモン剤の三剤の組合
わせがその治療にもっとも適している。

【００４８】さらに一例を挙げれば、潰瘍性皮膚疾患の
治療には、（Ｂ）薬剤成分として、抗生物質を含む複合
剤が適している。また、たとえば（Ｂ）薬剤成分中の抗
ヒスタミン剤は、（Ａ）メトロニダゾール系化合物との
複合剤とすることによって、かゆみ止めの速効性が得ら
れた。

【００４９】本発明の複合剤からなる外用剤は、（Ａ）
および（Ｂ）を複合しない、メトロニダゾール単剤の外
用剤または（Ｂ）薬剤成分の外用剤よりも、より一層優
れた治療効果を示す。これは、皮膚疾患が多種多様な菌
やウイルス等により引き起こされ、それぞれ１剤ではそ
の菌やウイルス等に対する抗炎症効果が限られ、複合剤
にすることにより薬物がそれぞれにあった菌やウイルス
等に対して殺菌作用を示すか、もしくは炎症を抑えるた
めであると考えられる。

【００５０】したがって、症状の軽い白癬に罹患してい
る患者には、たとえばメトロニダゾール単剤の外用剤を
用いても治療効果があるが、症状が重度の患者には、本
発明のメトロニダゾール系化合物（Ａ）と抗菌剤（Ｂ）
との複合剤である外用剤を投与すると、メトロニダゾー
ル単剤よりも速効性のある、かつ、より効果的な治療効
果が得られ、望ましい。

【００５１】本発明では、必要に応じて本発明の複合剤
（外用剤）と、メトロニダゾール単剤とを併用すること
もできる。例えば、同じアトピー性皮膚炎に罹患してい
る同一患者であっても、罹患場所により化膿している部
位には、メトロニダゾールと抗生物質とを組合わせた複
合剤である本発明の外用剤を投与し、一方、化膿してな
い部位には、メトロニダゾール単剤の外用剤を投与する
ことができる。

【００５２】本発明の製剤のpHは、３〜９、好ましくは
４〜８の範囲内にあることが望ましい。このようなpHで
あれば、有効成分を製剤中に安定に融解、分散、配合す
ることができる。また皮膚刺激の発現は個人差があっ
て、まちまちであるが、上記pHの範囲内であれば、一般
に皮膚疾患を患い、皮膚組織の破損、皮膚組織の機能の
低下等が推測される患者でも皮膚刺激等を少なくして使
用することができる。

【００５３】外用製剤のpHを調整するために、例えば塩
酸、クエン酸、乳酸などの酸、あるいは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアル
カリ等を配合してもよい。

【００５４】本発明の外用剤は、上記のような複合製剤
からなるが、その形態は、公知、周知の形態であればよ
く、特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、
ジェル剤、パスタ剤、ジェルなどの半固形物、化粧水、
乳液、パック、ローション剤、リンス剤、シャンプー剤
などの液剤、含水性または水を含まない貼付剤、石鹸剤
の固形物などの皮膚科学的に考えることができる外用剤
の形態がある。また水性、アルコール性、油性もしくは
中性などの懸濁、融解状態の液、あるいはペーストなど
の半固形や粉末などの固形物などのいずれにも、何ら限
定されない。特に、頭部のアトピー性皮膚炎または難治
性の皮膚疾患を患っている患者の皮膚疾患の治療には、
従来または公知のクリームや軟膏などを使用し難いた
め、シャンプー、ジェル、リンスなどの外用剤形態は極
めて有用である。

