WO2019088648A1 - 미도드린을 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2019088648A1
WO2019088648A1 PCT/KR2018/013000 KR2018013000W WO2019088648A1 WO 2019088648 A1 WO2019088648 A1 WO 2019088648A1 KR 2018013000 W KR2018013000 W KR 2018013000W WO 2019088648 A1 WO2019088648 A1 WO 2019088648A1
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서홍석
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주식회사 셀버틱스
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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat

Definitions

  • the present invention is directed to compositions comprising and / or their use. More particularly, the present invention relates to a cosmetic composition, a pharmaceutical composition and a food composition capable of realizing skin whitening, wrinkle-improving effect, skin barrier protection and skin anti-inflammatory effect by including midodrine, which is a kind of alpha sympathetic stimulant, will be.
  • Functional cosmetics are defined as products that help to whiten skin, products that help to improve wrinkles on the skin, products that help to protect skin from ultraviolet rays or to lighten the skin.
  • Functional cosmetics are basic cosmetics that emphasize specific functions for the management and prevention of specific skin, and cosmetics for prevention and proper management of various skin diseases caused by genetic and environmental factors.
  • functional cosmetics differ from general cosmetics in that they have professional functions emphasizing physiologically active effects and effects of cosmetics. In other words, it is a product with higher level of efficacy and effect of skin protection and improvement of skin condition than merely beautiful appearance.
  • Examples of functional cosmetics include whitening cosmetics, wrinkle-improving cosmetics, ultraviolet-shielding cosmetics, acne-improving cosmetics, and exfoliation cosmetics.
  • the present inventors have found that the medodorin, which is a kind of alpha sympathetic nerve stimulant used in the past as a therapeutic agent for hypotension, surprisingly exhibits excellent effects on skin whitening, wrinkle improvement, and prevention and treatment of skin inflammation.
  • Patent Document 1 Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2012-0011049
  • Patent Document 2 Korean Patent Laid-Open No. 10-2005-0055694
  • Still another object of the present invention is to provide a cosmetic composition for enhancing skin barrier and / or for preventing and / or improving skin inflammation, which comprises midorin as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of inflammatory skin diseases, comprising as an active ingredient undidrine.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for enhancing skin barrier comprising midodrine as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for skin whitening and / or wrinkle improvement comprising midodrine as an active ingredient.
  • the undidodrine may be contained in the cosmetic composition for skin whitening and / or wrinkle improvement at a concentration of 1 to 10000 ⁇ M.
  • the present invention provides a food composition for skin whitening and / or wrinkle reduction comprising the above-mentioned undopedrine.
  • the present invention provides a cosmetic composition for enhancing skin barrier and / or for preventing and / or improving skin inflammation, which comprises undidrine as an active ingredient.
  • the undidodrine may be contained in the cosmetic composition for skin barrier strengthening and / or skin inflammation prevention and / or improvement at a concentration of 1 to 10000 ⁇ M.
  • the skin inflammation can be, but is not necessarily limited to, allergic dermatitis, contact dermatitis or atopic dermatitis.
  • the cosmetic composition for enhancing skin barrier or preventing or improving skin inflammation may increase the expression of PPAR- ⁇ (Peroxisome proliferator-activated receptor-delta) or AMPK (5 'AMP-activated protein kinase).
  • PPAR- ⁇ Peroxisome proliferator-activated receptor-delta
  • AMPK 5 'AMP-activated protein kinase
  • the cosmetic composition for skin barrier strengthening and / or skin inflammation prevention and / or improvement may reduce the expression of TNF-alpha (Tumor necrosis factor-alpha).
  • the cosmetic composition for skin barrier strengthening and / or skin inflammation prevention and / or improvement may increase the expression of involucrin, keratin and / or defensin.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of inflammatory skin diseases comprising midodrine as an active ingredient.
  • the inflammatory skin disease may be, but is not necessarily, selected from the group consisting of atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, irritable lupus, and acne urticaria.
  • the present invention provides a food composition for the treatment of inflammatory skin diseases comprising midodrine.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for enhancing skin barrier comprising midodrine as an active ingredient.
  • the midodrine compounds are sold under the trade names amatine, proamatine, gutron and the like, and the IUPAC name is (RS) -N- [2- (2,5-dimethoxy- (RS) -N- [2- (2,5-dimethoxyphenyl) -2-hydroxyethyl] glycinamide) represented by the following formula (I).
  • Midorin is an? 1-adrenergic receptor (? 1-AR) agonist.
  • the present invention was used for skin whitening or wrinkle-improving purposes, which is a kind of? 1-adrenergic receptor.
  • Medulin can be converted to the active metabolite desglymidodrine in vivo to activate the a1-adrenergic receptor, followed by the induction of AMPK activation, PPAR-delta, or PGC-l [alpha].
  • skin whitening in the present invention means all means for alleviating skin pigmentation.
  • a means for reducing melanin pigment for example, a means for reducing melanin pigment.
  • the cosmetic composition of the present invention may exhibit a skin whitening effect by performing a function of inhibiting tyrosinase activity.
  • Tyrosinase is a key enzyme that performs its catalytic function in the early stages of melanin synthesis, a skin pigment. Therefore, by inhibiting the activity of tyrosinase, melanin synthesis can be inhibited, resulting in skin whitening effect.
  • wrinkle means a scarred skin caused by a genetic cause, a decrease in collagen and elastin present in the skin dermis, and an external environment.
  • wrinkle improvement in the present invention refers to inhibiting or inhibiting the generation of wrinkles on the skin, or alleviating the wrinkles already generated.
  • the cosmetic composition of the present invention may function to inhibit or improve wrinkles by performing a function of inhibiting elastase activity.
  • Elastase is an enzyme involved in the generation of wrinkles by decomposing elastin, a protein component that maintains skin elasticity. Therefore, it is possible to inhibit wrinkle formation by inhibiting the activity of elastase.
  • the cosmetic composition of the present invention may function to inhibit collagenase activity, thereby preventing or improving wrinkles.
  • Collagen is a structural protein that exists in large amounts in the tendons, ligaments, blood vessels or skin. It is involved in maintaining skin elasticity together with elastin. When the amount of collagen in the skin decreases as the aging proceeds, wrinkles are formed. Collagenase is an enzyme that degrades collagen. Suppression of its action can minimize collagen degradation.
  • the cosmetic composition of the present invention can function to enhance skin barrier and / or prevent and / or ameliorate skin inflammation.
