KR20050089740A - 주사 치료를 위한 국소적 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 주사 치료를 위한 벤조일 퍼옥사이드 분산매 및 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 저장-안정성 혼합물을 포함하는 국소적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명의 주사 치료를 위한 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 조성물은 주사의 치료에 유효한 용량의 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체의 저장 안정성 혼합물을 포함하며, 주사를 치료하는데 있어 치료효과를 증진시킬 수 있는 점도를 갖는 것을 특징으로한다. 본 발명의 조성물은 발병한 피부부위로부터 Demodex folliculorum를 감소시키거나 또는 제거하는 때문에, 감염되기 쉬운 인간에서 나타나는 미생물에 대한 신체에서의 알레르기 및 혈관 운동 반응에 기인하는 잠재적인 주사의 임상적 징후를 감소시키는데 유용할 것으로 생각되어진다.

Description

주사 치료를 위한 국소적 제형{Topical Formulation for Treatment of Rosacea}

본 출원은 2004년 3월 4일에 제출된 미국 특허 출원 번호 제 10/791,862 호에 대한 우선권을 주장하고, 이로써 상기 내용은 참고문헌으로 본 문서에 삽입된다.

본 발명은 벤조일 퍼옥사이드(benzoyl peroxide) 분산매 및 클린다마이신(clindamycin) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 저장-안정성 혼합물을 포함하는 국소적 조성물들을 주사를 치료하기 위해 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법들은 또한 피부에 영향을 주는 Demodex folliculorum 미생물을 감소시키거나 제거하기 때문에, 감염되기 쉬운 인간에서 상기 미생물에 대한 신체에서의 알레르기 반응이나 또는 혈관 운동의 반응에 기인하는 잠재적인 주사의 임상적 증상을 감소시킬 수 있는 것으로 생각되어진다.

심상성 여드름(acne rosacea)에서 유래한 말인 주사(Rosacea)는 특정 청소년들의 눈꺼풀, 얼굴 특히 뺨, 턱, 코와 이마에 나타나는 만성적 염증성 피부 상태를 말한다. 일반적인 임상적 증상으로는 홍반, 돌출한 혈관계, 건조함, 여드름, 농포, 종기, 모세관 확장증, 조직 손상, 염증, 감염, 코 주변부의 확장, 피지선의 비대, 주로 얼굴의 중앙 지역의 단일 또는 복합적인 결절 등이다. 이러한 임상적 증상의 일부는, 특히 홍반의 경우, 혈관의 확장에 의한 것으로 추측되고 있다. 주사는 피부가 붉어지거나 달아오르는 것으로 더 잘 특징지어질 수 있다. 드문 경우에 주사는 가슴, 목, 등 또는 머리피부와 같이 몸통이나 몸의 사지 부위에서 나타날 수도 있다.

눈꺼풀에 생긴 주사는 강하지 않은 결막 자극이나 눈꺼풀 가장자리의 검판선의 염증에 의해 극대화될 수 있다. 만성적 눈꺼풀 자극은 속눈썹의 부족으로 일어날 수 있다. 눈꺼풀의 자극은 눈에 보이는 손상을 입히지는 않는다.

약한 정도의 주사는 코와 뺨에, 때때로 이마와 뺨에, 약간의 붉어짐 현상을 일으킨다. 그러나 심한 경우에는 진하거나 자줏빛을 띄는 붉은 색의 모세관 확장증과같은 모세혈관의 만성적 확장을 수반하는 조직의 손상을 나타낸다. 심한 경우에는 또한, 염증성 여드름 형태의 농포(pustules)가 발생한다. 남성의 코에 나타난 만성적 증상은 비류(rhinophyma)로 알려진 구근의 확장을 일으킬 수도 있다. 그러나 여성은 남성보다 주사에 걸릴 가능성이 2배가 된다. 여성은 종종 여드름이나 코 주변의 붉어짐 형태로 여드름 주사에 걸린다. 이와 유사하게, 여성은 코와 인접해 있는 윗입술 위에 붉어짐과 뾰루지(pimple)가 나타나는 입주위 피부염(perioral dermatitis)의 증상에 노출될 가능성이 남성보다 3배 높다.

또 다른 급성 형태의 주사는 육아종성(granulomatous) 주사가 알려져 있고, 이는 상기 질병의 통상적인 형태로 생각되고 있다. 상기 형태에서 농포는 노란빛의 갈색 결절과 상피 세포 육아종으로 나타난다.

주사는 하나 또는 그 이상의 징후에 기초를 두고 진단된다. 주사에 걸린 환자들은 상기 징후를 일으킬 다른 유발 요인들을 가지고 있다. 상기 요인들에는, 예를 들어, 유전적 요인, 위장 내의 방해요인들(저위산증(hypochlorhydia)으로 인한 소화불량과 편성호기성 그람 음성 세균인 Helicobacter pylori의 장내 침입을 포함한다), 고혈압, Demodex folliculorum 진드기, 정신적인 요인들, 향이 강한 음식, 홍조, 얼굴 붉힘, 자외선, 바람에의 노출, 스트레스가 있다. 종종 주사에 걸린 환자들은 특히 홍조나 얼굴 붉어짐에 민감하다. 그리고, 이런 증상들은 훗날 주사로 고통 받을 수 있을 가능성에 대한 지표가 될 수도 있다.

주사에 걸릴 수 있는 경향뿐 아니라, 주사에는 전형적으로 4단계가 있다. 상기 단계는 하기와 같이 정의 된다:

전-주사(pre-rosacea): 피부가 쉽게 붉어지고 홍반이 정상인 보다 오래 지속된다 그리고 이 병에 대한 가족력이 있다.

1단계: 수시로 붉어짐, 지속적인 홍반

2단계: 지속적인 홍반과 모세혈관 확장증

3단계: 뾰루지와 농포(2단계 수반)

4단계: 비류(울퉁불퉁하고 결절형태의 코)

주사의 조식 손상은 심상성 여드름과 유사한 손상일 수 있으나, 그 과정은 구분되고 차이가 난다. 상기 두가지 피부 상태의 기본적인 차이점은 면포(백두와 흑두)의 존재 여부로 심상성 여드름에는 있으나 주사에는 나타나지 않는다. 특징적인 얼굴 중심에의 위치와 붉어짐 현상은 여드름에서는 나타나지 않고 주사에서 볼 수 있는 눈꺼풀에서의 증상도 여드름에서는 절대 나타나지 않는다. 실제, 상기 임상적 검진 결과 10대에 심상성 여드름이 생겼던 인간들은 성인이 되었을 때 주사가 거의 발생하지 않는 것으로 나타났다.

전형적인 상황에서 주사는 20 내지 84세 사이의 성인들에게 가장 일반적이다. 예를 들어, 주사로 인해 고통당하는 인간들의 63%는 20 내지 59세 사이인 반면에 27%는 60내지 84세 사이이다.

보다 상세한 연령에 따른 분류를 보면 주사에 걸린 인간 중 19.1%가 20 내지 39세이고 47.4%는 40 내지 59세 사이; 27.4%는 60 내지 84세 사이이다. 따라서, 주사로 고통 받는 인간들의 대부분이 적어도 40세 이상이라고 할 수 있다.

주사의 근본적인 원인은 아직까지 알려지지 않고 있으며 의학 주제로 빈번하게 토론되어지고 있다. 그러나, 적어도 4가지의 요인이나 보조요인이 추측되어지고 있다.

이런 요인들 중 첫 번째는 주사가 주로 여성에게 나타나는 경향이 있기 때문에 내분비계와 관련이 있는 것으로 보인다. 상기의 이유로 한 가지 명백한 형태의 주사는 호르몬에 원인이 있다고 여겨지고 있다.

두 번째로 추측되어지는 요인은 폐경기에 연관이 있는 것으로 여겨지고 있는 혈관운동의 불안정성인데, 상기 폐경기는 얼굴과 얼굴의 모세혈관으로 들어오는 정상적이거나 지속적인 혈류에 문제를 일으킨다. 얼굴 등으로 유입되는 혈류가 빨라지는 것은, 폐경기의 전신 열감(hot flashes)로 잘 알려져있는, 질병과 발병의 한 요인이 된다. 보다 상세하게는 피부 온도의 증가는, 얼굴이 붉어질 때 발생하는 것과 같이, 주사 발생 상태에 더욱 민감하게 한다.

병에 걸린 인간의 얼굴에 홍반과 붉어짐 현상이 두드러지는 것은 열, 햇빛(특히 자외선), 추위, 화학적 자극, 감정, 향, 커피, 차(茶), 술에 의해 악화되며, 특히 피부가 흰 인간의 경우는 질병으로서의 혈관 운동 측면에서 관심이 집중된다. 그러나, 혈관 운동에 의한 붉어짐을 막기 위한 약물치료는 종종 뾰루지나 농포와 같은 질병의 측면에는 효과가 없다. 더욱이, 주사로 고생하는 피부는 비정상적으로 화학적 물리적 손상에 민감하고, 수시로 발생하는 붉어짐과 홍반은 결과적으로 영구적인 피부 홍반으로 발전할 수 있다.

세 번째로 제시된 요인으로, 주사는 특정 코티존(cortison) 제품이나 일반적인 여드름 치료제를 사용했을 때 부작용이나 면역 반응으로 나타나기도 하는데, 이때는 중상이 심각한 상태로 발전한다. 주사에 걸린 피부에 국소적으로 사용했을 때 이런 약들은 일반적으로 피부를 자극하고 주사를 더욱 진전시킨다. 이와 유사하게, 예를 들어 에탄올과 고혈압을 위한 특정 약물과 같이 복용했을 때 혈관을 팽창시키는 약물은 주사 환자가 복용했을 때 홍반을 유발할 수 있다. 그러나, 복용하지 않았다면 주사는 얼굴에 정맥 팽창, 분산된 혹, 농포 군집을 형성할 것이다.

결과적으로, 심한 주사를 앓고 있는 코의 염증성 뽀루지 소낭의 내용물에 대한 병리학 분석 결과 모낭충(demodeces)의 존재가 밝혀졌는데, 이는 체외 기생충인 Demodex folliculorum의 흔적이다. 그러므로, 이런 경우들에서 특정한 외부 발병 요인은 명확하다. 상기 요인은 여드름에서는 나타나지 않는다.

과거에는 붉어짐 현상을 일으키는 향이 강한 음식과 주류 섭취를 주사의 증상을 일시적으로 없애기 위해 금지하였다. 잔센과 플레위그는 이와 관련된 주사의 다양한 치료 방법에 관한 탁월한 리뷰를 제공하고 있다(Rosacea, Clinical Dermatology, Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1977; chapter 10-7).

몇몇 잠재적인 주사 치료 방법이 당업계에서 발표되었다. 그러나, 상기 치료방법 중 어느 것도 탁월한 효과가 있다고 증명되지는 않았다. 예를 들어, 미국 특허 제5,654,013호는 발병 부위의 보습된 피부를 결정질염화나트륨 조각으로 가볍게 문질러 주사 염증을 감소시키는 방법을 공개하였다. 그러나, 피부의 세균이나 체외 기생충에 대한 항생작용 효과에 대해서는 청구사항이 없다.

