RU2531087C2 - Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний - Google Patents

Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2531087C2
RU2531087C2 RU2011138021/15A RU2011138021A RU2531087C2 RU 2531087 C2 RU2531087 C2 RU 2531087C2 RU 2011138021/15 A RU2011138021/15 A RU 2011138021/15A RU 2011138021 A RU2011138021 A RU 2011138021A RU 2531087 C2 RU2531087 C2 RU 2531087C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
rosacea
alpha
composition
Prior art date
Application number
RU2011138021/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011138021A (ru
Inventor
Андре ЖОМАР
Лоран ФРЕДОН
Оливье РУАЕ
Original Assignee
Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галдерма Ресерч Энд Девелопмент filed Critical Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Publication of RU2011138021A publication Critical patent/RU2011138021A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2531087C2 publication Critical patent/RU2531087C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предложена группа изобретений, включающая комбинацию соединения группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина B, AB или C, эмамектина B1a, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и соединения группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранного из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетат, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей, для её применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике розацеа, включая глазную розацеа, применение указанной комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа, продукт в форме набора и фармацевтическая композиция, оба того же состава и назначения, применение указанного продукта для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики розацеа. Технический результат: показан синергизм действия комбинации в лечении розацеа и устранение эффектов отмены, обычно наблюдаемых в конце лечения агонистами альфа-2-адренергических рецепторов. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил.

Description

Изобретение относится к комбинации соединений для лечения дерматологических заболеваний человека, в частности розацеа или глазной розацеа.
Розацеа представляет собой общий хронический и прогрессирующий воспалительный дерматоз, связанный с расширением сосудов. Она преимущественно затрагивает центральную часть лица и характеризуется покраснением лица или приливами крови к лицу, эритемой лица, папулами, пустулами, телеангиэктазией и иногда повреждениями глаз, называемыми глазной розацеа. В тяжелых случаях, в частности у человека, мягкие ткани носа могут опухать и вызывать шишковидное разбухание, называемое ринофимой.
Обычно розацеа начинается в возрасте от 25 до 70 лет, и она является наиболее общим заболеванием людей со светлой кожей лица. Розацеа наиболее часто поражает женщин, хотя, как правило, у мужчин это заболевание является более тяжелым. Розацеа является хроническим и годами персистирующим заболеванием с периодами обострения и ремиссии.
Патогенез розацеа мало изучен. Может быть вовлечено множество факторов, не обязательно приводящих к этому заболеванию. Например, такими являются физиологические факторы, желудочно-кишечные расстройства, факторы окружающей среды (пребывание на солнце, температура, влажность), эмоциональные (стресс), пищевые (алкоголь, специи), гормональные, сосудистые факторы, даже инфекция Helicobacter pilori.
Как правило, розацеа лечат пероральными или местными антибиотиками, такими как тетрациклины, эритромицин, клиндамицин, а также витамином А, салициловой кислотой, противогрибковыми средствами, стероидами, метронидазолом (антибактериальное средство) или, в тяжелых формах, изотретиноином, или, кроме того, противоинфекционными средствами, такими как пероксид бензоила, или, кроме того, азелаиновой кислотой. Также известно лечение розацеа ивермектином, который действует на паразита Demodex folliculorum, находящегося на коже пациентов (США 5952372). Также известно лечение розацеа агонистами альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов (США 2006/0171974 A1, США 2005/0165079 A1, США 2005/0020600A1).
У этих видов лечения существуют такие неприятные для пациента побочные эффекты, как явления раздражения или непереносимости. Кроме того, ни один из существующих видов лечения не обеспечивает эффективного лечения и/или профилактики комплекса симптомов, связанных с розацеа.
Учитывая указанное выше, существует необходимость в разработке более эффективного лечения розацеа, у которого нет побочных эффектов, наблюдаемых на известном уровне техники. В частности, существует необходимость в получении композиции, сочетающей большую переносимость активных веществ, в тоже время, снижая их побочные эффекты.
Неожиданно заявитель обнаружил, что комбинация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов обеспечивает более эффективное лечение розацеа с меньшими побочными эффектами независимо от длительности применения этой комбинации. В частности, такая комбинация позволяет значительно сократить длительность лечения и добиться значительного уменьшения симптомов розацеа. Кроме того, эта комбинация может обеспечивать устранение эффекта отмены, обычно наблюдаемого в конце лечения агонистами альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов.