  • the term " skin barrier” means a stratum corneum composed of keratinocytes as the uppermost layer of the epidermis, which is the outermost layer of the skin. It is the most important primary line of defense against toxic substances, microorganisms, mechanical stimuli and ultraviolet rays, and functions to provide an environment in which the skin can perform normal functions by suppressing electrolytes and moisture loss through the skin.
  • skin barrier enhancement in the present invention refers to enhancing the barrier function of the stratum corneum located at the outermost part of the skin, thereby increasing the expression of involucrin keratin and / or defensin, It means strengthening the function of the barrier.
  • Keratin and inbolucrin are proteins that constitute skin cells, and they are important differentiation biomarkers that are produced in the early and late differentiation of keratinocytes, respectively.
  • transglutaminase binds structural proteins such as inboluccrine from the inside of the cell membrane to form a cornified cell envelope, which is a solid structure that does not dissolve in water . If such exogenous keratinocyte differentiation occurs abnormally due to external influences, it causes abnormal skin barrier function and causes dryness of skin, resulting in chronic skin diseases such as atopy.
  • Difffun is an anti-bacterial protective agent secreted by skin cells. It is another biomarker of skin protection. Therefore, increasing the expression of diphencin can prevent or reduce skin infection.
  • the cosmetic composition of the present invention can increase the expression of PPAR- ⁇ (Peroxisome proliferator-activated receptor-delta) or AMPK (5 'AMP-activated protein kinase).
  • PPAR- ⁇ Peroxisome proliferator-activated receptor-delta
  • AMPK 5 'AMP-activated protein kinase
  • PPAR- ⁇ and AMPK are known as transcription factors and enzyme proteins, respectively, which play a key role in maintaining proper metabolism in vivo, and may also be involved in inflammation reduction.
  • PPAR-delta or AMPK By increasing the expression of PPAR-delta or AMPK, it can affect the prevention and improvement of skin inflammation.
  • the cosmetic composition of the present invention can reduce the expression of TNF-a.
  • TNF- ⁇ is a representative biomarker for inflammatory conditions and may increase its expression upon skin damage and bacterial invasion.
  • the cosmetic composition of the present invention can increase the expression of phosphorylcholine, keratin, dyspensin and the like. This is a demonstration of skin barrier enhancement as described above.
  • the above-mentioned undidodrine may be contained in the cosmetic composition at a concentration of 1 to 10000 ⁇ M. Preferably 1 to 700 ⁇ M, more preferably 1 to 500 ⁇ M, and even more preferably 1 to 100 ⁇ M.
  • the amount of the non-doped starch may be 0.000029 to 29% by weight based on 100% by weight of the total composition of the cosmetic.
  • the amount of the undidoredine is less than 1 [mu] M, it is difficult to expect skin whitening, wrinkle enhancement, reinforcement of skin barrier and prevention or improvement of skin inflammation.
  • the concentration is more than 10000 ⁇ M, the increase of the effect is insignificant compared with the increase of the amount of the undeeded amount, which is not economical.
  • the cosmetic composition according to the present invention can be used as a cosmetic composition in the form of a solution, an ointment for external use, a cream, a foam, a nutritional lotion, a softening water, a pack, a soft water, an emulsion, a makeup base, But are not limited to, emulsions, emulsions, pastes, gels, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleansing, oils, powder foundations, emulsion foundations, wax foundations, patches and sprays It is not.
  • the cosmetic composition of the present invention may further comprise at least one cosmetically acceptable carrier to be incorporated in a general skin cosmetic composition, and examples thereof include oil, water, a surfactant, a moisturizer, A thickening agent, a chelating agent, a coloring matter, an antiseptic, a perfume, and the like may be appropriately compounded, but the present invention is not limited thereto.
  • the cosmetically acceptable carrier to be contained in the cosmetic composition of the present invention varies depending on the formulations.
  • the carrier component may be an animal oil, a vegetable oil, a wax, a paraffin, a starch, a tracer, a cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide Mixtures of these may be used.
  • lactose When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder or a mixture thereof may be used as the carrier component, Propellants such as fluorohydrocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a dissolving agent or an emulsifying agent is used as a carrier component, and examples thereof include water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1,3-butyl glycol oil may be used, in particular fatty acid esters of cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol aliphatic esters, polyethylene glycols or sorbitan may be used have.
  • the formulation of the present invention is a suspension
  • a carrier such as water, a liquid diluent such as ethanol or propylene glycol, a suspension such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, Crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or tracant, etc. may be used.
  • the formulation of the present invention is a soap, an alkali metal salt of a fatty acid, a fatty acid hemiester salt, a fatty acid protein hydrolizate, isethionate, a lanolin derivative, an aliphatic alcohol, a vegetable oil, glycerol, .
  • the cosmetic composition of the present invention may further comprise at least one substance having a skin whitening or skin wrinkle-improving function in addition to the above-mentioned notch.
  • additional whitening or wrinkle improving ingredients may further enhance the whitening and wrinkle reducing effect of the composition of the present invention.
  • skin safety, ease of formulation, and stability of effective ingredients can be taken into account.
  • the whitening and wrinkle improving composition is a wrinkle improving ingredient known in the art and is selected from the group consisting of retinoic acid, TGF, an animal placenta-derived protein, betulinic acid and chlorella extract Or more of the wrinkle improving component.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing an inflammatory skin disease, which comprises, as an active ingredient, undopedrine.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing an inflammatory skin disease which comprises, as an active ingredient, undopedrine.
  • the amount of the undidriazine and the amount of the undidorin in the composition and the like are the same as those described in the cosmetic composition.
  • treatment means treating or ameliorating an inflammatory skin disease by administering the composition of the present invention to an individual.
  • the subject includes, without limitation, mammals including rats, livestock, humans, and the like.
  • Prevention in the present invention means all actions of inhibiting inflammation skin disease or delaying the onset of the disease by administering the composition of the present invention to an individual.
  • compositions of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, oral preparations, external preparations and sterilized injection solutions according to a conventional method
  • carriers, excipients and diluents that can be included in the composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , Methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used.
  • Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ), Lactose, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate talc are also used.
  • the liquid preparation for oral use include suspensions, solutions, emulsions, and syrups.
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and external preparations.
  • the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like.
  • the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of inflammatory skin diseases of the present invention may have an external preparation such as ointment, cream, and the like, but is not limited thereto. It may be administered by parenteral administration during parenteral administration, It may be applied as a topical application route.
  • the present invention provides a food composition for skin whitening or wrinkle reduction, which comprises midodrine.
  • the present invention provides a food composition for the treatment of inflammatory skin diseases, which comprises a medodrin.
