JP6444308B2 - テトラサイクリン局所製剤、その調製及び使用 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に医薬組成物、及びそれを調製する方法、並びに様々な疾患の治療における、その使用に関する。より詳細には、本発明は、テトラサイクリン化合物群、具体的には、ミノサイクリンの安定な製剤に関し、かつ感染症又は炎症の治療における局所使用のために該製剤を投与すること、及び皮膚疾患、眼疾患又は神経系疾患の治療のために該製剤を投与することに関する。

（発明の背景）
ざ瘡は、皮膚科の診療で観察される最もよく見られる病状の1つである。ざ瘡は、ほとんど全ての若者及び若年成人に、ある程度の影響を及ぼす。Anthony Manciniによって示唆されているように、ざ瘡の影響は皮膚に限定されない。つまり、若者及び若年成人の間で、ざ瘡病変は一般に情緒的な感受性が高められているときに起こり、かつ著しい精神的苦悩、落ち込みの一因となり得、かつ自殺の危険性さえも増加させ得る（Anthony Manciniの文献「ざ瘡の罹患率、有病率、及び病理生理学（Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne）」（Johns Hopkins Adv Stud Med, volume 8 (4), 100-105 (2008)）。

過去約30年間にわたって、ミノサイクリンは、ざ瘡に対する最も広く処方された経口の抗生物質治療薬の1つである。ミノサイクリンは、30年以上前にアメリカで初めて導入され、かつそれは、様々な剤形で使用できる。例えば、カプセル剤、錠剤、注射用凍結乾燥粉末、及び懸濁剤（現在製造されていない）である。ミノサイクリンは、歯周病の治療のために徐放性粉末（PLGA微小球）としても処方される。イギリスでは、ミノサイクリン塩酸塩は、歯周病で使用するゲル（デントマイシンゲル）製剤としても使用できる。

ミノサイクリンは、独特の生物活性特徴を有する：ミノサイクリンは、抗菌性及び抗炎症性特性の両方を有する。ミノサイクリンは、種々の感染性疾患に対する広域抗生物質として最初に発売された。抗菌性以外に、ミノサイクリンは、新しい適応症についても研究された。例えば、潜在的神経保護剤としての神経疾患におけるその使用、及び眼疾患におけるその使用である。しかしながら、ミノサイクリンは、特に、長期間の使用、及び高用量における、特定の副作用にも関連している。二つの近年の総説は、ミノサイクリンの有効性及び臨床使用における副作用の包括的な要約を提供している。

Leon Kircik（J of Drugs in Dermatology, Nov 2010）は、中等度から重度の炎症性ざ瘡患者における、ミノサイクリン及びドキシサイクリンの有用性と安全性を再調査し、かつ比較した。

Falk Ochsendorfは（Falk Ochsendorfの文献「尋常性ざ瘡におけるミノサイクリン−利益、及び危険性（Minocycline in Acne Vulgaris ‐ Benefits and Risks）」（American J Clinical Dermatology, 2010））、第一世代のテトラサイクリンと比較して、ミノサイクリンは、ヒトにおいて、よりよい薬物動態学的特徴を有し（実質的に100％の経口生物学的利用能）、かつドキシサイクリンと比較して、ミノサイクリンは、光毒性がないということに注目している。しかしながら、著者は、他のテトラサイクリン類と比較して、ミノサイクリンは、重度の副作用を引き起こす危険性が高いことを示唆している：例えば、ミノサイクリンは、過敏症反応を誘発し、治療の最初の数週間において、肝臓、肺、腎臓、又は多臓器に影響を及ぼし得（好酸球増多症及び全身病徴［DRESS］症候群を伴う薬物反応）、かつ長期間の治療では、自己免疫反応（全身性エリテマトーデス、自己免疫性肝炎）を引き起こし得ることを示唆している。さらに、CNS症状（例えば、めまい）は、報告によると、他のテトラサイクリンと比較して、ミノサイクリンでより頻繁にある。ミノサイクリンを用いる長期治療は、皮膚、又は他の器官の色素沈着過剰をも誘発し得る。また、ミノサイクリンに対するプロピオニバクテリウムアクネス（P. acnes）の耐性は、処方行為によっても起こる。著者は、（経口投与を介する）ミノサイクリンの有用性、（全身曝露からの）その副作用の特徴、耐性、価格、及び代替物を考慮すると、もはや、ざ瘡の治療における最重要の抗菌物質であるとは考えられない、と結論付けている。

ミノサイクリンは、経口投与を繰り返すことで、皮膚組織に蓄積し、かつ、それゆえにその抗菌性及び抗炎症性活性を与えるということが示唆されている。上述の通り、治療の継続時間及び投与量は、潜在的な副作用によって制限される。これらの副作用は、明らかに、直接的にその全身曝露に起因する。全身曝露は、ざ瘡の治療における投与量及び継続時間の制限因子である。

ざ瘡の治療に関して、次の理由から、本発明者らは、ミノサイクリンの局所製剤を有することが望ましいと認識している：第一に、ミノサイクリンが必要とされる疾患部位にミノサイクリンの標的化送達ができる。第二に、より重要なことに、局所投与は、ミノサイクリンの全身曝露を著しく減少させる（又は潜在的に排除する）。より低いミノサイクリンの全身曝露が、その副作用を最小化することをもたらし、長期間の治療（現在経口治療に関して定められている12週間よりも長い）に対する潜在性を可能にし、かつ現在、経口製剤に関連しているいくつかの禁忌を減じることを予測することは合理的である。

まだ、ざ瘡の治療用のミノサイクリン局所製剤の商業的に成功した報告はない。ミノサイクリンの局所製剤の開発における主要な課題は、その化学的性質である：ミノサイクリンは溶液の形態では不安定であり、かつ水分、温度、及び光にも敏感である。最も一般に報告される不純物は、ミノサイクリンの4-エピ-ミノサイクリン立体異性体の形成をもたらすC-4でのミノサイクリンのエピメリ化を介して形成される。つまり、アメリカ及びヨーロッパの薬局方に、明確な制限とともに記載されている、ミノサイクリン関連物質である。4-エピミノサイクリン及びミノサイクリンの構造は、以下の通りである：

その結果として、安定な可溶化した形態のミノサイクリンを含む局所製剤を調製することは不可能である。おそらく安定性の問題のせいで、歯周の局所ミノサイクリンゲル（デントマイシンゲル；1％ミノサイクリンゲル、イギリスで臨床使用）は、冷蔵温度で保存されなければならない。以下は、本分野の関連技術の概要である。

米国特許出願第US2008/0188446A1号（及びその参考文献）は簡潔に該分野の先行技術を記述しており、そして、適切にテトラサイクリンの安定性に取り組み、かつこの種類の化合物の安定な局所製剤を提供した過去の試みはないとの結論を下している。US2008/0188446A1は、シクロメチコン、ST-エラストマー10、及びミリスチン酸イソプロピルを混合した、ミノサイクリン及びドキシサイクリンの製剤について記述している。この製剤は、APIにいくらかの安定性を提供し得る一方で、ミリスチン酸イソプロピル、すなわち、既知の面皰を生じやすい物質を含んでいる。それゆえに、ざ瘡の治療におけるその有用性が制限されている。

WO2011/039637A2及び米国特許出願第2010/0310476A1号は、テトラサイクリンの発泡製剤のための手の込んだ方法及び複雑な構成物質を記述する。上記出願に記載の発泡製剤は、ある安定性を有する一方、活性物質のばらつきのない量を治療の継続期間にわたって適用部位に送達することができない可能性がある。それはまた、泡ポンプを使用して製剤の送達をする余分な段階の複雑さを必要とする。同様にUS 2011/0281827A1及びUS2012/0087872A1は、発泡製剤を送達するためにポンプの使用を必要とする。