Объектом изобретения является комбинация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов для применения в качестве лекарственного средства при лечении и/или профилактике дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа.
Объектом изобретения также является применение комбинации соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики дерматологических заболевания и, в частности, розацеа или глазной розацеа.
Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, в частности дерматологическая, содержащая по меньшей мере одно соединение группы авермектинов или группы милбемицинов и по меньшей мере одно соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов в физиологически приемлемой среде, предназначенная для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа или глазной розацеа.
Под дерматологической композицией понимают фармацевтическую композицию, наносимую на кожу.
Под физиологически приемлемой средой понимают среду, совместимую с кожей, слизистыми оболочками и/или придатками кожи.
Под дерматологическим заболеванием понимают нарушения кожных и глазных покровов. В качестве неограничивающего примера можно привести акне, гиперсеборею, розацеа, глазную розацеа, псориаз, атопический дерматит. Более конкретно, дерматологическое заболевание представляет собой розацеа или глазную розацеа.
Объектом изобретения также является применение такой композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа или глазной розацеа.
Объектом изобретения также является продукт в форме набора, содержащего:
(a) первую композицию, содержащую соединение группы авермектинов или группы милбемицинов, и
(b) вторую композицию, отличную от первой, содержащую соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов,
в качестве комбинированного продукта для его применения в качестве лекарственного средства при лечении и/или профилактики дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа, где указанные выше первую и вторую композиции можно наносить одновременно, раздельно или с распределением по времени.
Объектом изобретения также является применение продукта в форме набора, содержащего:
(a) первую композицию, содержащую соединение группы авермектинов или группы милбемицинов, и
(b) вторую композицию, отличную от первой, содержащую соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов,
в качестве комбинированного продукта для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики дерматологических заболеваний и, в частности, розацеа и глазной розацеа, где указанные выше первую и вторую композиции можно наносить одновременно, раздельно или с распределением по времени.
Согласно изобретению соединение группы авермектинов предпочтительно выбирают из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных или латидектина. Предпочтительно соединение группы авермектинов представляет собой ивермектин.
Согласно изобретению соединение группы милбемицинов предпочтительно выбирают из лепимектина, милбемектина, окима милбемицина, моксидектина, 6-этиллепимектина, 6-метиллепимектина и его производных или немадектина α, β, γ или δ.
Согласно изобретению соединение группы альфа-1-адренергических рецепторов предпочтительно выбирают из метараминол битартрата, мидодрина, метоксамина, мефентермина, фенилэфрина, оксиметазолина, тетрагидрозолина, нафазолина или ксилометазолина или их солей.
Более конкретно, соединение группы агонистов альфа-1-адренергических рецепторов, таких как описанные выше, находится в форме гидрохлорида или битартрата.
Согласно изобретению соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов предпочтительно выбирают из апраклонидина, бримонидина, клонидина, миртазапина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетат, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей.
Более конкретно, соединение из группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов, таких как описанные выше, находится в форме тартрата.
Более конкретно, соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов может представлять собой бримонидин или его соль винной кислоты.
Более конкретно, комбинация согласно изобретению содержит соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов.
Предпочтительно комбинация согласно изобретению содержит бримонидин и ивермектин.
По настоящему изобретению комбинация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов с соединением группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов означает, что указанные выше комбинированные соединения могут находиться в той же самой композиции, или находиться раздельно различных композициях, например, при получении продукта в форме набора. Другими словами, эти соединения предназначены для введения пациенту в рамках одного и того же лечения, т.е. в течение общего периода лечения, или одновременно, включенными в одну и ту же композицию или не включенными в нее, или в различные моменты времени. Кроме того, их можно вводить одинаковыми или различными способами введения и/или их можно включать в одинаковые или различные композиции.