【００５５】したがって複合製剤は、上記有効成分
（Ａ）および（Ｂ）に加えて、通常、各種外用剤を形成
するための他の任意成分を含むことができる。このよう
な他の任意成分としては、メトロニダゾール系化合物
（Ａ）および（Ｂ）薬剤成分を均一に融解、配合、分散
することができる、製剤学的に汎用されている外用製剤
基剤であればよく、特に限定されないが、例を挙げれ
ば、オリーブ油、ヒマシ油などの油脂；ミツロウ、ラノ
リン、ホホバ油などのロウ類；流動パラフィン、ワセリ
ン、セレシン、マイクロクリスタリン、ワックス、スク
ワランなどの炭化水素；ラウリン酸、ミリスチン酸、ス
テアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸；乳酸セチ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル
ドデシルなどのエステル類；セチルアルコール、ステア
リルアルコール、ラウリルアルコールなどの高級アルコ
ール；モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グ
リセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エス
テル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテルな
どの非イオン性界面活性剤；セチル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリ
ウムなどの陰イオン性界面活性剤；エタノール、イソプ
ロパノールなどの低級アルコール；精製水、蒸留水、水
など、従来もしくは公知の皮膚科学的に使用できる基剤
等が挙げられる。また目的に応じて微量の香料、着色剤
等を配合してもよい。

【００５６】本発明の外用製剤の製造に際しては、従来
の製剤学的に公知の製法に準じて製造することができ
る。外用剤の製造に際しては、有効成分（Ａ）および
（Ｂ）は、前記した製剤中の好ましい含有量となる量で
配合することが好ましく、他の任意成分（外用基剤）
は、外用形態に応じて適当な量で配合することができ
る。

【００５７】具体的に本発明の外用剤として、軟膏、ク
リーム剤、ローション剤等の製造にあっては、たとえ
ば、製剤重量全量に対して１．６〜５重量％のメトロニ
ダゾール系化合物（Ａ）と、副作用や薬理学的な薬理効
果の所見に基づき、また薬剤によって変わるが、それぞ
れ製剤に含有するとしたときの製剤重量全量に対する量
で、０．０１〜０．５重量％の抗真菌剤、０．００１〜
０．１重量％の副腎皮質ホルモン剤、０．０１〜０．５
重量％の抗菌剤またはサルファ剤、０．０１〜５重量％
の抗ヒスタミン剤、０．０１〜５重量％の抗アレルギー
剤、０．００５〜０．５重量％の抗炎症剤、０．００１
〜０．１重量％の抗生物質、および０．０１〜５重量％
の局所麻酔剤から選ばれる１種類以上の薬剤成分（Ｂ）
と、基剤として、０〜９０重量％の炭化水素、０〜９０
重量％の保湿剤、０〜９０重量％の界面活性剤、０〜５
０重量％の増粘剤、０〜８０重量％の蒸留水、精製水な
どの水、０〜２重量％の防腐剤、０〜５重量％の緩衝剤
またはpH調整剤、０．５〜２０重量％の高級脂肪酸、０
〜５０重量％の低級アルコール、０〜３０重量％の高級
アルコールを配合することができ、さらにこれに目的に
応じて微量の香料、着色剤等を配合することができる。

【００５８】これら抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗
菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤の割合は、それぞ
れ薬効・薬剤の種類、治療目的に応じて変化させること
ができ、また、基剤の割合は、その目的に応じた外用製
剤により変化させることができるので、これに限定する
ものではない。