미국 특허 제3,867,522호는 이와 유사하게 의도적인 항생작용 효과가 없고 질환의 영구적이거나 심지어 일시적인 치료가 목적이 아닌 질환의 통증을 경감하는 것을 치료의 목적으로 하는 여드름 및 유사 피부질환에 걸린 피부에 염화나트륨 결정을 사용해서 문지르는 방법을 발표하였다.

주사는 이미 경구 및/또는 국소용 항생제로도 치료되어 왔다. 사용된 경구용 항생제는 테트라싸이클린, 에리스로마이신과 미노싸이글린을 포함한다. 상기 항생제 치료는 확실히 알려져 있지 않은 항염증 기작을 통해서 주사가 진행되는 것을 효과적으로 막아주지만, 이러한 약물이 발병된 피부에 존재하는 세균이나 Demodex folliculorum을 제거함으로써 작용하는 것이 아님이 연구를 통해서 밝혀졌다.

주사의 경구 치료에 효과가 있는 것으로 미국 특허 제5, 952, 372호에 개시된 특정 항생제는 이비멕틴(ivermectin)이다. 그러나, 이비멕틴을 경구 투여했을 때 명백한 증거로서 Demodex folliculorum을 제거하는데 효과가 있는지는 확실하지 않다.

메트로니다이졸(metronidazole)과 이미다졸(imidazole)의 한 종류인 에이졸(azole은, 특히 중간에서 중증의 주사에 대한 치료제로 사용되고 있다.

일부의 경우에 주사에 관한 환자는 레티노이드(retinoid, 0.025% 트레티노인(tretinoin) 크림)로 성공적으로 치료되어졌다. 트레티노인(tretinoin) 크림보다 자극이 적은 순한 크림 내 0.2% 이소트레티노인이(isotretinoin) 제2 및 3단계의 염증 손상을 억제한다는 확실한 증거가 있다. 다른 환자들은, 예를 들어, Accutane^®(Roche laborarories, Nutley, NJ)와 같은 이소트레티노인 캡슐과 같은 경구용 레티노이드 에 효과를 보였다.

여드름 치료를 위해 사용된 다양한 국소용 항생제 조성물은 당업계에서 알려져 있다. 이런 국소용 치료제 조성물의 일부는 각각 항생제로 잠재적인 산화력을 통해 항생작용을 하는 벤조일 퍼옥사이드 뿐 아니라 테트라싸이클린, 에리스로마이신과 클린다마이신을 포함하고 있다. 그러나, 이런 국소용 치료제의 조성은 종래에 주사 치료에 효과적이라고 알려져 있지는 않았다. 더욱이, 퍼옥사이드 구성성분의 강력한 산화력은 불안정성 조성물을 유발할 수 있다. 벤조일 퍼옥사이드는 또한 피지억제제((sebosuppressant), 자극제, 여드름 제거제로도 작용할 수 있다.

적어도 두 가지의 활성 항생제가 혼합된 상기 국소용 조성물은 일반적으로 약사에 의해 조제를 필요로 하고, 냉장 보관하여야 하는 결점을 가지고 있다. 실온에서 3개월 보관 후 상기 조성물은 효능 및 효과를 잃게 되어 새로운 제조분으로 교체되어야 한다.

예를 들어, 현재 사용되는 복합 제품은 에리스로마이신 3%와 벤조일 퍼록사이트 5%를 포함하는 Benzamycin^®(Dermik Laboratories, Berwyn, PA)이라는 등록 상표의 국소용 겔이다. 그러나, Benzamycin^®는 몇 가지 결점을 가지고 있다. 첫째, 상기 제품은 첫 번째 용기에 벤조일 퍼옥사이드 겔의 형태로, 두 번째 용기에 에리스로마이신(erythromycin) 산제의 형태로 포함되어 약국에 공급된다. 따라서, 상기 제품은 약사에 의한 조제가 필요한데,. 약사는 (1)에리스로마이신을 알코올에 녹이고, (2) 상기 에리스로마이신 용액을 상기 겔에 첨가하며, (3) 형상이 균일하게 되도록 섞어줘야만 한다. 두 번째 결점은 조성물 내에 존재하는 알코올은 전체 조성물의 16%에 달하는데, 상기 용량은 특히 벤조일 퍼옥사이드와 혼합되었을 시 피부를 급속하게 건조하게 하고 자극시키는 것으로 알려졌다. 세 번째, 약사에 의해 현탁된, 즉 재조성 또는 조제 후의 조성물은 실온에서 보관 기간을 연장하기 위해서 필요한 안정성이 떨어진다. 혼합 제품은 냉장 보관했을 때 3개월까지 보관이 가능하다.

유사하게, 현재 사용되는 혼합 제품 BenzaClin^®(Dermik Laboratories, Berwyn, PA)은 1%의 클린다마이신과 5%의 벤조일 퍼옥사이드를 포함하는 국소용 겔이나, 역시 몇 가지 결점을 가지고 있다. 예를 들어, 제품은 첫 번째 용기에 벤조일 퍼옥사이드 겔과 두 번째 용기는 클린다마이신 산제의 형태로 포장되어 공급된 후 약사에 의해 조제되어야 한다. 따라서, 조제된 제품은 실온에서의 보관 기간을 연장하기에 필요한 안정성이 부족하여 단지 2개월까지 보관할 수 있다. 약사가 조제해야 하므로 편차가 생기거나 불순물이 혼합되는 문제도 생길 수 있고, 이는 약에 부분적으로 용해되거나 용해되지 않은 덩어리들이 형성할 수 있다. 이런 문제는 환자들로 하여금 종종 제품을 피부에 바를 때 모래가 들어있는 느낌이 들게 하고 더 나아가 피부에서의 마찰 때문에 염증과 자극문제를 심화시킨다는 보고가 있다. 마지막으로 상기 조성물은 주의사항에 따라 효과를 보기 위해서는 하루에 적어도 2회 국소적으로 사용해야만 한다.

또 다른 최근에 사용되는 제품인 미국 미시건주 Pharmacia & Upjohn 사의 등록된 Cleocin T^®이라는 상표명의 클린다마이신 인삼염 국소용 용액은 1%의 클린다마이신 인산염을 포함하는 국소용 용액이다. 그러나 Cleocin T^® 또한 몇 가지 결점을 가지고 있다. 한가지는 50% 이소프로필 알코올과 물을 함유하고 있는 제형이다. 이 제형은 종종 피부를 급속도로 건조시키고 자극시키는 것으로 알려졌다. 두 번째로는 약사에 의해 현탁된 조성물이 실온에서 장기간 보관하는데 필요한 안정성이 부족하다.

상기와 같은 이유로 주사를 치료하는데 효과적인 저장 안정성 국소적 조성물의 개발이 요구되고 있다. 특히, 위에서 언급한 단점이 적거나 없이 주사를 치료하기 위한 벤조일 퍼옥사이드의 활성과 클린다마이신과 같은 항생제 혼합물의 활성을 겸비하는 제품을 공급하는 것이 바람직하다. 그러한 조성물은 초기 조성물이 가지고 있는 제형과 안정성 문제를 극복해야 하고, 자극이 적고 제형화하기 쉽고 제형화한 후 부드러움이 지속되고, 실질적으로 일정한 형태이고, 적절히 안정적이어서 냉장 보관을 하든 안하든 충분히 긴 보관기간을 갖는 조성물을 제공해야한다.

본 발명의 목적은 주사 치료를 위한 자극이 적고 제형화하기 쉬우며, 제형화한 후 부드러움이 지속되고, 실질적으로 일정한 형태이며, 적절히 안정적이어서 냉장 보관을 하든 안하든 충분히 긴 보관기간을 갖는 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 주사의 치료에 유효한 용량의 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용된 담체로 구성된 저장-안정성 혼합물을 포함하며, 주사를 치료하는데 있어서 치료 효과를 증진시킬 수 있는 점도는 갖는 것을 특징으로 하는, 국소용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 주사를 치료하는 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시예에서, 본 발명은 진드기류에 의해 발병한 환자 피부의 진드기류를 감소시키거나 제거하는데 유효한 용량의 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용된 담체로 구성된 저장-안정성 혼합물을 포함하며, 상기 진드기류를 감소시키거나 제거하는 국소적 조성물의 효과을 증진시킬 수 있는 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 국소용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 진드기류를 감소시키거나 제거하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 주사의 치료에 유효한 용량의 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용된 담체로 구성된 저장-안정성 혼합물을 포함하며, 주사를 치료하는데 있어서 치료 효과를 증진시킬 수 있는 점도는 갖는 것을 특징으로 하는, 국소용 조성물을 환자의 민감한 피부부위, 자극받은 피부부위 또는 염증이 발생한 피부부위에 투여하는 단계를 포함하는 주사를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 주사의 치료에 유효한 용량의 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용된 담체로 구성된 저장-안정성 혼합물을 포함하며, 상기한 주사를 치료하는데 있어서 치료 효과를 증진시킬 수 있는 점도는 갖는 것 및 상기한 주사를 치료하는데 있어서 효과적인 부가적인 유효성분과 함께 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 국소용 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 주사를 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가적으로 바람직한 실시예에서, 본 발명은 주사 치료에 효과적인 용량의 벤조일 퍼옥사이드와 클린다마이신 또는 그의 약제학적으로 혀용된 염 또는 에스테르를 포함하여 환자의 주사를 치료하는 것을 목적으로 하는 치료제에 관한 것으로, 국소적 조성물은 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 약제학적으로 허용된 담체의 저장 안정성 혼합물을 포함하며, 주사를 치료하는데 있어서 국소적 조성물의 효과를 증진시킬 수 있는 점도를 가지고 있다.

추가적으로 바람직한 실시예에서, 본 발명은 환자에 주사를 일으키는 진드기류를 감소시키거나 제거하는 것을 목적으로 하는 벤조일 퍼옥사이드와 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르를 유효성분으로 하는 국소적 조성물 형태의 치료제에 관한 것이다:

보관 안정성을 지닌 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 의약적으로 사용할 수 있는 염 또는 에스테르, 및 의약적으로 사용할 수 있는 담체 혼합물이 상기 진드기류를 감소시키거나 제거하는데 유효한 양으로 함유되어있다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 진드기류를 감소시키거나 제거하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 가지고 있다.

또 다른 더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명은 환자에 주사를 치료하기 위한 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르를 유효성분으로 하는 국소적 조성물 형태의 치료제에 관한 것이며, 국소적 조성물은 보관 안정성을 지닌 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 의약적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 의약적으로 허용된 담체 혼합물이 상기 진드기류를 감소시키거나 제거하는데 유효한 용량을 함유하고 있다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 상기 진드기류를 감소시키거나 제거하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 가지고 있고 주사를 치료하는데 효능이 있는 부가적인 유효성분을 동시에 또는 순차적으로 국소 사용하기에 적합하다.

더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명은 벤조일 퍼옥사이드와 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르를 유효성분으로 하는 민감성 피부를 가진 환자에 주사 치료를 목적으로 하는 치료제에 관한 것으로 국소적 조성물은 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 약제학적으로 허용된 담체 혼합물로 이루어진 저장 안정성 혼합물을 상시 주사를 피료하는데 효과적인 용량을 포함하고 있다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 주사를 치료하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 지니고 있고 이 때 상기 조성물은 상기 환자의 민감한 피부부위, 자극받은 피부부위, 또는 염증이 발생한 피부부위에 적합하다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 환자의 주사를 치료하기 위한 국소적 조성물을 조제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 약제학적으로 허용된 담체의 저장 안정성 혼합물을 상기 주사 치료에 효과적인 용량을 합하는 단계를 포함한다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 주사를 치료하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 지니고 있다.

