KR20110116059A - 피부병의 치료 또는 예방을 위한 아드레날린 수용체와 아베르멕틴 또는 밀베마이신의 조합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 치료를 위한 화합물의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물과 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 치료 및/또는 예방용 약물로서 사용되는 조합물 제품으로서, (a)　아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및 (b) 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하고 제 1 조성물과 상이한 제 2 조성물을 포함하는 키트 형태의 제품에 관한 것으로, 이때 상기 제 1 및 제 2 조성물은 동시, 따로따로 또는 시간차를 두고 적용될 수 있다.

Description

피부병의 치료 또는 예방을 위한 아드레날린 수용체와 아베르멕틴 또는 밀베마이신의 조합 {COMBINATION OF AVERMECTINS OR MYLBEMYCINS WITH ADRENERGIC RECEPTORS FOR TREATING OR PREVENTING SKIN DISEASES}
본 발명은 인간의 피부병, 특히 장미증 (rosacea) 및 안구 장미증 (ocular rosacea) 의 치료를 위한 화합물의 조합물에 관한 것이다.
장미증은 혈관 이완과 관계된 통상의 만성 및 진행 염증성 피부병이다. 이는 주로 얼굴의 중앙부에 영향을 미치고, 얼굴에 붉은끼 또는 안면 홍조 (hot flush), 얼굴 홍반, 구진, 농포, 모세혈관확장 및 종종 안구 장미증으로 불리는 안구 병소를 특징으로 한다. 심각한 경우, 특히 남성에서, 코의 연조직이 부풀어올라 딸기코증으로 불리우는 망울형 부풀음이 발생할 수 있다.
장미증은 일반적으로 25 세 내지 70 세에서 발생하고, 흰 살결을 갖는 사람에게서 훨씬 더 흔하다. 이 질병은 남성의 경우에 더 심각한 것이 일반적이지만, 보다 특별히 여성에게 영향을 미친다. 장미증은 만성 질환으로 수 년 동안 악화와 차도 기간으로 지속된다.
장미증의 발병기전은 이해하기 곤란하다. 다수의 인자들이 이 질병을 필연적으로 유도하지 않으면서 관여될 수 있다. 예를 들면, 심리학적 인자, 위장 장애, 환경 인자 (햇빛의 노출, 온도, 습도), 감정 인자 (스트레스), 음식-관련 인자 (알코올, 양념), 호르몬 인자, 혈관 인자, 또는 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pilori) 로의 감염도 있다.
통상적으로, 장미증은 테트라사이클린, 에리토마이신 또는 클린다마이신과 같은 항생제로, 또한 비타민 A, 살리실산, 항진균제, 스테로이드, 메트로니다졸 (metronidazole; 항균제) 로, 또는 중증에서의 이소트레티오닌으로 또는 그 밖에 항감염제, 예컨대 벤조일 퍼옥사이드 또는 아젤라산으로 경구 또는 국소 치료된다. 환자의 피부에 존재하는 데모덱스 폴리쿨로룸 (Demodex folliculorum) 기생충을 겨냥하는 이베르멕틴 (ivermectin) 을 이용한 장미증의 치료가 또한 공지되어 있다 (US　5,952,372). 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 (agonist) 를 이용한 장미증의 치료도 또한 공지되어 있다 (US　2006/0171974A1, US　2005/0165079A1, US　2005/0020600A1).
이들 치료에는, 환자에게 자극 또는 못견딤증 현상과 같은 불쾌한 부작용이 있다. 게다가, 기존의 치료 중 어떤 치료도 장미증과 연관된 모든 증상들을 효과적으로 치료 및/또는 예방할 수 없다.
따라서, 상기를 고려하여, 종래 기술에서 관찰되는 부작용이 없는 장미증의 보다 효과적인 치료법을 제공하는 것이 요구된다. 특히 활성 성분의 더 큰 내약성 (tolerance) 를 부여하면서 동시에 그의 부작용을 감소시키는 조성물을 제조하는 것이 요구된다.