  • Examples of foods containing the undidorin of the present invention include, but are not limited to, various foods, beverages, gums, tea, and vitamin complexes.
  • the amount of the microspheres may be 0.000001 wt% to 20 wt%, more preferably 0.001 wt% to 10 wt%, and most preferably 0.1 wt% to 10 wt% Lt; / RTI >
  • the skin whitening and wrinkle improving food of the present invention is a beverage
  • various flavors or natural carbohydrates As a component.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And polysaccharides, for example, conventional sugars such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • Natural flavors can be advantageously used as flavors other than those described above.
  • the food composition of the present invention can be used as a flavoring agent such as a variety of nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavors, coloring agents and thickening agents (cheese, chocolate etc.), pectic acid and its salts, Salts thereof, organic acids, protective colloid thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonating agents used in carbonated drinks, and the like.
  • the food composition of the present invention may contain natural fruit juice and pulp for the production of fruit juice drinks and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical, but is generally selected in the range of 0 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • the present invention provides a skin whitening method and / or a method for preventing and / or improving wrinkles, comprising applying a cosmetic composition containing not less than the active ingredient to the skin of an individual do.
  • the present invention provides a method for preventing and / or ameliorating an inflammatory skin disease, comprising the step of applying a cosmetic composition comprising, as an active ingredient, undidrine to the skin of an individual.
  • the cosmetic composition containing undidorin as an active ingredient is as described above.
  • Said “ application” means contacting the composition according to the present invention to the skin of an individual by any suitable method, thereby aiming to absorb the composition into the skin.
  • prevention is meant any action that prevents pigmentation of the skin by application of the composition according to the present invention, and / or inhibits, slows or alleviates any action that inhibits or delays skin wrinkles and / Every act is called.
  • improvement in the present invention means that the application of the composition according to the invention does not result in poor pigmentation in the skin and / or that the wrinkles of the skin are improved or improved, and / It refers to all activities that are strengthened and the skin inflammation improves or the inflammation does not occur well.
  • the cosmetic composition containing the undidorin according to the present invention as an active ingredient provides a whitening effect and a wrinkle-reducing effect.
  • the cosmetic composition of the present invention protects skin barrier and provides skin inflammation prevention and improvement function.
  • the pharmaceutical composition containing unidrone as an active ingredient shows excellent effects on skin inflammation prevention or treatment, and / or skin barrier enhancement.
  • Fig. 1 shows the results of cell viability test according to Example 2.
  • Fig. 2 shows the results of the whole PC-PCR analysis according to Example 3.
  • Figures 3 to 6 show the relative expression levels of the keratin, Involuclin, Defensin and TNF- ⁇ according to Example 3 relative to ⁇ -Actin mRNA following treatment with undopedin The graph is analyzed.
  • Fig. 7 is a Western blot result according to the non-doping treatment of PPAR-delta according to Example 4.
  • Fig. 8 is a Western blot result of AMPK? 1 according to Example 4 according to the non-doping treatment. Fig.
  • FIG. 9 is a graph showing the activity inhibition rate of tyrosinase according to Example 5.
  • FIG. 10 is a graph showing the activity inhibition rate of elastase according to Example 6.
  • FIG. 11 is a graph showing the inhibition rate of collagenase activity according to Example 7.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • DNCB 2,4-dinitrochlorobenzene
  • sodium dodecyl sulfate is a surfactant that can damage the skin barrier when prolonged contact with the skin causes roughening of the skin and severe skin irritation.
  • DNCB 2,4-dinitrochlorobenzene is an organic solvent commonly known to cause contact dermatitis and atopic dermatitis.
  • the cell survival rate test result according to Example 2 is shown in Fig.
  • the concentration of 50% reduction in cell viability was determined as the optimum treatment concentration, which was 50 ⁇ M for SDS and 10 ⁇ M for DNCB. In the case of un-doped, the optimum treatment concentration was determined to be 30 ⁇ M.
  • keratin 1, inulin, bolucrin, diphenhy, and TNF- ⁇ were measured by treatment with midodrine, an alpha sympathetic stimulant, using skin cells (HaCaT) treated with 10 ⁇ M DNCB and 50 ⁇ M SDS, PCR, and housekeeping gene ( ⁇ -actin) was analyzed.
  • FIG. 2 A graph comparing and analyzing the relative expression amounts according to the amount of ⁇ -Actin mRNA expression is shown in keratin, inulinucine, diphencin and TNF- ⁇ , PPAR- ⁇ and AMPK ⁇ 1 Are shown in Figs. 3 to 6, respectively.
  • the skin cells were dispensed into a 6-well culture dish with 3 per treatment group, treated with 30 ⁇ M of undopedin, and 200 ⁇ l of mRNA extraction reagent, TriZol, was extracted and RNA was quantified at a wavelength of 260 nm
  • mRNA extraction reagent TriZol
  • Table 1 summarizes the PCR reaction conditions and primer information.
  • keratin decreased in the SDS treated group but significantly increased by treating the microspheres (Fig. 3).
  • the SDS was significantly increased in the group treated with the midodrine (FIG. 4).
  • the group treated with SDS and DNCB was significantly increased in the group treated with the same drug (FIG. 5).
  • TNF- ⁇ significantly decreased the mRNA expression level in the group treated with the non-dopamine than in the group treated only with SDS and DNCB.
  • mRNA expression was significantly increased in the group treated with DNDN than in the group treated with DNCB (FIG. 6).
  • Example 4 Western blot analysis for protein expression analysis
  • TBS-T After washing with TBS-T, the secondary antibody was bound for 1 hour at room temperature, and then TBS-T washes, treated with chemiluminescent substrate and enhancer solutions, sensitized to x-ray film in a dark room, solution and fixing solution for a suitable period of time.
  • Figures 7 and 8 show the Western blot results showing the expression levels of PPAR-delta and phosphorylated AMPK (the active form of AMPK), respectively, according to the untreated treatment.
  • PPAR-delta and phosphorylated AMPK the active form of AMPK
  • Example 5 Test for inhibiting tyrosinase activity
  • the sample solutions containing the undidrients were prepared variously in an aqueous solution of 10, 30, 50 and 100 ⁇ M.
  • the blank was prepared by adding the substrate and the sample solution only (20 ⁇ l of the buffer instead of the tyrosinase solution), and the control group was added with the substrate and the tyrosinase solution alone (buffer solution 100 Mu] L).
  • Tyrosinase inhibitory activity was calculated according to Equation 1 below.
  • the activity of tyrosinase was decreased in a concentration-dependent manner when the undopyridine was added to the reaction solution at a concentration of 10 to 100 ⁇ M.