추가적으로 바람직한 실시예에서, 본 발명은 환자에게 주사를 발병하게 하는 진드기류의 감소 또는 제거를 목적으로 하는 국소적 조성물을 조제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 약제학적으로 허용된 담체의 저장 안정성 혼합물을 상기 주사 치료에 효과적인 용량을 합하는 단계를 포함한다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 상기 진드기류를 감소시키거나 제거하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 지니고 있다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 환자에 주사 치료를 목적으로 하는 국소적 조성물을 조제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 약제학적으로 허용된 담체의 저장 안정성 혼합물을 상기 주사 치료에 효과적인 용량을 합하는 단계를 포함한다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 주사를 치료하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 지니고 있고 이 때 상기한 국소적 조성물은 상기한 주사를 효과적으로 치료하는 부가적인 유효성분들과 동시에 또는 순차적으로 국소 사용하기에 적합하다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 민감한 피부를 가진 환자의 주사를 치료하기 위한 국소적 조성물을 조제하는 방법에 관한 것으로, 상기한 방법은 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 에스테르, 및 약제학적으로 허용된 담체의 저장 안정성 혼합물을 상기 주사 치료에 효과적인 용량을 합하는 단계를 포함한다.

이 때 상기한 국소적 조성물은 주사를 치료하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 지니고 있고 이 때 상기한 조성물은 상기 환자의 민감한 피부 부외, 자극받은 치부 부위, 또는 염증이 발생한 피부부위에 국소적으로 사용하기에 적합하다.

발명의 상세한 설명

정의

“상업적 목적“이란 용어는 운송 시간, 보관, 분류와 냉동을 포함하여 미국 식약청(FDA)의 규칙과 규정에 따라 소요 시간 또는 보관 상태를 요구하는 어떤 하나의 목적을 의미로 한다.

“주사”라는 용어는 혈관 불안정성(일시적인 홍반[얼굴 붉어짐]), 혈관 팽창(ectasia)(일시적이지 않은 홍반, 모세혈관 팽창증(telangiectasia)), 염증성 조직 손상(구진, 농포 및 결절), 부종, 피부 두꺼워짐, 눈(ocular) 및 비류의 변화를 포함하는 임상 흔적(stigmata)의 다양한 복합체를 포함하는 얼굴 중앙 부위와 일반적이지만 절대적으로는 아니게 관련된 공지되어 있지 않은 병원체로 인한 만성적으로 발생하는 피부 증후군이라고 본 문서에서 사용하였다. 주사의 원인, 증상 및 영향을 포함하여 주사의 모든 영역은 이미 윌킨스 등에 의해 논의되었다(“Rosacea. Pathophysiology and treatment", Arch. Dermatol., 1994, 130, pp 359-62; Wilkin J. et al., "Standard classification of rosacea; Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea", J. Am. Acad. Dermatol., 2002, 46, pp584`7; 및 Dahl M. V. et al., "Temperature regulates bacterial protein production: possible role in rosacea", J. Am. Acad. Dermatol., 2004 , 50, pp 266-72). 상기 각각의 내용은 참고 문헌으로 본 문서에 삽입되었다.

“주사 NOS"라는 용어는 본 문서에서 비특이적 주사를 의미한다.

“여드름 주사 비류(acne rosacea rhinophyma)“ 라는 용어는 본 문서에서 주사증후군의 일종으로 일부 환자들에게 발생할 수 있는 눈에 띄는 여포성 모공(개방형)의 증강, 표면의 결절성 및 비정상적인 확대가 일어난 코 부위 피부 조직이 두꺼워지는 것을 의미한다.

“입주위 피부염”이란 용어는 본 문서에서 혈관 불안정성 및 다른 주사의 일차적 특징이 없는 작은 소수포(microvesicle), 각질(scaling), 벗겨짐으로 구성된 입 및 턱 주변의 피부와 연관된 발진을 의미한다. 원인, 증상 및 영향을 포함하는 입주위 피부염의 영역은 이미 Hogen D. J et al.,에 의해 논의되었다(“Perioral dematitits: an uncommon condition?", CMAJ, 1986, 134, pp. 1025-8; and Laude T.A. et al., "perioral dermatitis in children", Semin. Cutan. Med. Surg., 1999, 18, 99, 206-9). 상기 각각의 내용은 참고문헌으로 본 문서에 삽입되었다.

“비류”라는 용어는 본 문서에서 주사 증후군이나 침윤성 피부 상태의 일부분으로서 일부 환자에게서 종양에 의해 발생될 수 있는 더욱 눈에 띄는 여포성 모공(개방형)의 증강, 표면의 결절성 및 비정상적인 확대가 일어난 코 부위 피부 조직이 두꺼워지는 것을 의미한다.

“민감성”이란 용어는 피부 자극 또는 피부 염증의 정도를 의미하며, 민감성 측정을 위한 적절한 분석법의 매개 변수로 예를 들자면, 염증, 자극 등이 있다. 상기 분석법 중 하나가 1994에 조르단에 의해서 확립된 조르단-킹(Jordan-King) 분석법으다(Jordan-King modification of Draize Repeat Insult Patch Test, Clairol Study # 94046, Test Dates 10/3/94 - 11/11/94). 상기 모든 내용은 본 문서에 참고문헌으로 삽입되었다.

조성물

본 발명은 환자의 주사 치료를 목적으로 하는 다양한 국소적 조성물 사용 방법에 관한 것이다. 상기 국소적 조성물은 바람직하게는 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체의 저장 안정성 혼합물을 포함하고 있다. 더 나아가 상기 국소적 조성물은 바람직하게는 주사를 치료하는 국소적 조성물의 효능을 증진시키는 점도를 가지고 있다.

본 문서에서 사용된 조성물의 벤조일 퍼옥사이드 성분은 분산매로서 소개되었다. 상기 분산매에 포함된 벤조일 퍼옥사이드는 약제학적 등급의 벤조일 퍼옥사이드이다. 추가적으로, 상기 분산매의 벤조일 퍼옥사이드는 미세하게 분쇄된 파우더의 현탁액 형태일 수 있거나 또는 수화된 과립형 소재일 수 있다. 적절한 벤조일 퍼옥사이드 조성물의 제조방법은 의학 및 특허 문헌에 잘 기재되어있다.

본 문서에서 사용된 조성물의 벤조일 퍼옥사이드 성분은 일반적으로 전체 벤조일 퍼옥사이드에 대하여 약 0.5 내지 10 중량%의 용량으로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 본 문서에서 사용된 조성물은 전체 벤조일 퍼옥사이드에 대하여 약 1 내지 6.25 중량%를 포함하고 있다. 특별히 바람직한 실시예에서, 본 문서에서 사용된 조성물은 벤조일 퍼옥사이드를 약 1.5 내지 3.5 중량%를 포함하고 있다. 본 문서에서 사용된 조성물은 벤조일 퍼옥사이드 함량에 있어 표준 편차 ±0.07 이내로 생산될 수 있다는 점에서 명확하지는 않다.

부가적으로, 본 문서에서 사용된 조성물은 불순물 함량이 벤조일 퍼옥사이드에 대하여 0.01 중량% 이하가 되도록 벤조일 퍼옥사이드 조성물을 효과적으로 유지한다.

바람직한 실시예에서, 사용된 상기 벤조일 퍼옥사이드는 약 65 내지 약 80% 순도이며, 나머지는 정제된 물로 되어있다.

혼합에 앞서, 벤조일 퍼옥사이드 분산매는 약, 60,000 내지 약 250,000 센티푸아즈에 달하는 적절한 점도를 가지고 있다. 특별히 바람직한 실시예에서 벤조일 퍼옥사이드 분산매는 혼합 단계전에 약 110,000 내지 220,000의 센티푸아즈에 달하는 점도를 가지고 있다.

본 발명에서 사용된 조성물의 클린다마이신 성분은 바람직하게는 클린다마이신의 약제학적 등급의 염 또는 에스테르이다. 클린다마이신의 약제학적으로 허용된 염, 에스테르, 또는 용매 화합물은 바람직한 약제학적 활성을 가진 성분을 의미하며 생물학적으나 또는 그 외 다른 바람직하지 않은 것을 의미하지는 않는다. 상기 염, 에스테르, 또는 용매 화합물은 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아스파테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 바이설페이트(bisulfate), 뷰티레이트(butyrate), 시트레이트(citrate), 캄포레이트(camphorate),. 캄포설포네이트(camphosulfonate), 사이클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 다이글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코셉타노에이트(glucoheptanoate), 글루코네이트(gluconate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(gexanoate), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시에탄설포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 락테이트(lactate), 말레이트(maleate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 나프틸레이트(naphthylate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 옥살레이트(oxalate), 설페이트(sulfate), 티오시아네이트(thiocyanate), 토실레이트(tosylate) 및 운데카노에이트(undecanoate)와 같은 무기산 또는 유기산으로 형성 될 수 있다.

본 문서에서 유용한 염기성 염, 에스테르, 혹은 용매 혼합물은 암모늄염, 리듐, 나트륨 및 인산 염과 같은 알칼리금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속 염, 다이사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 지닌 염 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산을 지닌 염 등을 포함한다. 또한, 기본적인 질소 함유 그룹은 하기와 같은 물질들과 같이 존재하면 4분의 1로 줄어들 수 있다: 1) 염화메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급의 알킬 할로겐화물; 2) 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트과 같은 디알킬 설페이트; 3) 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원소 하나 또는 그 이상이 치환된 데실, 라우릴, 미리스틸 및 시테아릴과 같은 긴 사슬 알킬; 및 4) 벤질 및 펜틸 브롬 등과 같은 아릴 또는 아릴알킬 염화물.

클린다마이신 인삼염(에스테르) 및 클린다마이신 염화수소(염)는 겔화시키는 제제와의 친화성 및 국소적으로 사용된 폭넓은 이력 때문에 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있는 약제학적으로 허용된 클린다마이신의 염과 에스테르를 의미한다.

본 문서에서 사용된 조성물의 클린다마이신 성분은 일반적으로 전체 조성물에 대하여 중량의 약 0.90 내지 약 2.5 중량% 용량으로 존재한다. 바람직한 실시예에서, 본 문서에서 사용된 상기 조성물은 약 0.5 내지 약 1.5 중량% 의 클린다마이신을 포함한다. 특별히 바람직한 실시예에서, 본 문서에서 사용된 조성물은 1.2 중량% 의 클린다마이신을 포함하고 있다. 본 문서의 방법에서 사용된 조성물은 조성물 내 클린다마이신 함량이 표준 편차 0.015% 이내로 존재하도록 생산된다는 점에서 특별하다.

부가적으로, 본 문서에서 사용된 조성물은 클린다마이신 조성물 내에 클린다마이신 분해물이 0.02 중량% 이상으로 존재하지 않도록 효과적으로 유지한다.