Комбинация указанных выше соединений, находящихся раздельно в различных композициях, в частности в случае продукта в форме набора, обеспечивает ограничение взаимодействия соединения или соединений группы авермектинов, в частности ивермектина, или группы милбемицинов с соединением или соединениями группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренегических рецепторов. Это также обеспечивает максимальное ограничение взаимодействий соединения или соединений группы авермектинов, в частности ивермектина, или группы милбемицинов с многочисленными эксципиентами, обычно содержащимися в единой композиции, и в частности с эксципиентами, содержащимися в композиции, содержащей соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренегрических рецепторов. Таким образом, композиции по изобретению, применяемые одновременно или последовательно, являются очень хорошо переносимыми, точными по количеству высвобождаемых активных соединений и в практическом применении. Они также обеспечивают пациентам комфорт и увлажнение.
В случае комбинации указанных выше соединений, находящихся раздельно в различных композициях, и, в частности, в случае продукта в форме набора, можно сначала применять соединение группы авермектинов или группы милбемицинов на кожу пациента, затем можно применять соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов или наоборот.
В композициях по изобретению концентрация соединения группы авермектинов или группы милбемицинов находится в диапазоне от 0,001 до 10% по массе по отношению к общей массе содержащей его композиции, предпочтительно, от 0,01 до 5% по массе, в частности, 0,75%, 1%, 1,5% или 2%. Когда композиция содержит несколько таких соединений, их общая концентрация находится в диапазоне указанных выше значений.
В композициях по изобретению соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов содержится в диапазоне концентраций от 0,01 до 20% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, от 0,02 до 10%, особенно предпочтительно, от 0,05 до 5% по массе по отношению к общей массе композиции. Когда композиция содержит несколько таких соединений, их общая концентрация находится в диапазоне указанных выше значений.
Наиболее предпочтительно комбинация содержит соединение группы авермектинов или группы милбемицинов в диапазоне концентраций от 0,01 до 5% по массе по отношению к общей массе содержащей его композиции и соединение группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов в диапазоне концентраций от 0,01 до 5% по массе по отношению к общей массе композиции.
Наиболее предпочтительно указанная выше композиция по изобретению содержит соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов.
Предпочтительно композиция по изобретению содержит бримонидин и ивермектин.
Комбинация и композиции, содержащие соединения этой комбинации, по изобретению предназначены, в частности, для топического нанесения на кожу и/или в качестве глазных примочек на глаза.
Кроме того, композиции по изобретению содержат фармацевтически и косметически приемлемый носитель, т.е. носитель, подходящий для применения в контакте с клетками человека, не токсичный, не раздражающий, не вызывающий необоснованную аллергическую реакцию и сходную реакцию, и соразмерный по отношению преимущество/допустимый риск.
Кроме того, композиции по изобретению могут содержать по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, способное повысить эффективность лечения.
Кроме того, композиции по изобретению могут содержать любую добавку, обычно применяемую в области фармацевтической дерматологии, совместимую с соединением группы авермектинов или группы милбемицинов и/или с соединением группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов при их наличии.
В частности, можно привести хелатообразующие средства, антиоксиданты, солнечные фильтры, консерванты, например, DL-альфа-токоферол, наполнители, электролиты, увлажнители, обычные основные или кислые неорганические или органические красители, ароматизаторы, эфирные масла, косметические средства, гидратанты, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, соединения для автозагара, такие как дигидроксиацетон, успокаивающие и защищающие кожу средства, такие как аллантоин, средства повышения проницаемости, гелеобразующие средства или их смесь. Подразумевают, что специалист произведет выбор этого или этих возможных дополнительных соединений и/или их количества таким образом, чтобы не нарушить или существенно не нарушить полезные свойства композиции.
Эти добавки могут содержаться в композиции из расчета от 0 до 20% по общей массе по отношению к общей массе композиции.
Введение можно осуществить топическим, энтеральным или пероральным, парентеральным или глазным путем.
Наиболее предпочтительными из этих путей введения являются топический путь и глазной путь.
Композиции по настоящему изобретению могут находиться во всех галеновых формах, обычно используемых для местного применения, в частности в форме растворов, лосьонов, гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции по типу молочка, полученных посредством диспергирования газовой фазы в водной фазе (H/E) или наоборот (E/H), или суспензий или эмульсий пластичной консистенции, полужидкой или твердой по типу крема, мазей или также микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц или везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа.