  • a cosmetic composition or a pharmaceutical composition containing unidorin as an active ingredient when used, it means that the activity of tyrosinase can be inhibited and a whitening effect can be exhibited.
  • the sample solution containing the undidodrine was prepared variously in an aqueous solution of 10, 30, 50 and 100 ⁇ M, and taken in a test tube in an amount of 0.1 ml.
  • a cosmetic composition or a pharmaceutical composition containing unidorin as an active ingredient when used, it means that the activity of tyrosinase can be inhibited and a whitening effect can be exhibited.
  • the sample solution was prepared in an aqueous solution of 10, 30, 50 and 100 ⁇ M, and taken in a test tube in an amount of 0.1 ml.
  • reaction mixture was reacted at room temperature for 20 minutes, the reaction was stopped by adding 0.5 ml of 6% citric acid solution, and 1.5 ml of ethyl acetate was added to measure the absorbance at a wavelength of 320 nm.
  • a cosmetic composition or a pharmaceutical composition containing unidrone as an active ingredient when used, it means that the activity of collagenase can be inhibited and the effect of preventing and improving wrinkles can be exhibited.
  • the ointments were prepared according to the conventional ointment production methods in the amounts shown in Table 2 below and uniformly mixed.
  • Nutrition creams were prepared according to the compositions shown in Table 3 in a conventional manner.

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Abstract

본 발명은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 피부 미백, 주름 개선 효과를 제공한다. 또한 본 발명의 조성물은 피부장벽 강화 및 피부 염증 예방 또는 치료 효과를 제공한다.

Description

미도드린을 포함하는 조성물 및 이의 용도
본 발명은 미도드린을 포함하는 조성물 및 이의 용도에 대한 것이다. 더욱 상세하게는 알파 교감신경 자극제의 일종인 미도드린을 유효성분으로 포함하여 피부 미백, 주름 개선효과와 더불어 피부 장벽 보호 및 피부 항염증 효과를 구현할 수 있는 화장료 조성물, 약제학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것이다.
기능성 화장품이란 피부의 미백에 도움을 주는 제품, 피부의 주름 개선에 도움을 주는 제품, 피부를 곱게 태워주거나 자외선으로부터 피부를 보호하는 데 도움을 주는 제품 등으로 정의하고 있다. 또한 기능성 화장품은 특정한 피부의 관리와 예방을 위해 특정 기능을 강조해 만든 기초 화장품이며, 유전적, 환경적 요인에 의한 각종 피부 질환의 예방과 적당한 관리를 위한 화장품을 뜻한다. 또한 기능성 화장품이 일반 화장품과 다른 점은 화장품의 생리 활성적인 효능과 효과가 강조된 전문적인 기능성을 갖는다는 점이다. 다시 말해 단순히 외모를 아름답게 해주는 수준보다는 피부보호 및 피부 상태의 개선이라는 더 높은 차원의 효능과 효과를 갖는 제품이라고 할 수 있다.
기능성 화장품의 종류로는 미백 화장품, 주름 개선 화장품, 자외선 차단 화장품, 여드름 개선 화장품, 각질 제거용 화장품 등이 있다.
현대 사회는 과거에 없었던 다양한 피부 질환, 특히 아토피 피부염이나 기타 원인 불명의 자가면역성 피부 질환들이 발생하고 있고, 이와 같은 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 약물에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
종래 상업화된 기능성 화장품들과 그의 연구개발 동향들을 살펴보면, 대부분 피부 미백과 주름 개선, 보습 등의 기능에 집중되어 있다. 단순 피부염, 아토피 피부염 등 피부 질환에 대한 예방 및 개선에 적용될 수 있는 기능성 성분 및 기능성 화장품에 대한 기술 개발은 미미한 실정이다. 아울러 피부 염증 예방 및 치료를 위한 새로운 약리학적 활성 성분의 탐색에 관한 시도도 꾸준히 이어지고 있으나, 큰 진전을 이루지 못하고 있다.
따라서, 종래의 미백과 주름 개선 등의 기능과 더불어 다양한 피부 질환 등을 예방 및/또는 개선할 수 있는 기능성 화장품 및 그러한 피부질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 새로운 개념의 약물이 개발된다면 삶의 질 향상에 도움이 될 것이다.
이에 본 발명자는 종래 저혈압 치료제로 사용되었던 알파 교감신경 자극제의 일종인 미도드린이 놀랍게도 피부 미백, 주름개선 그리고 피부 염증의 예방 및 치료에도 우수한 효과를 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
선행기술문헌
(특허문헌 1) 한국공개특허공보 제10-2012-0011049호
(특허문헌 2) 한국공개특허공보 제10-2005-0055694호
본 발명의 목적은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 피부 미백 및/또는 주름개선용 화장료 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미도드린을 포함하는 피부 미백 및/또는 주름개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 피부 장벽 강화 및/또는, 피부 염증 예방 및/또는 개선용 화장료 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미도드린을 포함하는 피부 장벽 강화 및/또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 피부장벽 강화용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 피부 미백 및/또는 주름개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 미도드린은 상기 피부 미백 및/또는 주름개선용 화장료 조성물에 1 내지 10000μM 농도로 포함될 수 있다.
일 양태로, 본 발명은 상기 미도드린을 포함하는 피부 미백 및/또는 주름개선용 식품 조성물을 제공한다.
다른 측면에서 본 발명은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 피부 장벽 강화 및/또는, 피부 염증 예방 및/또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 미도드린은 상기 피부 장벽 강화 및/또는, 피부 염증 예방 및/또는 개선용 화장료 조성물에 1 내지 10000μM 농도로 포함될 수 있다.
상기 피부 염증은 알러지성 피부염, 접촉성 피부염 또는 아토피 피부염일 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.
상기 피부 장벽 강화 또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물은 PPAR-δ(Peroxisome proliferator-activated receptor-delta) 또는 AMPK(5' AMP-activated protein kinase)의 발현을 증가시킬 수 있다.
상기 피부 장벽 강화 및/또는, 피부 염증 예방 및/또는 개선용 화장료 조성물은 TNF-α(Tumor necrosis factor-alpha)의 발현을 감소시킬 수 있다.
상기 피부 장벽 강화 및/또는, 피부 염증 예방 및/또는 개선용 화장료 조성물은 인볼루크린(involucrin), 케라틴(keratin) 및/또는 디펜신(defensin)의 발현을 증가시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 염증성 피부질환은 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 홍반성 루프스 및 구진상 두드러기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니다.