【００５９】本発明の外用剤は、医薬品に限定されず、
医薬部外品、化粧料等も含む。さらに本発明の外用剤
は、上記のような製剤中のメトロニダゾール系化合物、
抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ
剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生
物質、局所麻酔剤の効果を損なわない限り、これらに加
えて他の薬効成分を必要に応じて含んでもよい。これら
の薬効成分としては、公知の清涼成分、ビタミン剤、角
質剥離剤、皮質抑制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮
痒剤等、また、皮膚疾患に用いることのできる薬物を例
示することができ、具体的には、メントール、ビタミン
Ａ，Ｂ群，Ｃ，Ｄ，Ｅ剤等、サリチル酸、エストラジオ
ール、グリチルリチン酸、塩化ベンザルコニウム、フェ
ノール、カンフル等が挙げられる。また、抗ウイルス
剤、例えば、アシクロビル、イドクスウリジン、ガンシ
クロビル、サニルブジン、ザルシタビン、ジダノシン、
ジドブジン、ビダラビン、ネビラピン、ホスカルネット
ナトリウム水和物、メシル酸サキナビル、メシル酸ネル
フィナビル、ラミブジン、リトナビル、硫酸インジナビ
ル等；麻薬および覚醒剤類、例えば、塩酸エチルモルヒ
ネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、
塩酸メタンフェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリ
ン、塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レバ
ロルファン等；代謝拮抗剤、例えば、アクチノマイシン
Ｄ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、ウベニメク
ス、ウラシル、エトポシド、エノシタビン、塩酸アクラ
ルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリノテカン、塩酸
エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩酸ドキソルビシ
ン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾール水和物、塩
酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサ
ントロン、カルボプラチン、カルモフール、クエン酸タ
モキシフェン、クエン酸トレミフェン、シクロホスファ
ミド、シスプラチン、シゾフィラン、シタラビン、シタ
ラビンオクホスファート、ジノスタチンスチマラマー、
酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサン、チオテパ、テガフ
ール、ドキシフルリジン、ドセタキセル水和物、トレチ
ノイン、ネオカルチノスタチン、ネダプラチン、パクリ
タキセル、ビカルタミド、ヒドロキシカルバミド、ホス
フェストロール、ブスルファン、フルオロウラシル、フ
ルタミド、プロピルチオウラシル、ペントスタチン、ポ
ルフィマーナトリウム、メチルテストステロン、メピチ
オスタン、Ｇ−メルカプトプリンリポシド、メルカプト
プリン、メトトレキサート、メルファラン、溶連菌抽出
物、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビ
ンブラスチン、レンチナン等もまた挙げられる。

【００６０】本発明の外用剤を製造する際には、必要に
応じて、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、トコフ
ェロール、クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエンな
ど；防腐剤、例えば、デヒドロ酢酸、サリチル酸、パラ
オキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、
チモールなど；保湿剤、例えば、グリセリン、ラノリ
ン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコー
ル、尿素、ヒアルロン酸ナトリウムなど；増粘剤、例え
ば、ポリエチレングリゴール、キサンタンゴム、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、カルボキシプロピル
セルロースなど；緩衝剤・pH調整剤、例えば、クエン
酸、乳酸、塩酸、ホウ酸などの酸、また、リン酸二水素
ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアルカ
リ；脂質吸収剤など；カオリン、ベントナイトなどの、
従来の外用剤において使用されている公知の製剤成分を
添加することもできる。

【００６１】上記のような本発明の外用剤は、アトピー
性皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾患治療用と
して極めて有用であり、各種の皮膚疾患に対し、例え
ば、一日２回ないし３回程度皮膚に適用することによっ
て、極めて良好にそれら疾患を治療し得るものである。

【００６２】このような本発明の外用剤は、アトピー性
皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾患の治療を目
的として使用することができる。

【００６３】

【実施例】次に本発明を実施例、試験例により具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例、試験例に限定され
るものではない。

【００６４】 実施例１：外用クリーム剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロトリマゾール ０．１ｇ プロピオン酸クロベタゾール ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６５】 実施例２：外用クリーム剤 （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ リドカイン ０．０５ｇ 吉草酸酢酸プレドニゾロン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６６】 実施例３：外用クリーム剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロラムフェニコール ０．００１ｇ 酢酸ヒドロコルチゾン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １０ｇ セタノール ７ｇ 流動パラフィン ９ｇ 白色ワセリン ３．５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ６．５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６７】 実施例４：クリーム基剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２．５ｇ ケトコナゾール ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ５ｇ ステアリルアルコール ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ ミリスチン酸イソプロピル １ｇ スパン６０ １ｇ チモール ０．２ｇ （Ｃ）水相 ツィーン６０ ０．５ｇ プロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．４ｇ 蒸留水 全量が１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６８】 実施例５：外用クリーム剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ ピペミド酸三水和物 ０．１ｇ プレドニゾロン ０．００１ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール ５ｇ ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル ２ｇ セタノール ６ｇ 白色ワセリン ５ｇ 流動パラフィン ５ｇ トリ（カプリル酸カプロン酸）グリセリル ５ｇ ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ７ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量１００ｇとする量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを
適当な容器に採取する。

