BR112015012162B1 - formulação de suspensão tópica e formulação de suspensão de minociclina tópica para usar no tratamento de acne vulgaris - Google Patents
formulação de suspensão tópica e formulação de suspensão de minociclina tópica para usar no tratamento de acne vulgaris Download PDFInfo
- Publication number
- BR112015012162B1 BR112015012162B1 BR112015012162-4A BR112015012162A BR112015012162B1 BR 112015012162 B1 BR112015012162 B1 BR 112015012162B1 BR 112015012162 A BR112015012162 A BR 112015012162A BR 112015012162 B1 BR112015012162 B1 BR 112015012162B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- minocycline
- suspension formulation
- tetracycline
- topical
- formulation according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 220
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 title claims abstract description 182
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 175
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 229940061102 topical suspension Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 206010000496 acne Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 title 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims abstract description 155
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 143
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 143
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 138
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 138
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 56
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 31
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 28
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 10
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 claims 3
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 abstract 1
- -1 octyl octylene Chemical group 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 5
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073508 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N avobenzone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005193 avobenzone Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000009743 drug hypersensitivity syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N minocycline hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O GLMUAFMGXXHGLU-VQAITOIOSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LSLRHDBUZNMDNT-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone oxygen(2-) titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4].C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC=CC=C1 LSLRHDBUZNMDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- BXOUVIIITJXIKB-UHFFFAOYSA-N ethene;styrene Chemical compound C=C.C=CC1=CC=CC=C1 BXOUVIIITJXIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000031066 hyperpigmentation of the skin Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000009430 psychological distress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
formulação de suspensão tópica, método para tratar uma infecção ou inflamação de pele, método para tratar uma condição ou doença oftálmica, composição de suspensão tópica, e formulação de suspensão de minociclina tópica para tratar um indivíduo afligido com acne vulgaris. a invenção refere-se a uma formulação de suspensão tópica que inclui uma tetraciclina, um meio líquido e um agente de gelatinização polimérico. a tetraciclina pode ser na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou polimorfos e está na forma suspensa dentro da formulação. o meio líquido é selecionado de modo que não dissolva ou substancialmente minimamente dissolva a tetraciclina. o agente de gelatinização é um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico. preferivelmente, a tetraciclina tem um tamanho de partícula menor que ou igual a cerca de 20 microns.
Description
[0001] Esta invenção refere-se geralmente a uma composição farmacêutica e a um método para prepara-la, e ao seu uso no tratamento de várias doenças. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma formulação estável de uma classe de tetraciclina dos compostos, em particular minociclina, e a administração da formulação par auso tópico no tratamento de infecção ou inflamação, e para o tratamento de doenças dermatológicas, oftálmicas ou neurológicas.
[0002] A acne é uma das condições mais comuns observadas na prática dermatológica clínica. E afeta proximamente todos os adolescentes e jovens adultos em algum período. Como sugerido por Anthony Mancini, os efeitos da acne não estão limitados a pele - as lesões da acne entre os adolescentes e jovens adultos geralmente ocorre no período de elevada sensibilidade emocional e pode contribuir para sofrimento psicológico significante, depressão, e mesmo risco aumentado de suicídio (Anthony Mancini; “Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne”, Johns Hopkins Adv. Stud. Med., Volume 8 (4), 100105 (2004)).
[0003] Durante aproximadamente os últimos trinta anos, a minociclina tem sido um dos antibióticos orais mais amplamente prescritos no tratamento para acne. Foi primeiro introduzido nos Estados Unidos mais de trinta anos atrás e tem estado disponível em diferentes formas de dosagem, tal como, cápsula, tabletes, pó liofilizado para injeção, e suspensão (agora descontinuado). A minociclina foi também formulada como um pó de liberação prolongada (microesferas PLGA), para o tratamento de doenças periodontais. Na Inglaterra, o hidrocloreto de minociclina também está disponível como uma formulação em gel (gel dentomicina) par auso na doença periodontal.
[0004] A minociclina tem um perfil de atividade biológica única: têm ambas as propriedades, antibacteriana e anti- inflamatória. Foi primeiro iniciado como um antibiótico de amplo espectro para uma variedade de doenças infecciosas. Além da atividade antibacteriana, a minociclina também foi investigada para novas indicações, tais como seu uso em doenças neurológicas como um agente neuro-protetor potencial e em doenças oftálmicas. Entretanto, a minociclina também foi associada com determinados efeitos colaterais, especialmente no uso prolongado e em doses elevadas. Dois artigos recentes de revisão proveem um resumo compreensivo da eficácia de minociclina e os efeitos colaterais no uso clínico.
[0005] Leon Kircik (“J. of Drugs in Dermatolgoy”, Nov. 2010) revisou e comparou a eficácia e a segurança de minociclina e doxiciclina em pacientes com acne inflamatória de moderada a severa.
[0006] Falk Ochsendorf (“Minocycline in Acne Vulgaris - Benefits and Risks, Falk Ochsendorf, American J. Clinical Dermatology”, 2010) observa que comparado às primeiras tetraciclinas gerais, a minociclina tem um perfil farmacocinético melhor em homens (com praticamente 100% de biodisponibilidade oral), e comparou com doxiciclina, ele não foi fototóxico. Entretanto, o autor sugere que comparou com outras tetraciclinas, minociclina tem um risco aumentado de vários efeitos colaterais: por exemplo, ele pode induzir reações de hipersensibilidade afetando o fígado, pulmão, rins, ou múltiplos órgãos (“Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS] syndrome) nas primeiras semanas de tratamento e, com tratamento de longa duração, pode causar reações autoimune (lupus sistêmico eritematoso, hepatite autoimune). Em adição, os sintomas CNS, tais como tontura, são relatados com mais frequência com a minociclina, quando comparado com outras tetraciclina. O tratamento de longa duração com minociclina pode também induzir hiper-pigmentação da pele ou outros órgãos. A resistência de P. acnes a minociclina também ocorre, dependendo do comportamento da prescrição. O autor conclui que, considerando a eficácia de minociclina (através da administração oral), seu perfil de efeito colateral (a partir da exposição sistêmica), resistência, preço, e alternativas, não é maior considerando a primeira linha antibacteriana no tratamento de acne.
[0007] Foi sugerido que a minociclina, durante administração oral repetida, acumula na estrutura da pele e assim, transmite sua atividade antibacteriana e anti- inflamatória. Durante o tratamento e a dose são limitados pelos efeitos colaterais potenciais, tal como descrito acima. Estes efeitos colaterais são, obviamente, diretamente atribuídos a sua exposição sistêmica. A exposição sistêmica é o fator limitante da dose e da duração no tratamento de acne.
[0008] Para o tratamento de acne, foi apreciado que seria desejável ter uma formulação tópica de minociclina pelas razões a seguir: primeiro, forneceria a liberação alvo de minociclina no sítio de doença onde ele é requerido e, segundo, e mais importante, uma administração tópica reduziria, significativamente (ou eliminaria, potencialmente) a exposição sistêmica de minociclina. Seria razoável esperar que a exposição sistêmica inferior a minociclina resultasse na minimização de seus efeitos colaterais, capacitando o potencial para terapia de longa duração (períodos maiores que 12 semanas que é atualmente prescrito com tratamentos orais), e reduz algumas das contraindicações atualmente associadas com as formulações sorais.
[0009] Não existe qualquer formulação tópica comercialmente disponível de sucesso com minociclina para tratamento de acne reportado atualmente. Um desafio maior no desenvolvimento da formulação tópica de minociclina foi sua natureza química: ele é instável na forma de solução é também é sensível a umidade, temperatura, e luz. A impureza mais comumente reportada é formada através da epimerização de minociclina em C-4 resultando na formação de estereoisômeros de minociclina 4-epi-minociclina - uma substância relacionada à minociclina listada nas farmacopeias norte-americana e Europeia com limites definidos. As estruturas de 4-epiminociclina e minociclina são providas abaixo:
[0010] Consequentemente, não foi possível formular uma formulação tópica que contem minociclina em uma forma solubilizada estável. O gel de minociclina tópico periodontal (gel dentomicina; 1% de gel de minociclina, em uso clínico na Inglaterra) deve ser armazenado em temperatura de refrigerador, presumivelmente devido à questão de estabilidade. Em seguida, é dada uma descrição resumida do estado da técnica.
[0011] O pedido de patente norte-americano No. US 2008/0188446 A1 (e referências aqui) descrevem suscintamente o estado da técnica e conclui que nenhuma tentativa no passado foi dirigida adequadamente a estabilidade de tetraciclina e proveu uma formulação tópica estável para esta classe de compostos. A publicação US 2008/0188446 A1 descreve uma formulação para minociclina e doxiciclina incorporando ciclometicona, ST-Elastomer 10 e miristato de isopropila. Embora esta formulação possa prover alguma estabilidade para o API, contém miristato de isopropila, uma substância comedogênica conhecida, limitando, assim, sua utilidade no tratamento de acne.
[0012] A publicação internacional WO 2011/039637 A2 e o pedido de patente norte-americano US 2010/0310476 A1 descreve um método elaborado e constituinte complexo para formulação de espuma de tetraciclinas. Uma formulação de espuma, como reivindicado nos pedidos acima, enquanto tendo alguma estabilidade pode não liberar uma quantidade consistente da substância ativa para o sítio de aplicação durante a duração do tratamento. Também requer uma camada extra de complexidade para a liberação a formulação do fármaco usando uma bomba de espuma. Similarmente, a publicação US 2011/0281827 A1 e US 2012/0087872 A1 requer o uso de uma bomba para liberar uma formulação de espuma.