놀랍게도, 본 출원인은 아베르멕틴 (avermectin) 부류 (family) 의 화합물 또는 밀베마이신 (milbemycin) 부류의 화합물과 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물이 이 조합물의 적용 기간과 상관 없이 부작용이 덜하며 장미증을 더 효과적으로 치료할 수 있다는 점을 관찰하였다. 특히, 이러한 조합물은 치료 기간을 실질적으로 단축시키고, 장미증 증상을 크게 감소시킬 수 있다. 이 조합물은 또한 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트로의 치료 말미에서 통상 관찰되는 반동 효과를 제거할 수 있다.
본 발명의 주제는 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용하기 위한 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물과, 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물이다.
본 발명의 주제는 또한 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제 제조를 위한 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물과 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물의 용도이다.
본 발명의 주제는 또한 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 치료 및/또는 예방에 사용되기 위한, 생리적으로 허용가능한 매질 내, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물 하나 이상 및 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물 하나 이상을 포함하는 약학적, 특히 피부과학적 조성물이다.
용어 "피부과학적 조성물" 이란, 피부에 적용되는 약학적 조성물을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "생리적으로 허용가능한 매질"이란, 피부, 점막 및/또는 피부 부속물과 회합가능한 매질을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "피부병"은 피부 및 안구 장애를 의미하는 것으로 사용된다. 비제한적인 예로, 여드름, 과지루 (hyperseborrhea), 장미증, 안구 장미증, 건선 및 아토피 피부염을 언급할 수 있다. 피부 감염이란, 더 구체적으로 장미증 또는 안구 장미증이다.
본 발명의 주제는 또한 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약제 제조를 위한 상기 조성물의 용도이다.
본 발명의 주제는 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한 조합 제품으로서,
(a)　아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
(b)　알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하는 제 1 조성물과는 상이한 제 2 조성물
을 포함하는 키트 형태의 제품으로, 이때 상기 제 1 및 제 2 조성물은 동시, 따로따로 또는 시간차 (time delay) 를 두고 적용될 수 있다.
본 발명의 주제는, 또한 피부병, 특히 장미증 및 안구 장미증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제 제조를 위한 조합 제품으로서,
(a)　아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
(b)　알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하고, 제 1 조성물과는 상이한 제 2 조성물
을 포함하는 키트 형태의 제품의 용도로, 이때 상기 제 1 및 제 2 조성물은 동시, 따로따로 또는 시간차를 두고 적용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 아베르멕틴 부류의 화합물은 이베르멕틴, 인베르멕틴 (invermectin), 아베르멕틴 (avermectin), 아바멕틴 (abamectin), 도라멕틴 (doramectin), 에프리노멕틴 (eprinomectin) 및 셀라멕틴 (selamectin), 아베르섹틴 (aversectin) B, AB 또는 C, 에마멕틴 (emamectin) B1a, 에마멕틴 B1b 및 이의 유도체, 또는 라티덱틴 (latidectin) 으로부터 선택되는 것이 유리하다. 아베르멕틴 부류의 화합물이 이베르멕틴인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 밀베마이신 부류의 화합물은 레피멕틴 (lepimectin), 밀베멕틴 (milbemectin), 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 (moxidectin), 6'-에틸레피멕틴, 6'-메틸레피멕틴 및 이의 유도체 또는 네마덱틴 (nemadectin) α, β, γ 또는 δ 로부터 선택되는 것이 유리하다.
본 발명에 따르면, 알파-1 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물은, 메타라미놀 비타르트레이트, 미도드린, 메톡사민, 메펜테르민, 페닐에프린, 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 나파졸린 또는 자일로메타졸린, 또는 이의 염으로부터 선택되는 것이 유리하다.
더욱 특히, 상기에서 정의된 바와 같은 알파-1 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물은 히드로클로라이드 또는 비타르트레이트 형태이다.