米国特許出願第2012/0093876A1号は、眼用の、油中及びワセリン中のミノサイクリン塩酸塩の懸濁製剤を記述する。それは、油懸濁液のミノサイクリン塩酸塩が、色の変化を伴い、2か月後には不安定であるとの結論を下している。しかしながら、これらの研究者は、ワセリンベースの軟膏懸濁剤が、さらなる研究のために十分安定であると考えた。驚くべきことに、本発明者らは、ミノサイクリンを実際に安定化し得ることを発見した。例えば、懸濁油状ゲル製剤（その詳細は以下でより十分に記述している）は、安定性試験が実施された一年間、周囲温度において極めて安定である。

本発明者らは、感染症又は炎症の治療及び皮膚疾患、眼疾患又は精神疾患の治療を必要とする患者に投与することができる製剤であって、特に、限定されないが、ミノサイクリン及びドキシサイクリン、とりわけ、ミノサイクリンを含む、安定であり、実用的であり、商業的に実行可能で、製造がし易く、使い易い、テトラサイクリン化合物群の局所製剤に関して医学的必要性があると認識している。

一つの一般的態様において、本発明は、テトラサイクリン、液状媒体、及び高分子ゲル化剤を含む局所懸濁製剤に関する。該テトラサイクリンは、その医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体の形態であり得、かつ該製剤中で懸濁した形態である。該液状媒体は、それがテトラサイクリンを溶解しない、又は実質的に、最小に溶解するように選択される。該ゲル化剤は、高分子炭化水素ゲル化剤であることが好ましい。該テトラサイクリンは、約20ミクロン以下の粒子径（D90）を有することが好ましい。

テトラサイクリンを溶解しない、又は実質的に、最小に溶解する液状媒体は、好適には、室温で2時間後に、該媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分が、HPLCで測定して5％未満となるものである。

一つの態様において、本発明は：
該製剤中に懸濁した形態の、テトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と；
テトラサイクリンを溶解しない、又は実質的に最小に溶解する液状媒体と；
高分子炭化水素ゲル化剤とを含む、局所懸濁製剤を提供する。

前記テトラサイクリンの粒子径は20ミクロン以下であることが好ましい。

別の態様において、本発明は、尋常性ざ瘡で悩む個人を治療するための局所ミノサイクリン懸濁製剤を提供し、該組成物は、本質的に、医薬として有効な量のミノサイクリンと、テトラサイクリンを溶解しない、又は最小に溶解する疎水性液状媒体と、該組成物を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤とからなり：
前記疎水性液状媒体は、（a）室温で2時間後に、該媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分が、HPLCで測定して5％未満であること、及び／又は（b）室温で1か月間保管したときに、4-エピ-ミノサイクリン（ミノサイクリンが活性成分として使用されたとき）が、HPLCで測定して4％未満であることを特徴とする。

さらなる態様において、本発明は：
製剤中に懸濁した形態の、テトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは異形態と；
テトラサイクリンを溶解しない、又は実質的に最小に溶解する面皰を生じにくい疎水性液状媒体と；
懸濁液を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤とを含む、局所懸濁製剤を提供する。

別の態様において、本発明は、皮膚の感染症又は炎症を治療する方法を提供し、該方法は、本発明の懸濁製剤を、そのような治療を必要とする対象に、局所的に投与することを含む。

本発明は、皮膚の感染症又は炎症を治療する方法も提供し、ここで、該疾患は、ざ瘡、特に、尋常性ざ瘡、又は酒さと特徴付けられる。

本発明はまた、眼疾患又は眼症状を治療する方法を提供し、該方法は、本発明の懸濁製剤を、そのような治療を必要とする対象の眼の表面に、局所的に投与することを含む。

本発明の局所懸濁製剤において、テトラサイクリンが、ミノサイクリン、特に、結晶性ミノサイクリン遊離塩基であることが好ましい。

本発明はまた、医薬として使用するための、特に、ざ瘡、とりわけ、尋常性ざ瘡、又は酒さなどの皮膚の感染症又は炎症の治療に使用するための、本明細書に定義される本発明の製剤を提供する。本明細書に定義される、本発明の製剤は、眼疾患又は眼症状を治療することにも使用され得る。

好ましい態様において、本発明の製剤は、ワセリン又はペトローリアムゼリー（petroleum jelly）を含まない。本発明の製剤は、ゲルの形態であることが好ましい。好ましい製剤は、懸濁油状ゲル製剤として記述され得る。好ましい製剤は、指先で皮膚に塗ったときに容易に塗り広げられ、かつ搾出できるチューブから容易に投与もされ得る。

局所懸濁製剤は、1種以上の次の特徴を含み得ることが好ましい。例えば、前記テトラサイクリンは、約4ミクロン〜約10ミクロンである値を有するD90粒子径を有し得る。該テトラサイクリンは、約4ミクロン〜約10ミクロンである値を有するD90粒子径を有し得、かつ約1ミクロン及び約5ミクロンからである値を有するD50粒子径を有し得る。該テトラサイクリンは、約4ミクロン〜約10ミクロンである値を有するD90粒子径を有し得、約1ミクロン〜約5ミクロンである値を有するD50粒子径を有し得、かつ約0.5ミクロン〜約1.5ミクロンである値を有するD10粒子径を有し得る。

D10、D50、及びD90は、粒子径分布を表し、かつそれぞれサンプル中の全粒子の10％以下、50％以下、及び90％以下の粒子体積分布に関するものである。当業者によって理解されるように、粒子径分布は、一般的にレーザー光回折を使用して測定される。本願において、該粒子径分布は、Malvern（登録商標）MasterSizer 2000レーザー回折器（diffractor）を使用して測定された。

前記テトラサイクリンは、ミノサイクリン、若しくはドキシサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは水和物、若しくは多形体であり得る。組成物中の該ミノサイクリンの濃度は、全組成物の約0.05％〜約10％（重量）であり得る。該ミノサイクリンは、任意の適切な形態であってよく、1つの好ましい形態は、結晶性ミノサイクリン遊離塩基である。

先行技術の製剤と比較して、本願製剤の利点はその安定性であり、特に、経時的な変色、及び4-エピ-ミノサイクリンなどの活性物質の分解産物を含む不純物の量に関する安定性である。本発明の製剤は、周囲温度（25℃）で少なくとも1年にわたって（上記特徴に関して）安定である。

ミノサイクリンを含む局所懸濁製剤は、実時間（25℃／60％相対湿度（RH））及び促進（40℃／75％RH）安定条件で6か月間保管後に、HPLC分析で測定して4％以下である、4-エピミノサイクリンの濃度を有することが好ましい。又は、ミノサイクリンを含む局所懸濁製剤は、40℃／75％RHで1か月間保管したとき、HPLCで測定して3％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす、該ミノサイクリン懸濁製剤中の4-エピミノサイクリン濃度を有する。ミノサイクリンを含む該局所懸濁製剤は、40℃／75％RHで3か月間保管したとき、HPLC分析で測定して4％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす、該ミノサイクリン懸濁製剤中の4-エピミノサイクリン濃度を有することが好ましい。さらに、ミノサイクリンを含む該懸濁製剤は、実時間（25℃／60％RH）安定条件で12か月間保管後に、HPLC分析で測定して4％以下の4-エピミノサイクリン濃度を有し得る。上記に表した該百分率は、ミノサイクリンの重量％である。

局所懸濁製剤において、該液状媒体は、面皰を生じにくい液状媒体であり得る。該面皰を生じにくい液状媒体は、鉱油、軽油、最小に面皰を生じやすい油、及び付加的な面皰を生じにくい油の1種以上であり得る。該面皰を生じにくい液状媒体は、例えば、鉱油であってもよい。