최종 조성물에서 클린다마이신에 대한 벤조일 퍼옥사이드의 비율은 약 1.8:1 내지 12:1이 될 수 있다. 특히, 본 문서에서 유용한 조성물의 클린다마이신에 대한 벤조일 퍼옥사이드의 비율은 약 4:1에서 약 5:1이다. 아울러, 바람직하게는 최종 조성물은 약 50,000 내지 200,000 센티푸아즈의 최종 점도를 가지고 있다. 특별히 바람직한 실시예에서, 최종 조성물은 약 100,000 내지 약 200,000 센티푸아즈의 점도를 가진다.

본 발명에서 사용된 조성물 중 특별히 바람직한 실시예에서, 최종 국소적 조성물은 혼합 단계전 벤조일 퍼옥사이드 분산매의 점도보다 낮은 점도를 가진다. 벤조일 퍼옥사이드 분산매의 점도보다 낮은 상기의 최종 점도는 본 발명에서 사용된 조성물이 혼합하기 쉬고, 분해물이 적게 포함되어 있고, 당업계에서 이미 공지한 조성물보다 높은 균일성을 가지고 있음을 나타낸다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 최종 조성물의 최종 pH는 약 4.5 내지 약 5를 나타낸다. 특별히 바람직한 실시예에서, 최종 조성물의 pH는 약 4.6 내지 약 4.8를 나타낸다. 상기 정밀히 보정한 pH는 본 발명의 조성물의 보관 안정성을 당업계에서 이미 공지한 것보다 향상시키는 역할을 한다. 상기 특정 점도와 pH 특성의 관점에서 본 발명에서 사용된 조성물은 상업적인 목적에 위해 보관 안정성을 지닌다.

바람직한 실시예에서, 본 발명에서 사용된 조성물은 30℃ 이하의 온도에서 보관될 때 특별히 안정하다.

상기 본 발명의 조성물은 벤조일 퍼옥사이드의 상대적인 불친화성에도 불구하고 조제할 시 혼합이 필요 없고 보관 온도에 따라 무작정 안정성을 유지할 필요도 없다. 이는 당업계에서 이미 공지된 제형과 비교했을 때 구별되는 장점을 의미한다.

본 문서에서의 방법은 바람직하게 하루 1회 또는 2회 사용하도록 제형되어 있는 조성물을 사용한다. 바람직한 실시예에서, 하루 1회 사용하는 경우는 환자 순응도를 증가시키고 염증이 감소한 최상의 피부 상태를 설명하기 위해서 아침이나 오전에 사용하도록 한다. 아침에 사용하는 것의 또 다른 장점은 환자가 밤에 벤조일 퍼옥사이드 제품을 얼굴에 바르는 경우 약품이 “색깔을 띠는” 베게 또는 시트 등에 닿아 흰색의 얼룩이 생겼을 때 종종 볼 수 있는 섬유가 탈색되는 위험을 최소화할 수 있다는 것이다.

상기 최종 조성물 뿐 아니라 상기 벤조일 퍼옥사이드 분산매는 겔, 크림, 로션, 현탁액, 유화제, 연고제, 발포제 또는 그의 혼합물 형태를 갖을 수 있다. 액체과 향유를 포함하는 당업계에 알려진 다른 화장료 조성물은 추가적으로 본 발명의 영역 내로 삽입될 것으로 생각되어진다. 추가적으로 본 발명은 도구를 사용하여 상기 조성물 중 어떤 것도 사용할 수 있을 것으로 생각되어진다. 유용한 도구의 예는 제한이 없으며 가제, 패드 및 그의 혼합물이 포함된다. 추가적으로, 본 발명은 상기 국소적 조성물 어떤 것이라도 한번 사용할 양을 5g 이내로 포장하여 제공되도록 고려되고 있다.

국소적 조성물 제형을 위한 기본 성분(부형제(vehicle) 또는 담체)뿐 아니라 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil)과 같은 유화제은 유효성분의 효능을 제공 및/또는 기본 성분 또는 유효성분에 의해 유발되는 알레르기 및 자극반응을 예방을 위하여 선택된다.

본 발명에서 사용된 조성물 중 유용한 크림은 또한 오일 및 물의 반고체 상태의 유화제이 될 수도 있다. 크림은 피부에 발랐을 때 쉽게 발라지고 없어진다.

본 발명에서 사용된 조성물 중 유용한 로션은 수상 유화제(예를 들어, 코르티코스테로이드(corticosteroids) 뿐 아니라 수상 또는 알콜상(예를 들어, 칼라마인(calamine))에 분말상의 원료를 넣은 현탁액을 포함한다. 사용하기에 편리한 로션은 시원하고 급성 염증 및 삼출성 조직 손상(exudative lesions) 부위를 건조하게 하도록 돕는다.

유효 성물을 포함하고 있는 적절한 로션 또는 크림은, 예를 들어, 하기의 하나 또는 그 이상의 혼합물에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다: 미네랄 오일, 솔비탄, 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60(폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노스테아레이트), 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물.

본 발명에서 사용한 연고제는 유성이고 물은 거의 포함하고 있지 않고; 미끌미끌한 느낌이 나며 일반적으로 부작용 없이 잘 받아들여지며; 특히 건조한 피부에 사용되어질 때 윤활제로서 많이 사용되어진다. 상기 연고제는 두꺼운 껍질, 태선화(lichenification), 또는 피부병에 의한 딱지에 의한 조직 손상에 사용하기 적합하고 일부 찰과상에 의한 또는 개방된 조직 손상(예, 울혈 궤양)에서 크림 제형보다 자극이 적을 수 있다. 연고제 내 약물은 종종 크림에서보다 효과가 좋다.

상기 화합물은 현탁된 또는 용해된 화합물을 포함하는 적절한 연고제로 제형된다. 예를 들어, 하기의 하나 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다: 미네랄 오일, 액상 광유petrlatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 올리옥시프로필렌 화합물, 에멀젠화 왁스 및 물.

심각한 경우에, 폐색 치료가 유용할 수 있다. 특히 몸체나 사지가 주사에 걸릴 수 있다. 비공성(nonporous) 폐색 드레싱으로 치료 부위를 감싸는 것은 국소적 코르티코스데로이드의 흡수와 효능을 증진시킨다. 일반적으로 크림 또는 연고제는 폐쇄성 로션 보다 자극이 적기 때문에, 폴리에틸렌 막(플라스틱 가정용 랩)을 크림 또는 연고제를 바른 위에 밤새 사용할 수 있다. 플라스틱 테이프는 약물을 스며들게 할 수 있으며, 격리되어 있거나 또는 저항성 있는 조직 손상 부위에 특히 편리한데; 아동과 (드물게) 어른은 넓은 부위에 폐색 치료를 오래한 후에 뇌하수체 및 부신성 억제를 경험할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 유용할 수 있는 적절한 겔화제는 중성, 음성 및 양성 폴리머, 그의 혼합물과 같은 수용성 겔화제를 포함한다. 즉석 조성물에서 유용할 수 있는 대표적인 폴리머는 카복시폴리메틸렌과 같은 카복시 비닐 폴리머를 포함한다. 바람직한 겔화제는 노베온사(Noveon Inc.)에서 구입 가능한 등록 상표 명 Carbopol^® 폴리머이다. 적절한 겔화제는 Carbopol^® 폴리머를 포함한다. Carbopol ^® 폴리머는 높은 분자량이며, 교차 연결되어 있으며, 아크릴 산-기반의 폴리머이다. Carbopol^® 단일 폴리머는 아릴 슈크로스(allyl sucrose) 또는 아릴펜타에리트리톨(allylpentaerythritol)과 결합되어있는 아크릴산의 폴리머이다. Carbopol^® 보조폴리머(copolymer)는 긴 사슬 알킬 아크릴레이트(alkyl acrylates)에 의해 변형된 아크릴산의 폴리머로 아릴펜다에리트리톨과 교차 연결되어 있다.

다른 적절한 겔화제는 아라비아 검(gum arabic), 트라가칸스 검(gum tragacanth), 셀룰로오스(cellulosic) 폴리머, 로커스트 콩 검(locust bean gum), 구아 검(guar gum), 잔탄 검(xanthan gum), 셀루로스 검(cellulose gum), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 하이드로데틸셀룰로스(hydromethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxypropylmethylcellulose)를 포함한다.

본 발명에서 사용된 상기 조성물은 추가적으로 상기 조성물의 안정성을 증진시켜주기 위한 유효 용량의 부가적인 적어도 하아 이상의 비활성 성분을 포함한다. 어떠한 무독성, 비활성 및 효과적인 담체라도 본 문서에서 사용된 상기 조성물을 제형하는데 사용될 수 있다. 인간에게 사용되기 위한 다른 치료 목적의 화합물을 제형화하는데 잘 알려진 담체는 상기 조성물에 유용할 것이다. 약제학적으로 허용된 담체, 첨가제 및 희석제는 이런 관점에서 당업계에서 잘 알려져 있으며 하기와 같은 문헌에 잘 기재되어 있다: 머크 인텍스(The Merck Index) 제13판(Budavari et al., Eds., Merck & CO., Rahway. N, J,(2001)); CTFA(Cosmetic, Toiletry, and Fragnance Association) 국제 화장품 성분 사전 및 핸드북(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook) 제 10판(2004); 및 1996년 1월에 미국 식약청(FDA) 의약품 개발 및 연구(CDER) 센터에서 간행한 “유효성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)". 이로써 상기 내용은 참고문헌으로 본 문서에 삽입되었다. 그러한 유용한 약제학적으로 허용된 첨가물, 담체 및 희석제의 예로는 증류수, 생리학적 식염수, 링거액, 덱스트로스(dextrose) 용액, 행크액(Hank·s solution) 및 DMSO가 포함되며, 이들은 본 문서에서 사용이 추천된다.

효과적인 제형과 사용 과정 뿐 아니라 상기 첨가 성분들은 당업계에 잘 알려져 있으며 하기와 같은 포준 교본에 잘 기재되어 있다: Goodman and Gillman`s: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press(1990); Remington`s Pharmaceutical Science, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.(1990); and Harry`s Cosmeticology, 8th Ed., (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, NY10016). 각각의 내용은 본 문서에 참고문헌으로 삽입되었다.

본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 비활성 성분의 예는 카보머(carbomer), 디소듐 모노라우릴 설포숙시네이트(disodium monolaurel sulfosuccinate), 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(disodium ethylenediaminetetraacetic acid, disodium EDTA), 메틸 파라벤, 폴록사머(poloxamer), 글리세린(glycerin), 디페티콘(dimethicone), 수화 실리카(hydrated silica), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 정제수 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

즉각적인(instant) 국소적 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있는 다른 성분에는 프로필렌 글리콜(propylene glycol)과 같은 습윤제(humectant); 알코올(유기 및 무기 알코올 모두)과 같은 용매; 및 메틸파라벤(methylparaben) 및 프로필파라벤(propylparaben)과 같은 항미생물 방부제가 포함된다. 상기 국소적 조성물은 또한 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)와 같은 유기 또는 무기 염기를 포함하며, 이는 초기 성분 및 최종 제품의 pH를 보정하는데 사용된다.