본 발명에 따르면, 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물은, 아프라클로니딘 (apraclonidine), 브리모니딘 (brimonidine), 클로니딘 (clonidine), 미르타자핀 (mirtazapine), 덱스메데토미딘 (dexmedetomidine), 구안벤즈 아세테이트 (guanbenz acetate), 리다미딘 (lidamidine), 로펙시딘 (lofexidine), 메틸도파 (methyldopa), 릴메니딘 (rilmenidine), 탈리펙솔 (talipexole), 티아메니딘 (tiamenidine), 티자니딘 (tizanidine), 톨로니딘 (tolonidine) 또는 이의 염으로부터 선택되는 것이 유리하다.
더욱 특히, 상기에서 정의된 바와 같은 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물은 타르트레이트 형태이다.
더욱 특히, 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물은 브리모니딘 또는 이의 타르타르산 염일 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 더욱 특히 아베르멕틴 부류의 화합물 및 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조합물은 브리모니딘 및 이베르멕틴을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물과의 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물은, 이 조합된 화합물들이 동일 조성물 내에 존재할 수 있거나, 또는 서로 따로따로 별개의 조합물 내에 존재하여, 예를 들면 키트 형태의 제품을 형성할 수 있음을 의미한다. 즉, 임의로는 다름 아닌 동일한 조성물에 포함되어진 이들 화합물들은 동일 치료 상황에서 환자에게, 즉, 통상의 치료 기간에 걸쳐, 동시에 또는 상이한 시기에 투여되도록 의도된다. 더욱이, 이들은 상동 또는 상이한 투여 방법에 의해 투여될 수 있고/있거나 상동 또는 상이한 조성물 내에 포함될 수 있다.
별개의 조성물에 따로따로 존재하는 상술된 화합물들의 조합은, 특히 키트 형태인 제품의 경우, 아베르멕틴 부류의 화합물(들), 특히 이베르멕틴, 또는 밀베마이신 부류의 화합물(들)의, 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물(들)과의 상호작용을 제한할 수 있다. 이는 또한 아베르멕틴 부류의 화합물(들), 특히 이베르멕틴, 또는 밀베마이신 부류의 화합물(들)의, 단일 조성물에 통상 포함된 수많은 부형제, 특히 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하는 조성물 내에 포함된 부형제와의 상호작용도 가능한한 최대로 제한할 수 있다. 이에 따라 동시 또는 연속해서 적용된 본 발명에 따른 조성물은, 매우 내약성이 뛰어나고 전달되는 활성 화합물의 함량 면에서 정확하고, 사용하기 실용적이다. 이는 또한 환자에게 편안함과 수분을 공급해준다.
개별 조성물 내에 따로따로 존재하는 상술된 화합물의 조합물의 경우, 특히 키트 형태의 제품의 경우, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물이 환자의 피부에 먼저 적용될 수 있고, 그 다음 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 적용될 수 있거나, 또는 그 반대일 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물에서, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물은 이를 포함하는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게 0.01 내지 5 중량%, 특히 0.75 중량%, 1 중량%, 1.5 중량% 또는 2 중량% 의 농도로 존재한다. 조성물이 수 개의 이들 화합물을 포함하는 경우, 이의 총 농도는 상술된 함량 내에 포함된다.
본 발명에 따른 조성물에서, 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물은 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게 0.02 내지 10 중량%, 특히 바람직하게 0.05 내지 5 중량% 이다. 조성물이 수 개의 이들 화합물을 포함하는 경우, 이의 총 농도는 상술된 함량 내에 포함된다.
특히, 바람직하게, 조합물은, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물을, 이를 포함하는 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 5 중량% 의 농도로하여 포함하고, 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을, 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 5 중량% 의 농도로 하여 포함한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 더욱 특히 아베르멕틴 부류의 화합물 및 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 브리모니딘 및 이베르멕틴을 포함한다.