前記面皰を生じにくい液状媒体は、（a）室温で2時間後に、前記媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分が、HPLCで測定して5％未満であること、及び／又は（b）ミノサイクリンが活性成分として使用された場合に、室温で1か月間保管したとき、HPLCで測定して4％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらすことを特徴とし得る。前記鉱油は、懸濁製剤の約70％〜約90％を構成していることが好ましい。又は、該鉱油は、懸濁製剤の少なくとも90％を構成し得る。若しくは、該鉱油は、懸濁製剤の少なくとも70％を構成し得る。

前記高分子炭化水素ゲル化剤は、任意の適切なゲル化剤でよく、かつ、市販のVersagel（登録商標）M（200、500、750又は1600）、又は油及び1種以上のゲル化ポリマーを含んでいるゲルであることが好ましい。

前記局所懸濁製剤は、皮膚浸透促進剤、又は、皮膚浸透促進剤として、主として又は単独で作用する賦形剤を含まなくてもよい。好ましい態様において、本発明の製剤は、ミリスチン酸イソプロピルを含まない。

前記製剤はまた、テトラサイクリン活性成分の溶解をもたらす化合物を含まないことが好ましい。テトラサイクリン活性成分の溶解をもたらす該化合物は、水、親水性溶媒、及びエモリエントエステルの1種以上を含み得る。

前記液状媒体又はキャリアは、面皰を生じにくい媒体又はキャリアと面皰を生じやすい媒体又はキャリアの組み合わせであってよく、該面皰を生じにくい媒体又はキャリアは、該面皰を生じやすい媒体又はキャリアよりも多い量で存在する。

前記局所懸濁製剤は、泡剤でないことが好ましく、かつ、局所懸濁製剤はまた、非発泡性であることが好ましい。局所懸濁製剤は発泡助剤を含まないことが好ましい。本発明の製剤は、噴霧剤を含まないことが好ましい。

局所懸濁組成物は、さらに1種以上の日焼け止め剤、芳香剤、及び着色剤又は染料を含み得る。

本発明の好ましい態様において、前記製剤は、シリコーン粘稠化剤を含まず、特に疎水性、非吸湿性のシリコーン粘稠化剤を含まない。

前記局所懸濁製剤は、皮膚の感染症又は炎症を治療する方法に使用され得、該方法は、本明細書に開示した懸濁製剤のうち1つを、そのような治療を必要とする対象に、局所的に投与することを含み得る。該疾患は、ざ瘡又は酒さであることを特徴とし得る。

前記局所懸濁製剤は、眼疾患又は眼症状を治療する方法に使用され得、該方法は、本明細書に開示した懸濁製剤のうち1つを、そのような治療を必要とする対象の眼表面に、局所的に投与することを含む。

別の実施態様において、前記局所懸濁製剤は、本質的に、医薬として有効な量のミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と、テトラサイクリンを溶解しない、又は最小に溶解する面皰を生じにくい液状媒体と、組成物を濃くするためのゲル化剤と、任意に、4-エピミノサイクリン、着色剤、染料、芳香剤、及び日焼け止め物質の1種以上と、からなり得る。該製剤は、上記又は本明細書に記載した1種以上の特徴を含んでいてもよい。

前記局所懸濁製剤は、医薬として有効な量のミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と、ミノサイクリンを溶解しない、又は最小に溶解する面皰を生じにくい液状媒体と、前記組成物を濃くするためのゲル化剤と、からなり得る。該製剤は、上記又は本明細書に記載した1種以上の特徴を含んでいてもよい。

前記局所懸濁製剤は、医薬として有効な量のミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と、ミノサイクリンを溶解しない、又は最小に溶解する面皰を生じにくい液状媒体と、該組成物を濃くするゲル化剤と、4-エピミノサイクリンと、任意に、該面皰を生じにくい液状媒体よりも少ない量で存在する面皰を生じやすい液状媒体、着色剤、染料、芳香剤、及び日焼け止め物質の1種以上と、からなり得る。該製剤は、上記又は本明細書に記載される1種以上の特徴を含んでいてもよい。

別の一般的態様において、尋常性ざ瘡で苦しむ個人を治療するための局所ミノサイクリン懸濁組成物を提供する。該組成物は、本質的に、医薬として有効な量のミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と、テトラサイクリンを溶解しない、又は最小に溶解する液状媒体と、該組成物を濃くするためのゲル化剤とからなる。該液状媒体は、（a）室温で2時間後、該媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分が5％未満となること、及び／又は（b）室温で1か月間保管したときに、4％未満の4-エピミノサイクリン（ミノサイクリンが、該活性成分として使用されるとき）をもたらすことを特徴とする。該製剤は、上記又は本明細書に記載した1種以上の特徴を含んでいてもよい。

別の一般的態様において、尋常性ざ瘡を治療するための、局所ミノサイクリン組成物を提供する。該組成物は、本質的に、医薬として有用な量のミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と、ミノサイクリンを溶解しない、又は最小に溶解する疎水性の液状媒体と、組成物を濃くする高分子炭化水素ゲル化剤と、からなる。該組成物は、実時間（25℃／60％RH）、及び促進（40℃／75％RH）安定条件で6か月間保管後に、HPLC分析で測定して、4％未満の4-エピミノサイクリンを含むことが好ましい。前記キャリア剤は、懸濁した形態でミノサイクリンを維持でき、懸濁した形態のミノサイクリンの溶解度が5％以下となるような疎水性溶媒を含み得る。該疎水性液状媒体は、（a）室温で2時間後、該媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分が、HPLCで測定して5％未満であること、及び／又は（b）室温で1か月間保管したときに、HPLCで測定して4％未満の4-エピ-ミノサイクリン（ミノサイクリンが活性成分として使用されるとき）をもたらすことを特徴とし得る。

別の一般的態様において、本発明は、テトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と、面皰を生じにくい疎水性液状媒体と、高分子炭化水素ゲル化剤とを含む、局所懸濁製剤に関する。前記テトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは異形態は、製剤中で懸濁した形態で存在する。前記面皰を生じにくい疎水性液状媒体は、テトラサイクリンを溶解しない、又は実質的に最小に溶解する。前記高分子炭化水素ゲル化剤は、懸濁物を濃くする。

該局所懸濁製剤は、本明細書に記載された1種以上の特徴を含んでいてもよい。

下記の説明において、本発明の好ましい態様が説明されるが、これらは、本発明を説明するために提供され、かつそれについて限定しないことを理解されたい。本発明の別の特徴及び利点は、明細書及び請求項から明らかであろう。

（発明の詳細な説明）
本発明は、局所投与のためのテトラサイクリン懸濁製剤であって、テトラサイクリン群の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは水和物、若しくは多形体に属する活性化合物を含み、適切な液状媒体の懸濁物として実質的に安定化され、該テトラサイクリンは、該液体媒体に溶解性を有さない、又は実質的に最小の溶解性を有し、かつ感染症、又は炎症、又は皮膚疾患、又は眼疾患に対する治療を必要とするヒトへの局所適用に適している、前記懸濁製剤に関する。懸濁媒体は、例えば、アメリカのFDAの非活性成分ガイドの一覧から選択され、局所適用に適した面皰を生じにくい液体からなることが好ましい。特に好ましい実施態様において、該懸濁媒体は、鉱油又は類似の油から選択される。より好ましい実施態様において、該懸濁媒体は、市販のVersagel（登録商標）M (Versagel（登録商標）M750は、例えば、白色鉱油（90％〜100％）＋エチレン／プロピレン／スチレンコポリマー（2.5〜10％）＋ブチレン／エチレン／スチレンコポリマー（1〜2.5％）、及びブチル化ヒドロキシトルエン（＜0.1％）の混合物を含む。）などのゲル状鉱油を含むゲル化剤と混合される。