Предпочтительно композиция включает мазь, крем, лосьон или гель.
Ниже в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения приведены различные составы композиций по изобретению, а также результаты исследования противовоспалительного действия комбинации соединения группы авермектинов или группы милбемицинов и соединения группы агонистов альфа-1- или альфа-2-адренергических рецепторов.
Пример 1
Ингредиенты % по массе по отношению к общей массе композиции
Ивермектин 1,00
Тартрат бримонидина 0,20
ЭДТА 0,1
Полисорбат 80 8,0
Пропиленгликоль 20,00
Бензиловый спирт 3
Вода до 100
Пример 2
Ингредиенты % по массе по отношению к общей массе композиции
Эмамектин 0,5
Тартрат бримонидина 0,3
Вазелин Codex 56,00
Минеральное масло 43,00
Пример 3
Ингредиенты % по массе по отношению к общей массе композиции
Ивермектин 1,40
Гидрохлорид оксиметазолина 0,20
Глицерин 4,0
Стеарет-2 1,0
Стеарет-21 2,0
Силикат алюминия и силикат магния/диоксид титана/диоксид кремния 1,0
Метилпарагидроксибензоат 0,2
Пропилпарагидроксибензоат 0,1
Динатриевая соль ЭДТА 0,05
Моногидрат лимонной кислоты 0,05
Изопропилпальмитат 4,0
Глицерил/PEG 100 стеарат 2,0
Самоэмульгирующий воск 1,0
Пальмитостеариновая кислота 2,00
Диметикон 200-350 cS 0,5
Пропиленгликоль 4,0
Триацетат глицерина 1,00
Феноксиэтанол 0,5
10% гидроксид натрия до нужного pH
Вода до 100
Пример 4
Ингредиенты % по массе по отношению к общей массе композиции
Ивермектин 0,03
Бримонидин 0,15
Полисорбат 80 2,00
Хлорид бензалкония 0,05
ЭДТА 0,05
Вода до 100
Буферная система pH 6,3
Пример 5: Оценка противовоспалительного действия ивермектина и бримонидина после однократного местного применения в тесте отека уха мыши, вызванного арахидоновой кислотой на мышах Balb/c
Арахидоновую кислоту растворяют в смеси тетрагидрокортизола (THF)/метанола до концентрации 4%.
Лечение:
Ивермектин, растворенный в растворе арахидоновой кислоты (АА), исследуют в концентрации 1%.
На внутреннюю поверхность правого уха наносят 20 мкл раствора. Толщину уха измеряют через временной интервал Т+1ч Т+2ч и Т+4ч.
Результаты:
На фигуре 1 представлен средний показатель толщины отека уха, т.е. средний показатель толщины уха после лечения, из которого вычитают средний показатель толщины уха контрольной группы (не получавшей лечения). И группы после лечения 4% арахидоновой кислотой (
Figure 00000001
), 1% ивермектином (
Figure 00000002
), 0,2% бримонидином (
Figure 00000003
), комбинацией ивермектина и бримонидина (
Figure 00000004
).
5% индометацин (положительный контроль) ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 95% (***).
Ивермектин (1%) в виде отдельного препарата уменьшает отек уха на 56% (**).
Комбинация ивермектина (1%) с бримонидином (0,2%) ингибирует отек уха, вызванный арахидоновой кислотой, на 84% (***), таким образом, она демонстрирует сильный противовоспалительный эффект на модели отека уха мыши, вызванного арахидоновой кислотой.
Пример 6: Оценка противовоспалительного действия ивермектина и бримонидина после местного применения в тесте отека уха мыши, вызванного TPA на мышах Balb/c
Лечение:
Отек вызывают однократным применением 20 мкл 0,01% TPA (форбол-12-миристат-13-ацетата), растворенного в этаноле.
Исследуемые соединения растворяют в растворе TPA.
Исследуют также положительный контроль 0,01% бетаметазона валерат (VdB), он ингибирует отек уха мыши на 89%.
Ивермектин применяют в концентрации 0,1%, 0,3% и 1%. Бримонидин добавляют в концентрации 0,2%.
Толщину уха мыши измеряют через Т+6ч.
Результаты:
Результаты представлены на фигуре 2.