일 양태에서 본 발명은 미도드린(midodrine)을 포함하는 염증성 피부질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 피부장벽 강화용 약학적 조성물을 제공한다.
미도드린(midodrine) 화합물은 아마틴(amatine), 프로아마틴(proamatine), 구트론(gutron) 등의 상표명으로 판매되고, 그 IUPAC 명은 (RS)- N-[2-(2,5-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸]글리신아미드 ((RS)- N-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]glycinamide)으로서, 하기 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2018013000-appb-I000001
미도드린은 α1-아드레날린 수용체(α1-AR) 효능제(agonist)이다. 본 발명은 α1-아드레날린 수용체의 한 종류인 미도드린을 피부 미백 또는 주름 개선 용도로 사용하였다.
미도드린은 생체 내에서 활성대사산물인 데스글리미도드린(desglymidodrine)으로 변화되어 α1-아드레날린 수용체를 활성화시키고, 이어서 AMPK 활성화, PPAR-δ, 또는 PGC-1α의 발현을 유도할 수 있다.
본 발명에서 용어 "피부 미백"이란 피부의 색소 침착을 완화시키는 모든 수단을 의미한다. 예를 들면, 멜라닌 색소를 감소시키는 수단을 말한다.
본 발명의 화장료 조성물은 티로시나아제(tyrosinase) 활성을 억제하는 기능을 수행하여 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
티로시나아제는 피부 색소인 멜라닌(melanin) 합성의 초기 단계에서 촉매 기능을 수행하는 핵심적인 효소이다. 따라서, 티로시나아제의 활성을 억제함으로써 멜라닌 합성을 저해하고 결과적으로 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서 용어 "주름"이란, 피부가 쇠하여 생긴 잔줄을 의미하는데, 유전자에 의한 원인, 피부 진피에 존재하는 콜라겐과 엘라스틴의 감소, 외부환경 등에 의해 유발될 수 있다.
본 발명에서 용어 "주름 개선"이란, 피부에 주름이 생성되는 것을 억제 또는 저해하거나, 이미 생성된 주름을 완화시키는 것을 말한다.
본 발명의 화장료 조성물은 엘라스타아제(elastase) 활성을 억제하는 기능을 수행하여 주름을 방지하거나 개선하는 기능을 수행할 수 있다.
엘라스타아제는 피부 탄력을 유지시켜주는 단백질 성분인 엘라스틴(elastin)을 분해하여 주름살 생성에 관여하는 효소이다. 따라서 엘라스타아제의 활성을 억제함으로써 주름 생성을 억제할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 콜라게나아제(collagenase) 활성을 억제하는 기능을 수행하여 주름을 방지하거나 개선하는 기능을 수행할 수 있다.
콜라겐(collagen)은 힘줄, 인대, 혈관 또는 피부에 많은 양으로 존재하는 구조 단백질로서 엘라스틴과 더불어 피부 탄력 유지에 관여하고, 노화가 진행되면서 피부 내 콜라겐의 함량이 감소하면 주름살이 생기게 된다. 콜라게나아제는 콜라겐을 분해하는 효소로서 이의 작용을 억제하면 콜라겐의 감소를 최소화할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 피부 장벽 강화하거나 그리고/또는, 피부 염증을 예방 및/또는 개선하는 기능을 수행할 수 있다.
본 발명에서 용어 "피부 장벽" 이란 피부 가장 바깥층인 표피의 상부층으로 각질형성세포로 이루어진 각질층을 의미한다. 독성 물질이나 미생물, 기계적 자극, 자외선에 대해 가장 중요한 일차방어선이며, 피부를 통한 전해질이나 수분 손실을 억제하여 피부가 정상적인 기능을 수행할 수 있는 환경을 제공하는 기능을 한다.
본 발명에서 용어 "피부 장벽 강화"란 피부의 가장 외각에 위치하는 각질층의 장벽 기능을 강화하는 것으로, 인볼루크린(involucrin) 케라틴(keratin) 및/또는 디펜신(defensin)의 발현을 증가시킴으로써 피부 장벽의 기능을 강화하는 것을 의미한다.
케라틴과 인볼루크린은 피부세포를 이루는 단백질로서, 각각 각질세포의 분화 초기와 후기에 생산되는 중요한 분화 생체 표지 인자이다.
구체적으로, 각질형성세포 분화가 진행되면 세포막의 안쪽에서 인볼루크린 등의 구조단백질을 트랜스클루타미아제(transglutamiase)가 결합시켜 물에 녹지 않는 단단한 구조물인 각질세포막(cornified cell envelope)을 형성하게 된다. 이러한 각질형성세포 분화가 어떤 외부적 영향으로 인해 비정상적으로 일어나게 되면 피부 장벽 기능에 이상을 초래하고 피부의 건조를 야기하여 결과적으로 아토피 등과 같은 만성피부질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.
디펜신은 피부세포가 분비하는 항세균 작용을 하는 방어물질로서 피부보호의 또 다른 생체 표지 인자이다. 따라서 디펜신의 발현을 증가시키면 피부 감염을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 PPAR-δ(Peroxisome proliferator-activated receptor-delta) 또는 AMPK(5' AMP-activated protein kinase)의 발현을 증가시킬 수 있다.
PPAR-δ 및 AMPK는 각각 생체 내 대사를 적절히 유지시키는데 핵심적인 역할을 하는 전사인자와 효소단백질로 알려져 있으며, 염증 감소 등에도 관여할 수 있다. 따라서 PPAR-δ 또는 AMPK의 발현을 증가시킴으로써 피부 염증의 예방 및 개선에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 TNF-α의 발현을 감소시킬 수 있다. TNF-α는 염증 상태를 나타내주는 대표적인 생체 표지로서 피부 손상과 그로 인한 세균 침입시 그 발현이 증가할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 인볼루크린, 케라틴, 디펜신 등의 발현을 증가시킬 수 있다. 이는 앞서 설명한 바와 같이 피부 장벽 강화 기능을 보여주는 것이다.
상기 미도드린은 상기 화장료 조성물에 1 내지 10000μM 농도로 포함될 수 있다. 바람직하게는 1 내지 700μM , 더욱 바람직하게는 1 내지 500μM, 더더욱 바람직하겐느 1 내지 100 μM 농도로 포함될 수 있다. 이를 중량으로 환산하면, 화장료 전체 조성물 100 중량%로 봤을 때 미도드린은 0.000029 내지 29 중량%로 포함될 수 있다.