面皰を生じやすい成分は、（a）毛穴を詰まらせる、特に、黒色面皰の形成によって毛穴を詰まらせる傾向にある成分、及び（b）ざ瘡を生じるか、又は悪化させる傾向にある成分として、様々に定義される。いくつかの賦形剤は高度に面皰を生じやすく、いくつかの賦形剤は中度に面皰を生じやすく、他の賦形剤は、軽度に面皰を生じやすい、といったように面皰を生じやすい賦形剤は、それらのコメドジェニシティ（comedogenicity）の点で異なり得ることが論文で報告されている。本明細書で使用される場合、面皰を生じにくい成分は、毛穴を詰まらせる傾向になく、かつ／又は、ざ瘡を生じる、若しくは悪化させる傾向にないものである。

一つの態様において、本発明は、テトラサイクリンが溶解性を有さないか又は実質的に最小の溶解性を有する適切な媒体において、懸濁物として安定化されている、少なくとも1種のテトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩若しくは水和物若しくは多形体を含む、テトラサイクリン群の化合物の局所製剤に関し、かつそれは、感染症、又は炎症、又は眼疾患の治療を必要とするヒトへの局所適用に適している。該テトラサイクリン群の化合物は、ミノサイクリン及びドキシサイクリンを含むことが好ましい。該テトラサイクリンは、特にミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体であることがより好ましい。好ましい態様において、該懸濁媒体は、局所適用に適した面皰を生じにくい液状媒体からなり、かつそれは、アメリカFDAの不活性成分ガイドの一覧から選択されることが好ましい。該懸濁媒体は、鉱油、又は類似の油から選択されることが、特に好ましい。該懸濁媒体は、ゲル状鉱油（例えば、市販のVersagel（登録商標）M（白色鉱油＋エチレン／プロピレン／スチレンコポリマー＋ブチレン／エチレン／スチレンコポリマー＋任意に抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンの混合物）からなるゲル化剤と混合され得る。

本発明はまた、テトラサイクリン懸濁製剤を、そのような治療を必要とするヒト又は動物へ投与することにより、皮膚疾患又は眼疾患を治療する方法に関する。一つの態様において、該テトラサイクリン懸濁製剤は、そのような治療を必要とする対象に1日2回投与される。別の態様において、該懸濁製剤は、そのような治療を必要とする患者に、就寝時間前の夜に1日1回投与される。あるいは、該懸濁製剤は、そのような治療を必要とする患者に、就寝時間前の夜に投与され、次いで、朝に過酸化ベンゾイルが局所投与される。又は、該テトラサイクリン群の化合物は、懸濁製剤中のレチノイド群の化合物などの付加的な抗ざ瘡活性剤と併用される。さらに別の態様において、テトラサイクリン群の化合物は、懸濁製剤中の日焼け止めと併用される。

前記テトラサイクリン懸濁製剤は、該テトラサイクリン活性成分、面皰を生じにくい液状媒体、及びゲル化剤からなり得る。該テトラサイクリン活性成分は、例えば、ミノサイクリン、又はドキシサイクリン、若しくはその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体であり得る。面皰を生じにくい液状媒体は、鉱油であってよい。ゲル化剤は、ゲル状鉱油又は1種以上のゲル化ポリマーであってよい。テトラサイクリン活性成分、面皰を生じにくい液状媒体、及びゲル化剤からなる組成物は、経時的にテトラサイクリン活性成分のいくらかの分解産物を含み得ることは理解されるだろう。したがって、別の態様において、該組成物は、テトラサイクリン活性成分、面皰を生じにくい液状媒体、ゲル化剤、及びテトラサイクリン活性成分のいくらかの分解産物からなることができる。テトラサイクリン活性成分、面皰を生じにくい液状媒体、及びゲル化剤からなる組成物は、面皰を生じやすい薬剤が存在する製剤を使用する個人に、無視できない程度の又は顕著な面皰を生じやすい効果をもたらさない量で存在する、面皰を生じやすい液状媒体も含み得ることも理解されよう。先に説明したように、経時的に、該製剤はテトラサイクリン活性成分のいくらかの分解産物を含み得る。したがって、該組成物は、テトラサイクリン活性成分、面皰を生じにくい液状媒体、ゲル化剤、ある量の面皰を生じやすい液状媒体、及びいくらかのテトラサイクリン活性成分の分解産物からなり得る。

テトラサイクリン懸濁製剤は、本質的に、テトラサイクリン活性成分と、懸濁液の形態でテトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じにくい液状媒体と、組成物を濃くするためのゲル化剤とからなり得る。テトラサイクリン活性成分は、例えば、ミノサイクリン若しくはドキシサイクリン、又は、その医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体であってよい。面皰を生じにくい液状媒体は、鉱油であってよい。ゲル化剤は、ゲル状鉱油、又は1種以上のゲル化ポリマーであってよい。本質的に、テトラサイクリン活性成分と、懸濁液の形態でテトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じにくい液状媒体と、組成物を濃くするためのゲル化剤とからなる、テトラサイクリン懸濁製剤が、キャリア又は粘稠化剤として作用することを意図しない付加的な成分をさらに含み得ることは理解されよう。例えば、組成物は、着色剤、染料、芳香剤、及び日焼け止め物質をさらに含んでいてもよい。使用され得る日焼け止め剤の例は、酸化亜鉛；二酸化チタン；ベンゾフェノン（アボベンゾン、オキシベンゾン、及びジオキシベンゾンなど）；サリチル酸オクチル；オクトクリレン；及びアミノ安息香酸を含む。

テトラサイクリン懸濁製剤は、本質的に、テトラサイクリン活性成分と、懸濁液の形態で、テトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じにくい液状媒体と、テトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する少量の面皰を生じやすい液状媒体と、組成物を濃くするためのゲル化剤とからなり得る。テトラサイクリン活性成分は、例えば、ミノサイクリン若しくはドキシサイクリン、又は、その医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体であり得る。面皰を生じにくい液状媒体は、鉱油であり得る。ゲル化剤は、ゲル状鉱油、又は1種以上のゲル化ポリマーであり得る。本質的に、テトラサイクリン活性成分と、懸濁液の形態で、テトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じにくい液状媒体と、懸濁液の形態で、テトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じやすい液状媒体と、組成物を濃くするためのゲル化剤とからなる、テトラサイクリン懸濁製剤が、キャリア、又は粘稠化剤として機能することを意図しない追加成分をさらに含んでいてもよいことが理解されよう。例えば、組成物は、さらに着色剤、染料、芳香剤、及び日焼け止め物質を含んでいてもよい。使用され得る日焼け止め剤の例は、酸化亜鉛；二酸化チタン；ベンゾフェノン（アボベンゾン、オキシベンゾン、及びジオキシベンゾンなど）；サリチル酸オクチル；オクトクリレン；及びアミノ安息香酸を含む。本質的に、テトラサイクリン活性成分と、懸濁液の形態で、テトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じにくい液状媒体と、懸濁液の形態で、テトラサイクリン活性成分のキャリアとして作用する面皰を生じやすい液状媒体と、組成物を濃くするためのゲル化剤とからなる、組成物はさらに分解産物である4-エピ-ミノサイクリンを含み得る。