【００６９】 実施例６：外用軟膏剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ クロタミトン １ｇ フルオシノロンアセトニド ０．００１ｇ （ｂ）油相 白色ワセリン ４５ｇ セタノール ２０ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ （Ｃ）水相 パラオキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 全量が１００ｇになる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当
な容器に採取する。

【００７０】 実施例７：外用軟膏剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．２ｇ リドカイン ０．１ｇ （ｂ）油相 ステアリルアルコール ７ｇ セタノール ３ｇ 白色ワセリン ３０ｇ モノステアリン酸グリコール １０ｇ スパン８０ １．５ｇ 流動パラフィン ５ｇ （Ｃ）水相 プロピレングリコール ５ｇ Ｔｗｅｅｎ ８０ １ｇ 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｂ）油相を（Ｃ）水相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当
な容器に採取する。

【００７１】 実施例８：外用軟膏剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 硫酸ゲンタマイシン ０．００５ｇ （ｂ）油相 モノステアリン酸グリコール １５ｇ モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール ３ｇ ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル ２ｇ セタノール ５ｇ ミツロウ ５ｇ 白色ワセリン ２０ｇ （Ｃ）水相 蒸留水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃
の温度に保ち、（ｂ）油相を（Ｃ）水相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当
な容器に採取する。

【００７２】 実施例９：ローション剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ２ｇ 吉草酸ベタメタゾン ０．００５ｇ ビホナゾール ０．０５ｇ （ｂ）油相 ステアリン酸 ２ｇ セタノール １．５ｇ ワセリン ４ｇ スクワラン ５ｇ トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン ２ｇ モノオレイン酸ソルビタン ２ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ （Ｃ）水相 ジプロピレングリコール ５ｇ トリエタノールアミン ０．７ｇ 精製水 ６０ｇ （ｄ）水相 イソプロパノール １０ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約７０℃
の温度に保ち、（ｂ）油相を（Ｃ）水相に加え攪拌しな
がら（ａ）有効成分を添加する。その後、連続的に攪拌
しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相を添加し
攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたローシ
ョン剤を適当な気密容器に採取する。

【００７３】 実施例１０：貼付剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ クロタミトン １ｇ プレドニゾロン ０．０５ｇ （ｂ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ３０ｇ 精製水 ９ｇ カオリン １３ｇ 酸化チタン １ｇ （Ｃ）基剤 ゼラチン １ｇ 精製水 ４ｇ （ｄ）基剤 メタリン酸ナトリウム ０．１ｇ 精製水 １ｇ （ｅ）基剤 ポリアクリル酸ナトリウム ５ｇ アクリル酸デンプン３００ １ｇ プロピレングリコール ５ｇ ヒマシ油 １ｇ 水酸化アルミナマグネシウム ０．２５ｇ モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．５ｇ （ｆ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） １４ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ （ｇ）基剤 メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー ３ｇ （ｈ）基剤 Ｄ−ソルビトール（７０％） ４．９ｇ 酒石酸 １．５ｇ 製造方法：（ｂ）基剤を約４０℃の温度に調整し攪拌し
ながら（ｄ）基剤を約６０℃の温度に調整したものを添
加し、（ｃ）基剤を添加し攪拌しながら、（ｇ）基剤を
添加する。これに（ａ）有効成分および（ｅ）基剤の良
く混合したものを添加し、（ｆ）基剤を加え、攪拌しな
がら（ｈ）基剤を少しずつ添加する。生じた膏体のうち
１４ｇを量り、１０cm×１４cmの不織布に均一に塗布し
貼付剤を得た。