본 발명에 따른 조합물 및 이 조합물의 화합물을 포함하는 조성물은 특히 눈으로의 안구 적용에 및/또는 피부의 국소 적용에 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 약학적으로 또는 화장용으로 허용가능한 비히클 (vehicle), 즉 독성, 자극, 과도한 알레르기 반응 등이 없이, 알맞은 혜택/위험 비율로 균형잡아, 인간 세포에 접촉시에 사용하는데 적합한 비히클을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 치료 효능을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 기타 치료제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 또한 존재하는, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물 및/또는 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과 회합가능한, 약학적 또는 피부과학적 분야에서 통상 사용되는 임의의 첨가제를 포함할 수도 있다.
특히, 격절형성제 (sequestering agent), 항산화제, 일광차단제, 보존제, 예를 들어 DL-알파-토코페롤, 충전제, 전해액, 보습제, 착색제, 통상의 무기 또는 유기 염기 또는 산의 것, 향료, 에센셜 오일, 화장 활성제, 수분제, 비타민, 필수지방산, 스핑고지질, 인공 태닝 화합물, 예컨대 DHA, 피부를 부드럽게하고 보호해주는 제제, 예컨대 알란토인, 후속침투제 (propenetrating agent), 겔화제 (gelling agent), 또는 이의 혼합물을 언급할 수 있다. 물론, 당업자는 이 또는 이들 임의의 추가 화합물(들) 및/또는 그 함량을, 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성이 손상되지 않거나 실질적으로 손상되지 않도록, 선택하는데 주의를 기울일 것이다.
이들 첨가제는 조성물 중에 조성물의 총 중량에 대해 0 내지 20 중량% 의 비율로 존재할 수 있다.
국소적, 장관 또는 경구, 비경구 또는 안구로 투여될 수 있다.
이들 투여 경로 중에서, 국소 경로 및 안구 경로가 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 국소 투여에 통상 사용되는 임의의 생약 형태, 특히 용액, 로션, 젤, 수성 상 중 지방 상의 분산 (O/W) 또는 그 반대 (W/O) 로 수득된, 밀크 타입의 액체 또는 반액체 컨시스턴시 (consistency) 의 에멀젼, 또는 크림 또는 연고 타입의, 연질, 반-액체 또는 고체 컨시스턴시의 현탁액 또는 에멀젼, 또는 그 밖에 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 이온 및/또는 비이온형의 소포형 분산물 형태일 수 있다.
유리하게, 조성물은 연고, 크림, 로션 또는 젤을 포함한다.
예시로, 그러나 사실상 어떠한 방식으로든 제한하지 않고서, 이제 본 발명에 따른 조성물의 각종 제형물, 및 나아가 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물과 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물의 항-염증 활성 연구 결과를 하기에 제공할 것이다.
실시예 1
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량%
이베르멕틴 1.00
브리모니딘 타르트레이트 0.20
EDTA 0.1
폴리소르베이트 80 8.0
프로필렌 글리콜 20.00
벤질 알코올 3
물 qs 100
실시예 2
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량%
에마멕틴 0.5
브리모니딘 타르트레이트 0.3
코덱스 페트롤리움 젤리 (Codex petroleum jelly) 56.00
액체 페트롤리움 젤리 43.00
실시예 3
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량%
이베르멕틴 1.40
옥시메타졸린 히드로클로라이드 0.20
글리세롤 4.0
스테아레쓰-2 (Steareth-2) 1.0
스테아레쓰-21 2.0
알루미늄 마그네슘 실리케이트/티타늄 디옥사이드/실리카 1.0
메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.2
프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.1
디소듐 EDTA 0.05
시트르산 모노히드레이트 0.05
이소프로필 팔미테이트 4.0
글리세릴/PEG 100 스테아레이트 2.0
자가-에멀젼성 왁스 1.0
팔미토스테아르산 2.00
디메티콘 200-350 cS 0.5
프로필렌 글리콜 4.0
글리세릴 트리아세테이트 1.00
페녹시에탄올 0.5
10% 소듐 히드록시드 qs pH
물 qs 100
실시예 4
성분 조성물의 총 중량에 대한 중량%
이베르멕틴 0.03
브리모니딘 0.15
폴리소르베이트 80 2.00
벤잘코늄 클로라이드 0.05
EDTA 0.05
물 qs 100
버퍼 시스템 pH 6.3
실시예 5: Balb/c 마우스를 이용한 아라키돈산으로 유도된 마우스의 귀 부종 시험에서 이베르멕틴 및 브리모니딘의 단일 국소 적용 후 항염증 활성 평가
아라키돈산을 4% 에서 THF/메탄올의 혼합물 중에 용해한다.