[0013] A publicação norte-americana US 2012/0093876 A1 descreve formulações de suspensão de hidrocloreto de minociclina em óleo e em petróleo para uso oftálmico. Foi concluído que o hidrocloreto de minociclina em uma suspensão de óleo é instável após dois meses com alteração na cor. Entretanto, uma suspensão de pomada a base de petróleo foi considerada estável o suficiente para investigação adicional para estes investigadores. Nós descobrimos que, surpreendentemente, minociclina pode de fato serestabilizado, por exemplo, uma formulação em gel oleoso de suspensão (detalhes dos quais estão descritos, maiscompletamente abaixo) é bastante estável em temperaturas ambiente por um ano, o teste de estabilidade foi conduzido.
[0014] Foi apreciado que permanece uma necessidade médica para uma formulação tópica estável, prática, comercialmente viável e fácil de fabricar e fácil de uso para a classe de tetraciclina dos compostos, especialmente, mas não exclusivamente compreendendo minociclina e doxiciclina e, particularmente compreendendo minociclina, cuja formulação pode ser administrada em um paciente necessitando para o tratamento de infecções ou inflamação e para o tratamento de doenças dermatológicas, oftálmicas ou neurológicas.
[0015] Em um aspecto geral, a invenção refere-se a uma formulação de suspensão tópica compreendendo uma tetraciclina, um meio líquido e um agente de gelatinização polimérica. A tetraciclina pode ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo e está em uma forma suspensa dentro da formulação. O meio líquido é selecionado de modo que ele não dissolva ou minimamente ou substancialmente dissolve a tetraciclina. O agente de gelatinização é, preferivelmente, um agente de gelatinização hidrocarboneto polimérico. A tetraciclina tem preferivelmente um tamanho de partícula (D90) menor que ou igual à cerca de 20 microns.
[0016] Um meio líquido que não dissolve ou substancialmente e minimamente dissolve a tetraciclina é adequadamente um que resulta me menos que 5% do ingrediente ativo de tetraciclina sendo dissolvido no meio em temperatura ambiente após 2 horas, como medido por HPLC.
[0017] De acordo com um aspecto, a presente invenção provê uma formulação de suspensão tópica compreendendo: uma tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo em uma forma suspensa dentro da formulação; um meio líquido que não dissolve ou substancial e minimamente dissolve a tetraciclina; e um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico.
[0018] Preferivelmente, o tamanho de partícula da tetraciclina é menor que ou igual a 20 microns.
[0019] Em um outro aspecto, a invenção provê uma formulação de suspensão de minociclina tópica para o tratamento de um indivíduo afligido com acne vulgaris, a composição consistindo essencialmente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina, um meio líquido hidrofóbico que não dissolve ou dissolve minimamente a tetraciclina, e um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico para espessar a composição, onde: o meio líquido hidrofóbico é caracterizado como (a) resultando em menos que 5% do ingrediente ativo de tetraciclina sendo dissolvido no meio em temperatura ambiente após 2 horas como determinado por HPLC, e/ou (b) resulta em menos que 4% de 4-epi- minociclina (quando minociclina é utilizado como o ingrediente ativo) quando armazenado durante 1 mês em temperatura ambiente, como determinado por HPLC.
[0020] Em um aspecto adicional, a invenção provê uma formulação de suspensão tópica compreendendo: uma tetraciclina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou morfos em uma forma suspenso dentro da formulação; um não-comedogênico, meio líquido hidrofóbico que não dissolve ou substancial e minimamente dissolve a tetraciclina; e um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico para espessar a suspensão.
[0021] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para tratamento de uma infecção ou inflamação da pele, o método compreendendo administração tópica para um indivíduo necessitando do referido tratamento com uma formulação da suspensão de acordo com a invenção.
[0022] A invenção também provê um método para tratar uma infecção ou inflamação da pele, sendo que a doença é caracterizada como acne, particularmente, acne vulgaris, ou rosácea.
[0023] A invenção também provê um método para tratamento de uma doença ou condição oftálmica, o método compreendendo a administração tópica para uma superfície do olho de um indivíduo necessitado do referido tratamento com uma formulação de suspensão de acordo com a invenção.
[0024] Na formulação de suspensão tópica da invenção, a tetraciclina é, preferivelmente, minociclina, especialmente minociclina cristalina de base livre.
[0025] Uma vantagem da presente formulação é sua estabilidade comparada às formulações do estado da técnica, particularmente com relação a descoloração em função do tempo e da quantidade de impurezas, incluindo a desagregação dos produtos do material ativo, tal como 4-epi-minociclina. As formulações da invenção são estável em relação a pelo menos 1 ano (com relação as características acima) em temperatura ambiente (25°).
[0026] A formulação de suspensão tópica que inclui minociclina tem, preferivelmente, uma concentração de 4-epi- minociclina que não é mais do que 4% após o armazenamento por 6 meses em tempo real (25°C/60% de umidade relativa (RH) e em condições de estabilidade acelerada (40°C/75% de RH), como determinado pela análise HPLC. Ou a formulação de suspensão tópica que inclui minociclina tem uma concentração de 4-epi- minociclina na formulação de suspensão minociclina quando armazenado em 40°C/75% de RH por um mês que resulta em menos que 3% de 4-epi-minociclina, como determinado através de HPLC. Preferivelmente, a formulação de suspensão tópica que inclui minociclina tem uma concentração de 4-epi minociclina na formulação de suspensão de minociclina quando armazenado a 40°C/75% de RH para três meses resultam em menos que 4$ de 4- epi-minociclina, como determinado através da análise HPLC. Além disso, a formulação de suspensão que inclui a minociclina pode ter uma concentração não maior que 4% de 4- epi minociclina após o armazenamento por 12 meses em tempo real (25°C/60% de RH) em condições de estabilidade, como determinado pela análise HPLC. As porcentagens expressas acima são em peso de minociclina.
[0027] Na formulação de suspensão tópica, o meio líquido pode ser um meio líquido não-comedogênico. O meio líquido não-comedogênico pode ser um ou mais de um óleo mineral, um óleo mineral leve, um óleo minimamente comedogênico e um óleo não-comedogênico adicional. O meio líquido não- comedogênico pode, por exemplo, ser óleo mineral.
[0028] O meio líquido não-comedogênico pode ser caracterizado como (a) resultando em menos que 5% do ingrediente ativo da tetraciclina sendo dissolvido no meio em temperatura ambiente após 2 horas, como medido por HPLC, e/ou (b) resultando em menos que 4% de 4-epi-minociclina, se minociclina é utilizado como o ingrediente ativo, quando armazenado por 1 mês em temperatura ambiente, como medido por HPLC. Preferivelmente, o óleo mineral pode constituir cerca de 70% a cerca de 90% da formulação de suspensão. Ou óleo mineral pode constituir pelo menos 90% da formulação de suspensão. Ou o óleo mineral pode constituir pelo menos 70% da formulação da suspensão.
[0029] O agente de gelatinização do hidrocarboneto polimérico podem ser qualquer agente de gelatinização apropriado, e é preferivelmente, VERSAGEL®M (200, 500, 750 ou 1600) os quais estão comercialmente disponíveis, ou um gel compreendendo um óleo e um ou mais polímeros de gelatinização.
[0030] A formulação de suspensão tópica pode ser livre de um agente de melhoramento de penetração na pele ou um excipiente que funciona primariamente ou somente como um melhorador de penetração da pele. Em um aspecto preferido, a formulação da invenção é livre de miristato de isopropila.
[0031] A formulação também é, preferivelmente, livre de um composto que resulta na dissolução do ingrediente ativo de tetraciclina. O composto que resulta na dissolução do ingrediente ativo de tetraciclina pode incluir um ou mais de água, solventes hidrofílicos e ésteres de emoliente.
[0032] O meio líquido ou o veículo pode ser uma combinação de um meio não-comedogênico ou veículo e um meio comedogênico ou veículo com o meio não-comedogênico ou veículo sendo presente em uma quantidade maior que o meio comedogênico o veículo.
[0033] A formulação de suspensão tópica não é, preferivelmente, uma espuma, e também é preferivelmente, não- espumável. É preferivelmente, livre de um adjuvante de espuma. A formulação da invenção é preferivelmente livre de propelente.
[0034] A composição de suspensão tópica pode incluir adicionalmente um ou mais de um agente de proteção solar, uma fragrância e um corante ou tintura.
[0035] Em um aspecto preferido da invenção, a formulação é livre de agentes espessantes de silicone, em particular livre de agentes espessantes de silicone hidrofóbico, não- higroscópico.
[0036] A formulação de suspensão tópica pode ser utilizado em um método de tratamento de uma infecção ou inflamação da pele, o método pode incluir a administração tópica para um indivíduo necessitando do referido tratamento com uma formulação de suspensão descrita aqui. A doença pode ser caracterizada como sendo acne ou rosácea.
[0037] A formulação de suspensão tópica pode ser utilizada em um método para tratamento de uma doença ou condição oftálmica, o método compreendendo administrar, topicamente, em uma superfície do olho de um indivíduo necessitado do referido tratamento, uma formulação de suspensão descrita aqui.
[0038] Em uma outra concretização, a formulação de suspensão tópica pode consistir essencialmente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo, um meio líquido não-comedogênico que não dissolve ou dissolve minimamente a tetraciclina, e um agente de gelatinização para espessar a composição e, opcionalmente, um ou mais de 4-epi monociclina, colorantes, tinturas, fragrâncias e um material de proteção solar. A formulação pode incluir um ou mais das características descritas acima ou aqui.
[0039] A formulação de suspensão tópica pode consistir de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo, um meio líquido não-comedogênico que não dissolve ou minimamente dissolve minociclina, e um agente de gelatinização para espessar/engrossar a composição. A formulação pode incluir um ou mais das características descritas acima ou descritas aqui.
[0040] A formulação de suspensão tópica pode consistir de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, hidrato, ou polimorfo do mesmo, um meio líquido não-comedogênico que não dissolve ou dissolve minimamente minociclina, e uma gente de gelatinização para engrossar a composição e 4-epi minociclina e, opcionalmente, um ou mais de um meio líquido comedogênico presente em uma quantidade menor que a do meio líquido não- comedogênico, colorantes, tinturas, fragrâncias e material de proteção solar. A formulação pode incluir uma ou mais das características descritas acima ou descritas aqui.