【００７４】 実施例１１：貼付剤（プラスター剤） 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ インドメタシン １ｇ （ｂ）基剤 流動パラフィン ７ｇ ミリスチン酸イソプロピル ３ｇ ポリブテン １５ｇ １，３ペンタジエン共重合樹脂 ２６ｇ （Ｃ）基剤 モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．５ｇ 酸化亜鉛 ３ｇ 酸化チタン ２ｇ ジブチルヒドロキシトルエン ０．２ｇ クロタミトン １ｇ （ｄ） カオリン ６ｇ （ｅ） 天然ゴムラテックス（固形分として） １５ｇ 合成ゴムＳＢＲ（固形分として） １７ｇ （ｆ） グリセリン ０．２５ｇ 精製水 １ｇ ポリアクリル酸ナトリウム ０．０５ｇ 製造方法：（ｂ）基剤の約１１０℃の温度で混合融解し
たものを約９０℃の温度に調整し、（ａ）有効成分を添
加し、約７０℃の温度に調整後、これに（ｃ）基剤と
（ｄ）基剤を混合したものを添加する。これを攪拌しな
がら（ｆ）基剤を添加し約７０℃の温度で（ｅ）基剤を
添加する。生じた膏体を不織布または織布等に１ｍ²当
たり１００ｇで展延し、１０cm×１４cmの大きさに切断
する。

【００７５】 実施例１２：ジェル剤 処方： （ａ）有効成分 メトロニダゾール ３ｇ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．５ｇ ベタメサゾン ０．０１ｇ （ｂ）油相 ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル １ｇ （ｃ）水相 ポリエチレングリコール１５００ ６ｇ ポリオキシエチレングリコール４００ ２ｇ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．２ｇ （ｄ）水相 ジプロピレングリコール ８ｇ （ｅ）水相 水酸化カリウム ０．１ｇ （ｆ）水相 カルボキシビニルポリマー ０．５ｇ メチルセルロース ０．２ｇ 精製水 全量で１００ｇとなる量 製造方法：（ｆ）水相を均一に溶解させた後、（ｃ）水
相を添加し、（ａ）有効成分を加え加温し、溶解、分散
させる。これに（ｄ）水相および（ｂ）油相を加え約６
０℃の温度に加温融解したものを添加する。これを攪拌
しながら（ｅ）水相を加え中和させ、約２５℃の温度に
冷却する。生じたジェル剤を適当な容器に採取する。

【００７６】試験例１：臨床試験例 実際のアトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用
してその治療効果を検討した。本発明の外用剤として、
実施例１で調製した外用クリーム剤を用いた。なお有効
成分としてメトロニダゾールのみを用いた以外は、実施
例１と同様に調製した外用クリーム剤（メトロニダゾー
ル単剤）を参考試験例として用いた。対象患者は以下の
とおりである。 参考試験対象患者Ａ：アトピー性皮膚炎に罹患している
年齢４０歳の女性 試験対象患者Ｂ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢
３８歳の女性 試験対象患者Ｃ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢
５５歳の女性

【００７７】試験方法：参考試験例として、対象患者Ａ
に対して、アトピー性皮膚炎症の顔面に、１日２回メト
ロニダゾール単剤の外用クリーム剤を、連続４週間にわ
たり塗布し、その炎症の状態を観察した。本発明の試験
例として、対象患者ＢおよびＣに対しては、アトピー性
皮膚炎症の顔面に、１日２回実施例１で製造した外用ク
リーム剤を、連続３〜４週間にわたり塗布し、その炎症
の状態を観察した。

【００７８】治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、
その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間
後、３週間後、４週間後にスコア化し、治療効果の評価
を行った。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の
有無、皮膚状態を評価した。結果を表１に示す。

【００７９】なお、表１中の評価スコアは以下のとおり
である。 ＜皮膚の状態＞ ５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患
っている。 ４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しいが、評価５ほど
のことはない。 ３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認できるが、評価４
ほどのことはない。 ２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できる
が、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。 １：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態
である。 ＜皮膚の掻痒感＞ ３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。 ２：少々蚤痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくこと
ができる状態。 １：全く掻痒感が感じない状態。