本発明のテトラサイクリン懸濁製剤は、実時間（25℃／60％RH）及び促進（40℃／75％RH）安定条件で保管したサンプルのHPLC分析により判定して、実質的に懸濁物として安定化されている、少なくとも1種のテトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは水和物、若しくは多形体を含む。上記のように、少なくとも90％の活性テトラサイクリン化合物を、実時間及び促進安定条件で6か月保管後に、維持していることが好ましい。上記のように、少なくとも90％の活性テトラサイクリン化合物を、実時間安定条件下で12か月の保管後に、維持していることがさらに好ましい。前記テトラサイクリン懸濁液が、活性テトラサイクリンとしてミノサイクリンを含む場合、安定化は、HPLC分析で測定された4-エピ-ミノサイクリン（4-epi-minoccyline）のレベルによって判定されることも好ましい。上記のように、前記ミノサイクリン懸濁製剤は、実時間及び促進安定条件で6か月間保管後に、6％以下の4-エピミノサイクリンを含むことが好ましい。上記のように、該ミノサイクリン懸濁製剤は、実時間及び促進安定条件で6か月間保管後に、5％以下の4-エピミノサイクリンを含むことが好ましい。上記のように、前記ミノサイクリン懸濁製剤は、実時間及び促進安定条件で6か月間保管後、4％以下の4-エピミノサイクリンを含むことが好ましい。上記のように、前記ミノサイクリン懸濁製剤は、実時間及び促進安定条件で6か月間保管後、3％以下の4-エピミノサイクリンを含むことがさらに好ましい。上記のように、前記ミノサイクリン懸濁製剤は、実時間安定条件で12か月保管後、4％以下の4-エピミノサイクリンを含むことがさらに好ましい。

本発明の懸濁製剤は、0.01％〜20％（重量比）の活性テトラサイクリン化合物を含み得る。該懸濁製剤は0.05％〜10％（重量比）の活性テトラサイクリン化合物を含むことが好ましい。

テトラサイクリン懸濁製剤は、5％未満（重量比）の溶解した活性テトラサイクリンを適切に含む製剤に関連している。該テトラサイクリン懸濁製剤は、1％未満（重量比）の溶解した活性テトラサイクリンを含むことが好ましい。テトラサイクリン懸濁製剤が、0.5％未満（重量比）の溶解した活性テトラサイクリンを含むことがより好ましい。溶解した活性成分の量は、HPLC分析によって測定される。

本発明の懸濁製剤は、特定の粒子径の活性テトラサイクリンを含むことが好ましい。懸濁した活性テトラサイクリンの粒子径は、20ミクロン以下であることが好ましい。好ましい態様において、懸濁したテトラサイクリン粒子の90％は、10ミクロン未満の大きさである。皮膚へのテトラサイクリン活性成分の最適の浸透のための範囲として、該粒子径が約2ミクロン〜約10ミクロンの範囲であることが好ましく、約3ミクロン〜約8ミクロンであることが、より好ましい。約8〜10ミクロンを超える粒子径については、皮膚への浸透があるとしても、ごくわずかであると考えられ、また、約2〜3ミクロン未満の粒子径については、ミノサイクリンの血中濃度が所望したよりも高くなるように、過剰に皮膚に浸透し得る。さらに、粒子径が小さすぎる場合には、テトラサイクリン活性成分のいくらかが溶解し得、かつ分解され得る可能性が高まる。したがって、D90値は、約2ミクロン〜約10ミクロンという値であり得ることが好ましい。その結果、該D90は、2ミクロン、3ミクロン、4ミクロン、5ミクロン、6ミクロン、7ミクロン、8ミクロン、9ミクロン、又は10ミクロンであってもよい。粒子径選択における重要な因子は、十分な量の粒子が約2ミクロン〜約8ミクロンであり、十分に皮膚へ浸透することである。

異なる粒子径分布の2ロットのミノサイクリン活性成分を用いて製剤を調製した。両ロットは、本発明による局所懸濁製剤のミノサイクリン活性成分として使用するのに適切であると考えられる。
粒子径分布は、以下の通りであった：

本発明者らは、上記2ロットのミノサイクリン成分を使用して、実施例１に従って製剤を製造した。表示時間保管後に、Malvern Mastersizer 2000を使用して測定した粒子径パラメーターを下記に記述した。

上記のデータは、ミノサイクリンの粒子径が、調製中及び保管後に、実質的に同じ状態のままであることを示している。

したがって、本発明の1つの態様において、テトラサイクリン活性成分は、約4ミクロン〜約10ミクロンの単一値である、D90値を有する。例えば、当業者には理解されるように、前記D90は、4ミクロン、5ミクロン、6ミクロン、7ミクロン、8ミクロン、9ミクロン、又は10ミクロン、又は中間の小数値であり得る。本発明の別の態様において、テトラサイクリン活性成分は、約4〜約10ミクロンの単一値であるD90値を有し、かつ約1〜約5の単一値であるD50値を有する。本発明の別の態様において、テトラサイクリン活性成分は、約4〜約10の単一値であるD90値を有し、約1〜約5の単一値であるD50値を有し、かつ約0.5〜約1.5の単一値であるD10値を有する。

上記の粒子径分布は、前記製剤に使用される活性成分の粒子径、並びに該懸濁製剤に存在する活性成分の粒子径の両方を意味するものとして理解されるべきである。したがって、あるD90、D50、D10又は一般的な粒子径を有する、複数の粒子のゆるい凝塊であって、振り動かされたとき、若しくは製剤化されたときに、該複数の粒子に分かれる、前記凝塊が本発明に含まれることが意図されている。なぜならば、懸濁物中の該複数の粒子は、本明細書に記載された粒子径の範囲内であり、かつ所望の治療効果を提供することが期待されるからである。該製剤に使用される粒子を、穏やかに振り動かして意図的に又は意図せずに形成された凝塊を減らすことができる。テトラサイクリン粒子の粒子径及び粒子径分布は、Malvern Mastersizerを使用して測定され得る。この測定は、製剤化前の活性成分及び懸濁製剤自体についてなされ得る。

当業者には知られているように、テトラサイクリンは、この一般的な種類の化合物からのすべての関連する化合物を含む。テトラサイクリンは、ドキシサイクリン若しくはミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体であることが好ましい。より好ましくは、活性テトラサイクリンは、ミノサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体を意味する。懸濁製剤が、0.01％〜20％（重量比）の活性テトラサイクリン化合物を含むことが好ましい。懸濁製剤が、0.05%〜10％（重量比）の活性テトラサイクリン化合物を含むことが、より好ましい。懸濁製剤が、0.1％〜10％（重量比）のミノサイクリン、又は、その医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体を含むことがさらに好ましい。

ミノサイクリンは、水に溶けにくく、アルコールにはわずかに溶け、クロロホルム、及びエーテルにはほとんど溶けず、かつアルカリ水酸化物及び炭酸塩の溶液に溶ける。ミノサイクリンは、高感度であり、かつ気密容器で保管すべきであり、かつ分解を防ぐために光から保護すべきである。ミノサイクリンの不安定性は、特許文献US20130064777において説明されており、さらなる詳細については、当該文献を参照することができる。当該文献の内容は、全体として、テトラサイクリンと共に使用するための賦形剤の選択に関して、本願明細書に組み込まれている。当該文献においては、様々な親水性溶媒がミノサイクリンと適合しなかったのに対して、疎水性エモリエント及びワックスは、ザクロ種子油を除いてミノサイクリンと適合したことを実証した適合性研究が報告されている。US20130064777はまた、全ての脂肪族アルコール、加えて、いくつかの脂肪酸（例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸）界面活性剤（ショ糖脂肪酸エステル、ただし、それらの全てが油に溶解しているわけではない）及びいくつかの添加剤（エーロシル（aerosil）及びメントール）が、ミノサイクリンと適合したことを報告している。イソステアリン酸、Ethocel（商標）及び二酸化チタン、ポリソルベート、ソルビタンエステル（Span（登録商標））、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Brij（商標））、PEGステアレート（Myrj（商標））は、ミノサイクリンに適合しないことが報告された。該刊行物はまた、水の添加がミノサイクリンの急速分解を引き起こし、抗酸化剤（α-トコフェロール、BHA／BHT、及び没食子酸プロピル）の添加が、そのような分解を防がなかったことを報告している。該刊行物は、適合する賦形剤が水の存在下で適合しなくなり、かつ抗酸化剤の添加は、この結果を改善しなかったとの結論を下している。