상기 미도드린 함량이 1 μM 미만인 경우에는 피부 미백, 주름개선, 피부 장벽 강화 및 피부 염증 예방 또는 개선의 효과를 기대하기 어렵다. 10000μM 을 초과하는 경우에는 미도드린 함량 증가에 비하여 효과의 증가가 미미하여 경제적이지 못하다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용가능한 담체는 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체성분으로서 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이들의 혼합물이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 이용될 수 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알콜, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 상기 미도드린에 더하여 피부 미백 또는 피부 주름 개선 기능을 갖는 물질을 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
추가적인 미백 또는 주름 개선 성분을 포함하게 되면 본 발명의 조성물의 미백 및 주름 개선 효과는 더욱 증진될 수 있을 것이다. 미백 또는 주름 개선 성분의 추가시에는 복합 사용에 따른 피부 안전성, 제형화의 용이성, 유효성분들의 안정성을 고려할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 미백 및 주름 개선 조성물은 이 기술분야에 공지된 주름 개선 성분으로서, 레티노산, TGF, 동물 태반 유래의 단백질, 베튤린산 및 클로렐라 추출물로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 주름 개선 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 미도드린 및 조성물 내 미도드린의 함량 등은 상기 화장료 조성물에서 설명한 것과 동일하다.
본 발명에서 "치료"란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하여 염증성 피부질환을 회복시키거나 완화시키는 것을 의미한다.
상기 개체는, 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물을 제한 없이 포함한다.
본 발명에서 "예방"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하여 염증성 피부질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 외용제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물은 연고, 크림 등의 외용제 제형을 가질 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 비경구 투여 중 경피투여, 보다 바람직하기로는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 경로로 적용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 미도드린을 포함하는 피부 미백 또는 주름개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 미도드린을 포함하는 염증성 피부질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 미도드린을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 미도드린의 함량은 전체 조성물 중량에 대하여 0.000001 중량％ 내지 20 중량％일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.001 내지 10 중량％, 가장 바람직하게는 0.1 중량％ 내지 10 중량％일 수 있다.
본 발명의 피부 미백 및 주름개선용 식품이 음료일 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 미도드린을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등 의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 개체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 피부 미백 방법 및/또는 주름을 예방 및/또는 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물을 개체의 피부에 도포하는 단계를 포함하는, 염증성 피부질환을 예방 및/또는 개선하는 방법을 제공한다.
미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물은 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 "도포"는 임의의 적절한 방법으로 개체의 피부에 본 발명에 따른 조성물을 접촉시키는 것을 의미하며, 이를 통해 해당 조성물을 피부 내부로 흡수시키는 것을 목적으로 한다.
상기 "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 도포로 피부의 색소 침작을 방지하는 모든 행위, 그리고/또는 피부의 주름 발생을 억제 또는 지연시키는 모든 행위, 그리고/또는 피부 염증을 억제, 지연 또는 완화시키는 모든 행위를 말한다.
본 발명에서 용어, "개선"은 본 발명에 따른 조성물의 도포로 피부에서 색소 침착이 잘 일어나지 않거나, 그리고/또는 피부의 주름 상태가 호전되거나 이롭게 변경되거나, 그리고/또는 피부 장벽의 기능이 이전보다 강해지고 피부 염증이 호전되거나 염증 발생이 잘 일어나지 않는 모든 행위를 말한다.
본 발명에 따른 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물은 미백 효과 및 주름개선 효과를 제공한다. 또한 본 발명의 화장료 조성물은 피부 장벽을 보호하고 피부 염증 예방 및 개선 기능을 제공한다. 또한 미도드린을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 피부 염증 예방 또는 치료, 그리고/또는 피부장벽 강화에 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 2에 따른 세포생존율 시험결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 3에 따른 전체 PC-PCR 분석결과를 나타낸 것이다.
도 3 내지 6은 실시예 3에 따른 케라틴(Keratin), 인볼루클린(Involuclin), 디펜신(Defensin), TNF-α 각각에 대한 미도드린 처리에 따른 β-Actin mRNA 에 대한 상대적인 발현량을 비교 분석한 그래프이다.
도 7 은 실시예 4에 따른 PPAR-δ 의 미도드린 처리에 따른 웨스턴 블랏 결과이다.
도 8은 실시예 4에 따른 AMPKα1의 미도드린 처리에 따른 웨스턴 블랏 결과이다.
도 9는 실시예 5에 따른 티로시나아제의 활성 억제율을 나타낸 그래프이다.
도 10은 실시예 6에 따른 엘라스타아제의 활성 억제율을 나타낸 그래프이다.
도 11은 실시예 7에 따른 콜라게나아제의 활성 억제율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 이 기술분야의 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 1: 피부세포(HaCaT)의 배양
96 well 배양 접시에 세포를 분주한 뒤 10% FBS 및 1% 항생제 함유 배지(DMEM)로써 80% 정도 세포밀집도(cell confluence)를 형성할 때까지 자라게 한 뒤 1% FBS 함유 배지로 배지를 갈아주고 약물(미도드린, SDS, DNCB)을 처리한 후 24시간 뒤에 실험을 진행하였다. 모든 배양과정은 무균 실험대(클린벤치)에서 진행하고 세포의 배양은 37℃의 CO2 배양기 안에서 하였다.
실시예 2: 세포 생존율 시험 (Cell viability test)
HaCaT 세포주에 처리하는 SDS(sodium dodecyl sulfate)와 DNCB (2,4-Dinitrochlorobenzene)의 적정 농도를 결정하기 위해 96 웰 배양 접시에 세포를 웰당 5000개씩 분주하고 24시간 뒤에 SDS와 DNCB를 각각 5~2000μM, 그리고 0.5~400μM로 농도별 처리한 다음 24시간 후 CCk-8 시약을 각 웰 당 10㎕ 첨가하고 2시간이 지난 다음 450nm의 파장에서 흡광도를 ELISA reader기를 이용하여 측정하였다.
참고로, SDS(sodium dodecyl sulfate) 는 계면활성제로서 피부에 장기간 접촉 시 피부 장벽을 손상시켜 피부를 거칠게 하고 심하면 피부염을 유발할 수 있는 물질이다. DNCB(2,4-dinitrochlorobenzene)는 일반적으로 접촉성 피부염과 아토피 피부염을 유발한다고 알려진 유기용매이다.
상기 방법에 따른 측정 결과, 실시예 2에 따른 세포생존율 시험결과를 도 1에 나타내었다. 세포 생존율을 50% 감소시키는 농도를 적정 처리 농도로 결정하였고 그 농도는 SDS는 50μM, 그리고 DNCB는 10μM 이었다. 또한, 미도드린의 경우 적정 처리 농도를 30μM로 결정하였다.