【００８０】

【表１】

【００８１】以上のように、４週後には患者Ａ、Ｂ、Ｃ
ともに健康な人と変わらない皮膚状態になったが、メト
ロニダゾール単独の外用剤を塗布した患者Ａより本発明
の複合剤である実施例１の外用クリーム剤を塗布した患
者ＢおよびＣの患者の方が早めに掻痒感がなくなり、ま
た、皮膚の改善も早かった。なお、患者Ｃにおいては第
三週の時点でアトピー性皮膚炎の症状が確認できなかっ
たため、本人の希望により第二週の時点で塗布を終了し
た。また、臨床試験の結果、ステロイド剤などの副腎質
ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみられる肝
斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などは、本発明による
外用剤を使用したことにより、患者Ａより患者Ｂおよび
Ｃの方がより減少するかまたは消失したことが確認でき
た。なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかっ
た。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られ
るようなリバウンド等は認められなかった。

【００８２】試験例２：臨床試験例 実際のアトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用
してその治療効果を検討した。本発明の外用剤として、
実施例３で調製した外用クリーム剤を用いた。なお有効
成分としてメトロニダゾールのみを用いた以外は、実施
例３と同様に調製した外用クリーム剤（メトロニダゾー
ル単剤）を参考試験例に用いた。

【００８３】試験方法：参考試験例として、試験例１の
対象患者Ａのアトピー性皮膚炎症を罹患している左腕
へ、１日２回外用クリーム剤（メトロニダゾール単剤）
を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察
した。本発明の試験例として、対象患者Ａのアトピー性
皮膚炎症を罹患している右腕へ、１日２回実施例３で製
造した外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、
その炎症の状態を観察した。

【００８４】治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、
その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間
後、３週間後、４週間後にスコア化し、治療効果の評価
を行った。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の
有無、皮膚状態を評価した。結果を表２に示す。表２中
の評価スコアは表１と同様である。

【００８５】

【表２】

【００８６】以上のように、同一患者Ａの同症状におい
て、左・右腕の皮膚状態は４週後には改善されたが、メ
トロニダゾール単独の外用剤を塗布した左腕より本発明
の複合剤である実施例３の外用クリーム剤を塗布した右
腕の方が早めに掻痒感がなくなり、また、皮膚の改善も
早かった。また、臨床試験の結果、ステロイド剤などの
副腎皮質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみら
れる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが、本発明
による外用剤を使用したことにより、より健康人に近い
皮膚状態になったことを確認した。その後、左腕にも右
腕に使用した外用クリーム剤を塗布すると右腕と同じ皮
膚状態に改善した。なお、塗布に際しても製剤的な刺激
性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の
外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかっ
た。

【００８７】試験例３：臨床試験例 実施例で製造された外用剤を実際の湿疹／かぶれおよび
脂漏性皮膚炎等に罹患している患者に適用して、その治
療効果を検討した。対象患者として、以下の患者に適用
した。 対象患者Ｄ：化粧かぶれに罹患している年齢６０歳の女
性 対象患者Ｅ：脂漏性皮膚炎に罹患している年齢３４歳の
男性 対象患者Ｆ：腋臭症に罹患している年齢３３歳の男性 対象患者Ｇ：虫刺症（だに）に罹患している４５歳の男
性 対象患者Ｈ：白癬に罹患している年齢５７歳の男性 対象患者１：アクネに罹患している年齢３０歳の女性 対象患者Ｊ：頭部に化膿した皮膚炎を患っている年齢２
８歳の男性

【００８８】対象患者Ｋ：首に疱疹状皮膚炎（水膨れ）
に罹患している年齢２５歳の男性 対象患者Ｌ：上腕部にかぶれによる湿疹で化膿に罹患し
ている年齢２４歳の男性 対象患者Ｍ：指間にカンジダ症に罹患している年齢４５
歳の女性 対象患者Ｎ：背中に乾燥性湿疹に罹患している年齢６３
歳の男性 対象患者Ｏ：肩に腫脹および湿疹に罹患している年齢６
３歳の男性 対象患者Ｐ：額に初期のヘルペスに罹患している年齢３
３歳の男性 対象患者Ｑ：下肢に乾燥性湿疹に罹患している年齢２３
歳の女性