추가적인 유효성분

본 문서에 기재된 발명은 피부질환 및 상태의 국소적에 유용하게 사용되는 당업계에 잘 알려진 부가적인 유효성분을 추가적으로 포함한다. 상기 부가적인 유효성분은 주사 치료를 목적를 위해 상기 서술된 벤조일 퍼옥사이드 및 클린다마이신으로 구성된 국소적 조성물과 함께 동시에 또는 순차적으로 외용적으로 또는 경구 투여로 사용될 수 있다. 그러므로, 추가적인 유효성분은 부가적 또는 보조치료적 목적으로 국소적 조성물에 사용될 수 있다. 즉, 상기 추가적인 유효성분은 국소적 성분으로 사용되거나 또는 이차적, 독립된 조성물로서도 사용될 수 있다. 상기 이차적, 독립된 조성물은 경구 또는 국소적 조성물로도 사용될 수 있다.

대표적인 추가적 유효성분은 마크로리드계 항생제(macrolide antibiotics), 살균제, 세균 발육 억제제, 세정제, 흡수제, 항감염제, 항염증제, 아스트린젠트(단백질을 침전시켜 피부를 응축, 수축시키는 건조제), 연화제(emollient, 피부 연화제), 보습제, 각질제거제(상피의 비늘 모양 세포를 연화시키고, 결합을 약하게 하며, 박리작용을 촉진시키는 제제), 레티노이드, 그의 염 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에서 고려되는 대표적인 마크로리드계 항생제에는 아지스로마이신(azithromycin), 클래리사이클린(claritheomycin), 그의 염 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 국한되는 것은 아니다. 마크로리드계는 구조적 및 활성의 면에서 유사하다. 모든 마크로리드계는 쉽게 흡수되고 모두는 일차적으로 세균의 단백질 합성을 억제하는 세균 발육 억제제이다. 상기 약물은 장구균(enterococci)를 제외한 호기성 및 혐기성 그람양성 구균, 그람음성 혐기성균에 대해 활성이 있으며, 본 발명에서 유용할 수 있다.

본 발명에서 고려하는 대표적인 살균제(즉, 세균을 죽이는)에는 페니실린(penicillins), 세팔로스포린(ephalosporins), 바노마이신(vancomycin), 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 퀴노론(quinolones), 폴리마이신(polymyxins), 그의 염 및 이들의 혼합물이 포함되며 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에서 고려하는 대표적인 세균 발육 억제제(즉, 세균 성장을 늦추는)에는 에리스로마이신(erythromycin), 테드라사이클린(tetracyclines), 클로람페니콜(chloramphenicol), 린코마이신(lincomycin), 클라리스로마이신(clarithromycin), 아지스로마이신(azithromycin), 설폰아마이드(sulfonamides), 그의 염 및 이들의 혼합물이 포함되며 이에 국한되는 것은 아니다. 그러나, 일부 살균제는 특정 미생물에 대해서 세균 발육 억제제가 될 수도 있으며 그 반대가 될 수도 있다. 상기 약물들은 당업계에 잘 알려져 있고 예를 들어, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 제 13판, 제13절, 제153장, 항균제, 2001에서 찾아볼 수 있으며, 본 문서에 참고문헌으로 삽입되었다.

주사를 치료하는데 유용하다고 알려진 다른 국소적 약물은 본 문서의 항미생물성 국소적 조성물과의 복합치료에의 사용이 고려되고 있다. 상기 다른 국소적 약물의 비제한적인 예에는 설퍼(sulfur), 소듐 설프아세트아미드(sodium sulfacetamide), 레티노이드(retinoid) 조성물(예를 들어, 천연 레티노이드, 합성 레티노이느, 레티노산(retinoic acid), 레티날(retinal), 레티놀(retinol), 아다팔렌(adapalene), 트자로덴(tzarotene), 이소트레토인(isotretoin), 이들의 유도체, 이성체 및 유사체에 상관없음), 아졸(azole)(예를 들어, 이미다졸(imidazole), 메트로니다졸(metronidazole)에 상관없음), 항미생물제도 될 수 있는 항염증제(“항염증 및 항미생물제”), 면역억제제(예, 피메크로리무스(Pimecrolimus) 1%), 다른 염증, 주사에 의한 손상 및 징후 및/또는 주사에 수반될 수 있는 감염을 치료하는 제제 또는 이들의 혼합물이 포함된다.

상기 추가적인 유효 성물은 분 문서에 기재된 일차적 조성물 형태로 국소적으로 사용될 수 있거나 또는 독립된 조성물의 형태로 역시 국소적으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 부가적인 유효성분이 주사 환자에게 경구 조성물로 제공 될 수도 있다. 상기 국소적 및 경구 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

추가적으로, 본 발며의 제형은 상용 비누 및 순한 세정제를 사용한 전-세정(pre-washing)단계와 같은 부가적인 치료 및 처리와 함께 사용될 수 있다. 그러나, 항균 비누 및 마찰이 생기는 비누는 자극을 증가시킬 수 있고 여포성 약물 사용을 어렵게 하기 때문에 주.사와 같은 피부질환에 처리할 때 선택이 중요하다. 상기 여포성 약물에는 병소내성 코르티코스테로이드(Intralesioanl corticosteoid) 뿐 아니라 국소적 항생제 및 방부제가 포함된다.

표피 농포성 주사에서, 상기 피부 외용성 벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 조성물은 여포성 약물의 하나와 복합적으로 사용될 수 있다.

다른 복합 치료제는 20%의 아젤라산(azelaic acid)을 포함하는 크림이며, 항세포분열 및 항세균 효과가 있다.

본 발명에서 고려되는 부가적인 복합 치료제는 국소성 트레티노인(tretinoin)을0.25%, 0.05% 또는 0.1% 포함하는 크림, 0.05% 포함하는 액상, 또는 0.01% 또는 0.025% 포함하는 겔이다. 또한, 새로운 외용성 레티노이드인 등록상표명 Differin^® 의 아다팔렌(adapalene) 0.1%의 겔은 최근에 미국에서 승인받았으며 외용성 트레티노인보다 자극이 다소 적을 수 있다. 복합 치료제에서 유용할 수 있는 다른 레티노이드에는 Ligand Pharmaceuticals 사의 알리트레티노인(alitretinoin)을 포함하는 Panretin^®, 벡사로텐(bexarotene)포함하는 Targretin^®이 포함된다. 레티노이드는 조심스럽게 사용되어져야하고 밤에는 심한 자극을 피하기 위해서, 상기 약물과의 복합제를 사용하는 계획이 오랜 기간 사용될 수 있다. 예를 들어, 레티노이드 치료는 시작되고 바로 본 발명의 방법에 따라 하루 1회 처리될 수 있다. 레티노이드를 사용할 때 햇빛에 노출되는 것과 다른 약물과의 동시사용은 심한 자극을 예방하기 위해서 제한된다. 그러나, 몇 주 또는 몇 개월 동안의 연속적이고 교차적인 사용 방법은 유용할 수 있다. 트레티노인 또는 아다팔랜을 처리했을 때, 초기에 주사는 악화될 수 있다; 호전되는데 일반적으로 적어도 3에서 4주가 걸린다.

OTC 약물, 다양한 설퍼레소르시놀 복합제 및 경구 항생제를 포함하는 다른 국소성 약물은 또한 주사 치료시 본 발명의 조성물과 함께 혼합될 수 있다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시예는 추가적으로 주사 치료가 필요한 환자에 주사를 치료하는 방법과 관한 것으로, 벤조일 퍼옥사이드 및 클린다마이신의 복합제를 상기 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 본 문서에서의 상기 복합제는 적은 양의 린코마이신 포스페이트 설폭사이드 및 린코마이신 설폭사이드,즉 클린다마이신으로부터 유래하거나 또는 클린다마이신 형태로 변형될 수 있는 성분을 포함한다.

주사를 치료하는 방법

본 문서에서 서술된 상기 조성물은 바람직하게 주사에 걸린 환자의 피부에 외용적으로 사용된다. 바람직한 관점에서, 환자는 인간이다.

십만명 이상의 환자(실제로 거의 15만명의 환자)가 다양한 형태의 주사로 고통받고 있다고 알려져 있다. 유효한 2002년 자료에 따르면, 전체 주사 환자 중 비특이성 주사(rosacea NOS)로 고통받는 환자는 75.4%, 여드름성 주사 비류로 고통받는 환자는 12.5%, 입주위 피부염 환자가 11.6%, 그리고 비류 환자가 0.4%이다.

상기 주사 환자 집단은 더 나아가 성에 따라 분류될 수 있다. 예를 들어, 같은 2002년 자료에 따르면, 비특이적 주사 환자의 65.0%는 여성, 31.3%는 남성 그리고 3.7%는 명기하지 않은 성이다; 여드름성 주사 비류 환자의 68.2%는 여성이고 31.8%는 남성; 입주위 피부염 화자의 70.5%는 여성, 22.8%는 남성이고 6.8%는 명기하지 않은 성이다; 그리고 비류 환자의 50.9%는 여성이고 49.1%는 남성이다. 또한, 이 자료에 따르면 주사는 남성에 비해 여성에게 일어날 가능성이 적어도 2배나 된다. 따라서, 본 발명에서 특별히 바람직한 실시예는 환자의 주사를 치료하는 방법이라 생각되며, 본 문서에서의 환자는 인간 여성을 말한다.

이와 같이, 2002년의 주사 환자에 관한 상기 자료는 더 나아가 연령에 따라 분류할 수 있다. 예를 들어, 2002 자료에 따르면 비특이적 주사 환자의 47.4%는 50-59세, 19.1%는 20-39세, 13.3%는 65-74세, 7.8%는 60-64세, 6.3%는 75-84세, 5.7%는 명기하지 않은 연령이고, 0.4%는 85세 이상이고; 여드름 주사 비류 환자의 58.4%는 40-59세, 22.5%는 20-39세, 7.4%는 65-74세, 5.4%는 명기하지 않은 연령, 4.2%는 75-84세, 그리고 2.0%는 85세 이상이며; 입주위 피부염 환자의 51.3%는 20-39세, 20.2%는 40-59세, 11.5%는 10-19세, 4.8%는 65-74세, 4.1%는 명기하지 않은 연령, 2.9%는 60-64세, 2.8%는 75-84세, 그리고 2.4%는 3-9세; 그리고 비류 환자의 50.9%는 65-74세이고 49.1%는 20-39세이다.

상기 자료에 따르면, 주사는 20 내지 84세 사이 연령의 환자에서 가장 빈번하게 발생하는 것으로 나타난다. 사실상, 주사의 약 66%가 20-59세의 환자에서 발생하며, 반면에 약 26%는 60-84세의 환자에서 발생한다. 더 나아가 주사의 단지 약 19%만이 40세 이하 연령의 환자에게서 발생한다. 따라서, 본 발명에서의 특별히 바람직한 실시예는 환자의 주사를 치료하는 방법으로 하려고 하고, 환자는 20 내지 84세 사이 연령의 인간이다. 상세하게 바람직한 실시예에서, 상기 환자는 적어도 40세 이상의 인간이 될 것이다.