この発明はまた、懸濁製剤の調製のための、テトラサイクリン群の化合物を可溶化しない、面皰を生じにくい液状媒体の使用に関する。好ましくは、懸濁製剤用の前記面皰を生じにくい液状媒体は、鉱油、軽油、他の面皰を生じにくい油、及び最小限に面皰を生じやすい油を意味する。好ましい態様において、懸濁製剤用の前記面皰を生じにくい液状媒体は鉱油を意味する。好ましい態様において、テトラサイクリン懸濁製剤は、70％〜90％鉱油を含む。より好ましい態様において、テトラサイクリン懸濁製剤は、約90％鉱油を含む。鉱油は、鉱油自体と、高分子炭化水素ゲルの形態のゲル化剤などの、第二成分の構成要素である鉱油との組み合わせで構成されてもよい。

好ましくは、前記高分子炭化水素ゲル化剤は、アルケンモノマー、特にC₁〜C₁₀若しくはC₁〜C₆若しくはC₂〜C₄アルケンモノマー、及びフェニルアルケンモノマー、特にC₁〜C₁₀若しくはC₁〜C₆若しくはC₂〜C₄フェニルアルケンモノマーから選択される1種以上のモノマーに基づく1種以上のコポリマーと、鉱油との混合物であるか、又は、油と1種以上のゲル化ポリマーとを含むゲルである。

前記1種以上のコポリマーは、エチレン／プロピレン／スチレンコポリマーを含み得、かつ／又は、該1種以上のコポリマーは、ブチレン／エチレン／スチレンコポリマーを含み得る。

前記懸濁製剤は、抗酸化剤、特にブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含み得る。

好ましい態様において、前記高分子ゲル化剤は、エチレン／プロピレン／スチレンコポリマー、及びブチレン／エチレン／スチレンコポリマー、並びに任意の抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンを含む。

前記ゲル化剤は、高分子炭化水素ゲル、例えば市販のVersagel（登録商標）M（Versagelは、白色鉱油（90〜100％）＋エチレン／プロピレン／スチレンコポリマー（2.5〜10％）＋ブチレン／エチレン／スチレンコポリマー（1〜2.5％）の混合物を含む）又はそのような類似のゲル化剤を含むことが好ましい。驚くことに、上記のように、活性テトラサイクリン化合物の凝集物は、特定の粒子径の活性テトラサイクリンを使用することで、約1年の期間にわたって観察されなかった。

他の面皰を生じにくい液状媒体は、鉱油の代わりに、又は鉱油に加えて選ばれ得る。該面皰を生じにくい液状媒体は、懸濁液中でテトラサイクリンを維持するその能力を基にして選択される。すなわち、面皰を生じにくい液体は、テトラサイクリン化合物を最小に可溶化するか、又は可溶化しない。テトラサイクリン化合物を最小に可溶化するか、又はテトラサイクリン化合物を可溶化しない液状媒体を選択することによって、テトラサイクリン化合物の安定性は改善される。特定の液状媒体がテトラサイクリン化合物を最小に可溶化するか、又はテトラサイクリン化合物を可溶化しないかどうかを決定するための方法は、良く知られている。特に、適切な液状媒体は、（1）様々な液状媒体溶媒において、テトラサイクリン活性剤の可溶性を試験すること、（2）テトラサイクリン活性剤を可溶化しない、又はテトラサイクリン活性剤を最小に可溶化する溶媒を特定すること、次いで（3）該活性剤を可溶化しない、又は最小に可溶化するそのような液状媒体溶媒を組成物に含有させること、によって選択される。テトラサイクリン化合物は、該液状媒体を含む組成物において完全に不溶性であるか、又は最小に溶解することが好ましい。好適な液状媒体の例は、鉱油、パラフィン油、脂肪酸、例えば、ひまし油／落花生油、ひまわり油、軽油、スクワレン、スクワラン、トリグリセリド、モノエステル、及びジエステル、分留したヤシ油及びシリコーン油を含む。面皰を生じにくい液状媒体に関する、上記試験プロトコルを適用して、最小に面皰を生じやすい液状媒体が、該媒体におけるテトラサイクリン成分の可溶性の程度に関して適切であるかどうかを判定できることを理解すべきである。

特に、面皰を生じにくい液状媒体は、（a）室温で2時間後に、媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分が5％未満となり、かつ／又は、（b）室温で1か月間保管されたとき、4％未満の4-エピ-ミノサイクリン（ミノサイクリンが、活性成分として使用されるとき）をもたらす、任意の液状媒体を含み得る。面皰を生じにくい液状媒体に関する上記試験仕様を適用して、最小に面皰を生じやすい液状媒体が、該媒体におけるテトラサイクリン成分の溶解性の程度、及び4-エピ-ミノサイクリンの形成の程度に関して適切であるかどうかを判定できることが理解されるべきである。

面皰を生じにくい液状媒体の賦形剤を含むことに加えて、前記製剤は、面皰を生じやすい液状媒体の賦形剤も含み得ることが理解されるべきである。例えば、軽度に面皰を生じやすい賦形剤は、製剤に含めることができ、かつ希釈濃度で使用したときに問題を生み出さないことが報告されている。そのような軽度に面皰を生じやすい賦形剤は、アボカド油、コーン油、D&C赤色番号4、6、7、又は8、ステアリン酸グリセリル、ラノリン、ラノリンアルコール、ラウリルアルコール、及びサフラワー油を含む。高い又は中程度の面皰を生じやすいランキングを有する他の面皰を生じやすい液状媒体は、当然、ざ瘡を生じない十分に少ない量で製剤に使用され得る。

本発明の1つの目的は、化合物が溶液状態にあるときに起こる、前記テトラサイクリン活性成分の著しい分解を防ぐことである。この種の分解を回避するために、該製剤は一般的に、水、親水性溶媒、又はエモリエントエステルを含まない。製剤は、それゆえに、テトラサイクリンの可溶化、又はテトラサイクリンの分解をもたらす十分な量の水を含まない、かつ／又は、そのような量の親水性溶媒を含まない、かつ／又は、そのような量のエモリエントエステルを含まないことを特徴とし得る。

前記製剤はまた、皮膚浸透促進剤、又は皮膚浸透促進剤として、主として又は単独で作用する賦形剤を含まないことを特徴とし得る。特に、製剤は、テトラサイクリンが望ましくないレベルで血流に入り込んでしまうような量の浸透促進剤を含まない。言い換えれば、該製剤は、浸透促進剤として最小に作用するが、主として別の目的のため、例えば、製剤を濃くするために存在するか、又はキャリアとして存在する賦形剤を含み得る。しかし、浸透促進剤は、テトラサイクリンが望ましくないレベルで血流に存在するような事態を引き起こさないだろう。

以下の実施例は、本発明を説明することを意図しているのであり、決して本発明を限定するものではない。

（実施例１）
局所投与用のテトラサイクリン懸濁製剤を、下記表1に記載した成分を使用して調製した。

（所望の粒子径分布を有する）ミノサイクリン遊離塩基（結晶性）を鉱油に加え、約30分間該混合物を撹拌した。次いで、Versagel（登録商標）M-750を、ゆっくり加え、該懸濁液をもう30分間撹拌した。

上記の懸濁製剤を、異なるスケール（1kgと5kg）で、かつ異なる濃度のミノサイクリンを用いて調製した。懸濁液の均一性を、撹拌槽の異なる位置からの複数のサンプルのHPLC分析で確認した。包装適合性を決定するために、実施例1からの懸濁製剤を、局所製剤を包装するのに適したガラスジャー、及びアルミニウム、及びラミネートチューブで包装した。懸濁製剤のサンプルを、ICH安定性保管ガイドラインに従い、実時間及び促進安定性試験のために保管した。USP HPLC方法は、ミノサイクリン及び関連物質を測定するために使用された。25℃／40％RHにおいて約1年後の懸濁製剤の粒子径分析は、開始時のミノサイクリン原体の粒子径分布と比較して、凝集、又は変化を示さなかった。