【００８９】試験方法：対象患者ＤおよびＥ、Ｆに対し
ては、実施例３で製造した外用クリーム剤を１日２回連
続４週間にわたり塗布し、その効果を観察した。対象患
者Ｇに対しては実施例６で製造した外用軟膏剤を１日２
回症状が改善するまで塗布し、その効果を観察した。対
象患者Ｈに対しては実施例４で製造した外用クリーム剤
を１日２回連続４週間にわたり塗布し、その効果を観察
した。対象患者Ｉに対しては実施例２で製造した外用ク
リーム剤を１日２回症状が改善するまで塗布し、その効
果を観察した。対象患者Ｊに対しては実施例１２で製造
したジェル剤を１日２〜３回症状が改善するまで塗布
し、その効果を観察した。

【００９０】対象患者Ｋに対しては実施例５で製造した
外用クリーム剤を１日２〜３回症状が改善まで塗布し、
その効果を観察した。対象患者Ｌに対しては実施例８で
製造した外用軟膏剤を１日２回症状が改善するまで塗布
し、その効果を観察した。対象患者Ｍに対しては実施例
９で製造したローション剤を１日２〜３回症状が改善す
るまで塗布し、その効果を観察した。対象患者Ｎに対し
ては実施例１０で製造した貼付剤を１日１〜２回連続３
週間にわたり貼付し、その効果を観察した。対象患者Ｏ
に対しては実施例１１で製造したプラスター剤を１日１
〜２回連続３週間にわたり塗布し、その効果を観察し
た。対象患者Ｐに対しては実施例１で製造したクリーム
剤を１日２〜４回症状が改善するまで塗布し、その効果
を観察した。対象患者Ｑに対しては実施例７で製造した
外用軟膏剤を１日２〜３回症状が改善するまで塗布し、
その効果を観察した。

【００９１】治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、
その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間
後、３週間後、４週間後にスコア化し、治療効果の評価
を行った。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の
有無、皮膚状態を評価した。結果を表３にホす。

【００９２】なお、表３中の評価スコアは以下のとおり
である。 ＜皮膚の状態＞ ５：健康人の皮膚とは比較にならないほど皮膚炎症状が
激しい。 ４：皮膚の炎症は評価５のほどはない。 ３：皮膚の炎症は確認できるが、評価４のほどはない。 ２：皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般
の正常な皮膚と変わらない程度。 １：健康人と比べてほとんど変わらない正常な皮膚状態
である。 ＜掻痒感の状態＞ ３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。 ２：少々掻痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくこと
ができる状態。 １：全く掻痒感が感じない状態。 ＜においまたは疼痛の状態＞ ３：いやなにおいがする。ジンジンする痛みがある。 ２：気を付けるとにおいがある程度。さわらなければ気
にならない痛み。 １：全くいやなにおいがない。さわっても全く痛みがな
い。

【００９３】

【表３】

【００９４】以上のように、本発明の外用クリーム剤
は、多様な皮膚炎の治療に際し、塗布開始後３〜７日で
皮膚炎症状の改善が見られ、３から４週間後には正常皮
膚と変わりない状態になった。患者Ｄについては約６ヶ
月の長期間ステロイド剤を使用していたためその副作用
で皮膚がケロイド状になってはいるが、皮膚炎はおさま
っている。患者Ｈについては白癬における疾患が約４０
年という長期のため４週間後では完治していないが皮膚
状態は数段良くなっている。なお、塗布に際しても製剤
的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロ
イド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウン
ド等は認められなかった。

【００９５】また、ここでは表記していないが、本発明
の実施例１の外用クリーム剤を使用すると蚊などの軽い
虫さされ、軽い発疹、草まけ等の炎症については、約３
０〜６０分ぐらいでかゆみ、腫れなどがなくなり、ニキ
ビ等の初期の場合には、翌日にはその存在がなくなって
いる。また、擦り傷等の軽いけが等についても、他の消
毒剤例えば、市販のマーキュロクロム等を使用するより
も短い時間で完治することが分かっている。