치료:
이베르멕틴을 아라키돈산 (AA) 용액 중에 용해하고, 1% 의 농도에서 시험한다.
20　㎕ 의 상기 용액을 우측 귀의 내부 표면에 적용한다.
귀의 두께를 T　+　1　h, T　+　2　h 및 T　+　4　h 에서 측정한다.
결과:
도　1 은, 귀 부종 두께의 평균 측청치, 즉, 치료 후 귀 두께의 평균 측정치에서 대조군 (비치료군) 에서 수득된 귀 두께의 평균치를 뺀 값을 나타내는데, 이는 4% 아라키돈산 (
Figure pct00001
), 1% 이베르멕틴 (
Figure pct00002
), 0.2% 브리모니딘 (
Figure pct00003
), 및 이베르멕틴 및 브리모니딘의 조합물 (
Figure pct00004
) 로 치료한 후에 나타낸 것이다.
5% 인도메타신 (양성 대조군) 은 아라키돈산에 의해 야기된 귀 부종을 95% 억제한다 (***).
단독으로 하는 이베르멕틴 (1%) 은 귀 부종을 56% 감소시킨다 (**).
이베르멕틴 (1%) 과 브리모니딘 (0.2%) 과의 조합물은 아라키돈산에 의해 야기된 귀 부종을 84% 억제한다 (***); 따라서, 이것은 아라키돈산으로 유도된 마우스 귀 부종 모델에서 강력한 항염증 효과를 보인다.
실시예 6: Balb/c 마우스를 이용한 TPA-유도된 마우스 귀 부종 테스트에서 이베르멕틴 및 브리모니딘의 단일 국소 적용 후 항염증 활성 평가
치료:
0.01% 로 에탄올 중에 용해된 20　㎕ 의 TPA (포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트) 의 단일 적용을 통해 부종을 유도한다.
시험 화합물을 TPA 용액 중에 희석한다.
양성 대조군, β-메타손 발레레이트 (BMV) 0.01% 도 또한 시험한다; 이는 마우스 귀 부종을 89% 억제한다.
이베르멕틴을 0.1%, 0.3% 및 1% 농도로 적용한다. 브리모니딘을 0.2% 의 농도로 첨가한다.
마우스 귀의 두께는 T　+　6　h 에서 측정한다.
결과:
결과를 도 2 에 나타낸다.
도 2 는 시험 화합물의 투여량 % 의 함수로, 귀 부종 두께의 평균치, 즉 치료 후 귀 두께의 평균치에서 대조군 (비치료군) 에서 수득된 귀두께의 평균치를 뺀 값을 나타내는데, 이는
TPA 0.01% 로 (
Figure pct00005
)
이베르멕틴을 각각 0.1, 0.3 및 1% 로 (
Figure pct00006
)
브리모니딘 0.2% 로 (
Figure pct00007
),
이베르멕틴 및 브리모니딘의 조합물 (
Figure pct00008
)로
치료한 후의 평균치를 나타낸다.
TPA 용액 중에 희석된 0.3% 및 1% 이베르멕틴의 단일 국소 적용 후, 각각 57% (**) 및 90% (***) 의 귀 부종 감소가 관찰된다.
0.2% 브리모니딘 단독 적용 후 마우스 귀 부종이 50% 감소된다.
이베르멕틴 (0.1, 0.3 및 1%) 및 브리모니딘 (0.2%) 의 조합물은, 투여량-의존 항염증 효과를 갖고, TPA-유도된 귀 부종을 각각 91% (***) (0.1% 에서), 94% (***) (0.3% 에서) 및 100% (***) (1% 에서) 감소시킨다.