실시예 3: mRNA 발현량 측정을 위한 역전사 중합효소 연쇄반응(Reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) 분석
DNCB 10μM, SDS 50μM 농도로 각각 처리된 피부세포(HaCaT)를 이용하여 알파 교감신경 자극제인 미도드린의 처리에 따른, 케라틴 1, 인볼루클린, 디펜신, TNF-α의 mRNA 발현 정도를 RT-PCR을 통하여 분석하였으며, 하우스키핑 유전자(Housekeeping Gene)는 β-Actin으로 하였다.
상기 조건에 따른 RT-PCR 결과를 도 2에 나타내었고, β-Actin mRNA 발현량에 따른 상대적인 발현량을 비교 분석한 그래프를 케라틴, 인볼루클린, 디펜신 및 TNF-α, PPAR-δ 및 AMPKα1에 대해 각각 도 3 내지 도 6에 나타내었다.
구체적인 방법으로는, 상기 피부세포들을 각 처치군 당 3개씩 6웰 배양 접시에 분주하고 미도드린 30μM을 처리한 뒤 mRNA 추출 시약인 TriZol을 200㎕씩 넣고 mRNA를 추출후 260nm 파장에서 RNA 정량을 한 다음 cDNA를 합성하고 이를 사용하여 RT-PCR을 진행하였다.
아래의 표 1에 PCR 반응 조건 및 프라이머 정보를 정리하였다.
유전자 정방향 프라이머 역방향 프라이머 Tm(℃) 산물 크기 (bp)
케라틴 cccttctttcgaggtcttgg (서열번호 1) tgctggaaggtaggcacaag (서열번호 2) 55 239
인볼루클린 cacctagaggagcaggaggg (서열번호 3) caggtgctttggctgtccta(서열번호 4) 55 216
디펜신 tgagatggcctcaggtggta (서열번호 5) agctcacttgcagcacttgg (서열번호 6) 55 163
TNF-α ccctcaacctcttctggctc(서열번호 7) agctgtaggccccagtgagt(서열번호 8) 55 187
β-Actin gcttggtcacttcgtggcta (서열번호 9) caaaccgcttccaactcaaa(서열번호 10) 55 281
도 3 내지 도 6에 따르면, 케라틴은 SDS 처리군에서 감소하였지만 미도드린을 처리함으로써 의미 있게 증가하였다(도 3). 인볼루클린의 경우 SDS와 미도드린을 같이 처리한 군에서 유의미하게 증가하였다(도 4). 디펜신의 경우 SDS와 DNCB만 처리한 군보다 미도드린을 같이 처리한 군에서 유의미하게 증가하였다(도 5).
또한, TNF-α는 미도드린 처리한 군이 SDS 및 DNCB만 처리한 군보다 의미 있게 mRNA 발현량이 감소하였다. PPAR-δ와 AMPKα1의 경우 DNCB만 처리한 군보다 미도드린 처리한 군에서 mRNA 발현이 의미 있게 증가하였다(도 6).
실시예4: 단백질 발현량 분석을 위한 웨스턴 블랏 분석
DNCB 10μM 또는 SDS 50μM 농도를 처리한 피부세포(HaCaT)에 동시에 미도드린 30μM과 PPAR-δ 길항제(antagonist)인 GSK0660 50μM을 24시간 동안 처리 후 단백질을 추출하여 Bradford 방법을 사용하여 단백량을 측정 한 뒤 실험 하였다. 추출한 단백질 10 ug을 10% SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide) 전기영동 후 니트로셀룰로오스 멤브레인에 블랏팅한 다음 5% 스킴 밀크 용액 (0.05% tween20 함유 TBS (TBS-T)에 용해)으로 실온에서 2시간 또는 4℃에서 12시간 이상 블럭킹(blocking)을 한 후 PPARδ, 총(total) AMPK, 그리고 인산화(phosphorylated) AMPK 1차 항체를 2시간 동안 실온에서 결합시킨다. TBS-T로 세척 후 2차 항체를 1시간 동안 실온에서 결합 시킨 뒤 TBS-T 세척을 하고 화학 형광 시약 (chemiluminescent substrate 및 enhancer solutions)을 처리하고 암실에서 x-ray 필름에 감광 시킨 뒤 현상액(developing solution)과 고정액(fixing solution)에 적당한 시간 동안 담가 단백질 발현량을 확인한다.
도 7과 8은 차례대로 미도드린 처리에 따른 PPAR-δ와 인산화AMPK (AMPK의 활성화 형태)의 발현양을 보여주는 웨스턴 블랏 결과를 나타낸 것이다. SDS 또는 DNCB에 미도드린을 병합 처리한 경우 처리한 경우 PPAR-δ의 발현양(도 7)은 두 경우에서 모두 증가 하였고, 인산화 AMPK의 경우 DNCB 처리 시에만 증가 하였다 (도 8).
상기 결과는 피부가 SDS와 DNCB와 같은 유해물질에 노출된 경우 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장품 또는 약물을 사용함으로써 피부 장벽을 보호하고, 세포대사와 염증 감소를 통해 피부보호 또는 피부 염증 예방 및 치료에 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다.
실시예 5: 티로시나아제(Tyrosinase) 활성 억제 효능 시험
0.175 M, pH 6.8 인산나트륨 완충액(sodium phosphate buffer solution)에 기질인 3,4-Dihydroxy-L-phenylalanine (L-DOPA)를 1.5 mM 농도로 녹인 용액 80㎕, 동일한 완충액에 ㎖ 당 320 unit의 농도로 제조한 티로시나아제 용액 20㎕, 및 미도드린이 포함된 시료액 100㎕을 포함하는 혼합용액을 37℃에서 10분 동안 반응시킨 후 microplate reader를 이용하여 490nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
상기 미도드린이 포함된 시료액은 농도별 티로시나아제 활성 억제 정도를 관찰하기 위하여 10, 30, 50 및 100μM 수용액으로 다양하게 준비하였다. 이때, 공시험액(blank)는 기질과 시료액만 첨가된 군(티로시나아제 용액 대신 버퍼를 20㎕ 첨가함)으로 하고, 대조군은 기질, 티로시나아제 용액만 첨가된 군(시료액 대신 완충액 100㎕ 첨가) 한 것이다.
티로시나아제 억제 활성은 아래의 식 1에 따라 계산하였다.
[식 1]
티로시나아제 활성 억제율(%)
= [1 - (시료첨가군의 흡광도/무첨가군의 흡광도)]×100
상기 방법에 따른 분석 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 따르면, 미도드린을 농도별(10 내지 100μM)로 상기 반응액에 첨가하였을 때 농도 의존적으로 티로시나아제의 활성이 감소하는 것으로 나타났다.