[0041] Em um outro aspecto geral, é provido uma composição de suspensão de minociclina tópica para o tratamento de um indivíduo afligido com acne vulgaris. A composição consiste essencialmente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo, um meio líquido que não dissolve ou dissolve minimamente tetraciclina, e um agente de gelatinização para espessar a composição. O meio líquido é caracterizado como (a) resultando em menos que 5% do ingrediente ativa tetraciclina sendo dissolvido no meio em temperatura ambiente após 2 horas, e/ou (b) resultar em menos que 4% de 4-epi minociclina (quando minociclina é utilizada como o ingrediente ativo) quando armazenado por 1 mês em temperatura ambiente. A formulação pode incluir um ou mais das características descritas acima ou descritas aqui.
[0042] Em um outro aspecto geral é provida uma composição de minociclina tópica para tratamento de acne vulgaris. A composição consiste essencialmente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo, um meio líquido hidrofóbico que não dissolve ou minimamente dissolve minociclina, e um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico para espessar/engrossar a composição. Preferivelmente, a composição contém menos que 4% de 4-epi minociclina após armazenamento por 6 meses em tempo real (25°C/60% de RH) e em condições de estabilidade acelerada (40°C/75% de RH), como determinado através da análise HPLC. O agente veículo pode incluir um solvente hidrofóbico que pode manter minociclina na forma suspensa de modo que a solubilidade de minociclina na forma suspensa não sejam maior que 5%. O meio líquido hidrofóbico pode ser caracterizado como (a) resultando em menos que 5% do ingrediente ativo tetraciclina sendo dissolvido nomeio em temperatura ambiente após 2 horas como determinado através de HPLC, e/ou (b) resultar em menos que 4% de 4-epi-minociclina (quando minociclina é utilizada como o ingrediente ativo) quando armazenado por 1 mês em temperatura ambiente como determinado por HPLC.
[0043] Em um outro aspecto geral, a invenção refere-se à formulação de suspensão tópica que inclui uma tetraciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo, um meio líquido hidrofóbico não-comedogênico, e um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico. A tetraciclina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou morfos está em uma forma suspensa dentro da formulação. O meio líquido hidrofóbico não-comedogênico não dissolve ou substancialmente e minimamente dissolve a tetraciclina. O agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico engrossa a suspensão.
[0044] A formulação de suspensão tópica pode inclui uma ou mais das características descritas aqui.
[0045] Os aspectos preferidos da invenção são representados na descrição abaixo, deve ser entendido que estes são dados como ilustração da invenção e não como limitativos dos mesmos. Outras características e vantagens da invenção serão aparentes a partir da descrição e reivindicações.
[0046] A presente invenção está relacionada a uma formulação de suspensão de tetraciclina para administração trópica compreendendo um composto ativo pertencente a classe de tetraciclina dos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato ou polimorfo do mesmo, substancialmente estabilizado como uma suspensão em um meio líquido apropriado no qual a tetraciclina não foi ou foi substancial e minimamente solúvel em, e que é apropriado para aplicação tópica para humanos necessitando de um tratamento para infecção ou doença inflamatória ou dermatológica ou oftálmica. O meio de suspensão é, preferivelmente, compreendido de um líquido não-comedogênico, apropriado para aplicação tópica e, por exemplo, selecionado a partir da lista do Guia US FDA de Ingredientes Inativos. Em uma concretização particularmente preferida, o meio de suspensão é misturado com um agente de gelatinização compreendendo um óleo mineral de gelatinização, tal coo comercialmente disponível, VERSAGEL®M (Versagel®M750, por exemplo, contém uma mistura de óleo mineral branco (90-100%) + copolímero de etileno/propileno/estireno (2,5 — 10%) + copolímero de butileno/etileno/estireno (1 - 2,5%), e hidroxil-tolueno butilado (< 0,1%).
[0047] Um ingrediente comedogênico é variavelmente definido como um ingrediente que (a) tende a obstruir os poros, especialmente pela forma de cravos, e (b) tendem a produzir ou agravar a acne. É reportado na literatura que os excipientes comedogênico podem variar em sua comedogenicidade com alguns excipientes sendo altamente comedogênico, alguns sendo moderadamente comedogênico e outros sendo moderadamente comedogênico. Como utilizado aqui, um ingrediente não- comedogênico é um que não tendem a obstruir poros e/ou produzir ou agravar acne.
[0048] Em um aspecto, a presente invenção é relacionada a uma formulação tópica de uma classe de tetraciclina de compostos compreendendo pelo menos uma tetraciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato ou polimorfo do mesmo, estabilizado como uma suspensão em um meio apropriado no qual a tetraciclina não tem ou substancialmente e minimamente e solúvel, e que é apropriada para a aplicação tópica para humanos necessitando de um tratamento para infecção ou inflamação ou doença oftálmica. Preferivelmente, a classe de tetraciclina de compostos incluem minociclina e doxiciclina. Mais preferivelmente, a tetraciclina é especificamente minociclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo. Em um aspecto preferido, o meio suspenso é comprimido de um meio líquido não-comedogênico, apropriado para aplicação tópica e preferivelmente selecionado a partir da lista do guia de US FDA de ingredientes inativos. Particularmente e preferivelmente, o meio de suspensão é selecionado a partir dos óleos minerais ou óleos similares. O meio de suspensão pode ser misturado com um agente de gelatinização compreendendo óleos minerais gelatinizados, tais como comercialmente disponível em Versagel®M (uma mistura de óleo mineral branco + copolímero de etileno/propileno/estireno + copolímero de butileno/etileno/estireno + tolueno de hidroxi butilado como um anti-oxidante opcional).
[0049] A presente invenção também é relacionada a um método para tratamento de doenças dermatológica ou oftálmica através da administração da formulação de suspensão de tetraciclina para humanos ou animais necessitando de tais tratamentos. Em um aspecto, a formulação de suspensão de tetraciclina é administrada duas vezes ao dia ao indivíduo necessitado do referido tratamento. Em um outro aspecto, a formulação de suspensão é administrado uma vez ao dia a noite antes de dormir para os pacientes necessitando do referido tratamento. Alternativamente, a formulação de suspensão é administrada a noite antes de dormir seguido pela administração tópica de peróxido de benzoíla de manhã para um paciente necessitando do referido tratamento. Ou a classe de tetraciclina dos compostos é combinado com os agentes ativos anti-acne adicionais, de modo que a classe de retinóide de compostos, em uma formulação de suspensão. Ainda em outro aspecto, a classe de tetraciclina dos compostos é combinada com um protetor solar em uma formulação de suspensão.
[0050] A formulação de suspensão de tetraciclina pode consistir de ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico e o agente de gelatinização. O ingrediente ativo tetraciclina pode ser, por exemplo, minociclina ou doxiciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo. O meio líquido não-comedogênico pode ser um óleo mineral. O agente de gelatinização pode ser um óleo mineral gelatinizado ou um ou mais polímeros de gelatinização. Deve ser entendido que uma composição que consiste de ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico e o agente de gelatinização pode durante o tempo incluir alguma degradação do produto do ingrediente ativo de tetraciclina. Assim, em um outro aspecto, a composição pode consistir de ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico, o agente de gelatinização e algum produto de degradação do ingrediente ativo de tetraciclina. Ademais é entendido que uma composição que consiste de ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico e o agente de gelatinização também inclui um meio líquido comedogênico presente em uma quantidade que não resulta em efeitos comedogênico mensuráveis ou perceptível para indivíduos usando a formulação com o agente comedogênico presente. Como explicado acima, durante um tempo, a formulação pode incluir algum produto de degradação do ingrediente ativo tetraciclina. Assim, a composição pode consistir do ingrediente ativo tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico, o agente de gelatinização, uma quantidade de um meio líquido comedogênico e algum produto de degradação do ingrediente ativo de tetraciclina.
[0051] A formulação de suspensão de tetraciclina pode consistir essencialmente do ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo de tetraciclina na forma de uma suspensão, e o agente de gelatinização para espessar a composição. O ingrediente ativo de tetraciclina pode ser, por exemplo, minociclina ou doxiciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo. O meio líquido não-comedogênico pode ser um óleo mineral. O agente de gelatinização pode ser um óleo mineral gelatinizado ou um ou mais polímero de gelatinização. Deve ser entendido que a formulação de suspensão de tetraciclina que consiste essencialmente do ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo de tetraciclina na forma de uma suspensão, e o agente de gelatinização para espessar/engrossar a composição, pode ainda incluir, adicionalmente, ingredientes adicionais que não pretendem funcionar como um veículo ou agente de espessamento. Por exemplo, a composição pode ainda incluir colorantes, tinturas, fragrâncias e materiais de proteção solar. Exemplos de agentes de proteção solar que podem ser utilizado incluem óxido de zinco, dióxido de titânio, benzofenonas tais como avobenzona, oxibenzona e dioxibenzona, octil-salicilato-octocrilaeno, e ácido aminobenzóico.
[0052] A formulação de suspensão de tetraciclina pode consistir essencialmente do ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não-comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo tetraciclina na forma de uma suspensão, uma quantidade pequena de um meio líquido comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo de tetraciclina, e o agente de gelatinização para espessar a composição. O ingrediente ativo de tetraciclina pode ser, por exemplo, minociclina ou doxiciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo. O meio líquido não-comedogênico pode ser um óleo mineral. O agente de gelatinização pode ser um óleo mineral gelatinizado ou um ou mais polímero de gelatinização. Deve ser entendido que a formulação de suspensão de tetraciclina que consiste essencialmente do ingrediente ativo de tetraciclina na forma de uma suspensão, o meio líquido comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo tetraciclina na forma de uma suspensão, e o agente de gelatinização para espessar a composição, pode ainda incluir, adicionalmente, ingredientes adicionais que não pretendem funcionar como um veículo ou agente de espessamento. Por exemplo, a composição pode ainda incluir colorantes, tinturas, fragrâncias e materiais de proteção solar. Exemplos de agentes de proteção solar que podem ser utilizado incluem óxido de zinco; dióxido de titânio de benzofenonas tais como avobenzona, oxibenzona e dioxibenzona; sailicilato de octil octocrileno; e ácido aminobenzóico. A composição que consiste essencialmente de ingrediente ativo de tetraciclina, o meio líquido não- comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo de tetraciclina na forma de uma suspensão, o meio líquido comedogênico para agir como um veículo do ingrediente ativo de tetraciclina na forma de uma suspensão, e o agente de gelatinização para espessar a composição, pode ainda adicionalmente incluir a degradação do produto 4-epi- minociclina.