마지막으로, 2002년 동안의 주사 환자에 관한 자료는 더 나아가 특성에 따라 분류될 수 있다. 상기 관점에서, 비특이적 주사의 77.4%는 피부과 진료에서 진단되며, 8.8%는 가정의학과 진료에 진단되며, 7.9%는 내과진료에서 진단되며, 2.3%는 정골의학과(Osteopathic Medicine) 진료에서 진단되며, 1.2%는 안과학 진료에서 진단되며, 0.4%는 산부인과 진료에서 진단되며, 0.4%는 노인병과 진료에서 진단되며, 0.3%는 알레르기과 진료에서 진단되며, 0.3%는 소화기과 진료에서 진단되며; 여드름 주사 비류 환자의 63.3%는 피부과 진료에서 진단되며, 13.5%는 가정의학과 진료에서 진단되며, 11.3%는 내과 진료에서 진단되며, 6.2%는 정골의학과 진료에서 진단되며, 2.9%는 산부인과 진료에서 진단되며, 1.8%는 소화기과 진료에서 진단되며, 0.7%는 알레르기과 진료에서 진단되며, 0.5%는 일반의학 진료에 진단된다; 입주위 피부염 환자의 81.6%는 피부과 진료에서 진단되며, 5.8%는 가정의학과 진료에서 진단되며, 4.1%는 내과 진료에서 진단되며, 3.0%는 일반의학과 진료에서 진단되며, 2.8%는 산부인과 진료에서 진단되며, 1.9%는 모든 다른 외과 진료에서 진단되며, 0.6%는 알레르기과 진료에서 진단된다; 그리고 비류 환자의 50.9%가 피부학에 진단되며 49.1%가 가정의학진단에 진단된다.

주사의 어떤 상세한 원인에 국한되지 않고, 바람직한 실시예에서 본 발명의

방법은 진드기류의 체내 침입, 홍반, 돌출된 혈관, 건조함, 구진, 농포, 부종, 혈관 확장, 피지샘 비대, 결절, 얼굴 붉어짐, 홍조, 비류 및 이들의 복합을 포함하는 집단에서 선택된 효과을 나타내는 상기 환자의 분류 각각의 주사 치료를 포함한다.

추가적으로 바람직한 실시예에서, 상기 진드기류는 Demodex folliculorum이다. 발병한 피부부위에서 효과적으로 Demodex 진드기 군집을 감소 또는 소멸시킴으로써, 본 발명의 방법은 이미 서술된 어떤 방법보다도 병의 임상적 징후 및 증상을 보다 더 잘 완화시킨다.

Demodex folliculorum은 진드기 과에 속하는 체외 기생충이다. 따라서, 본 발명에서의 치료법은 상기와 같은 알, 애벌레 및 성충을 포함하는 미세 곤충의 전체 생활환을 박멸할 수 있다. 상기의 이유로, 본 발명의 조성물은 바람직하게 Demodex 알이 알을 낳을 수 있는 성충으로 성숙하기 전에 사멸시킬 수 있는 미성숙 진드기로 부화되는데 필요한 시간 만큼을 연장한 기간 동안에 환자에게 몇 차례 사용되도록 한다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 주사를 완화시키고 및/또는 제거하는 것을 통상의 원칙으로 적어도 2주 동안 사용된다. 주사가 심할 경우, 본 발명의 조성물은 바람직하게 주사의 제거를 통상의 원칙으로 적어도 5주간 사용된다.

주사의 제거 후, 본 발명의 국소적 조성물은 바람직하게 주사가 없는 피부를 유지하기 위해 하루에 1회 계속적으로 사용한다.

본 발명의 조성물이 피부의 Demodex folliculorum를 사멸시킨 후, 상기 생물에 의한 염증 반응은 사라진다. 그러나, 죽은 진드기의 잔존물은 이들을 완전히 제거하는 정화 과정이 수행되기 전까지 여전히 얼굴 붉어짐 및 손상 형성을 일으키며, 정화 과정은 6 내지 8주가 소요될 수 있다. 주사 증상이 없어지고 장기간이 지난 후, 전형적인 징후가 다시 나타난다. 그러면 치료를 계속해야한다. 상기의 재치료는 일년에 1회 또는 2회 이상할 필요는 없다.

추가적으로 바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은 민감성 피부를 가진 환자의 주사를 치료하는 것을 포함한다. 상기 관점에서, 본 발명의 국소적 조성물은 민감한 피부부위, 자극받은 피부부위 또는 염증을 일으킨 피부부위에 국소적으로 사용된다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 본 발명의 조성물의 국소적 사용은 주사 또는 민감한 피부에 수반되는 붉어짐, 얼굴 붉어짐 및 홍조를 감소시킨다.

본 문서에서 서술한 주사 치료법은 또한 주사와 수반되는 또는 발병된 피부에서 일반적인 진전되어 나타나는 다른 피부질환 또는 상태에도 효과적이다. 상기 다른 피부질환 또는 상태는 미생물 감염 및 조직이 염증을 포함할 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 미생물 감염은 그람양성 세균, 그람음성 세균 및 이들의 혼합에 의해 발생될 수 있다. 대표적인 상세한 세균에는 P. acne, Strep. pyogenes, Staph. aureus, E. coli, Pseudomonas originosa 및 이들이 혼합이 포함되나 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명이 치료 가능한, 주사와 수반되는 또는 발병된 피부에서 일반적인 진전되어 나타나는 대표적인 상세한 다른 피부질환은 농가진(impetigo), 아토피성 피부염, 이차적 피부감염, 지루(seborrhea), 피부손상 및 세균성 피부감염을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 실시예에서, 상기 다른 피부질환 또는 상태는 본 발명의 조성물로 치료하여 호전된다

또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 더 나아가 냉장된 벤조일 퍼옥사이드 및 클린다마이신의 복합제를 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자의 주사 치료 방법에 관한 것이다. 상기 복합제는 하기에 제시된 자료와 같이 상세한 분해 수준을 가진다.

조제 공정

본 발명은 또한 주사 치료를 위한 저장 안정성 국소적 조성물을 조제하는 과정에 관한 것으로, 하기 단계로 구성된다:

약 15 내지 25℃의 온도에서 약 5.9 내지 7.2%의 벤조일 퍼옥사이드 및 약 60,000 내지 약 250,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 벤조일 퍼옥사이드 중간 분산매 형성 단계;

약 15 내지 25℃의 온도에서 최종 제품에 대하여 약 0.5 내지 약 1.5 중량%의 클린다마이신 유효성분을 포함하는 조성물을 생산할 수 있을 정도로 충분한 클린다마이신 중간체 용액을 조제하는 단계; 및 최종 제품의 pH가 4.5 내지 5.0가 되는 벤조일 퍼옥사이드와 클린다마이신 혼합물을 충분히 생산할 수 있는 조건하에서 상기 벤조일 퍼옥사이드 중간체 분산매 및 상기 클린다마이신 중간체 용액을 혼합하는 단계.

이 때, 상기 혼합물은 약 50,000 내지 200,000 센티푸아즈의 점도를 가지고 있으며, 이 때, 상기 조성물은 저장 안정성 및 치료 기간 동안 유효성을 부여하기 위한 충분한 비활성 성분을 포함하고 있다.

상기 공정에 따라 생산된 혼합물은 바람직하게는 클린다마이신 용액 중간체와 혼합된 벤조일 퍼옥사이드 겔 중간체를 포함하고 있다. 상기 벤조일 퍼옥사이드 겔 중간체는 바람직하게 약 5.9 내지 약 7.2 중량%의 벤조일 퍼옥사이드를 포함하고 있다.

추가적으로, 상기 조성물은 바람직하게 벤조일 퍼옥사이드 또는 클린다마이신 모두가 아닌 둘 중 어느 하나만을 함유하는 국소적 제형과 비교하여 약 1 중량%에서 약 3 중량% 미만의 물이 함유되어 제조되었다. 그러한 제형은 예상 외로 적은 피부 민감성을 나타내는 조성물이 된다.

본 발명의 조성물의 제형 과정에 관하여, 겔을 형성한다. 겔은 카보머(carbomer), 디소듐 모노라우릴 설포숙시네이트(disodium monolauryl sulfosuccinate) 및 디소듐 EDTA(disodium EDTA)로 구성되며, 메틸파라벤이 방부제로 첨가된다. 정제수는 희석제로 사용된다.

겔이 형성된 후, 습윤제 및 연화제가 첨가된다. pH 보정 후, 상기 유효성분이 최종 조성물 제조를 위해 첨가된다.

상술한 바와 같이, 상기 유효성분은 비활성 성분에 동시에 또는 독립적으로 첨가될 수 있다.

상기 결과적으로 만들어진 조성물은 실온(예, 22℃) 및 상대, 또는 주변, 습도에서 최소 3개월간 안정성이 유지된다.

투여경로

효과적이기 위해서, 본 발명의 방법에서 사용된 조성물의 투여 방법은 반드시 대상 부위에 즉시 작용해야한다. 상세하게, 주사는 얼굴, 눈꺼풀, 코, 몸통 및 사지에 발병하는 것으로 알려져 있다.

항생제 및 상기 벤조일 퍼옥사이드의 투여량은 당업계에 잘 알려져 있으며 상기 상태를 치료하기 위한 최대량을 선택한다. 어떤 특정 환자에게나 사용할 수 있는 상기 특정 투여량 사용된 상세한 화합물의 활성; 연령, 몸무게, 정상 건강 상태, 성 및 환자의 식이상태; 치료받고 있는 상세한 질병의 심각도; 및 상기 투여형태를 포함하는 다양한 요인들에 의해 달라진다. 일반적으로, 시험관 내(in vitro) 투약-효과 결과는 환자에게 투여될 수 있는 적절한 투여량에 관한 유용한 지침을 규정할 수 있게 한다. 동물 모델에 관한 연구 또한 도움이 된다. 적절한 투여량 결정에 관해 고려할 사항들이 당업계에 잘 알려져 있으며 본 발명을 위해 본 문서에 삽입되었다.

생체이용율(bioavailability), 흡수율 상수, 겉보기 분포 용적, 해리률(unbound fraction), 총 청소률(total clearance), 변하지 않고 방출된 계수(fraction excreted unchanged), 1차 대사, 제거율 상수, 반감기 및 평균 잔류시간과 같은 약물동태학적 변수는 당업계에 잘 알려져 있다.

하루 1회 사용으로써 노출을 감소시키면 다중 약물동태학적pharmacokinetics) 변수가 영향을 받으며 피부 자극 및 염증, 본 문서에서 논한 상기 다른 독성 문제를 예방하기 위한 초기 대사가 제공된다. 추가적인 제형은 클린다아미신 및 벤조일 퍼옥사이드 조성물에 대한 이익/위험 비율을 하나의 요인으로 포함하여 조제될 수 있다. 상기 화합물의 독성 수준은 알려져 있으며 참고 사항은 Cleocin T^® 및 BenzaClin^®의 포장에 삽입되어져 있고 반대 결과의 정도는 상기 약물들의 임상시험을 통해 보고 되었다. 상세하게, BenzaClin^®은 하기와 같은 결과를 갖는 것으로 보고 되어 있다; 건조한 피부(6%), 소양감(<1%), 벗겨짐(-), 홍반(<1%) 및 일광 화상(-) 또는 부형액으로서 부작용이 약 2배가 되는 것으로 보고된 부형액과 비교해서 건조한 피부(12%), 소양감(2%), 벗겨짐(2%), 홍반(1%) 및 일광 화상(1%).