（実施例２）
局所投与用のテトラサイクリン懸濁製剤を、下記表2に記載した成分を使用して調製した。

（所望の粒子径分布を有する）ミノサイクリン遊離塩基（結晶性）を、カプリン酸トリグリセリドに加え、該混合物を約30分間撹拌した。次いで、Versagel（登録商標）M-750を、ゆっくり加え、該懸濁液をもう30分間撹拌した。懸濁製剤のサンプルの安定性についての試験を、3か月にわたって25℃及び40℃で実施した。USP HPLC方法は、ミノサイクリン及び関連物質を測定するために使用された。HPLC分析用に希釈する前に、懸濁製剤のサンプルを、最初にTHFに溶解した。

本発明の特定の実施態様が、実施例として以下に記述される。これらの実施例は、説明の目的のみを意図し、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

（安定性試験）
実施例1及び2で調製したミノサイクリン懸濁製剤の、安定性についての試験を、ミノサイクリン及び4-エピ-ミノサイクリンを測定することにより行った。実施例1からのサンプルは、ミノサイクリンが40℃で6か月にわたり安定なままであったことを示している一方で、実施例2からのサンプルは、色の変化を示し、分解産物の形成を示した。さらに、実施例2からのサンプルは、40℃で3か月後に沈殿物を示した。ミノサイクリンのC-4におけるエピメリ化の程度は、不純物を表す重要な安定性の1つであり；実施例1からのサンプルは、40℃で6か月にわたり1％未満の4-エピミノサイクリンを示した。

実施例1からのミノサイクリン懸濁製剤は、ICH安定性プロトコル（表3）に従う安定性及び包装適合性試験のために、アルミニウム及びラミネートチューブで包装した。該懸濁製剤は、促進条件（40℃／75％RH）で6か月間にわたり、また、実時間条件（25℃／60％RH）で1年間にわたって、素晴らしい安定性を示した。これらの安定性及び包装適合性試験は、継続しており；既存の安定性データに基づいて、少なくとも18か月間の有効期間が実施例1に記載したミノサイクリン懸濁液には予測される。

したがって、本発明の1つの態様において、ミノサイクリン懸濁製剤は、40℃／75％RHで1か月間保管すると、0.3％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす。本発明の別の態様において、ミノサイクリン懸濁製剤は、40℃／75％RHで1か月間保管すると、0.26％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす。本発明の別の態様において、ミノサイクリン懸濁製剤は、40℃／75％RHで3か月間保管すると、0.4％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす。本発明の別の態様において、ミノサイクリン懸濁製剤は、40℃／75％RHで3か月間保管すると、0.34％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす。本発明の別の態様において、ミノサイクリン懸濁製剤は、40℃／75％RHで6か月間保管すると、2％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす。本発明の別の態様において、ミノサイクリン懸濁製剤は、40℃／75％RHで6か月間保管すると、1.4％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす。

4-エピ-ミノサイクリンの測定は、最初に存在するミノサイクリンの量に基づくことが理解されるべきである。したがって、4-エピ-ミノサイクリンの量が、0.5％であると測定される場合、その値は、ミノサイクリンの開始量を基準にしている。

上記の不純物データは、少量バッチサイズに基づく。本発明者らの経験において、4-エピ-ミノサイクリンのレベルは、より大きなバッチで増加することが予想される。上記の4-エピミノサイクリン不純物の0.14％という初期レベルは、例えば、商業規模のもののような大きいバッチで、より高くなりそうである。4-エピ-ミノサイクリンについての薬局方上の要件は、6％未満であるため、本明細書に記載の製剤の4-エピ-ミノサイクリンの量は、6％未満でなければならない。

上記データは、4-エピミノサイクリンの形成率は、後期よりも初期により急速に生じるようであることを示している。上記観察以外の特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、4-エピミノサイクリンの形成率は、懸濁液のミノサイクリンの溶解性のために、後期よりも初期により急速に生じていると、本発明者らは考えている。

上記安定性データからの明らかなように、局所懸濁ミノサイクリン製剤は、25℃／60％RH及び30℃／65％RHにおいて6か月〜1年保管後に、4-エピミノサイクリン不純物の約300％の増加を有する。40℃／75％RHで1〜3か月間保管した場合、該製剤は、4-エピミノサイクリン不純物の約100％の増加、すなわち2倍の量を有する。

上記不純物データは、少量バッチサイズに基づいている。本発明者らの経験において、4-エピ-ミノサイクリンのレベルは、より大きいバッチで増加することが予想される。4-エピミノサイクリンについての薬局方上の要件は、6％未満であり、それは、ミノサイクリンの局所懸濁液における4-エピミノサイクリンの存在に関する適切な最大値であると考えられるが、約3％〜約6％の間のどんな値も、4-エピミノサイクリンの最大レベルに対して適切な仕様である。

（浸透検討）
上記実施例1のミノサイクリン懸濁製剤を、皮膚浸透性（フランツ細胞及びヒトの皮膚）に関して、生体外で評価した。実施例1に記載のミノサイクリン懸濁製剤（20μL、1％懸濁ゲル）を、2cm²の皮膚表面に適用し、48時間にわたって浸透性を検討した。結果は、レセプターチャンバーと比較して、約5倍のミノサイクリンが、表皮及び真皮に存在することを示した（表皮及び真皮における約530ng対レセプターチャンバーにおける約100ng）。つまり、これは実施例1に記載のミノサイクリン製剤が、局所投与において、より低い全身曝露、及び表皮及び真皮における（全身よりも）比較的高い濃度を潜在的にもたらし得ることを示唆する。この生体外浸透検討において、ミノサイクリンの大部分は、吸収されず、表面洗浄（surface wash）において測定された（表4）。

本発明のいくつかの特定の形態が、説明され、記述されたが、本文に詳述した本発明の、様々な修正及び組み合わせが、本発明の範囲から逸脱することなしになされ得ることは明らかであろう。例えば、特定の有用性又は用途への言及は、いかなる形においても限定的であることは意図しておらず、他の有用性及び用途が置換し得、かつそれらは、なお本発明の範囲内にある。したがって、本発明は、添付の請求項による場合を除いて限定されることを意図しない。

Claims (43)