[0053] A formulação de suspensão de tetraciclina da invenção contém pelo menos uma tetraciclina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato ou polimorfo do mesmo, substancialmente estabilizado como uma suspensão, como determinado pela análise HPLC das amostras armazenada em tempo real (25°C/60% de RH) e em condições de estabilidade acelerada (40°C/75% de RH). Preferivelmente, pelo menos 90% do composto tetraciclina ativo é retido após 6 meses de armazenamento em tempo real e condições de estabilidade acelerada, como descrito acima. Mais preferivelmente, pelo menos 90% do composto tetraciclina ativo é retido após 12 meses de armazenamento em tempo real nas condições de estabilidade, como descrito acima. Preferivelmente, quando a suspensão de tetraciclina contém minociclina como uma tetraciclina ativa, a estabilização também é determinada pelos níveis de 4-epi-minociclina, como determinado através da análise HPLC. Preferivelmente, a formulação de suspensão de minociclina contém não mais que 6% de 4-epi-minociclina após o armazenamento por 6 meses em tempo real e condições de estabilidade aceleradas, como descrito acima. Preferivelmente, a formulação de suspensão de minociclina contém não mais que 5% de 4-epi-minociclina após o armazenamento por 6 meses em tempo real e condições de estabilidade aceleradas, como descrito acima. Preferivelmente, a formulação de suspensão de minociclina contém não mais que 4% de 4-epi-minociclina após armazenamento durante 6 meses em tempo real e em condições de estabilidade aceradas, como descrito acima. Mais preferivelmente, a formulação de suspensão de minociclina contém não mais que 3% de 4-epi-minociclina após armazenamento durante 6 meses em tempo real e em condições de estabilidade aceleradas, como descrito acima. Ainda amis preferivelmente, a formulação de suspensão de minociclina contém não mais que 4% de 4-epi minociclina após armazenamento durante 12 meses em tempo real em condições de estabilidade, como descrito acima.
[0054] A formulação de suspensão da invenção pode conter 0,01% a 20% (peso em peso) do composto de tetraciclina ativo. Preferivelmente, a formulação de suspensão contém 0,05% a 10% (peso em peso) do composto de tetraciclina ativo.
[0055] A formulação de suspensão de tetraciclina refere-se a uma formulação que contém adequadamente menos que 5% (peso em peso) da tetraciclina ativo dissolvido. Preferivelmente, a formulação de suspensão de tetraciclina contém menos que 1% (peso em peso) da tetraciclina ativo dissolvido. Mais preferivelmente, a formulação de suspensão de tetraciclina contém menos que 0,5% (peso em peso) da tetraciclina ativa dissolvido. A quantidade de ingrediente ativo dissolvido é determinada pela análise HPLC.
[0056] A formulação de suspensão da invenção compreende, preferivelmente, um tamanho de partícula específico da tetraciclina ativa. Preferivelmente, o tamanho de partícula de tetraciclina ativa suspensa é menor que ou igual a 20 microns. Em um aspecto preferido, 90% das partículas de tetraciclina suspensa são menos que 10 microns de tamanho. Preferivelmente, o tamanho de partícula varia de cerca de 2 microns a cerca de 10 microns, mais preferivelmente de cerca de 3 microns a cerca de 8 microns, como uma faixa para penetração ótima do ingrediente ativo tetraciclina dentro da pele. Para um tamanho de partícula acima cerca de 8 a 10 microns, acredita-se ser pouco se qualquer penetração dentro da pele e para um tamanho de partícula abaixo de cerca de 2 a 3 microns pode ter muita penetração dentro da pele, tal como aquele nível no sangue de minociclina são maiores que desejados. Adicionalmente se o tamanho de partícula é também menor, existe uma probabilidade aumentada que de alguns dos ingredientes ativos de tetraciclina pode dissolver e ser submetido a degradação. Assim, preferivelmente, o valor D90 pode ser um valor que é de cerca de 2 microns a cerca de 10 microns. Portanto, o D90 pode ser de 2 microns, 3 microns, 4 microns, 5 microns, 6 microns, 7 microns, 8 microns, 9 microns ou 10 microns. Um fator importante, na seleção do tamanho de partícula é que uma quantidade suficiente das partículas é de cerca de 2 a cerca de 8 microns para penetrar suficientemente dentro da pele.
[0057] As formulações foram preparadas usando dois lotes de ingrediente ativo de minociclina de distribuição de tamanho de partícula diferente. Ambos os lotes são acreditados por ser apropriado par auso como ingrediente ativo de minociclina em uma formulação de suspensão t'pica de acordo com a invenção. A distribuição de tamanho de partícula foi como a seguir:
[0058] Os inventores fizeram formulações de acordo com oExemplo 1 usando os dois lotes de ingrediente de minociclina descrito acima. Os parâmetros do tamanho de partícula medidos usando um Dimensionador máster Malvern 2000 apósarmazenamento para o tempo indicado são providos abaixo:
[0059] Os dados acima indicam que os tamanhos de partículade minociclina permanecem substancialmente o mesmo durante a formulação e após o armazenamento.
[0060] Portanto, em um aspecto da invenção, o ingrediente ativo de tetraciclina tem um valor D90 que é um valor único a partir de cerca de 4 a cerca de 10 microns. Por exemplo, o D90 pode ser de 4 microns, 5 microns, 6 microns, 7 microns, 8 microns, 9 microns, ou 10 microns, ou valores fracionais entre eles, como será entendido pelos técnicos no assunto. Em um outro aspecto da invenção, o ingrediente ativo de tetraciclina tem um valor D90 que é um valor único a partir de cerca de 4 a cerca de 10 microns e um valor D50 que é um valor único a partir de cerca de 1 a cerca de 5. Em um outro aspecto da invenção, o ingrediente ativo de tetraciclina tem um valor D90 que é um valor único a partir de cerca de 4 a cerca de 10, um valor D50 que é um valor único a partir de cerca de 1 a cerca de 5, e um valor D10 que é um valor único a partir de cerca de 0,5 a cerca de 1,5.
[0061] A distribuição de tamanho de partícula descrito acima deve ser entendida por referir-se a ambos o tamanho de partícula do ingrediente ativo utilizado na formulação, bem como o tamanho de partícula do ingrediente ativo presente na formulação de suspensão. Portanto, uma aglomeração perdida de partículas com um D90, D50, D10 ou tamanho de partículas gerais que quebra dentro das partículas quando agitado ou formulado é pretendido deve ser incluído na invenção devido as partículas na suspensão estão dentro do tamanho de partícula descrito aqui e são esperado para prover o efeito terapêutico desejado. As partículas devem ser utilizadas na formulação pode ser gentilmente agitado para reduzir quaisquer aglomerações formadas intencionalmente ou não intencionalmente. O tamanho de partícula e a distribuição do tamanho de partícula das partículas de tetraciclina podem ser medida usando um tamanho máster Malvern. Esta medida pode ser feita do ingrediente ativo antes da formulação e da própria formulação de suspensão.
[0062] As tetraciclinas incluem todos os compostos relatados a partir desta classe genérica dos compostos, seria conhecido por um técnico no assunto. Preferivelmente, a tetraciclina é doxiciclina ou minociclina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou polimorfos. Mais preferivelmente, a tetraciclina ativa refere-se a minociclina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou polimorfos. A formulação de suspensão preferivelmente contém 0,01% a 20% (peso em peso) do composto de tetraciclina ativo. Mais preferivelmente, a formulação de suspensão contém 0,05% a 10% (peso em peso) do composto de tetraciclina ativo. Ainda mais preferivelmente, a formulação de suspensão contém 0,1% a 10% (peso em peso) de minociclina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou polimorfos.
[0063] A minociclina é escassamente solúvel em água, levemente solúvel em álcool, praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter, e solúvel em soluções de hidróxidos alcalinos e carbonatos. A minociclina é altamente sensível e deve ser armazenada em recipientes herméticos e protegida da luz para prevenir a degradação. A instabilidade de minociclina foi descrita na publicação norte-americana No. US 2013 0064777, cuja referência pode ser feita para detalhes adicionais, e o conteúdo das quais sendo incorporado aqui por referência em sua íntegra, para a seleção de excipientes para uso com tetraciclinas, onde um estudo de compatibilidade reportou que a diferença demonstrada nos solventes hidrofílicos foi incompatível com a minociclina enquanto os emolientes hidrofóbicos e ceras foram compatíveis com minociclina, exceto para óleo de semente de pomegranato. A publicação No. US 20130064777 também se refere que todos os álcoois graxos, bem como alguns ácidos graxos (tal coo ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico) surfactantes (ésteres graxos sucrose, entretanto, nem todos eles dissolvidos em óleo) e algum aditivo (Aerosil e mentol) foram compatíveis com minociclina. O ácido isoesteárico, EthocelTM e polissorbatos de dióxido de titânio, ésteres de sorbitano (Span®), éteres de alquil polioxietileno (BrijTM), estearatos de PEG (MyrjTM) foram reportados por não serem compatíveis com minociclina. A publicação também reporta que a adição de água causou rápida degradação de minociclina com adição de antioxidantes (alfa-tocoferol, BHA/BHT e galato de propila) não previnem tal degradação. A publicação conclui que excipientes compatíveis tornam-se incompatíveis na presença de água e adição de antioxidante não remedia este resultado.