На фигуре 2 представлен средний показатель толщины отека уха в зависимости от дозы исследуемого соединения в %, т.е. средний показатель толщины уха после лечения, из которого вычитают средний показатель толщины уха контрольной группы (не получавшей лечения).
И группы после лечения 0,01% TPA (
Figure 00000005
),
ивермектином соответственно в концентрациях 0,1, 0,3 и 1% (
Figure 00000006
),
0,2% бримонидином (
Figure 00000007
),
комбинацией ивермектина и бримонидина (
Figure 00000008
).
После однократного местного применения 0,3% ивермектина и 1% ивермектина, растворенного в растворе TPA, наблюдают уменьшение отека уха на 57% (**) и на 90% (***)соответственно.
Применение отдельно 0,2% бримонидина уменьшает отек уха мыши на 50%.
Комбинация ивермектина (в концентрациях 0,1%, 0,3% и 1%) с бримонидином (0,2%) имеет дозозависимый противовоспалительный эффект и уменьшает отек уха, вызванный TPA, на 91% (***) (в концентрации 0,1%), на 94% (***) (в концентрации 0,3%) и на 100% (***) (в концентрации 1%).

Claims (20)

1. Комбинация соединения группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и соединения группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранного из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетата, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей, для ее применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике розацеа.
2. Комбинация по п.1 для ее применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике глазной розацеа.
3. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой комбинацию ивермектина и бримонидина или их солей.
4. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов содержатся в одной композиции.
5. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов и соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов содержатся раздельно в разных композициях.
6. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что концентрация соединения группы авермектинов находится в диапазоне от 0,001 до 10% по массе по отношению к общей массе содержащей его композиции, и концентрация соединения группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов находится в диапазоне от 0,01 до 20% по массе по отношению к общей массе композиции.
7. Применение комбинации, определенной в п.1, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики глазной розацеа.
9. Продукт в форме набора, содержащего:
(a) первую композицию, содержащую соединение группы авермектинов, выбранного из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и
(b) вторую композицию, отличную от первой, содержащую соединение группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранное из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетата, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей,
в качестве комбинированного продукта для его применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактики розацеа, где указанные выше первую и вторую композиции можно наносить одновременно, раздельно или с распределением по времени.
10. Продукт по п.9 в качестве комбинированного продукта для его применения в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике глазной розацеа.
11. Применение продукта, описанного по п.9, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики розацеа.
12. Применение продукта по п.11, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики глазной розацеа.
13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики розацеа, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере одно соединение группы авермектинов, выбранное из ивермектина, инвермектина, авермектина, абамектина, дорамектина, эприномектина и селамектина, аверсектина В, АВ или С, эмамектина В1а, эмамектина B1b и их производных, или латидектина, и по меньшей мере одно соединение группы агонистов адренергических рецепторов альфа-2, выбранное из апраклонидина, бримонидина, клонидина, дексмедетомидина, гуанабенза ацетата, лидамидина, лофексидина, метилдофы, рилменидина, талипексола, тиаменидина, тизанидина, толонидина или их солей.
14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов представляет собой ивермектин.
15. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов представляет собой бримонидин или его соли.
16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов представляет собой ивермектин, и тем, что соединение группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов представляет собой бримонидин или его соли.
17. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соединение группы авермектинов содержится в количестве от 0,001 до 10% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно, от 0,01 до 5% по массе.
18. Композиция по п.13, отличающаяся тем что, концентрация соединения группы агонистов альфа-2-адренергических рецепторов находится в диапазоне от 0,01 до 20% по массе по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 0,02 до 10% по массе по отношению к общей массе композиции.
19. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она предназначена для топического нанесения.
20. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она предназначена для глазного применения.