벤조일 퍼옥사이드가 각질을 분해 시키기 때문에, 즉 피부 표면의 세포를 연화시키고 부풀게 하여 피부 외막은 벗겨지거나 또는 쉽게 떨어져나갈 수 있기 때문에 자극을 감소시키기 위해서는 노출을 줄여야한다. 사용 중에, 상기 벤조일 퍼옥사이드는 벤조산으로 변환되며 항세균 및 항진균 성질을 갖게 된다. 추가적으로 본 발명의 제형의 낮은 pH는 항 세균 성질 뿐 아니라 부가적인 각질 분해 작용도 갖을 수 있다. 벤조일 퍼옥사이드는 또한 제형 내에서 방부제 역할도 할 수 있다. 클린다마이신은 pH 6보다 높은 pH에서 분해된다. 따라서 본 문서에 기재된 바와 같이 pH를 상기 수준보다 낮게 유지시켜야 한다. 본 발명의 제형은 상기 및 다른 요인들을 고려하여 민감성 , 자극 및/또는 염증을 감소시키도록 만들어졌다.

하루 1회 투여할 조성물 용량을 포함하는 단일 투여 세트 및 포장이 조제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 단일 투여, 단위 투여 및 하루 1회 일회용 용기는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 조성물은 포장의 안정성을 증진시키기 위해 실질적으로 비반응성의 얇은 판이 겹쳐진 포장에 저장되도록 제형화될 수 있다. 상기 신규한 저장방법은 종이를 기본으로 한 포장과 비료했을 때 향상된 포장 안정성을 제공하였다.

단일 묶음 당 조성물의 양은 약 0.1 내지 약 20.0 ㎖의 범위가 될 수 있고, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0 ㎖가 되며, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 ㎖이 될 수 있다.

상세하게, 조성물을 오랜 기간 저장이 가능하고, 전-혼합단계 또는 사용하기 전에 혼합이 필요하지 않은 제형하는 능력 또한 고려되어진다. 상세하게, 본 발명의 조성물은 예상외로 약 3 내지 18개월, 바람직하게 약 3 내지 15개월, 더욱 바람직하게 약 3 내지 12개월 및 선택적으로 약 6 내지 18개월의 어떤 기간이든지를 포함하는 장기간 저장에도 안정하다. 상기 관점에서, 상기 제품은 운송 및 약국에서의 저장상태 동안에 냉장되어야하며, 실온에서 환자가 저장할 때 위에서 서술한 바와 같이 상기 제품은 약 3개월 이상은 냉장될 필요 없다.

하루 1회 일회용 포장은 또한 환자들, 특히 10대 환자들의 복용 편리성을 향상시킬 수 있다.

국소적 제제의 안정성 및 효능은 주변 온도 또는 실온에서 적어도 3 내지 18개월간 지속된다. 최종 제품 내 클린다마이신의 양이 많아질수록 안정성은 더 잘 유지된다는 사실이 밝혀졌다. 안정성은 냉장 조건에서 분해가 느려지기 때문에 상기 조건 하에서 무기한으로 유지된다. 상기 향상된 안정성은 약사 및 다른 의약품 조제자에게 조제시 더 이상 혼합단계가 필요하지 않은 제품을 제공한다. 혼합단계가 더 이상 필요하지 않으므로 균일성은 제조 시점에서 조절되며, 투약 및 결과적으로 환자들의 복용 편의성를 항상시킨다. 더 나아가, 본 발명의 조성물은 희석액으로 알코올을 사용하지 않기 때문에, 통상적으로 수반되는 건조 또는 자극 효과를 없어졌다.

상기 조성물의 안정성은 최종 제품 내 사용된 클린다마이신의 양과 클린다마이신에 대한 벤조일 퍼옥사이드의 비율에 따라 장기간 동안 유지된다. 예를 들어, 클린다마이신 1.2%가 조성물에 존재할 때, 효능이 유지되면서 7 내지 14개월간 실온에서 저장이 가능하다. 반면에, 클린다마이신이 단지 1.02% 존재할 때, 제품의 실온 저장은 3개월에 한정된다.

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 비율에 따른 안정성.

참조번호	벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 비율	최소 추정되는 안정성
A	5/1.2	14개월
B	5/1.2	9개월
C	5/1.2	7개월
D	5.9/1	7개월
E	5/1.02	3개월
F	5/1.02	3개월

포장 성분 및 제조 기술의 차이점으로 인해 하기의 자료에 의해 입증된 안정성 시험에 있어서 7 내지 14개월에 달하는 기간 동안 다양한 제형 반응이 나타난다:

클린다마이신의 양을 증가시키면서 분해 과정을 조절한 것과 같 , 조성물이 저장되는 온도는 상기 조성물이 안정하게 유지되는 기간을 결정한다. 상기 조성물이 주변 온도(25℃)보다 낮은 온도에서 저장될 때, 안정성은 무기한으로 유지된다. 예를 들어, 적절한 양의 충분한 클린다마이신을 포함하는 조성물을 6℃에서 저장하면 3 내지 5년간 보관이 가능할 것으로 예상된다.

이롭게는, 상기 최종 제품은 약사에 의해 조제될 필요가 없다. 추가적으로, 불순물 제품에 들어가서 오염시키는 경우를 줄이는 것과 함께 정확한 양으로 공급하는 것이 가능하다.

조성물을 본 발명의 상세한 pH로 유지시킴으로써, 벤조일 퍼옥사이드가 클린다마이신을 산화시키고 분해시키는 경향은 대부분 극복되고 상기 제품은 통상적으로 수개월 이상이 되는 연장된 기간 동안 실온에서 보관되어도 안정하게 유지된다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 연장된 기간 동안 실온에서 저장된 후에도 실질적으로 냄새가 나지 않는 것으로 밝혀졌다. 클린다마이신 용액은 시간이 지남에 따라 수시로 강한 악취를 내기 때문에 상기의 사실은 놀랄 만하다. 악취가 존재하면 환자의 얼굴에 사용될 국소적 제형으로 허용될 수 없다.

하기의 예들은 바람직한 실시예를 설명하고 있으며 본 문서에 표현된 본 발명을 제한하기 위한 것으로 해석되어서는 안 된다. 모든 폴리머 분자량은 평균 분자량이다. 모든 함량은 최종 전달계 또는 지시되지 않는 한 조제된 제형의 최종 중량에 의한 퍼센트를 기본으로 하고 특별히 지시하지 않는 한 모든 전체량은 100 중량%로 한다.

예를 들어, 하기 성분들이 사용된다: 카보머(carbomer), 노베온사(Noveon Inc.)에서 판매하는 Cabopol^® 940과 같은 폴리머 유화제(폴리아크릴레이트(polyacrylate)); 유니쿼마(Uniquma)에서 판매하는 MonamateTM LA-100과 같은 디소듐 모노라우릴 설포숙시네이트(disodium monolauryl sulfosuccinate); 바스프(BASF)에서 판매하는 Pluracare^® L-62로 알려져 있는 폴록사머(poloxamer) 182와 같은 유화제-용해제-안정제 덩어리인 PEG/PPG 보조-폴리머; 다우코닝사(Dow Corning Corporation)의 Dow Fluid 200^®로 알려져 있는 디메티콘(dimethicone)과 같은 계면활성제-연화제-활택제-가소제; 디소듐 EDTA(disodium EDTA)와 같은 금속이온봉쇄제(sequestering agent); 수화된 실리카(silica) 및 흡수제.

실시예 1: 중간 상태 및 투여될 겔 조제

안정성이 좋은 겔 조성물은 하기의 성분을 사용하여 조제된다. 상기 유효성분은 벤조일 퍼옥사이드 및 클린다마이신 인산염이다. 상기 제형은 5 중량%의 벤조일 퍼옥사이드 및 1.2 중량%의 클린다마이신 인산염을 포함하여 겔로 조제된다. 나머지 성분은 비활성물 또는 보조제이다.

중간 상태의 겔 조제(Intermediate Gel Preparation)

성분	중량 비율
정제수	86.50%
카보머(carbomer)	2.00%
디소듐 모노라우릴 설포숙시네이드(disodium monolauryl sulfosuccinate)	0.04%
디소듐 EDTA(disodium EDTA)	0.10%
메틸파라벤(methylparaben)	0.30%
	88.94%
전체:

상기 겔은 즉석 조성물을 만들기 위해 하기와 혼합된다:

투여될 제형

폴록사머 182(poloxamer 182)	0.20%
글리세린(glycerin)	4.00%
디메티콘(dimethicone)	0.10%
수화 실리카(hydrated silica)	0.25%
전체:	4.55%
소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)	0.31%
전체:	0.31%
벤조일 퍼옥사이드	5.00%
클린다마이신 인산염	1.20%
전체:	6.20%
전체 조성물	100.00%

실시예 2: 벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신을 포함하는 투여될 제형

하기 조성물은 하기 성분의 제형이 같은 비율로 혼합될 때 얻어지고, 후에 매우 안정성 제품을 만들기 위해 혼합된다.

중간 상태의 겔 조제

성분	중량 비율
겔:
정제수	82.70%
카보머(carbomer)	2.00%
디소듐 모노라우릴 설포숙시네이드(disodium monolauryl sulfosuccinate)	0.04%
디소듐 EDTA(disodium EDTA)	0.10%
메틸파라벤(methylparaben)	0.12%
전체:	85.14%

상기 겔은 즉석 조성물을 만들기 위해 하기와 혼합된다:

벤조일 퍼옥사이드 제형

침윤제 및 연화제:
폴록사머 182(poloxamer)	0.20%
글리세린(glycerin)	4.00%
디메티콘(dimethicone)	0.10%
수화 실리카(silica)	0.25%
전체:	4.55%
pH 보정:
소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)	0.31%
전체:	0.31%
유효성분:
벤조일 퍼옥사이드	10.00%
클린다마이신 인산염	---
전체:	10.00%
전체 조성물	100.00%

클린다마이신 제형

성분	중량 비율
겔:
정제수	90.30%
카보머(carbomer)	2.00%
디소듐 모노라우릴 설포숙시네이드(disodium monolauryl sulfosuccinate)	0.04%
디소듐 EDTA(disodium EDTA)	0.10%
메틸파라벤(methylparaben)	0.30%
전체:	92.74%

상기 겔은 즉석 조성물을 만들기 위해 하기와 혼합된다:

투여될 제형

침윤제 및 연화제:
폴록사머 182(poloxamer)	0.20%
글리세린(glycerin)	4.00%
디메티콘(dimethicone)	0.10%
수화 실리카(silica)	0.25%
전체:	4.55%
pH 보정:
소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)	0.31%
전체:	0.31%
유효성분:
벤조일 퍼옥사이드	---
클린다마이신 인산염	2.40%
전체:	2.40%
전체 조성물	100.00%

상기 최종 혼합물은 본질적으로 2%의 클린다아미신을 함유한 10%의 벤조일 퍼옥사이드이다.