【００９６】

【発明の効果】以上のようにメトロニダゾール系化合物
と、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサル
ファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、
抗生物質および局所麻酔剤のうちの１種類以上の薬剤成
分とを有効成分として含有する複合剤からなる本発明の
外用剤は、副作用がなく優れた治療効果が得られた。

【００９７】現在市販されている抗真菌剤、副腎皮質ホ
ルモン剤、抗生物質等含有されている外用剤は治療効果
もそれなりにあるが、副作用が発現する場合もある。本
発明のメトロニダゾールを主薬とする複合剤では、他の
薬剤の含有量が市販されているものより微量な量でそれ
ら複合剤の相互作用により、治療効果が顕著に現れるば
かりでなく、副作用も確認できなかった。よって、ステ
ロイド系外用剤に代わる皮膚疾患の治療にメトロニダゾ
ール外用剤は極めて有用な外用剤であるが、本発明のメ
トロニダゾール系化合物を主体とする複合剤はさらに有
用な外用剤であり、その医学的、皮膚科学的な貢献は多
大なもので、現時点では皮膚疾患における治療上に最も
利用価値があるものと思える。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、直鎖または
   分枝鎖状のアルキル基またはアルキルアルコール基であ
   り、水酸基、ベンジル基、フェニル基、シクロアルキル
   基、エーテル基、および／またはアミノ基を有していて
   もよい。）で示されるニトロイミダゾール誘導体または
   その薬理学的に許容される塩と、 （Ｂ）抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサ
   ルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症
   剤、抗生物質および局所麻酔剤から選ばれる１種類以上
   の薬剤成分とを有効成分として含有する複合製剤からな
   るアトピー性皮膚炎および／またはその関連する皮膚疾
   患治療用の外用剤。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）で示される化合物が、２−（２
   −メチル−５−ニトロ−１−イミダゾリル）エタノール
   である請求項１に記載の外用剤。
3. 【請求項３】 薬剤成分（Ｂ）が抗真菌剤および副腎皮
   質ホルモン剤である請求項１または２に記載の外用剤。
4. 【請求項４】 ニトロイミダゾール誘導体またはその薬
   理学的に許容される塩（Ａ）の含有量が製剤中０．１〜
   ２０重量％である請求項１〜３のいずれか１項に記載の
   外用剤。
5. 【請求項５】 抗真菌剤の含有量が製剤中０．０００５
   〜２重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の
   外用剤。
6. 【請求項６】 副腎皮質ホルモン剤の含有量が製剤中
   ０．０００１〜１重量％である請求項１〜５のいずれか
   １項に記載の外用剤。
7. 【請求項７】 抗菌剤またはサルファ剤の含有量が製剤
   中０．００１〜５重量％である請求項１〜６のいずれか
   １項に記載の外用剤。
8. 【請求項８】 抗ヒスタミン剤の含有量が製剤中０．０
   ０１〜１０重量％である請求項１〜７のいずれか１項に
   記載の外用剤。
9. 【請求項９】 抗アレルギー剤の含有量が製剤中０．０
   ０１〜１０重量％である請求項１〜８のいずれか１項に
   記載の外用剤。
10. 【請求項１０】 抗炎症剤の含有量が製剤中０．００１
    〜５重量％である請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    外用剤。
11. 【請求項１１】 抗生物質の含有量が製剤中０．０００
    １〜５重量％である請求項１〜１０のいずれか１項に記
    載の外用剤。
12. 【請求項１２】 局所麻酔剤の含有量が製剤中０．００
    １〜５重量％である請求項１〜１１のいずれか１項に記
    載の外用剤。
13. 【請求項１３】 製剤のpHが３．０〜９．０の範囲内に
    ある請求項１〜１２のいずれか１項に記載の外用剤。