1. 局所懸濁製剤であって：
   該製剤中に懸濁した形態の、テトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と；
   該テトラサイクリンを溶解しないか、又は、実質的に最小に溶解する、液状媒体であって、ここで、テトラサイクリンを実質的に最小に溶解する液状媒体は、HPLCで測定して、室温で2時間後に該媒体中に5%未満のテトラサイクリン活性成分が溶解されるものである、前記液状媒体と；
   高分子炭化水素ゲル化剤とを含み、
   該テトラサイクリンの粒子径が、2マイクロメートル〜10マイクロメートルのD90値を有し、かつ、該局所懸濁製剤が、水、親水性溶媒及びエモリエントエステルを含まない、前記局所懸濁製剤。
2. 疎水性、非吸湿性のシリコーン粘稠化剤を含まない、請求項1記載の局所懸濁製剤。
3. 前記テトラサイクリンが、3マイクロメートル〜8マイクロメートルである値を有するD90粒子径を有する、請求項1又は2記載の局所懸濁製剤。
4. 前記テトラサイクリンが、4マイクロメートル〜約10マイクロメートルである値を有するD90粒子径、及び、1マイクロメートル〜約5マイクロメートルである値を有するD50粒子径を有する、請求項1記載の局所懸濁製剤。
5. 前記テトラサイクリンが、4マイクロメートル〜10マイクロメートルである値を有するD90粒子径、約1マイクロメートル〜約5マイクロメートルである値を有するD50粒子径、及び、0.5マイクロメートル〜約1.5マイクロメートルである値を有するD10粒子径を有する、請求項1記載の局所懸濁製剤。
6. 前記テトラサイクリンが、ミノサイクリン若しくはドキシサイクリン、又はそれらの医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
7. 前記ミノサイクリンの濃度が、0.05％〜約10％である、請求項6記載の局所懸濁製剤。
8. 実時間（25℃／60％相対湿度（RH））及び促進（40℃／75％RH）安定性条件で6か月間保管後に、4-エピミノサイクリンの濃度が、HPLC分析で測定して4％以下である、請求項1〜7のいずれか一項記載の、ミノサイクリンを含む、局所懸濁製剤。
9. 40℃／75％RHで1か月間保管した場合、ミノサイクリン懸濁製剤中の前記4-エピミノサイクリンの濃度が、HPLC分析で測定して3％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす、請求項1〜8のいずれか一項記載の、ミノサイクリンを含む、局所懸濁製剤。
10. 40℃／75％RHで3か月間保管した場合、ミノサイクリン懸濁製剤中の前記4-エピミノサイクリンの濃度が、HPLC分析で測定して4％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらす、請求項1〜9のいずれか一項記載の、ミノサイクリンを含む、局所懸濁製剤。
11. 実時間（25℃／60％RH）安定性条件で12か月間保管後に、前記4-エピミノサイクリンの濃度が、HPLC分析で測定して4％以下である、請求項1〜10のいずれか一項記載の、ミノサイクリンを含む、局所懸濁製剤。
12. 前記液状媒体が、鉱油及び軽油の1種以上である、請求項1〜11のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
13. 前記懸濁製剤が、アボカド油、コーン油、D&C赤色番号4、6、7又は8、ステアリン酸グリセリル、ラノリン、ラノリンアルコール、ラウリルアルコール、及びサフラワー油の1種以上を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
14. 前記液状媒体が鉱油である、請求項12又は13記載の局所懸濁製剤。
15. 前記液状媒体が、ミノサイクリンが活性成分として使用された場合、室温で1か月間保管すると、HPLCで測定して4％未満の4-エピ-ミノサイクリンをもたらすことをさらに特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
16. 前記鉱油が、前記懸濁製剤の少なくとも約70％を構成する、請求項12又は14記載の局所懸濁製剤。
17. 前記高分子炭化水素ゲル化剤が、アルケンモノマー、特に、C₁〜C₁₀若しくはC₁〜C₆若しくはC₂〜C₄のアルケンモノマー、及び、フェニルアルケンモノマー、特に、C₁〜C₁₀若しくはC₁〜C₆若しくはC₂〜C₄のフェニルアルケンモノマーから選択される1種以上のモノマーに基づく、1種以上のコポリマーと鉱油との混合物であるか、又は、油と1種以上のゲル化ポリマーとを含むゲルである、請求項1〜16のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
18. 前記1種以上のコポリマーが、エチレン／プロピレン／スチレンコポリマーを含む、請求項17記載の局所懸濁製剤。
19. 前記1種以上のコポリマーが、ブチレン／エチレン／スチレンコポリマーを含む、請求項17又は18記載の局所懸濁製剤。
20. 前記懸濁製剤が、抗酸化剤、特に、ブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む、請求項17、18又は19記載の局所懸濁製剤。
21. 前記高分子炭化水素ゲル化剤が、エチレン／プロピレン／スチレンコポリマー、及びブチレン／エチレン／スチレンコポリマー、及び任意の抗酸化剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンを含む、請求項17記載の局所懸濁製剤。
22. 前記製剤が、皮膚浸透促進剤を含まない、請求項1〜21のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
23. 前記製剤が、テトラサイクリン活性成分の溶解をもたらす化合物を含まない、請求項1〜22のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
24. 前記懸濁製剤が、本質的に、医薬として有効な量のミノサイクリンと、テトラサイクリンを溶解しないか、又は最小に溶解する液状媒体と、該懸濁製剤を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤と、任意に、4-エピミノサイクリン、着色剤、染料、芳香剤、並びに日焼け止め物質の1種以上とからなる、請求項1〜23のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
25. 前記懸濁製剤が、医薬として有効な量のミノサイクリンと、テトラサイクリンを溶解しないか、又は最小に溶解する液状媒体と、該懸濁製剤を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤とからなる、請求項1〜24のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
26. 前記懸濁製剤が、医薬として有効な量のミノサイクリンと、テトラサイクリンを溶解しないか、又は最小に溶解する、液状媒体と、該懸濁製剤を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤と、4-エピミノサイクリンと、任意に、着色剤、染料、芳香剤、及び日焼け止め物質の1種以上とからなる、請求項1〜25のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
27. 前記懸濁製剤が、非発泡性であり、かつ発泡助剤を含まない、請求項1〜26のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
28. 皮膚の感染症又は炎症を治療するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
29. 前記疾患が、ざ瘡又は酒さと特徴付けられる、請求項28記載の局所懸濁製剤。
30. 眼疾患又は眼症状を治療するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の局所懸濁製剤であって、そのような治療を必要とする対象の眼の表面に局所的に投与されるように用いられることを特徴とする、前記局所懸濁製剤。
31. 前記テトラサイクリンが、結晶性ミノサイクリン遊離塩基である、請求項1〜27のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
32. さらに、日焼け止め剤、芳香剤、及び着色剤、又は染料の1種以上を含む、請求項1〜27又は31のいずれか一項記載の局所懸濁製剤。
33. 尋常性ざ瘡に悩む個人を治療するための、請求項1〜27又は31〜32のいずれか一項記載の局所ミノサイクリン懸濁製剤であって、該懸濁製剤が、本質的に、医薬として有効な量のミノサイクリンと、テトラサイクリンを溶解しないか、又は最小に溶解する、疎水性液状媒体と、該懸濁製剤を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤とからなり：
    該疎水性液状媒体が（a）室温で2時間後に、該媒体に溶解しているテトラサイクリン活性成分がHPLCで測定して5％未満となること、及び／又は（b）室温で1か月間保管した場合、HPLCで測定して4％未満の4-エピ-ミノサイクリン（ミノサイクリンが該活性成分として使用される場合）をもたらすことを特徴とする、前記局所ミノサイクリン懸濁製剤。
34. 請求項1〜27又は31〜33のいずれか一項記載の局所懸濁製剤であって：
    該製剤中に懸濁した形態の、テトラサイクリン、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、若しくは多形体と；
    該テトラサイクリンを溶解しないか、又は、実質的に最小に溶解する、疎水性液状媒体と；
    該懸濁製剤を濃くするための高分子炭化水素ゲル化剤とを含む、前記局所懸濁製剤。
35. 医薬として使用するための、請求項1〜27又は31〜34のいずれか一項記載の製剤。
36. 皮膚の感染症又は炎症の治療に使用するための、請求項35記載の製剤。
37. ざ瘡又は酒さの治療に使用するための、請求項36記載の製剤。
38. 眼疾患又は眼症状の治療に使用するための、請求項35記載の製剤。
39. 別の抗ざ瘡剤をさらに含む、請求項1〜37のいずれか一項記載の製剤。
40. 前記抗ざ瘡剤が、トレチノイン、アダパレン、又はタザロテンなどのレチノイドである、請求項39記載の製剤。
41. 皮膚の感染症又は炎症の治療のための医薬の製造における、請求項1〜27、31〜34又は39〜40のいずれか一項記載の製剤の使用。
42. ざ瘡又は酒さの治療のための医薬の製造における、請求項1〜27、31〜34又は39〜40のいずれか一項記載の製剤の使用。
43. 眼疾患又は眼症状の治療のための医薬の製造における、請求項1〜27、31〜34又は39〜40のいずれか一項記載の製剤の使用。