[0064] Esta invenção também se refere ao uso de um meio líquido não-comedogênico que não solubiliza a classe de tetraciclina dos compostos, para a preparação de uma formulação de suspensão. Preferivelmente, o meio líquido não- comedogênico para a formulação de suspensão refere-se ao mineral, mineral leve, outros óleos não-comedogênico e óleos minimamente comedogênico. Em um aspecto preferido, o meio líquido não-comedogênico para formulação da suspensão refere- se ao óleo mineral. Em um aspecto preferido, a formulação de suspensão de tetraciclina contém 70% a 90% de óleo mineral. Em um aspecto mais preferido, a formulação de suspensão de tetraciclina contém aproximadamente 90% de óleo mineral. O óleo mineral pode ser feito até uma combinação do próprio óleo mineral e o óleo mineral que é um componente de um segundo componente, tal como um agente de gelatinização na forma de gel de hidrocarboneto polimérico.
[0065] Preferivelmente, o agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico é uma mistura de um óleo mineral e um ou mais copolímeros com base em um ou mais monômeros selecionados a partir de monômeros de alceno, particularmente, monômeros de alceno C1-C10, ou C1 a C6, ou C2 a C4, e monômeros de fenilalceno, particularmente de monômeros de fenilalceno C1-C10, ou C1 a C6, ou C2 a C4, ou é um gel compreendendo um óleo e um ou mais polímeros de gelatinização.
[0066] Um ou mais copolímeros podem compreender um copolímero de etileno/propileno/estireno, e/ou um ou mais copolímeros pode compreender um copolímero butileno/etileno/estireno.
[0067] A formulação de suspensão pode ainda compreender um anti-oxidante, particularmente, tolueno de hidroxi butilado.
[0068] Em um aspecto preferido, o agente de gelatinização polimérico compreende copolímero deetileno/propileno/estireno e copolímero debutileno/etileno/estireno e tolueno-hidroxi butilado como um anti-oxidante opcional.
[0069] Preferivelmente, o agente de gelatinização compreende um gel de hidrocarboneto polimérico tal como comercialmente disponível, Versagel®M (Versagel contém uma mistura de óleo mineral branco (90-100%) + copolímero de etileno/propileno/estireno (2,5 -10%) + copolímero de butileno/etileno/estireno (1-2,5%) ou tais agentes de gelatinização similares. Surpreendentemente, nenhum agregado do composto de tetraciclina ativo foram observados durante um período de aproximadamente um ano com o uso de tamanho de partícula especifico da tetraciclina ativo, como descrito acima.
[0070] Outro meio líquido não-comedogênico pode ser escolhido ao invés de ou em adição a óleo mineral. O meio liquido não-comedogênico é selecionado com base em sua capacidade em manter a tetraciclina em suspensão, ou seja, o líquido não-comedogênico solubiliza minimamente ou não solubiliza o composto tetraciclina. Através da seleção de um meio líquido que solubiliza minimamente ou não solubiliza o composto de tetraciclina, a estabilidade do composto de tetraciclina é melhorada. O procedimento para determinação se ou não um meio liquido particular minimamente solubiliza ou não solubiliza o composto tetraciclina é bem conhecido. Especificamente, um meio líquido apropriado é selecionado por (1) teste da solubilidade do agente ativo tetraciclina em vários solventes de meio líquido, (2) identificação daqueles que não solubilizam ou minimamente solubilizam o agente ativo de tetraciclina seguido por (3) inclusão na composição do referido solvente de meio líquido que não solubiliza ou minimamente solubiliza o agente ativo. Preferivelmente, o composto de tetraciclina é completamente insolúvel ou minimamente solubiliza na composição que inclui o meio líquido. Exemplos de meio líquidos apropriados incluem óleo mineral, óleo de parafina, ácidos graxos tais como óleo de rícino/óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de mineral leve, esqualeno, esqualano, triglicerídeos, monoésteres e diésteres, óleo de coco fracionado e óleo de silicone. Deve ser entendido que o protocolo de teste acima para o meio líquido não-comedogênico pode ser aplicado para determinar se um meio líquido minimamente comedogênico será apropriado com relação à extensão da solubilidade do ingrediente de tetraciclina no meio.
[0071] Em particular, o meio líquido não-comedogênico pode incluir qualquer meio líquido que (a) resulta em menos que 5% do ingrediente ativo tetraciclina sendo dissolvido no meio em temperatura ambiente após 2 horas, e/ou (b) resulta em menos que 4% de 4-epi-minociclina (quando minociclina é utilizado como o ingrediente ativo) quando armazenado por 1 mês em temperatura ambiente. Deve ser entendido que o relatório do teste acima para o meio líquido não-comedogênico pode ser aplicado para determinar se um meio líquido minimamente comedogênico será apropriado com relação à extensão da solubilidade do ingrediente tetraciclina no meio e formação de 4-epi-minociclina.
[0072] Em adição, para inclusão dos excipientes de meio líquido não-comedogênico, deve ser entendido que a formulação pode também incluir excipiente do meio líquido comedogênico. Por exemplo, é reportado que os excipientes medianamente comedogênico podem ser incluídos em uma formulação e não criam um problema quando utilizados em concentrações diluídas. Os referidos excipientes medianamente comedogênico incluem óleo de abacate, óleo de milho, D&C Vermelho, número 4, 6, 7, ou 8, estearato de glicerila, lanolina, álcool laurila, e óleo de cártamo. Outro meio líquido comedogênico que tem uma alta ou média classificação comedogênica pode, é claro, ser utilizado na formulação em quantidades pequenas suficientes para não causar acne.
[0073] Um objetivo da invenção é prevenir a degradaçãosignificante do ingrediente ativo de tetraciclina que ocorre quando o composto está em solução. Para evitar esta categoria de degradação, a formulação não inclui tipicamente água, solventes hidrofílicos ou ésteres emolientes. As formulações podem, portanto, ser caracterizadas por ser livre de água, e/ou livre de um solvente hidrofílico e/ou livre de um éster emoliente em uma quantidade suficiente para causar solubilização de tetraciclina ou degradação de tetraciclina.
[0074] As formulações podem também ser caracterizadas como sendo livre de um melhorador de penetração de pele ou um excipiente que funciona primariamente ou somente como um melhorador de penetração de pele. Em particular, a formulação é livre de um melhorador de penetração em uma quantidade que induz a tetraciclina a entrar na corrente sanguínea em um nível indesejável. Em outras palavras, a formulação pode incluir um excipiente que funciona, minimamente, como um melhorador de penetração, mas está presente primariamente para um outro propósito, por exemplo, espessar a formulação, ou como um veículo, mas o melhorador de penetração pode não induzir a tetraciclina a estar presente na corrente sanguínea em um nível indesejável.
[0075] Os exemplos a seguir são pretendidos como ilustrativos da invenção, sem ser limitativo de qualquer forma.
[0076] Uma formulação de suspensão de tetraciclina para administração tópica foi preparada usando os ingredientes como listados na Tabela 1 abaixo: Tabela 1
[0077] O cristalino de base livre de minociclina (tendo distribuição de tamanho de partícula desejado) foi adicionado ao óleo mineral e a mistura agitada por cerca de 30 minutos. Versagel®M-750 foi então adicionado lentamente e a suspensão agitada por outros 30 minutos.
[0078] A formulação de suspensão como descrita acima foi preparada em escaladas diferentes (1 kg e 5 kg) e com resistência diferente de minociclina. A homogeneidade da suspensão foi confirmada através da análise HPLC de amostras múltiplas a partir de locais diferentes do recipiente de mistura. Para determinar a compatibilidade da embalagem, a formulação de suspensão a partir do Exemplo 1, foi embalada em jarra de vidro e alumínio e tubos laminados apropriada para formulações tópicas embaladas. As amostras da formulação de suspensão foram armazenadas durante tempo real e estudos de estabilidade acelerada de acordo com o guia de armazenamento da estabilidade ICH. O método USP HPLC foi utilizado para determinar minociclina e substâncias relacionadas. A análise de tamanho de partículas da formulação de suspensão após aproximadamente um ano em 25°C/40% de RH não mostrou aglomeração ou mudança, quando comparado com a distribuição do tamanho de partícula da substância de fármaco de minociclina de partida.
[0079] Uma formulação de suspensão de tetraciclina para administração tópica foi preparada usando os ingredientes como listado na Tabela 2 abaixo: Tabela 2
[0080] O cristalino de base livre de minociclina (tendo distribuição de tamanho de partícula desejado) foi adicionado aos triglicerídeos cáprico e a mistura agitada por cerca de 30 minutos. Versagem®M-750 foi então adicionada lentamente e a suspensão foi agitada por outros 30 minutos. As amostras da formulação de suspensão foram testadas para estabilidade em 25 e 40 graus Celsius durante um período de três meses. O método USP HPLC foi utilizado para determinar minociclina e substâncias relacionadas. As amostras da formulação de suspensão foram primeiro dissolvidos em THF antes da diluição para análise HPLC.
[0081] As concretizações específicas da invenção estão descritas abaixo como exemplos. Estes exemplos tem o propósito de ilustração apenas e não devem ser tomados de forma alguma como limitativos do escopo de proteção da presente invenção.
[0082] As formulações de suspensão de minociclina preparada nos Exemplos 1 e 2 foram testadas quanto a estabilidade através da determinação e minociclina e 4-epi-minociclina. As amostras do Exemplos 1 mostraram que minociclina permaneceu estável durante um período de seis meses a 40°C, enquanto as amostras do Exemplo 2 mostrou uma mudança no calor, indicando a formação dos produtos de degradação. Além disso, as amostras do Exemplo 2 mostrou o assentamento após 3 meses a 40°C. A extensão da epimerização em C-4 de minociclina é uma das chaves da estabilidade indicando impurezas; amostra do Exemplo 1 mostrou menos que 1% de 4-epi minociclina durante um período de seis meses a 40°C.