Claims (32)

  1. 피부병 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물의 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물과의 조합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 장미증 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한 조합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 안구 장미증 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한 조합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 아베르멕틴 부류의 화합물 및 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 아베르멕틴 부류의 화합물이 이베르멕틴, 인베르멕틴, 아베르멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아베르섹틴　B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1a, 에마멕틴 B1b 및 이의 유도체, 또는 라티덱틴으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 밀베마이신 부류의 화합물이 레피멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴, 6'-에틸레피멕틴, 6'-메틸레피멕틴 및 이의 유도체 또는 네마덱틴 α, β, γ 또는 δ 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-1 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 메타라미놀, 미도드린, 메톡사민, 메펜테르민, 페닐에프린, 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 또는 이의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 아프라클로니딘, 브리모니딘, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 구안벤즈 아세테이트, 리다미딘, 로펙시딘, 메틸도파, 릴메니딘, 탈리펙솔, 티아메니딘, 티자니딘, 톨로니딘 또는 이의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물 및 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 동일 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물 및 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 서로 따로따로 별개의 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물이 이를 포함하는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량% 의 농도로 존재하고, 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 20 중량% 의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 조합물의, 피부병의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 약제가 장미증 치료 및/또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 12 항에 있어서, 약제가 안구 장미증 치료 및/또는 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 피부병 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한 조합물 제품으로서, 하기를 포함하는 키트 형태의 제품:
    (a)　아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
    (b)　알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하고 제 1 조성물과는 상이한 제 2 조성물,
    이때 상기 제 1 및 제 2 조성물이 동시, 따로따로 또는 시간차를 두고 적용될 수 있는 제품.
  16. 제 15 항에 있어서, 장미증 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한 조합물 제품으로서의 제품.
  17. 제 15 항에 있어서, 안구 장미증 치료 및/또는 예방용 약제로서 적용되기 위한 조합물 제품으로서의 제품.
  18. 제 15 항에 따라 정의된 바와 같은 제품의, 피부병 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 장미증 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 용도.
  20. 제 18 항에 있어서, 안구 장미증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한 제품의 용도.
  21. 생리적으로 허용가능한 매질 내, 하나 이상의 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물 및 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물 하나 이상을 포함하는 약학적, 특히 피부과학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 생리적으로 허용가능한 매질 내 하나 이상의 아베르멕틴 부류의 화합물 및 하나 이상의 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, 아베르멕틴 부류의 화합물이 이베르멕틴, 인베르멕틴, 아베르멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴 및 셀라멕틴, 아베르섹틴　B, AB 또는 C, 에마멕틴 B1a, 에마멕틴 B1b 및 이의 유도체, 또는 라티덱틴으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서, 밀베마이신 부류의 화합물이 레피멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴, 6'-에틸레피멕틴, 6'-메틸레피멕틴 및 이의 유도체, 또는 네마덱틴 α, β, γ 또는 δ 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-1 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 메타라미놀, 미도드린, 메톡사민, 메펜테르민, 페닐에프린, 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 나파졸린, 자일로메타졸린 또는 이의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 아프라클로니딘, 브리모니딘, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 구안벤즈 아세테이트, 리다미딘, 로펙시딘, 메틸도파, 릴메니딘, 탈리펙솔, 티아메니딘, 티자니딘, 톨로니딘 또는 이의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 아베르멕틴 부류의 화합물이 이베르멕틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 22 항, 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물이 브리모니딘 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 아베르멕틴 부류 또는 밀베마이신 부류의 화합물이 조성물의 총 중량에 대해 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게 0.01 내지 5 중량% 에 상당하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 22 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-1 또는 알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 부류의 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게 조성물의 총 중량에 대해 0.02 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 22 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 적용을 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 22 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 적용을 위한 것을 특징으로 하는 조성물.
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