RU2011138021/15A 2009-02-16 2010-02-16 Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний RU2531087C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0950981 2009-02-16
FR0950981A FR2942138A1 (fr) 2009-02-16 2009-02-16 Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
PCT/FR2010/050259 WO2010092312A1 (fr) 2009-02-16 2010-02-16 Association d' avermectines ou mylbemycines avec des récepteurs adrénergiques pour le traitement ou la prévention des affections dermatologiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011138021A RU2011138021A (ru) 2013-03-27
RU2531087C2 true RU2531087C2 (ru) 2014-10-20

Family

ID=41056814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011138021/15A RU2531087C2 (ru) 2009-02-16 2010-02-16 Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8669233B2 (ru)
EP (1) EP2395998B1 (ru)
JP (1) JP5538434B2 (ru)
KR (1) KR101365011B1 (ru)
CN (1) CN102395365B (ru)
AU (1) AU2010212634B2 (ru)
BR (1) BRPI1005931A8 (ru)
CA (1) CA2751543C (ru)
ES (1) ES2545395T3 (ru)
FR (1) FR2942138A1 (ru)
HK (1) HK1166604A1 (ru)
MX (1) MX2011008391A (ru)
RU (1) RU2531087C2 (ru)
WO (1) WO2010092312A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2645932C1 (ru) * 2017-02-15 2018-02-28 Ольга Юрьевна Олисова Способ комбинированной наружной терапии для больных эритематозно-папулезной розацеа
RU2738932C2 (ru) * 2016-08-04 2020-12-18 Нестле Скин Хелт Са Композиции и их применение для лечения или профилактики розацеа

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
NO2912952T3 (ru) * 2009-06-30 2018-04-07
US20120082625A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Michael Graeber Combination treatment for rosacea
WO2013016072A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-bromo-n-(imidazolidin-2-ylidene)-1h-benzimidazol-5-amine for treating skin diseases
US9283217B2 (en) 2011-11-10 2016-03-15 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 7-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinoline for treating skin diseases and conditions
UA109359C2 (xx) * 2011-11-10 2015-08-10 Лікування захворювань і станів шкіри 7-(1h-імідазол-4-ілметил)-5,6,7,8-тетрагідрохіноліном
FR3000395A1 (fr) * 2012-12-31 2014-07-04 Galderma Res & Dev Combinaison de laropiprant et d'oxymetazoline pour le traitement de la rosacee
US9233118B2 (en) 2013-07-08 2016-01-12 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
US9782425B2 (en) 2013-07-08 2017-10-10 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
CN105764494A (zh) 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 右旋美托咪啶经皮递送装置及其使用方法
WO2015054059A2 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions
EP3054930B1 (en) 2013-10-07 2020-12-02 Teikoku Pharma USA, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine
RU2669942C1 (ru) * 2013-11-29 2018-10-17 Галдерма Са Соединение семейства авермектина или семейства мильбемицина для лечения и/или профилактики атопического дерматита
WO2016096795A1 (en) * 2014-12-15 2016-06-23 Galderma Sa Compound of the avermectin family for treating and/or preventing inflammatory dermatoses
EP3377063B1 (en) * 2015-11-17 2023-08-09 Galderma S.A. Use of ivermectin and brimonidine in the treatment and/or prevention of moderate to severe rosacea
KR102039608B1 (ko) * 2017-11-03 2019-11-01 주식회사 셀버틱스 미도드린을 포함하는 조성물 및 이의 용도
US20230165798A1 (en) * 2018-10-12 2023-06-01 Hovione Scientia Macrocyclic lactone formulations, methods of their preparation and use of the formulations in treating pathologies secondary to ophthalmic parasites
WO2022109497A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Sight Sciences, Inc. Formulations and methods for treating conditions of the eye

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054822A2 (en) * 2005-09-30 2007-05-18 Galderma S.A. Use of at least one avermectin or milbemycin in the treatment of ophthalmic pathologies
WO2008037936A1 (fr) * 2006-09-28 2008-04-03 Galderma S.A. Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952372A (en) * 1998-09-17 1999-09-14 Mcdaniel; William Robert Method for treating rosacea using oral or topical ivermectin
US7439241B2 (en) * 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050020600A1 (en) * 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
FR2883181B1 (fr) * 2005-03-17 2007-05-18 Galderma Sa Composition a base d'une avermectine et d'acide azelaique notamment pour le traitement de la rosacee
FR2886852B1 (fr) 2005-06-10 2007-11-23 Galderma Sa Composition a base d'une avermectine et d'hydrocortisone notamment pour le traitement de la rosacee
FR2886851B1 (fr) * 2005-06-10 2007-10-05 Galderma Sa Composition a base d'une avermectine et de metronidazole notamment pour le traitement de la rosacee
FR2886850B1 (fr) 2005-06-10 2007-10-05 Galderma Sa Composition a base d'une avermectine et de peroxyde de benzoyle notamment pour le traitement de la rosacee
FR2891460B1 (fr) * 2005-09-30 2010-07-30 Galderma Sa Utilisation d'au moins un compose de la famille des avermectines pour le traitement des pathologies ophtalmiques dues au demodex folliculorum.