실시예 3: 안정성 실험

표 8및 9는 유효성분의 안정성을 보여준다. 5.9%의 벤조일 퍼옥사이드 및 1%의 클린다마이신 겔 제형에 관해 14개월 간 분석을 실시하였다. 8개월째까지는 3개월째 말과 그 후로 매월 측정하였다. 8개월째는 측정을 실시하지 않았다. 그 후에는 9, 12 및 14개월째 측정을 하였다. 조성물은 3개의 서로 다른 온도, 즉, 6℃, 25℃ 및 30℃에서 보관하였다. 벤조일 퍼옥사이드의 양 뿐만 아니라 클린다마이신의 수준을 각 온도에서 측정한다. 상기의 결과는 다음과 같다:

클린다마이신 안정성 - 클린다마이신 농도(% w/w)

	6℃	25℃	30℃
초기		1.01
3개월	0.95	0.90	0.77
4개월	1.01	0.95	0.76
5개월	1.04	0.95	0.79
6개월	0.96	0.91	0.71
7개월	1.05	0.92	0.70
9개월	1.03	ND	ND
12개월	0.98	0.79	0.37
14개월	0.98	0.76	0.27
벤조일 퍼옥사이드 5%(제형 내 5.9%)및 클린다마이신 1%(제형 내 1%)ND = 데이터 없음

벤조일 퍼옥사이드 안정성 - 벤조일 퍼옥사이드 농도(% w/w)

	6℃	25℃	30℃
초기		6.13
3개월	5.97	5.90	5.98
4개월	6.07	6.05	5.98
5개월	6.08	5.96	5.84
6개월	6.13	6.04	5.91
7개월	6.23	6.19	6.06
9개월	6.02	5.95
12개월	5.95	5.89	5.63
14개월	6.10	6.10	5.77
벤조일 퍼옥사이드 5%(제형 내 5.9%)및 클린다마이신 1%(제형 내 1%)

실시예 4: 안정성 실험

표 10 및 11는 5%의 벤조일 퍼옥사이드 및 1.2%의 클린다마이신을 포함하는 유효성분의 안정성을 보여준다.

상기 조성물의 6개월간의 분석은 실시예 3의 방법을 따라 수행되었으며 서로 다른 용량의 클린다마이신 및 벤조일 퍼옥사이드을 사용하였다.

클린다마이신 안정성 - 클린다마이신 농도(% w/w)

	6℃	25℃	30℃
초기		1.24
1 개월	1.25	1.24	1.15
2 개월	1.28	1.21	1.01
3 개월	1.23	1.13	0.94
6 개월	1.21	1.05	ND
벤조일 퍼옥사이드 5%(제형 내 5.9%)및 클린다마이신 1%(제형 내 1.2%)ND: 데이타 없음.

벤조일 퍼옥사이드 안정성 분석 - 벤조일 퍼옥사이드 농도(% w/w)

	6℃	25℃	30℃
초기		5.09
1 개월	5.10	5.02	5.08
2 개월	5.25	5.20	5.13
3 개월	5.16	5.18	4.82
6 개월	5.07	5.06	ND
벤조일 퍼옥사이드 5%(제형 내 5.9%)및 클린다마이신 1%(제형 내 1.2%)ND = 데이터 없음

실시예 5: 벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성

표 12에서 20는 유효성분의 안정성을 보여준다. 적어도 24개월의 분석은 실시예 3의 방법에 따라 수행되었다. 25℃에서 91일간 저장한 후 6℃에서 상세한 개월 수 만큼 저장한 다음 측정을 실시하였다.

하기 표의 열은 하기의 성분을 나타낸다(% w/w)

A열 - 클린다마이신

B열 - 클린다마이신 HCl

C열 - 클린다마이신 B-2 인산염

D열 - 클린다마이신 인산 설폭사이드 이성체 1(클린다마이신 분해물 1)

E열 - 클린다마이신 인산 설폭사이드 이성체 2(클린다마이신 분해물 2)

F열 - 린코마이신 인산 설폭사이드(클린다마이신 분해물 3)

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 1

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.01	<0.005	0.012	0.037	0.047	ND	4.6-4.7	5 g
25 개월	0.95	<0.005	0.008	0.041	0.074	0.007	4.6-4.7	5 g
30 개월	0.93	<0.005	0.007	0.044	0.082	0.003	4.6-4.7	5 g
36 개월	0.93	<0.005	<0.001	0.050	0.086	0.003	4.6-4.7	5 g
48 개월	0.89	<0.005	<0.001	0.062	0.111	0.003	4.6-4.8	5 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 2

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.02	<0.005	0.013	0.011	0.016	ND	4.6-4.7	45 g
21 개월	0.96	<0.005	<0.001	0.046	0.070	0.008	4.6-4.8	45 g
24 개월	0.95	<0.005	0.008	0.048	0.084	0.008	4.6-4.7	45 g
30 개월	0.93	<0.005	0.007	0.045	0.083	0.003	4.6-4.7	45 g
36 개월	0.93	<0.005	<0.001	0.048	0.086	0.003	4.6-4.8	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 3

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.05	<0.005	0.008	<0.001	0.005	ND	4.8	45 g
24 개월	0.92	<0.005	<0.001	0.044	0.079	0.003	4.6-4.8	45 g
30 개월	0.93	<0.005	<0.001	0.048	0.087	0.002	4.7-4.8	45 g
37 개월	0.91	<0.005	<0.001	0.055	0.095	0.003	4.5-4.9	45 g
42 개월	0.89	<0.005	<0.001	0.058	0.106	0.002	4.7-4.8	45 g
48 개월	0.89	<0.005	<0.001	0.058	0.110	0.003	4.6-4.7	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 4

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
24 개월	0.92	<0.005	<0.001	0.044	0.080	0.004	4.7-4.8	45 g
30 개월	0.91	<0.005	<0.001	0.044	0.075	0.002	4.7-4.8	45 g
37 개월	0.90	<0.005	<0.001	0.049	0.090	0.002	4.7-4.8	45 g
42 개월	0.89	<0.005	<0.001	0.058	0.103	0.002	4.7-4.8	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 5

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.01	<0.005	0.008	<0.001	0.005	ND	4.7-4.9	5 g
24 개월	0.91	<0.005	<0.001	0.044	0.078	0.004	4.6-4.8	5 g
30 개월	0.90	<0.005	<0.001	0.040	0.073	0.002	4.7-4.8	5 g
37 개월	0.88	<0.005	<0.001	0.052	0.093	0.003	4.4-4.8	5 g
42 개월	0.89	<0.005	<0.001	0.057	0.104	0.002	4.7-4.8	5 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 6

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
24 개월	0.91	<0.005	<0.001	0.046	0.075	0.001	4.7-4.8	45 g
31 개월	0.90	<0.005	<0.001	0.042	0.080	0.001	4.7-4.8	45 g
36 개월	0.88	<0.005	<0.001	0.055	0.101	0.001	4.7-4.8	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 7

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.01	<0.005	<0.001	0.005	0.008	0.005	4.7	45 g
24 개월	0.91	<0.005	<0.001	0.045	0.079	<0.001	4.7-4.8	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 8

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.03	<0.005	<0.001	0.006	0.010	0.002	4.7	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

벤조일 퍼옥사이드/클린다마이신 안정성 - 실험 9

	A	B	C	D	E	F	pH 범위	포장 용량
초기	1.04	<0.005	<0.001	0.006	0.009	0.002	4.7-4.8	45 g
벤조일 퍼옥사이드 5%및 클린다마이신 1%

상술한 바와 같이, 본 발명은 다양한 방법으로 변형되거나 변화할 수 있음은 분명하다. 상기 변형 및 변화는 본 발명의 정신 및 범위와 별개의 것으로 간주되는 것은 아니며 모든 상기 변형 및 변화는 하기의 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.

본 발명은 주사 치료를 위한 벤조일 퍼옥사이드 분산매 및 클린다마이신 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르의 저장-안정성 혼합물을 포함하는 국소적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 발병한 피부부위로부터 Demodex folliculorum를 감소시키거나 또는 제거하는 때문에, 감염되기 쉬운 인간에서 나타나는 미생물에 대한 신체에서의 알레르기 및 혈관 운동 반응에 기인하는 잠재적인 주사의 임상적 징후를 감소시키는데 유용할 것으로 생각되어진다.

Claims (20)

1. 주사의 치료에 유효한 용량의 벤조일 퍼옥사이드 분산매, 클린다마이신 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 담체의 저장 안정성 혼합물을 포함하는 국소적 조성물의 형태를 띠며, 주사를 치료하는데 있어 치료효과를 증진시킬 수 있는 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 유효성분으로 함유하는 주사 치료제.
2. 제 1항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 바람직하게는 보조적이거나 또는 공동 치료제 내의 상기 주사 치료에 효과적인 부가적인 유효성분과 동시적으로 또는 순차적으로 사용되기 적합하도록 제형화된 주사 치료제.
3. 제 2항에 있어서, 상기 부가적인 유효성분은 다른 마크로리드계(macrolide) 항생제, 살균제, 세균 발육 억제제, 세정제, 흡수제, 항-감염제, 항-염증제, 수렴제(astringent), 연화제, 보습제, 각질 분해제(keratolytics), 레티노이드, 이들의 염 및 이들의 혼합물으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
4. 제 1항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 환자에 주사를 일으키는 진드기류를 감소시키거나 또는 제거하는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
5. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 상기 환자의 민감한 피부부위, 자극받은 피부부위 또는 염증이 발생한 피부부위에 국소 사용이 적합한 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
6. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 혼합 전의 벤조일 퍼옥사이드 분산매의 점도보다 낮은 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
7. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조일 퍼옥사이드 분산매를 첨가한 후의 상기 국소적 조성물은 약 50,000 내지 약 200,000 센티푸아즈, 바람직하게는 약 180,000 센티후아즈의 최종 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
8. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조일 퍼옥사이드 분산매는국소적 조성물을 만들기에 앞서 약 60,000 내지 약 250,000 센티푸아즈, 바람직하게는 약 110,000 내지 약 220,000 센티푸아즈의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
9. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 약 4.5 내지 약 5, 바람직하게는 약 4.6 내지 약 4.8의 최종 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
10. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 하루 1회 또는 하루 2회 투여되도록 제형화되는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
11. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 겔, 크림, 로션, 현탁액, 유화제, 연고제, 발포제 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
12. 제 11항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 도포재(applicator)와 함께 사용하기에 적합한 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
13. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 사용 단위로서 국소적 조성물 5g 이하의 포장으로 공급되는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
14. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간 여성으로 하는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
15. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소적 조성물은 약 30℃이하의 온도에서 저장되는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
16. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조일 퍼옥사이드는 약 65 내지 80% 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
17. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물은 약 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 6.25중량%, 보다 바람직하게는 약 1.5 내지 3.5중량%의 벤조일 퍼옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
18. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 더 나아가 적어도 하나의 부가적인 유효성분을 상기 조성물의 안정성을 증진시킬 수 있는 유효한 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
19. 제 18항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유효성분은 카보머(carbomer), 디소듐 모노라우릴 설포숙시네이트(disodium monolauryl sulfosuccinate), 디소듐 에틸렌디아민테드라아세트산(disodium ethylenediaminetetraacetic acid), 메틸 파라벤(methyl paraben), 폴록사머(poloxamer). 글리세린(glycerin), 디메티콘(dimethicone), 수화 실리카(hydrated silica), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 정제수, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.
20. 제 1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사는 진드기류의 침입, 홍반(erythema, 돌출된 혈관(prominent vascularizatio), 건조증(dryness), 구진(papules), 농포(pustules), 부종(swelling), 혈관 팽창(telangiectasia), 피지샘의 비대(hypertrophy of the sebaceous glands), 결절(nodules), 얼굴 붉어짐(flushing), 홍조(blushing), 비류(rhinophyma) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 증상을 나타내는 것을 특징으로 하는 주사 치료제.