다시 말해, 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물이나 약학적 조성물을 사용할 때 티로시나아제의 활성을 억제하여 미백효과를 나타낼 수 있음을 의미한다.
실시예 6: 엘라스타아제(Elastase) 활성 억제 효능 시험
상기 미도드린이 포함된 시료액은 농도별 엘라스타아제 활성 억제 정도를 관찰하기 위하여 10, 30, 50 및 100μM 수용액으로 다양하게 준비하여 0.1 ㎖씩 시험관에 취하였다.
50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 8.6)에 녹인 elastase pancreatic 용액(Type I：From Porcine Pancreas 유래, 0.6 units/ml) 0.05 ㎖, 기질로 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 8.6)에 녹인 N-succinyl-(L-Ala)3-p-nitroanilide(1mg/ml)을 0.1 ml를 상기 시료액에 넣은 후 37℃에서 30분간 반응시키고 microplate reader를 이용하여410nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 엘라스타아제 활성의 억제는 아래의 식 2에 따라 계산하였다.
[식 2]
엘라스타아제 활성 억제율(%)
= [1 - (시료첨가군의 흡광도/무첨가군의 흡광도)]×100
상기 방법에 따른 분석 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 따르면, 미도드린을 농도별(10~100μM)로 반응액에 첨가하였을 때 10μM과 30μM의 저농도에서는 엘라스타아제 활성 억제시키지 못하고 오히려 증가시켰으나, 50μM과 100μM의 고농도에서는 엘라스타아제 활성을 의미 있게 감소시키는 것으로 나타났다.
다시 말해, 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물이나 약학적 조성물을 사용할 때 티로시나아제의 활성을 억제하여 미백 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다.
실시예 7: 콜라게나아제(Collagenase) 활성 억제 효능 실험
0.1M, pH 7.5 tris-HCl 완충용액에 4mM CaCl2를 첨가한 후, 이 용액에 기질인 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl-Pro-Leu-Gly-Pro-D-Arg-OH dihydrate를 0.3mg/㎖ 농도로 용해시킨 기질용액 0.25㎖, 시료액 0.1㎖, 상기 완충용액과 동일한 용액에 0.2mg/㎖ 농도로 제조한 콜라게나아제 효소액 0.15㎖을 혼합한 반응 혼합액을 제조한다. 이때, 상기 시료액은 상기 미도드린이 포함된 시료액은 농도별 콜라게나아제의 활성 억제 정도를 관찰하기 위하여 10, 30, 50 및 100μM 수용액으로 준비하여 0.1㎖씩 시험관에 취하여 준비하였다.
상기 반응 혼합액을 실온에서 20분 동안 반응을 시킨 뒤 6% 시트르산(citric acid) 용액 0.5 ㎖을 첨가하여 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(ethyl acetate) 1.5㎖를 첨가하여 320nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
콜라게나아제 활성의 억제는 아래의 식 3에 따라 계산하였다.
[식 3]
콜라게나아제 활성 억제율(%)
= [1 - (시료첨가군의 흡광도/무첨가군의 흡광도)]×100
상기 방법에 따른 분석 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 따르면, 미도드린을 농도별(10~100μM)로 반응액에 첨가하였을 때 농도 의존적으로 콜라게나아제의 활성이 감소함을 확인할 수 있었다.
다시 말해, 미도드린을 유효성분으로 포함하는 화장료 조성물이나 약학적 조성물을 사용할 때 콜라게나아제의 활성을 억제하여 주름예방 및 개선의 효과를 나타낼 수 있음을 의미한다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
이하, 상기한 실시예의 결과를 근거로 하여, 여러 제조예를 제시한다. 그러나, 이들 제조예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 제조예에만 국한되지 않는다는 것은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.
제조예 1: 피부외용제 중 연고
통상적인 연고 제조 방법에 따라, 하기 표 2에 제시된 함량으로 첨가하고 균일하게 혼합하여 연고를 제조하였다.
배합 성분 함량 (중량%)
미도드린 1.0
글리세린 8.0
부틸렌글리콜 4.0
유동파라핀 15.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 1.0
스쿠알란 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
세테아릴 알콜 1.0
밀납 4.0
방부제, 색소 및 향료 적당량
정제수 잔량 (100 중량% 까지)
제조예 2: 영양크림
상기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조하였다.
배합 성분 함량 (중량%)
미도드린 0.2
글리세린 3.0
부틸렌글리콜 3.0
유동파라핀 7.0
베타글루칸 7.0
카보머 0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 3.0
스쿠알란 5.0
세테아릴 글루코사이드 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.4
폴리솔베이트 60 1.2
트리에탄올아민 0.1
방부제, 색소 및 향료 적당량
정제수 잔량 (100 중량% 까지)
제조예 3: 건강 식품의 제조
하기 표 4의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성하였다.
배합 성분 함량 (중량%)
미도드린 15.0
대두추출물 7.5
포도당 17.5
전분 60.0

Claims (14)

  1. 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 피부 미백 또는 주름개선용 화장료 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 미도드린은 상기 화장료 조성물에 1 내지 10000μM 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 미백 또는 주름개선용 화장료 조성물.
  3. 미도드린을 포함하는 피부 미백 또는 주름개선용 식품 조성물.
  4. 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 피부 장벽 강화 또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 미도드린은 상기 화장료 조성물에 1 내지 10000μM 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 장벽 강화 또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 피부 염증은 알러지성 피부염, 접촉성 피부염 또는 아토피 피부염인 것을 특징으로 하는 피부 장벽 강화 또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 PPAR-δ(Peroxisome proliferator-activated receptor-delta) 또는 AMPK(5' AMP-activated protein kinase)의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 피부 장벽 강화 또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 TNF-α(Tumor necrosis factor-alpha)의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 피부 장벽 강화 또는, 피부 염증 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 인볼루크린(involucrin), 케라틴(keratin) 및 디펜신(defensin)의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  10. 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  11. 제11항에 있어서,
    상기 염증성 피부질환은 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 홍반성 루프스 및 구진상 두드러기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 미도드린(midodrine)을 포함하는 염증성 피부질환 개선용 식품 조성물.
  13. 미도드린(midodrine)을 유효성분으로 포함하는 피부장벽 강화용 약학적 조성물.
  14. 미도드린을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여 또는 도포하는 단계를 포함하는, 피부 미백, 주름 개선, 피부 장벽 강화 또는 피부 염증 개선 방법.
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