[0083] A formulação de suspensão de minociclina do Exemplo 1 foi embalada em alumínio e tubos laminados para estabilidade e estudos de compatibilidade de embalagem de acordo com os protocolos de estabilidade ICH (Tabela 3). A formulação de suspensão mostrou excelente estabilidade durante um período de seis meses em acelerado (40°C/75% de RH) e durante um ano em tempo real em condições (25°C/60% de RH). Esta estabilidade e estudos de compatibilidade de embalagem são contínuos, com base nos dados de estabilidade existente, uma vida útil de pelo menos oito meses é projetado para a suspensão de minociclina descrita no Exemplo 1. Tabela 3 Batelada 3663-46 (1% de gel minociclina) - estabilidade ICH eestudo de compatibilidade
[0084] Portanto, em um aspecto da invenção, uma formulaçãode suspensão de minociclina quando armazenada a 40°C/75% de RH por um mês resulta em menos que 0,3% de 3-epi minociclina. Em um outro aspecto da invenção, uma formulação de suspensão minociclina quando armazenado a 40°C/75% de RH por um mês resulta em menos que 0,26% de 4-epi-minociclina. Em um outro aspecto da invenção, uma formulação de suspensão de minociclina quando armazenado em 40°C/75% de RH por três meses resulta em menos que 0,4% de 4-epi minociclina. Em um outro aspecto da invenção uma formulação de suspensão minociclina quando armazenado em 40°C/75% de RH por três meses resulta em menos que 0,34% de 4-epi minociclina. Em um outro aspecto da invenção, uma formulação de minociclina quando armazenada em 40°C/75% de Rh por seis meses resulta em menos que 2% de 4-epi minociclina. Em um outro aspecto da invenção, uma formulação de suspensão de minociclina quando armazenada a 40°C/74% de RH por seis meses resulta em menos que 1,4% de 4-epi minociclina.
[0085] Deve ser entendido que a medida de 4-epi-minociclina é baseada na quantidade de minociclina inicialmente presente. Portanto, se a quantidade de 4-epi-minociclina é medida como sendo 0,5%, aquele valor está relacionado a quantidade inicial de minociclina.
[0086] Os dados de impureza que são relatados acima são baseados em um tamanho pequeno de batelada. No experimento dos inventores, é esperado que o nível de 4-epi-minociclina será aumentado em grandes bateladas. Por exemplo, os níveis iniciais de 0,14% de impurezas de 4-epi-minociclina listadas acima será igualmente maior em grandes bateladas, tal como aquelas em uma escala comercial. Devido aos requerimentos da farmacopeia para 4-epi minociclina serem menores que 6%, a quantidade 4-epi-minociclina nas formulações descritas aqui deve ser menor que 6%.
[0087] Os dados acima mostram que a taxa de formação de 4- epi-minociclina parecem ocorrer mais rapidamente inicialmente do que o último. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria particular, além das observações acima, acreditam os inventores que a taxa de formação de 4-epi-minocilcina ocorre mais rapidamente inicialmente do que o último devido à solubilidade da minociclina na suspensão.
[0088] Como evidente a partir dos dados de estabilidade acima, a formulação de minociclina de suspensão tópica tem aproximadamente 300% de aumento na impureza de 4-epi- minociclina após seis meses a um ano de armazenamento a 25°C/60% de RH e 30°C/65% de RH. Quando armazenado a 40°C/75% de RH por 1-3 meses na formulação tem um aumento de aproximadamente 100% em, ou o dobro da quantidade de impurezas de 4-epi minociclina.
[0089] Os dados de impureza que são relatados acima são baseados em um tamanho de batelada menor. No experimento dos inventores, é esperado que o nível de 4-epi-minociclina seja aumentado em bateladas maiores. Os requerimentos de farmacopeia para 4-epi-minociclina são menores que 6% que acredita-se seja um valor máximo apropriado para a presença de 4-epi-minociclina na suspensão tópica de minociclina, apesar de qualquer valor entre cerca de 3% a cerca de 6% é uma especificação apropriada para o nível máximo de 4-epi- minociclina.
[0090] A formulação de suspensão de minociclina do exemplo 1 acima foi avaliada ex vivo, para a permeação na pele (Franz Cel and Human Skin). A formulação de suspensão de minociclina como descrito no Exemplo 1 (20 μ L, 1% do gel em suspensão) foi aplicado em 2 cm2da superfície da pele e estudada a permeação durante um período de 48 horas. Os resultados mostraram que existiu aproximadamente cinco vezes mais minociclina presente na epiderme e derme quando comparado com a câmara do receptor (aproximadamente 530 ng em epiderme e derme versus aproximadamente 100 ng na câmara do receptor) - isto sugere que a formulação de minociclina como descrito no Exemplo 1, na administração tópica, irá potencialmente resultar em concentrações na exposição sistêmica baixa e comparativamente maior (que a sistêmica) na epiderme, e na derme. Neste estudo de permeação ex vivo, a maioria de minociclina foi não absorvida e determinada na superfície lavada (Tabela 4). Tabela 4: Distribuição através do doador de peleDistribuição de minociclina e aparência de 4-epi minociclina no torno da pele humana ex vivo. Durante 48 horas a partir de uma aplicação única de 1% de minociclina gel. Média + SE, n=3 doadores, como a porcentagem de dose aplicadae massa total ( 1 g/2-cm2)
[0091] Embora várias formas particulares da invenção tenham sido ilustradas e descritas, será aparente que várias modificações e combinações da invenção detalhada no texto podem ser feitos sem fugir do escopo de proteção da invenção. Por exemplo, as referências a utilidades específicas não pretendem ser limitativos de maneira alguma e outras utilidades e aplicações poderiam ser substituídos e permanecem dentro do escopo de proteção da invenção. Consequentemente, não pretendem que a invenção seja limitada, exceto quando através das reivindicações anexas.
Claims (32)
1. Formulação de suspensão tópica, caracterizadapelo fato de compreender: - uma tetraciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou polimorfo do mesmo em uma forma suspensa dentro da formulação; - um meio líquido que não dissolve menos que 5% do ingrediente ativo a partir da classe de tetraciclinas determinado por HPLC em temperatura ambiente após 2 horas e compreende óleo mineral; e - um agente gelatinizante de hidrocarboneto polimérico, sendo que o tamanho da partícula da tetraciclina tem um valor D90 de 4 micrômetros a 10 micrômetros.
2. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a tetraciclina ter um tamanho de partícula D90 que tem um valor que é de 4 micrômetros a 10 micrômetros, e um tamanho de partícula D50 que tem um valor que é de 1 micrômetro a 5 micrômetros.
3. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a tetraciclina ter um tamanho de partícula D90 que tem um valor que é de 4 micrômetros a 10 micrômetros, um tamanho de partícula D50 que tem um valor que é de 1 micrômetro a 5 micrômetros, e um tamanho de partícula D10 que tem um valor que é de 0,5 micrômetros a 1,5 micrômetros.
4. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a tetraciclina ser minociclina ou doxiciclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratos ou polimorfos dos mesmos.
5. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de a concentração de minociclina ser de 0,05% a 10%.
6. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação5, caracterizadapelo fato de a concentração de minociclina 4-epi não ser maior que 4% após armazenamento durante 6 meses em tempo real (25°C/60% de umidade relativa (RH) e em condições de estabilidade acelerada (40°C/75% RH), como determinado através da análise HPLC.
7. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de a concentração de minociclina 4-epi na formulação de suspensão de minociclina quando armazenada a 40°C/75% de RH durante um mês resultar em menos que 3% de minociclina 4-epi, como determinado através da análise HPLC;
8. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de a concentração de minociclina 4-epi na formulação de suspensão de minociclina quando armazenada a 40°C/75% de RH durante três meses resultar em menos que 4% de minociclina 4-epi, como determinado através da análise HPLC.
9. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de a concentração de minociclina 4-epi não ser maior que 4% após armazenamento durante 12 meses em tempo real (25°C/60% de RH) em condições de estabilidade, como determinado através da análise HPLC.
10. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o meio líquido ser um meio líquido não-comedogênico.
11. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de o meio líquido não-comedogênico ser um ou mais de um óleo mineral, um óleo mineral leve, um óleo comedogênico mínimo e um óleo não- comedogênico adicional.
12. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de (ii) sendo que o meio líquido não-comedogênico ser óleo mineral.
13. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de o meio líquido não-comedogênico ser definido como (a) resultando em menos que 5% do ingrediente ativo tetraciclina sendo dissolvido em um meio em temperatura ambiente após 2 horas, como medido através de HPLC e/ou (b) resultando em menos que 4% de minociclina 4-epi, se a minociclina for utilizada como o ingrediente ativo, quando armazenado durante 1 mês em temperatura ambiente, como medido através de HPLC.
14. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o óleo mineral constituir pelo menos 70% da formulação de suspensão.
15. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico ser uma mistura de um óleo mineral e um ou mais copolímeros baseados em um ou mais monômeros selecionados a partir de monômeros alceno, C1-C10 ou C1 a C6, ou C2 a C4, e monômeros fenilalceno, C1-C10, ou C1 a C6, ou C2 a C4, ou é um gel compreendendo um óleo e um ou mais polímeros gelatinizantes.
16. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de um ou mais copolímeros compreenderem um copolímero de etileno/ propileno/estireno.
17. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato deum ou mais copolímeros compreenderem um copolímero de butileno/ etileno/estireno.
18. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de a suspensão compreender adicionalmente um anti-oxidante.
19. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadapelo fato de o agente de gelatinização polimérico compreender copolímero de etileno/propileno/estireno e copolímero de butileno/etileno/estireno e tolueno butilatedihidroxi como um anti-oxidante opcional.
20. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a formulação ser livre de um agente melhorador de penetração na pele ou um excipiente que funciona primariamente ou somente como um melhorador de penetração na pele.
21. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a formulação ser livre de um composto que resulta em dissolução do ingrediente ativo de tetraciclina.
22. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizadapelo fato de o composto que resulta na dissolução do ingrediente ativo de tetraciclina compreender um ou mais de água, solventes hidrofílicos e ésteres emolientes;
23. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de o meio líquido compreender uma mistura de um meio não-comedogênico e um meio comedogênico e o meio não-comedogênico estar presente em uma quantidade maior que a do meio comedogênico.
24. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a composição consistir essencialmente da quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina, um meio líquido não comedogênico que não dissolve ou minimamente dissolve tetraciclina, e o agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico para engrossar a composição e, opcionalmente, um ou mais minociclina 4-epi, corantes, colorantes, fragrâncias e um material de proteção solar.
25. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a composição consistir de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina, um meio líquido não-comedogênico que não dissolve ou dissolve minimamente tetraciclina, e o agente de gelatinização hidrocarboneto polimérico para engrossar a composição.
26. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a composição consistir de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina, um meio líquido não-comedogênico que não dissolve ou dissolve minimamente tetraciclina, e um agente de gelatinizante para engrossar a composição e minociclina 4-epi e, opcionalmente, um ou mais de um meio líquido comedogênico presente em uma quantidade menor que a do meio líquido não- comedogênico, corantes, colorantes, fragrâncias e materiais de proteção solar.
27. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a composição ser não-espumável e estar livre de um adjuvante de espuma.
28. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de a minociclina ser uma base livre de minociclina cristalina.
29. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de compreender ainda um ou mais de um agente de proteção solar, uma fragrância e um colorante ou corante.
30. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de compreender ainda uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um retinoide selecionado de tretionin, adapaleno e tazaroteno.
31. Formulação de suspensão de minociclina tópica para uso no tratamento de acne vulgaris, caracterizadapelo fato de a composição consistir, essencialmente de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de minociclina, um meio líquido hidrofóbico que não dissolve ou dissolve minimamente a tetraciclina, e um agente de gelatinização de hidrocarboneto polimérico para engrossar a composição, onde: - o meio líquido hidrofóbico é definido como (a) resultante de menos que 5% do ingrediente ativo tetraciclina sendo dissolvido no meio em temperatura ambiente após 2 horas como determinado através de HPLC, e/ou (b) resultante de menos que 4% de 4-epi minociclina (quando a minociclina é utilizada como ingrediente ativo) quando armazenado durante 1 mês a temperatura ambiente, como determinado através de HPLC.
32. Formulação de suspensão tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de a tetraciclina ter um tamanho de partícula D90 que tem um valor que é um de 4 micrômetros, 5 micrômetros, 6 micrômetros, 7 micrômetros, 8 micrômetros ou 9 micrômetros, ou um valor fracionário entre quaisquer um desses valores.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT106679A PT106679B (pt) | 2012-11-27 | 2012-11-27 | Formulações tópicas de tetraciclinas, sua preparação e usos |
PT106679 | 2012-11-27 | ||
PCT/GB2013/052939 WO2014083311A1 (en) | 2012-11-27 | 2013-11-08 | Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112015012162B1 true BR112015012162B1 (pt) | 2021-02-23 |
Family
ID=49620233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112015012162-4A BR112015012162B1 (pt) | 2012-11-27 | 2013-11-08 | formulação de suspensão tópica e formulação de suspensão de minociclina tópica para usar no tratamento de acne vulgaris |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9592246B2 (pt) |
EP (1) | EP2925293B1 (pt) |
JP (1) | JP6444308B2 (pt) |
KR (1) | KR102235922B1 (pt) |
CN (1) | CN104902875B (pt) |
AU (1) | AU2013350941B2 (pt) |
BR (1) | BR112015012162B1 (pt) |
CA (1) | CA2895395C (pt) |
DK (1) | DK2925293T3 (pt) |
ES (1) | ES2645449T3 (pt) |
HU (1) | HUE034932T2 (pt) |
IL (1) | IL239022B (pt) |
MX (1) | MX355174B (pt) |
NO (1) | NO2925293T3 (pt) |
NZ (1) | NZ708824A (pt) |
PL (1) | PL2925293T3 (pt) |
PT (1) | PT106679B (pt) |
RU (1) | RU2639591C2 (pt) |
SG (1) | SG11201504145PA (pt) |
WO (1) | WO2014083311A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201504369B (pt) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
ES2532906T5 (es) | 2002-10-25 | 2022-03-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Espuma cosmética y farmacéutica |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
WO2009069006A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Foamix Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US8871184B2 (en) | 2009-10-02 | 2014-10-28 | Foamix Ltd. | Topical tetracycline compositions |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
US20180228811A1 (en) * | 2014-12-12 | 2018-08-16 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Gdnf induction for the treatment of retinal disorders |
CA2977612A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Nanoparticulate composition |
US9918998B2 (en) | 2015-03-23 | 2018-03-20 | BioPharmX, Inc. | Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use |
CN105380900B (zh) * | 2015-11-25 | 2018-05-29 | 徐州医学院 | 一种治疗痤疮的纳米磁疗外用凝胶及其制备方法和应用 |
CA2978573A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-08 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
FR3064482B1 (fr) * | 2017-04-03 | 2020-11-13 | Horus Pharma | Composition topique de doxycycline |
MX2020004187A (es) * | 2017-10-24 | 2020-09-21 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | Composicion farmaceutica topica de adapaleno y minociclina. |
AU2018374490B2 (en) | 2017-11-28 | 2024-05-16 | New Matterhorn, Llc | Method for producing trehalose employing a trehalose phosphorylase variant |
WO2019135166A1 (en) | 2018-01-07 | 2019-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Minocycline for treating inflammatory skin conditions |
US11202788B2 (en) | 2019-08-22 | 2021-12-21 | Nanopharmaceutics, Inc. | Topical doxycycline hydrogel with improved long-term stability |
US20210308154A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-10-07 | Hovione Scientia Limited | Methods and Compositions for Treating Meibomian Gland Dysfunction |
US20220062308A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Hovione Scientia Limited | Methods and compositions for treating rosacea |
WO2022090302A1 (en) * | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Hovione Scientia Limited | Methods and compositions for treating meibomian gland dysfunction, dry eye disease, and related disorders |
CN115463091B (zh) * | 2022-10-27 | 2023-04-07 | 新基元(北京)医药科技有限公司 | 一种改善稳定性的米诺环素泡沫剂 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB769274A (en) * | 1954-04-22 | 1957-03-06 | Pfizer | Therapeutic preparations of tetracycline antibiotics in oil |
GB1581335A (en) | 1976-07-05 | 1980-12-10 | Leo Pharm Prod Ltd | 16-s-acyl derivatives of fusidic acid |
US4505896A (en) | 1979-04-19 | 1985-03-19 | Elorac, Ltd. | Method of treating acne vulgaris and composition |
JPS5788115A (en) * | 1980-10-06 | 1982-06-01 | Miles Lab | Stable non-aqueous solution of tetracycline antibiotic salt |
US5122519A (en) * | 1989-06-27 | 1992-06-16 | American Cyanamid Company | Stable, cosmetically acceptable topical gel formulation and method of treatment for acne |
US5874479A (en) | 1991-03-01 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Therapeutic permeation enhanced-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
US6113921A (en) | 1993-03-23 | 2000-09-05 | Pharmos Corp. | Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres |
US5905092A (en) | 1994-09-27 | 1999-05-18 | Virotex Corporation Reel/Frame | Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction |
US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
TR199801242T2 (xx) * | 1996-02-16 | 1998-10-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bir antifungal ve bir k�k�rt bile�i�i i�eren bile�imler. |
JPH09255578A (ja) * | 1996-03-22 | 1997-09-30 | Sekisui Chem Co Ltd | 感染性皮膚疾患治療用外用剤 |
US5834008A (en) | 1996-09-19 | 1998-11-10 | U.S. Biomaterials Corp. | Composition and method for acceleration of wound and burn healing |
US6433068B1 (en) * | 1997-03-07 | 2002-08-13 | David S. Morrison | Hydrocarbon gels as suspending and dispersing agents and products |
WO1999058131A1 (en) * | 1998-05-08 | 1999-11-18 | University Of Miami | Use of tetracyclines for treating meibomian gland disease |
US20030007939A1 (en) | 1998-07-31 | 2003-01-09 | Howard Murad | Pharmaceutical compositions and methods for managing dermatological conditions |
US6432934B1 (en) * | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
WO2001003742A1 (fr) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Suntory Limited | Composition de medicament pour administration topique |
US6946118B1 (en) | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
US6667045B2 (en) | 1999-10-01 | 2003-12-23 | Joseph Scott Dahle | Topical applications for skin treatment |