EP1956906A4 (en) * 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
FR2901703B1 (fr) * 2006-05-31 2012-12-07 Galderma Res & Dev Utilisation de zatosetron pour le traitement de la rosacee, et compositions pharmaceutiques
FR2906470B1 (fr) 2006-09-28 2012-09-21 Galderma Sa Utilisation de la 6'-ethyl-lepimectine, la 6'-methyl-lepimectine ou leurs derives pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007054822A2 (en) * 2005-09-30 2007-05-18 Galderma S.A. Use of at least one avermectin or milbemycin in the treatment of ophthalmic pathologies
WO2008037936A1 (fr) * 2006-09-28 2008-04-03 Galderma S.A. Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Д.А.ХАРКЕВИЧ "Фармакология", М., Медицина, 1987, с.41-42. В.Г.БЕЛИКОВ "Фармацевтическая химия" М., Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. АЛЯУТДИН Р.Н.: "Фармакология", 2-е изд-е М., 2004 с.132-134. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., 2005 РЛС-2006 с.69 статья "алфавит", с.811 статья "Три-регол", с.395 статья "клонидин". ZHANG X. et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm. Res. 57 (2008):524-529. . . . METHOXAMINE (SID 6082) Create date 2005-03-27 Реферат [он-лайн] [найдено 2013-08-16] (Найдено из Интернет: URL. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2738932C2 (ru) * 2016-08-04 2020-12-18 Нестле Скин Хелт Са Композиции и их применение для лечения или профилактики розацеа
RU2645932C1 (ru) * 2017-02-15 2018-02-28 Ольга Юрьевна Олисова Способ комбинированной наружной терапии для больных эритематозно-папулезной розацеа

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110116059A (ko) 2011-10-24
MX2011008391A (es) 2011-09-01
US8669233B2 (en) 2014-03-11
AU2010212634B2 (en) 2015-09-10
KR101365011B1 (ko) 2014-02-19
EP2395998A1 (fr) 2011-12-21
BRPI1005931A2 (pt) 2017-05-30
FR2942138A1 (fr) 2010-08-20
CA2751543C (fr) 2015-06-16
JP2012517989A (ja) 2012-08-09
WO2010092312A1 (fr) 2010-08-19
EP2395998B1 (fr) 2015-07-08
CN102395365A (zh) 2012-03-28
RU2011138021A (ru) 2013-03-27
HK1166604A1 (en) 2012-11-02
ES2545395T3 (es) 2015-09-10
CN102395365B (zh) 2014-06-25
US20140249096A1 (en) 2014-09-04
CA2751543A1 (fr) 2010-08-19
JP5538434B2 (ja) 2014-07-02
US20120035123A1 (en) 2012-02-09
BRPI1005931A8 (pt) 2017-12-26
AU2010212634A1 (en) 2011-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2531087C2 (ru) Комбинация авермектина или милбемицина с адренергическими рецепторами для лечения или профилактики дерматологических заболеваний
RU2633076C2 (ru) Лечение папулопустулезной розацеа ивермектином
RU2537184C2 (ru) Комбинация соединений для лечения или предотвращения кожных заболеваний
US20080194664A1 (en) Avermectin/metronidazole compositions for treating afflictions of the skin, e.g., rosacea
US9125927B2 (en) Compositions comprising avermectin/azelaic acid compounds useful for treating, e.g., rosacea
US11266600B2 (en) Emulsions for the topical treatment of dermal and mucosal infections
US11160780B2 (en) Pharmaceutical composition of ivermectin and process for preparation thereof
US10463643B2 (en) Composition comprising a compound from the family of avermectins and doxycycline for the treatment of rosacea

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150217