US20030077301A1 (en) | 1999-12-16 | 2003-04-24 | Maibach Howard I. | Topical pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory dermatoses |
US6967023B1 (en) | 2000-01-10 | 2005-11-22 | Foamix, Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application |
US20020010162A1 (en) | 2000-03-02 | 2002-01-24 | Raul Fleischmajer | Treatment of psoriasis with matrix metalloproteinase inhibitors |
US7758888B2 (en) | 2000-04-21 | 2010-07-20 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients |
JP4653282B2 (ja) * | 2000-05-23 | 2011-03-16 | 昭和薬品化工株式会社 | ミノサイクリン含有組成物 |
US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
EP1383483A4 (en) * | 2001-04-05 | 2006-08-09 | Collagenex Pharm Inc | CONTROLLED RELEASE OF TETRACYCLIN COMPOUNDS AND TETRACYCLINE DERIVATIVES |
MXPA04000654A (es) | 2001-07-27 | 2004-03-19 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Terapia dermica usando derivados de fosfato de agente de transferencia de electrones. |
ES2364269T3 (es) | 2002-06-17 | 2011-08-30 | Naicons S.C.A.R.L. | Uso de derivado de amida de ge 2270 factor a3 para el tratamiento del acné. |
US20040076699A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-22 | Chaudhuri Ratan K. | Topical anhydrous delivery system |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US7575739B2 (en) | 2003-04-28 | 2009-08-18 | Foamix Ltd. | Foamable iodine composition |
CN100418516C (zh) | 2003-06-11 | 2008-09-17 | 宝洁公司 | 包括预成形水凝胶产品的即用即制装置 |
US8486374B2 (en) | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
US7241746B2 (en) | 2003-08-06 | 2007-07-10 | Regena Therapeutics, Lc | Method and composition for treating periodontal disease |
ES2747926T3 (es) | 2004-09-27 | 2020-03-12 | Special Water Patents B V | Métodos y composiciones para el tratamiento de agua |
US7531164B2 (en) | 2005-10-21 | 2009-05-12 | Duke University | Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive |
GB2432529B (en) | 2005-11-25 | 2008-04-23 | Univ Feng Chia | Antimicrobial compositions and wound dressings |
JP4959991B2 (ja) * | 2006-03-03 | 2012-06-27 | 株式会社日本点眼薬研究所 | トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 |
US20080188445A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Warner Chilcott Company Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
WO2008097851A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Warner Chilcott Company, Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
CN101668511A (zh) | 2007-02-28 | 2010-03-10 | 阿西克斯医疗公司 | 正常化睑板腺分泌的方法和化合物 |
KR20090122994A (ko) * | 2007-03-23 | 2009-12-01 | 몰레큘러 리서치 센터, 인크. | 테트라사이클린류를 함유하는 항염증성 조성물 및 이의 치료 용도 |
SI2079441T1 (sl) | 2007-07-25 | 2010-12-31 | Ixodes Gmbh | Topični antibiotične sestavek za preprečevanje lymske bolezni |
US8518376B2 (en) | 2007-12-07 | 2013-08-27 | Foamix Ltd. | Oil-based foamable carriers and formulations |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
GB0800145D0 (en) * | 2008-01-04 | 2008-02-13 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | Skincare treatment |
KR20100127300A (ko) * | 2008-03-28 | 2010-12-03 | 안게스 엠지 인코포레이티드 | 전사 인자 디코이를 유효 성분으로 하는 외용제 조성물 |
CA2723010C (en) * | 2008-04-29 | 2014-09-16 | Hair Systems, Inc. | Composition and method for cream bleach product |
US20100029765A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Labortories Limited | Topical aqueous composition comprising tretinoin |
US20100129448A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-05-27 | Nanotherapeutics, Inc. | Topical hydrogel composition |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
PT104644B (pt) | 2009-06-26 | 2012-11-06 | Hovione Farmaciencia S A | Formulação tópica contendo uma tetraciclina e método de tratamento de infecções cutâneas usando a mesma |
US9155915B2 (en) | 2009-07-27 | 2015-10-13 | Dermadoctor, Inc. | Moisturizing retinol composition |
WO2011138678A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Foamix Ltd. | Compositions, gels and foams with rheology modulators and uses thereof |
GB2474930B (en) * | 2009-10-02 | 2012-07-04 | Foamix Ltd | Topical tetracycline compositions |
US8871184B2 (en) | 2009-10-02 | 2014-10-28 | Foamix Ltd. | Topical tetracycline compositions |
EP2538965B1 (en) | 2010-02-25 | 2017-04-12 | Schepens Eye Research Institute | Therapeutic compositions for the treatment of dry eye disease |
US20120076742A1 (en) | 2010-04-21 | 2012-03-29 | Phillips D Howard | Topical drug delivery system with dual carriers |
PT105116B (pt) | 2010-05-14 | 2012-10-16 | Hovione Farmaciencia S A | Novas partículas de tetraciclina e agente protector. |
BRPI1002601E2 (pt) | 2010-06-01 | 2020-06-30 | Embrapa Pesquisa Agropecuaria | composição nanoestruturada de uso veterinário para administração de fármacos |
US20120093876A1 (en) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Aciex, Inc. | Ophthalmic Formulations, Methods Of Manufacture And Methods of Normalizing Meibomian Gland Secretions |
US8481591B2 (en) | 2010-11-01 | 2013-07-09 | Stiefel Research Australia Pty. Ltd. | Polymeric topical compositions |
EP2667945A1 (en) | 2011-01-24 | 2013-12-04 | Anterios, Inc. | Oil compositions |
-
2012
- 2012-11-27 PT PT106679A patent/PT106679B/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-11-08 WO PCT/GB2013/052939 patent/WO2014083311A1/en active Application Filing
- 2013-11-08 CN CN201380068453.1A patent/CN104902875B/zh active Active
- 2013-11-08 KR KR1020157017068A patent/KR102235922B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-08 HU HUE13792728A patent/HUE034932T2/en unknown
- 2013-11-08 DK DK13792728.1T patent/DK2925293T3/da active
- 2013-11-08 AU AU2013350941A patent/AU2013350941B2/en not_active Ceased
- 2013-11-08 RU RU2015122786A patent/RU2639591C2/ru active
- 2013-11-08 NO NO13792728A patent/NO2925293T3/no unknown
- 2013-11-08 JP JP2015543515A patent/JP6444308B2/ja active Active
- 2013-11-08 NZ NZ708824A patent/NZ708824A/en unknown
- 2013-11-08 CA CA2895395A patent/CA2895395C/en active Active
- 2013-11-08 PL PL13792728T patent/PL2925293T3/pl unknown
- 2013-11-08 US US14/074,868 patent/US9592246B2/en active Active - Reinstated
- 2013-11-08 EP EP13792728.1A patent/EP2925293B1/en active Active
- 2013-11-08 SG SG11201504145PA patent/SG11201504145PA/en unknown
- 2013-11-08 BR BR112015012162-4A patent/BR112015012162B1/pt active IP Right Grant
- 2013-11-08 MX MX2015006632A patent/MX355174B/es active IP Right Grant
- 2013-11-08 ES ES13792728.1T patent/ES2645449T3/es active Active
-
2015
- 2015-05-26 IL IL239022A patent/IL239022B/en active IP Right Grant
- 2015-06-17 ZA ZA2015/04369A patent/ZA201504369B/en unknown
-
2017
- 2017-03-13 US US15/457,809 patent/US10213443B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2925293B1 (en) | 2017-08-02 |
PL2925293T3 (pl) | 2017-12-29 |
ES2645449T3 (es) | 2017-12-05 |
KR20150104102A (ko) | 2015-09-14 |
US10213443B2 (en) | 2019-02-26 |
US9592246B2 (en) | 2017-03-14 |
KR102235922B1 (ko) | 2021-04-05 |
JP2016500095A (ja) | 2016-01-07 |
CN104902875B (zh) | 2018-04-03 |
JP6444308B2 (ja) | 2018-12-26 |
RU2015122786A (ru) | 2017-01-10 |
US20140147504A1 (en) | 2014-05-29 |
NZ708824A (en) | 2019-01-25 |
RU2639591C2 (ru) | 2017-12-21 |
DK2925293T3 (da) | 2017-11-06 |
AU2013350941B2 (en) | 2018-04-26 |
PT106679B (pt) | 2015-03-25 |
MX355174B (es) | 2018-04-09 |
EP2925293A1 (en) | 2015-10-07 |
ZA201504369B (en) | 2017-01-25 |
CA2895395C (en) | 2021-04-06 |
US20170182071A1 (en) | 2017-06-29 |
SG11201504145PA (en) | 2015-07-30 |
IL239022B (en) | 2020-11-30 |
MX2015006632A (es) | 2016-02-17 |
AU2013350941A1 (en) | 2015-07-16 |
PT106679A (pt) | 2014-05-27 |
CA2895395A1 (en) | 2014-06-05 |
IL239022A0 (en) | 2015-07-30 |
WO2014083311A1 (en) | 2014-06-05 |
HUE034932T2 (en) | 2018-03-28 |
NO2925293T3 (pt) | 2017-12-30 |
CN104902875A (zh) | 2015-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2013350941B2 (en) | Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof | |
KR101593579B1 (ko) | 치료용 조성물 | |
US6299902B1 (en) | Enhanced transdermal anesthesia of local anesthetic agents | |
WO2023187116A1 (en) | Mirabegron formulation | |
WO2020021670A1 (ja) | 液状外用剤 | |
JPS6140647B2 (pt) | ||
SA08290417B1 (ar) | تركيبة دوائية ثابتة تشمل ملح فينفلونين القابل للذوبان فى الماء | |
TW201215412A (en) | Stable pharmaceutical composition | |
KR20220125027A (ko) | 부피바카인 리포좀 기반의 리포좀 약물전달체 제조방법 및 이에 의해 제조된 서방형 제제 | |
CN106937944A (zh) | 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法 | |
ES2387440B2 (es) | Formulaciones topicas de anfotericina b y metodo de obtencion | |
BRPI1103229B1 (pt) | Composições farmacêuticas microparticuladas contendo antiparasitários para terapia subcutânea prolongada, uso das ditas composições farmacêuticas para a produção de um medicamento e método de tratamento de parasitoses | |
US20230398102A1 (en) | Rifaximin liquid formulations for use inthe treatment of sickle cell disease | |
US20230000795A1 (en) | Lipid crystalline compositions with enhanced stability for topical delivery of active agent combinations | |
WO2014007239A1 (ja) | アムホテリシンb含有組成物 | |
KR100196431B1 (ko) | 비페닐디메칠디카르복실레이트의 연질캅셀제 | |
CN114344309A (zh) | 一种别孕烷醇酮衍生物自乳化制剂及其制备方法 | |
CA3151010A1 (en) | Rifaximin liquid formulations | |
WO2005032516A1 (en) | Formulation and manufacturing process of self-microemulsified aceclofenac soft capsules | |
Triveni | Formulation and Evaluation of Proniosomal Based Drug Delivery of an Anti-Psoriatic Agent | |
BR102016021317B1 (pt) | Composição transdérmica e seu uso |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B06I | Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/11/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |