PT106679A - Formulações tópicas de tetraciclinas, sua preparação e usos - Google Patents

Abstract

A INVENÇÃO REFERE-SE A UMA FORMULAÇÃO TÓPICA EM SUSPENSÃO QUE INCLUI UMA TETRACICLINA, UM MEIO LÍQUIDO E UM AGENTE DE GELIFICANTE POLIMÉRICO. A TETRACICLINA PODE ESTAR NA FORMA DOS SEUS SAIS, HIDRATOS OU POLIMORFOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, E ESTÁ SUSPENSA NA FORMULAÇÃO. O MEIO LÍQUIDO É SELECCIONADO DE MODO QUE NÃO DISSOLVE OU SUBSTANCIALMENTE MINIMAMENTE DISSOLVE A TETRACICLINA. O AGENTE DE GELIFICANTE É UM HIDROCARBONETO POLIMÉRICO. A TETRACICLINA PODE TER UM TAMANHO DE PARTÍCULA INFERIOR OU IGUAL A CERCA DE 20 MICRONS.

Description

Descriçãos

Formulações tópicas de tetrscíclinas, soa preparação e usos

INTRODUÇÃO

Bata invenção refere··se, em geral, a composiçóes farmacêuticas e métodos para a sua preparação e seu uso no tratamento de varias patologias, Em particular,, a invenção ref ere"se a composiçóes estáveis de corpos tos da classe das: tetraciolinas, pa r sic u 1 arme o t e a minoeiclma, a I. administração tópica de tais formulaçóés para uso no tratamento dm infccção ou Inflamação, a para o tratamento de doenças do foro dermatológico, neurológico ou oftálmico, .1 acne é ume das patologias maio comuns onssrvadas na pratica clíãioa de dermatologia, Ela afecoa, até certo ponto, quase todos os adolescentes o jovens adultos. Como foi sugerido por Anthony Manei ui, os efeitos da acne náo estão limitados à peie - as Issdeo provocadas pela acne em adolescentes e jovens adultos ocorrem geralmente num momento, da sensibilidade emocionei acrescida e podem co.ntri.buir para um significativo sofrimento psicológico, depressão e mesmo para o risco acrescido da suicídio fánthony daneina? Ineidsnce, provaiance, and pafnopnysiol ogy of acn.e ? uohns Kotklns Adv Stud Msd, volume B (4}, 10B -1OS (2008) ),

Ao longo de, aproaimadarnente, os últimos 30 anos a minociolina tem sido um dos antibióticos oraio mais iargamenta receitados para a acne, Foi introdurido pela primeira voe, nos EU.A, há maia de trinta anos e tem estado disponível em diferentes formas farmacêuticas, tais como cápsulas, comprimidos, pó liofílicado para. inlecção e suspensão (agora, descontinuaclo) < A minociolina também foi formulada como pó de libertação prolongada (microsferas de PbóAi para o tratamento da doença penodontal , fio Eei.no Unido, o hidroeioreto de minocfelina está também dieponivei corso formulação. em gel (Dentomycin gel} para utilisapão na doença periodoncai> A rminociclma tom um perfil do actividade biológica único.. possuindo oimul taneame.u te propriedades anti-bac terianas e anti - inflamatórias > Foi inici adoente lançada como um antibiótico de largo espectro para uma. variedade de doenças infecciosas. Para além da actividade antibacteriana. a oinociclina também tem eido investigada para nonas indicações, tais cooo c seu uso ao doenças do foro neurológico, como potencial agente neuro··protector e em. doenças do foro oftálmico, do entanto, a oinociclina também tem. sido associada a determinados efeito a adversos, especialmente em utilização prolongada e em doses maia elevadas. Dois artigos de revisão recentes apresentam um resume abrangente da eficácia da minociciina e seno efeitos adversos no uso clinico.. l.eou Ri.rcik Cd ot Drugs in Deroatology . Nov 2 010} analisou a comparou. a eficácia e a segurança na minoeialina e neaiciclina em pacientes com acne inflamatória moderada a grave.

Falk Qohsendorf (Minocycline in Acne Vulgaris-Benefits and Risfcs. Falk Ochsennorf'. kmeriean J Clinicai De.rma.t.ology, 2010} observe que. em comparação com. as tetraciolinas de primeira geração, a mícncícl.ina tem um meldor perfil farmacooinetioo no domem (oom praticamente 10Q % de bionisponibilidade orais. e guando comparada com a doxicicima. nâo apresenta f ototoxicidade. No entanto, o autor sugere que, guando comparada oom outras tetracioiinas. a oinociclina apresenta um risco aumentado de afeitos adversos graves pode, por exemplo, durante as primeiras semanas de tratamento, indutir rescudea de bipereensibilidade que afsotam. c fígado., pulmão, rins, ou. vários órgãos (síndroma de reacoéo a droga com eosinofilia. e sintomas sistémicos --- Drug Eeaction with Eosinophilia and Systemic Symptoos tDBBSS] syndrome } s, em. tratamentos prolongados, causar reaeçoes auto·· imunes (lúpus e ri toma toso 0100000.:00, bopac ite auto--ío;uns) , Além oisso, sintomas do DNC, tais como tonturas, sao aXegadamcnte mais frequentes sem minocicilua, em comparação com outras te trao1c1 mas, ô fta t·amenao pro1ong ado com m inocic1ina também pode indutir ideer--pigmentação da pele ou de outros órgãos. a resistência do é, acnes à minociclina tam.bém ocorre, dependendo do padrão de prescrição, O autor conclui que, conaiderando a eficácia da minociclina; (através da administração por via oral}, o seu perfil da efeitos adversos (devidos à expcsiçâo sistémica), resistência, preço e alternativas, esta já aào e considerada como o antibacteriauò de primeira linha no tratamento da acue.

Tem sido sugerido que a oinociclina, por administração oral repetida, acumula-"se nas estruturas da pele e, assim, transmite a sua aotividade anti-bacteríana e anti"inflamatória, A duração do tratamento e a dose são 1imitadas pelos potenciais efeitos adversos acima descritos. Estes efeitos adversos são, onvismênfe, directarnente atribuíveis a exposição sistémica, A exposição sistémica é um factor limitativo da dose e duração no tratamento da acne,

Efectimamente, observamos que seria desejável dispor de uma formulação tópica de minociclina para o tratamento da acne, pelas seguintes ratõesem primeiro inçar, permitiria a administração diraccionada. de minociclina no local da doença, onde esta é necessária e em segundo lugar, e ma is importante, uma administração tópica ira reduzir zignificacivamente (ou, pctencialmente eliminar! a exposição sistémica à minociclina. Seria razoável esperar que a menor exposição sistémica á mànocielina resultaria na redução dos seus efeitos adversos, permitiria potencialmente terapias de longa duração (maia do que as 12 semanas que não actualmente indicadas, para tratamentos orais), e reduziria algumas das contra-indicações actualmente aorociadao as formulações orais.

Ainda não foram descritas quaisquer £armaiações tópicas de minociclina, para o tratamento da acus, comerciaimente nem sucedidas. dm. grande desafio para o desenvolvimento de formulações tópicas de minociclina tem sido a sua. natureza química : á instável em solução e também é sensível à humidade, temperatura e lus, A impureza, maus referida é formada através de epimerização da minociclina em C··i, resultando na formação do estereoisómero da minoci.clina a 4-epi minociclina - ama anbstâneia relacionada com a minociclina listada nas t atrmacopeias americanas e europeias com llmx.te.0 definidos, da estruturas da 4-epi m 1 noc i c 1 x.na. e da minocicl ina são apresentadas a seguirc OH 0 pe n 0 H>'s O HO u c i. X . Alt 1. : ,Ã t teu t ,AV ,YJ\AS Â Ϊ γ f ' Ntb Y'· -VOo ·· y- γ /r mm.:. n it. T v-4·· H .....M- H i tlu \s -ρ;ΐ-·Λ ... .J NV,.--''p^s,,--''2Vv.,···' 1 à H U As Tu ' Óv 'v η mo Ά 4 · epimi.no c i c X ina minocii ilixxa.

Por conseguinte, são tem sido possível desenvolver uma formulação tópica contendo a minocxcXtna. solubilirada. e nuca foram, estável, d gel tópico persodontal de minociclina (Dentomycin gel; 1% gel mincciciixis: em uso clínico no Reino tinido} deve ser armasexiado a baixas temperaturas, presumivelmente devido a problemas do estabilidade,-

Segue··se uma breve descrição do estado da técnica relacionado com esta matéria.. D pedido de patente 012008/clSPãiSél (e as referências nele incluídas} descreve suclntamenoe o estado da arte nesta matéria, e conclui ove nenhuma das tentativas anterioras abordou a.dequ a decente a estabilidade da Cetracicllna e proporcionou uma formulação tópica estável para esta classe de compostos, US2003/0X8Sii6.ai descreve uma formulação cera minociclina e doxiciclina com ciclone ti coisa, ST - Elas tome r 1.0 a mir is ta to icopropilico . Embora esta fcrmu laça o fanal te alguma estabilidade ao ingrediente aetive, contêm mirimtato isopropilico, uma substância conhecida como conedogêrica i.imitando assim a sua utilidade no tratamento da acne, WO 2011/03S63 7.R2 e o pedido de patente OS 20 1.0/ 0x104 vthl descrevem, um método elaborado e componentes complexos para xxma formulação de tetraciclinas os· espuma . uma formulação em espume: tal como reivindicado nos pedidos de patente acima referidos, apesar de apresentar alguma estabilidade pode nao fornecer vxma 4 quantidade consistente da substância activa ao local de aplicação ao longo da duração do tratamento, a administração da formulação utiXisando noa. bouba de espuma também requer um uivei adicional de complexidade. :0o mesmo modo, 1X2(511/0181827 dl s íiSXO! 2/0087872 AI requeres o uso de una bouba para administração da formulação em espuma. O pedido de patente tISlO 12/000 88 7871 descreve formulações ao suspensão da hidrocloreto de minociclina em oleo a petrolato para utilização oftálmica e conclui que o didrocloreto de minociclina numa suspensão em óleo é instarei, coo alteração na oor apôs doia mases, do entanto, uma pomada em suspensão à base de petrolato foi considerada, euficientemente estável para uma investigação mais aprofundada por estes Investigadores, Suçrpreendentemenfcs, descobrimos coe a mmocici ina pode ser estabilizada numa suspensão contendo oleo, por exemplo, uma formulação na toma de um gel. de uma suspensão em oleo (descrita, com mais de ta. Ide abaixei s bastante estável â. temperatura ambiente diiraTits um. ano em que testes de estabilidade foram conduzidos.

Consideramos que continua, a haver uma necessidade midlca de uma formulação tópica de compostos da ela,ase das tetrasiclinas; especiaxmente mas não exclusivamente compreendendo minociclina. e doxicxcXina, e partxcalarmante compreendendo minociclina, que seja estável, prática, comerciaiments viável, fácil de fabricar s fácil de utilizar', formulação essa que possa ser administrada ao doente com necessidade de tratamento de Infecçáo ou inflamação a para o tratamento doenças do foro dermatológico, oftálmico ou neurológico,

2dXÍRXO Dã IdVEPCÃO

Hum aspecto geral da invenção esta. refere· se a uma formulação tópica em suspensão compreendendo uma tecraciclina, um meio liquido, e um agente gelificante poliméricci 11 tetraciclnua pode estar na forma dos seus sais, hidrates, ou polimortos farmaceuticamente aceitáveis e está suspensa na formulsoão. 0 meio líquido é seIsco.tonado de modo que a não dissolve ou diSsOlve minimamente tetraciclina . o agente geli.fican.ee e p re f e ra n cia1ment e um hidrocarboneto poiimêrico. Preferencial mente a tetracnci i.na tem um tamanho de partícula UlvO) inferior ou igual u cerca de 20 eicro.ua.

Um meio 1 iquido, o qual aio dissolve cu subetancialmente dissolve minimamente a: tetraciclicá adequado é um que dissolve menos de 5% do ingrediente aotivo da classe das tetraoiclinas determinado por HPLC, à temperatura ambiente, depois de 2 noras.

De acordo com um. aspecto da presente invenção apresenta"Se uma formulação tópica em suspensão compreendendo: ; uma tetracxelins , ou um seu ta.i, hidrato ou. poixmorfo fermaceuticamente aceitáveis, em forma, suspensa na. f ormulação; um meio liquide , que não dissolve ou substanciulmente dissolve minimamente a cetra.cicl.ina/ e um hidrocarboneto polimérxco como agente qeii.fi,cante .

Pr efar eneia 1 mente, o tamanho de partícula da. tetraciclxna é inferior ou igual a 20 microns,

Mnm outro aspecto, a invenção apresenta uma formulação tópica, de minociclina em suspensão para tratamento de um .indivíduo padecendo de acne vulgar·is, a composição o: ceei st,indo essencialmente de uma. quantidade fs.rmaceuticamente eficas de minociclina, um. meio liquido hidrofóbico que não dissolve ou dissolve minimamente a tetrasiclina, e um hidrocarboneto poiimêrico agente como gel.ificante para. espessar a oosqosiçao, em que; o meio liquido bidrofobico é caracterisada como (a), dissolve monos de 51 do ingrediente aotivo da alasse das tetracicxieias, determinado por HPLC1 â temperarura ambiente após 2 boraa , e / ou (b) origina menos do que 4 1: de ê-epi minooioliso (quando minociclina é usada como o ingrediente estivo;· determinado por HPLC. quando armazenado durante um mês à temperatura ambiente. hum outro aspecto, a invenção apresenta uma, formulação tópica em suspensão compreendendo; uma tetraciclina. ou oe seus sais , hidrates ou polimorios farmaceui icareute aceitáveis, numa fora a suspensa. ua ioroulaçào; um meio liquido: hidrofobico não -oomedogénlco que não dissolvo ou subso anc ialmente dissolve minimamente a coto:avie 1.1 na ; e um bidrooarbosotD polimérloo coso agente gelliicante paca espessar da suspensão,

Puo outro aspecto, a invenção apresenta ias método do tr&iamento de noa iníecçâo ou de inflamação da pele, eu que o método compreendendo a admrnistraçáo tópica a um sujeito com necessidade de tal tratamento., de uma formulação em suspensão de acordo com a intenção, 0 invenção também apresenta um método de tratamento de uma infeoçâo ou xnf lamacão ds pele em que a doença ê descrita copo acne,, particularmente acne rclqaris, ou rosácea,, a invenção também apresenta um método de tratamento de uma doença ou patologia, do foro oftálmico, em que o método compreende a administração tópica a uma superfície do olho de um sujeito com necessidade de tal tratamento, de uma formulação em suspensão de acordo com a invenção,

Ha formulação tópica em suspensão da Invenção, a tetracielina é de preferência miuociclina, aepecialmençe ml no t i c 11 n a bus e e ri s la. 1 ina . A invenção também apresenta uma formulação de acordo com o invenção, tal como aqui, definida., para. uso como um medicamento, espeoialmeute para uso no tratamento da infeoçâo ou inf 1 amuo ao da pele,, tal como a acne, especiaumente acne vviparia eu rosácea, A formulação da invenção, tal como aqui definida, pede também ser ui cl irada no tratamento de its doença ou patologia do· foro oftâlmieo.

Hum aspecto preferi.do da presente invenção, a formulação nao compreende petrolato ;gelaima de petróleo, vaselina}, A formulação da invenção apresenta-se de preferência na forma de um gel. As formulações preferidas podem ser descritas como formulações em gel de easpa.asdec em õleOv As formulações preteridas aso Meeis de espalhar, com a: ponfca do dedo, girando aplicadas na pele e podem também ser facilmente distribuídas s partir de um tubo maleável>

Mafereneialmente, a formulação tópica em suspensão pode incluir uma cu mala das seguintes caracter í.scicas.

Por exemplo, a tetraciclins pode ter um tamanho de partícula DrD gue tem um valor de oérca de 4 microns até cerca de 10 microns, A tetras icXina. pode ter um tamanho de partícula DM que tem um valor ds cerca de 4. microns até cerca de 10 microa e um tamanho de partisuls. DSO que tem um valor de cerca, de 1 microns a.te cerca de S microns , h tetraciclina pede ter um tamanho de partículas DOO que tem um valor de cerce de 4 microns ate cerca ds 10 microns, um tamanho de partículas DOO que tem um valor de cerca de 1 mieron até certa de 0 microns e um tamanho de partícula Dl D gne tem um valor de cerca da 0,5 microns atê cerca, de 1,5 microns, D10, DSO, e DOO representam a distribuição do tamanho de partícula e referem-ss s dissx .ibuicão volumétrica de paru icuias que constituem respeetivsmeuts menos de 10%:f menos de 50%, s menos ds 001 do total das partículas numa. amostra. Domo é do conhecimento dos especialistas na matéria, a distribuição de tamanho ds partícula, é geralmente determinada por difraeçáo de laser, Ho presente pedido de patente,, a distribuição de tamanho de partículas foi determinada ut11ceando um dif.raotomet.ro· ds laser Ha1veroÕ Mae terSi rer 200ó, A tetraciclina pode ser minooicli.ua ou doxieiolina, ou oa seus saia, hidratou ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, A concéhtraçao da minociciina da composição pode ds cerca, de 0,05% até cerca de 10% lem peso) da composição total, A. minociciina. pode estar em qualquer turma adequada, sendo a preferida a minociciina base cristalina,

Uma vantagem da presente formulação é a sua estabilidade quando comparada, com as formulaçõee do estado da. arte, pa ri ic\d. arreei te no que dia respeito â: descoloração roa o ta rapo e à quantidade da impuresas; incluindo produtos de degradação dó material votivo, tais come a i-epi minociclina. As formulações da invenção sâo S catáveis (no que dis respeito as caracterIstloas acima) durante pelo mecos l ante a temperatura ambiente (cl *C)> A. formulação tópica ca suspensão que inclui micociclina tem prerersuciaimente uma concentração de d" epi minocdelina, determinada, por análise de HPPC, que não IS é maia do que 4% depois de armaaeuameuto durante 6 messe em tempo real (25 *0/€0% de humidade relativa (ME.)) a cm condições de estabilidade acelerada (40 *€/75% HE), Em alternativa, a formulação tópica cm suspensão, que inclui minociclina, tem um:a concentração da 4-epi minocicirna na. 15 formulação de minociclina. em suspensãc, determinada por análise de Hplc.. de menos de 1% de 4-epi minociclinaf quando armasenada a 4 0 C/ 7S% de Ha durante um mês. Freferencialmente a formulação tépica. em suspensão, que inclui minociciinc tem uma concentração de 4-epi 20 minocicirna na formulação de minociclina em: suspensão, •determinada por analise de HPLC, de menos de 4% de 4 -epr minociclina quando armasenada a. 40 d: / 70% HR durante três meses. Ainda, a formulação em suspensão,, que Inclui a minociclina pode ter uma concentração, determinada por 25 análise de HPLC, de não mai.s do que 4% de 4-epi minoefelina anos armasenamento durante 12 meses cm condições de estabilidade em tempo real (25 "C / êv% ME). As percentagens referidas são erpressas em: peso da minocicliua, 10 da. formulação tópica em suspensão, o meio liquido pode: ser um meio liquido ná.o unemedogeni co, O mero l iquido .nau ·· comedogênico pode ser um ou mais da um oleo minerai , um óleo minerai leve, um óleo minimamente comedogênico e um óleo não - comedogênico adicional... O meio liquido não-55 comedogênico pode ser, por ememplo dleo minerau.. O meio liquide não··comedogên1co pode ser oaraofceriaado por: (a.) dissolver menos de 5% do ingrediente uceivo da classe das tetraoiclinas, determinado por HPLC, â temperatura ambiente:, depois de 2 horas* e / ou fh.) ,. originar guando é utilizada a mãuooiclina como o ingrediente aetrvo, menos do 4% de 4 ·· epi min.ociclina: determinado por HPLC.. guando aro.azen.ado durante um mês a teoperutura ambiente* Preferencialmente o S óleo mineral pode constituir cerca de 70% a cerca: de 90% da formulação eo suspensão.. Em alternativa... o óleo minera 1 pede constituir pelo menos 90% da formulação em suspensão, ou o óleo mineral pode constituir pelo menos 70% da. formulação em suspensão. 10 O hidrocarboneto polimérico agente gel if.toante pode ser qualquer agente gelifimante adequado e, é preietenciaimeute Versagei* H (200* 900* 790 ou IfOOl ou um. gel que compreende um óleo e um ou mais polímeros geiificuntes* 11 ã formulação tópica em suspensão pode estar isenta de um agente potericiudor da penetração na pule ou de um esciplento que funciona prinespaimeute ou exc1u s1vamente como potenciador da penetração na pele, dum aspecto preferido desta, invenção a formulação é isenta, de 2 U m i r i a ta to isopropi1ico *

Preferencia emente a. formulação também está isenta de um composto que promova a dissolução do ingrediente aotivo da classe das tetrs.ciciin.asi. Compostos que promovem a dissolução do ingrediente activo da classe das 29 fcetracicXinss podem .incluir um ou mais de água* solventes nldrotllioos e estares emolientes* O meio ou veiculo liquido pode ser uma combinação de um meio ou veiculo não« comedogêηico com um meio ou veiculo comedogênico* estando o meie Ou veiculo não - cornedogên ico i() presente numa quantidade maior do que o me.;.o ou veiculo cornedogênico*

Preferencialmente.. a formulação tópica em suspensão não e uma espuma e tamtérn prefereucialmente não forma espuma.*: Preferen.cia.Imente a formulação está isenta de um 15 adjuvante de formação de espuma. * Pref erencialmente a formulação da. invenção estâ isenta, de propelantes * 10 A composição tópico em suspensão podo ainda incluir um ou mais de um aponto de proteccão aolar, uma fragrância o um corante ou pigmento,

Hom aspecto proferido da invenção a formulação é isenta de agentes eapessamtés de siixcone, em particular isenta do agentes esposeantet hidrofóticos; não Mgroscopicos do ei1Ícone, A formulação tópica em. suspensão podo ser utxiirada num método da tratamento de una infeocão cu de inflamação da pela, o método podo incluir a administração tópica a um sujeito com necessidade de tal tratamento de uma das formulações em suspensão aqui descritas, A doença poda ser descrita como sendo acne ou rosácea, A formulação tópica em, suspensão pode ser utilirada num método de tratamento de uma doença ou patologia, do foro oftálmico, compreendendo o método a administração tópica, a uma superfície do oito de um. sujeito em necessidade de tal tratamento de uma das formulações em suspensão aqui descritas, A formulação tópica em suspensão consiste essencialmente nume quantidade farmacêuticamente eficas da m:ir.noi.cli.na, um seu sal.. hidrato ou poi imorfo farmaceuticamente aceitáveis, um meio liquido não·-comedogênico que náo dissolve ou dissolve minimamente tecraeicrinas, e um agente gelificante para espessar a composição 8, opcionalmenre, um. ou mais de entre ã-epi mlnociclina, corantes, pigmentos, fragrâncias a agentes de protecçao solar, Á formulação pode incluir uma ou mais das caracterlsticas aqui. descritas. a formulação tópica, em suspensão pode ser constituída por uma quantidade rarmaceuticamente eficas de mlnociclina ou um seu sal, hidrato ou polimoréo farmaceuticamente aceitáveis, um meio liquido náo comedogênico que não discoive ou que dissolve minimamente a mlnociclina, e um agente gelificante para espessar a composição. A formulação pode incluir uma ou mais das caracteriaricas aqui descritas,

Uum ou t ro modo de realinação, a. f orou I ação t dpi ou em suspensão pode ser ooussitulda por uma quantidade farmaceatieamente: eficas de minociciina, ou um, seu sai, hidrato ou polimorto iarnaceuticamenfce aceitáreis, um meio liquido nao-comedogênico que não dissolve ou dissolve minimamente a nd.eociu.iina, e um agente geXificanfce para espessar a composição e i-epi minociciina e, opoionaloanite, um ou maia de um 'meio liquido oomedogênico presente puma quantidade menor do que o ceio liquido não·· oomedoqinioo, corantes, pigmentos, fragrâncias e agentes de proteccão solar, 1 formulação pode incluir uma ou maia das carasteristicas aqui descritas.

Pum outro aspecto geral da invenção, é apresentada ums formulação tópica de minociciina em snspénsio para o tratamento de um indivíduo afectado com acne valgaris, â formulação consiste essencialmence de uma quantidade farmaceuticamente eficar de minociciina, ou um seu sal, hidrato ou pclimorfo farmaoeutioameute aceitáveis, um meio liquido que não dissolve ou dissolve mioimanente tetraciclmas.. e um agente ge li ff cante para espessar a composição.. O meio líquido é oaracteriçada por (a) , dissolver menos de S% do ingrediente sctivo da classe das retracicliua â tess>eratura amniente, depois de 2 horas, e / ou (foj originar menos de 4% de 4~epí-mnocicXipa. (quando a. minociciina é usada como o ingrediente aotlvo) quando armarenado durante um mês à temperatura amfoiente, A formulação pode incluir uma ou mais das oaraeterlstroas a qu i de sc r i t a s. dum: outro aspecto gera 1 da invenção, é apresentada uma formulação tópica de minociciina para o tratamento da acne vrrigsris, A. composição consiste essenoialmente de uma quantidade farmaceuticamente efiças de minociciina, um seu sai, hidrato ou pclimorfo farmaceut1carnente aceitáveis, um melo liquido hi,dro.fónico que não dissolve ou minima.msnte dissolve minociciina, s um agente gslifieants que e iam h idrocarboneto poiimêrico para espessar a composição, P te £ ere nc r a Imante, a compos i ção contem, menos do quo il de 4-epi minociciina determinada por análise de MPLCt depois ds armassnamento durante 5 meses em tempo real (25 °C / 6 Ο % HE) e em condições de estatuiidade acelerada (40 ':C/7Ç% HR) , O veiecIo pode incluir um solvente hidrofófcico , que pode manter a míncuiciina em suspensão de tal forma que a solubilidade da minoclclina. na suspensão não é maXe do que S%, O meio liquido- Mdroiõtedco pode ser caraçterirasdn por ia? ,. dissolver menos de S% do ingrediente activo da classe das tetracicicrinas determinado por M.PLC, à temperatura ambiente, depois de 2 boraau e / ou (b) originar manos de 4% de l-epi mlnociclina, determinado por nPLC (quando oi.nooicirna ê usada como o ingrediente activo), guando armasanado durante um mia à temperatura ambiente,

Hum outro aspecto geral, a invenção refere-se a uma, formulação tópica em. suspensão que inclui uma teiraciclina, ou um seu sal, hidrato ou polimorfo farmace?.ifci comente ace 1 távei s, um melo liquido não-· comedogênico hidrofdbrco e "um agente deli. ficam te que é ura hidrocarboneto polimerico, ã tetracioiina, ou o seu sal, hidrato* ou polimorfo farmaceutioamente aceitáveis, esta. suspensa, na formulação. 0 meio 1 iquido hidrofdbico não- comedogenico não dissolve ou dissolve minimamente a tetraolclina. Q agente gel ificante que á um nidroca.rboueto polimirico, espessa a suspensão, Ά formulação tópica em Suspensão pode incluir uma ou mais das caracterlsticae aqu 1. d e se r i t as.

Aspectos preteridos da invenção são apresentados na descrição abaixo, sendo estes apresentados para ilustrar a invenção e não sendo limitativos do âmbito da mesma.

Outras caraoterlstioas e vantagens da invenção serão evidentes a. partir da descrição e reivindicações,

DsSCRIÇãO DETALHADA DA XHvSHCÃO A presente invenção dia respeito a uma formulação de tetracioiina em suspensão para administração tópica compreendendo um composto activo pertencente ã classe das tetraeiciiuas, ou um seu sal, hidrato ou polimorfo farmacauticAmente aceitãveis,- substanclalmente estabilimado, em suspensão num meio liquido apropriado em. que a te tran felina não é solúvel ou tem solubilidade

3ubstacciaImente mínima, e que é adequada para aplicação tópica. aoa seres htmvtnos, com necessidade de usa tratamento para a intenção ou inflamação ou doença, do foro dermacoldgieo ou oftálmico, O meio de suspensão é pr e£ermosaimente compreende um liquido nâo-··comedogéni co, adequado para aplicação tópica e eeseccionado por exemplo a partir da lista -vCsU.ia De Ingredientes inaotivos-" do USPDA. {"Inactivs Ingrediente duide" < Food and Drug tdminietratiôn-Ddt.} dum modo de realização particularmente preferido, o meio de suspensão é eeieccionado de entre os oleosa minarais ou similares. Num srsodo de realização pare ferido, o meio dst suspensão é sai. aturado com um agente gelifioante que compreende um óleo mineral geltfiçado, tal como o Vbrsagei* M que está disponível comerciaimente i Ver sege 1'* M contém uma mistura de oleo minerai branco { 90" ISO 1) a copolimero de eti leno / propilsanc / estireuo (2,0 ·· 101 ; a ορρό lime ro áe but i leno / et i leno / as tire no (1 2 10%) ... e butilbidroxItoXueno { a0: i. %} ,

Om ingrediente: comedogênico é definido sic vár ias maneiras tomo sim ingrediente que (a) tende a obstruir os poros, especialmente pela. formação de pontos negros, e Çb) tende a provocar ou. agravar a acne, Ê descrito na 1 itera cara que excipientes comedogenloos podem variar na sua somedógenicidade sendo alguns er.ei.pientes altaments comedogênicoa, alguns: moderadarnente comedogenloos e outros levemente comedogenloos. Tal tomo è anui uti .1 irado um ingrediente não-comedogínxco é aquele que não tende a obstruir os poros e/on. provocar ou. agravar a acne,

Dum aspecto da. presente invenção, esta diz respeito a uma formulação tópica, de compostos da classe das tetraoiclinns que compreende polo menos uma tstraciciina ou um seu sal; hidrato os sol imorio tarmaceu ti comente aceitável estabilizado na forma de uma suspensão num meio liquido adequado, em que a tetraciclina não é solúvel ou tem solubilidade aubstancXalments mínima, e que e adequada, para aplicação tópica aos seres humaturs, com necessidade de um tratamento para a intenção ou inflamação ou doença do foro oftálmico, rreferencialmente, os compostos da classe das tetraoiclinas incluem mtnociclina e doricicllna, Dais p t e i e xeneiaimente, a tetraciclina è especificamente a minocicd.ma ou u.m das seus sais, hidratas ou poiimorios rerrnuesusicarsente acai táteis . Dum aspecto proferido da invenção o mexo de suspensão è S composto por um mexo liquido não ·· comedogê.tdoo, adequado para. aplicação tópica e, de preferencia seieccionado a partir da lista ''Guia De Ingredientes Inactivoe do PSFDD ("Inacxxvs Ingrediente Cuide"> Food and Drug Adminxetratxon DSC5 , dais preferenoialmente, o melo de 10 suspensão é sexectxonado de entre os õieos mixxerais oo oieos similaresv O meio de suspensão pode ser misturado som um agente gelificante que compreende oleo mineral gelxficado, tal. como o tereage1* M gue está disponível comercialmente {mistura de dieo minera 1 branco e IS copoi!mero de etxleno / proplleno / entirano e copolimero de bntileno / etilono / estireno a bxxtilnidroaitolxxeno coe;o um antx ·· oxida n te opcional) , ã presente invenção diz também respeito a um método de tratamento de doenças do toro dermatológico ou 20 oftálmico por atímixri st ração da forma laça o de tetracirlixxa et; suspensão aos seres humanos ou animais com necessidade de tal tratamento. Hum. aspecto da invenção., a. formulação da tetraciclina em suspensão ê administrada duas teres ao dia a sujeitos com. necessidade de tal tratamento. Dum 25 outro aspecto da invenção, a formulação em suspensão e administrada a pacientes com necessidade de tal tratamento uma ver por dia ã noite armes de deitar. Ai terna t i tarte n t e , a formulação em suspensão é administrada, a um paciente com necessidade de tax tratamento à noite antes de deitar. 10 seguida de manha por administração tdpi ca de perosido de ben.soi.io, ou, o composto da classe das tesraoiclmas é combinado com agentes actiros anti-acne adicionais, tais como compostos da classe dos retinoidos, numa formulação em suspensão. Ainda num outro aspecto da intenção, o 55 composto da classe das tetracioii.nas e eombinado com um protector solar numa formulação em suspensão, A formulação de tetracioiina em suspensão pode consistir no ingrediente acti.ro da o lasse das tetraciclinas, o mexo liquido não -comedçgixxico e o agente 15 gelifxcanée, D xngredxente actxvo da. ciasse das tetraciclinas pode ser, por sremplo, minociclina ou doxicxcllsa ou seus sais, hidra tos: e poiimorfos farmaceut xcamente aceitáveis, 0 rei o liquide não-cocedoaisico pode ser um óleo mineral, 0 agente gelificante pode ser um óleo sineral gslificado ou um. ou mais polímeros ge I. i ti cantes . Entende ve gue uma composição, que consiste ao ingrediente actxvo da. clasee das tetraciclinas, o meio liquido não-comedogenico e o agente gelificante pode incluir, ao longe do tempo, algum produto de degradação do ingrediente activo da. classe das tetra.oicXi.nae, Assim, num outro aspecto da invenção, a composição pode ser constituída peio ingrediente actxvo da oiasse das tetracxclxnas, o mexo liquido não-Oomedogênico, o agente gel if xcante e um produto de degradação do ingrediente actxvo da classe das tetraciclinas, Entende-se também que dma, composição, que consiste no ingrediente activo da classe das tetraciclinas, o mexo liquido nâo-comedogênico e o agente gelificante pode também incluir um meio liquido comedogenico presente numa quantidade de que não resultem efeitos comadsgênieos censurávels ou perceptive is para oe indivíduos' que utllxuam a formulação com o agente comedogenico presente, Como erplicado acima, ao longo do tempo, a formulação pode incluir alguns produtos do degradação do ingrediente activo da classe das tetraciclinás, Assim, num. outro aspecto da Invenção a composição pode consistir no ingrediente activo da classe das tetraciclinas , o mexo líquido não··comedogenico: o agente gelificante, uma quantidade ds um meio liquido comedogenico e algum produto de degradação do ingrediente activo da classe das tetraciclinas, A formulação de tecracioliua. em suspensão pode consistir essencialmence no ingrediente activo da. ciasse das tetraciclinas,, s mexo liquido não-comedogênxoo para autuar como um. veiculo do ingrediente activo da olaase das tetraciclinas rua suspensão, e o agente geli.ficante· para espessar a. composição, 0 ingrediente activo, da. ciasse das tetraciclinas pode ser, per erompio, minoeiclxna ou doarei o lina: ou seus saia, hidra tos e poiimorfos wmmmmmmmmmmmmmmm i a r m acaudcssesue aceitáveis, 0 ceio liquido náo comedcpênico pode ssr um óleo mineral, 0 a-gente gelifioarte pode ser um dl ao mineral gel1ficado ou um ou maia polímeros gelificantee, Entende-se que a formulação S de tetraciclin.a em suspensão que e consrituida essensialmente pelo ingrediente estivo da classe das tsnracr.clinas, o meio liquido náo -comedogênico para autuar como um. veiculo do ingred.renee açtavc da classe dae tctracr cimas na suspensão, e o agente gelíticante para. 10 espessar a composição, pode ainda incluir ingredientes adicionais que nâo são destinados a funcionar como veiculo ou agente espessanne. Por exemplo., a composição pode ainda, incluir corantes, fragri,nelas, pigmentos e agentes de protecçao solar, Exemplos de agentes de orotecção solar 11 gue podem ser uti11nados incluem óxido de tinto, dióxido de citãnio, bentofenon.au, tais somo avobentona oxibensona e dioxibensona; octil saiicilato, ootocriieno: e âc ido aminobensdico. ó formulação de tetraciclina em suspensão pode 20 consistir essenciairminte no ingrediente activo da classe dae tetraoioiinae, o meio liquido nacu-comedogênico que aetna como um veiculo do regrediunte activo da classe dae tetxacicirnas na suspensão,, uma pequena quantidade de um meio liquido comedogênico que actua como um veiculo do 22 ingrediente activo da ciasse das cetracicrinas, u o agente gelifiçante pare; espessar a composição, O ingrediente activo da classe das tetraciclinas pode ser, por exemplo, doxiciciina ou minecioline ou seus sais, hidrstcs e poiimorfos farmacenfcicamente aceitáveis, O meio liquido SD náo comedogênico pode ser um óleo mineral, 0 agente gelif mante pede ser um óleo mineral gsir ficado ou um ou mais polímeros geliticantes, Entende-se que a formulação de te tracicilna sm suspensão que e cousti cuida essenciaIsente pelo ingrediente activo da classe das 3S retracici inaa, o meio liguide nâo-comedogênico gue actua como em veicule do ingrediente activo da ciasse das tetraciciinas na suspensão, o meio liquido comedogênico que actua como veiculo do ingrediente activo, da classe daS tetradiclinas na suspensão, e o agente gelifiçante 1 para espessar a. composação, podas ainda, rncloxr uigrsdientes adicionar a que não sâc destinados a iun.cioss.ar como veiculo ou a grumo espsssa.nte, Por eremplo, a. c carpos iça o podo ainda incl uir mraates, fragrâncias, pigoentoa e agentea de protecçao solar, Exemplos de agentes de protecçao solar que podem ser uc.xi irados incluem óxxdo de cinco, d.roxido de titânio penxofenona.ee tale copo auobenxona, oxibentona e dioxybenxone; octocrileso, saireilace de oc:tilo, e acido aminobemxóieo.. b composição que consente essenciaimente de ingrediente a coiro da classe das tetraciclinas, o peio liquido não-cooedogênico que actua como usa veio alo do ingrediente activo da classe daa tetraciciinao na. suspensão, o meio liquido cornedogêneco que actua. corno uo veiculo do ingrediente aotivo da ciasse das cetracielerras na suspensão.. e o agente gelifioaute para espessar a composição, pode ainda incluir o produto de degradação 4 ·· ep.i. Pi nóc iο I i n a.. A forpulaçâo de tetraciclina. em suspensão da invenção contêm, paio menos, uma tetraciclina. cu um seu sal, nidrato ou polimorfo farmaceutlcámente aceitável aubstancaaimente estabiiisada na suspensão, tal como determinado peia análise HPbC das amostras armasanadaa em tempo real (25 °C / 10% KR) e em condições de estabilidade aceleradas HO :-:c/7S% HR) , Preferencialmente, pelo menos 30% do composto accivo da ciasse das te tremeu, nas mantém-se após 1 meses de armecensmento nas condicoes de estabilidade em tampo real e aceleradas, ta.l descritas acima., Mai.s preseraneialmants, pelo menos 30% do composto activo da classe das tetraciclinas mantêm-se apoa 1.2 meses de armasamamento nao condições de estabilidade em tempo real, acima, descritas, Preferencialmentequando a suspensão contém a tetraciclina minociclina como ingrediente activo da ciasse das te tr acu: li nas a, estabilidade é de sem· i nada pelos nivelo de 4 ~epi minocxiina, determinados per- anela se de HRLC,

Preisrenci.almentéa formoXaçã.o de oinocis 1 irra em suspensão não contém, mais de 0% de i-epi sm.nociel.ina depois de armaxenasiente durante 6 meses em eondiçoes de estabilidade eo tempo real e aceleradas, acima descritas., Pr e f e renc 1 a 1 meu te : a formulação ãe minociclina. em suspensão não contêm mais do que 5% do i -opi minociclina depois da Armasenamenco decante € meses em condições de estabilidade em tempo real o aceleradas, acima descritas, are £ erenc ia 1 mente: a formulação de mrnocioi ma em suspensão nao contém ma ;.s do que 4% de 4 - epi minociclina depois de armatenamento durante 6 meses em condições de estabilidade em tempo real e aceleradas, acima descritas, Pais preferencialmen.ee, a tormuiaçao de minociclina em suspensão nao coutem mais de 3% da 1 -epi minociclina depois de armasenamenco durante 6 meses em condições de estabilidade em tampo real e aceleradas, acima descritas. Ainda mais preferencialmente.. a formulação de minociclina em suspensão não contém mais do que 4% de 4-epi minociclina, apõe armasenamento darante 11 meses em condições de estabilidade em tasipo rea 1, acima descritas, A formulação em suspensão da invenção pode conter de 0,01% a 10% (peso por peso) do composto aetivo da classe das tetrasiclinasc Preferenciaimente, a formulação em suspensão contem de 0.. 05% a 10% 'peso por peso} do composto aetivo da classe das tatraeiclinas, A formulação de tetracleiloa em suspensão dis respeito a uma formulação que, apropriadamente contém menos de 5% (peso por peso} da tetraeiclins dissolvida, rrsf erencialmes.ee, ã formulação de tetra cie Ima em suspensão contém menos do 1% (peco per pesei da. tetraciclina diesolvida > Mais prefersne1aImeate, a formulação de tetra ti cl ma em: suspensão contém menos de 0sS% (peso por peso) da tetraciciina. dissolvida, A quantidade de ingrediente aetivo dissolvido é determinada por análise de HPLC, A formnlaoão em. suspensão da invenção compreende preferenoialmente um tamanho de partícula especifico do composto aetivo da classe das tesraciclmas. Preferencialments, o tamanho de partícula da fetracieLivra suspensa, e inferior cu igual a 2 0 microns. Hum. aspecto pretendo da invenção, o tamanho de PO % de partículas de tetraciciina suspensas d inferior a 10 microns.

Preferençialmente, o tamanho da partícula varia de cerca de 2 microns atê cerca de 10 microns, ruais preferencialmente de cerca de 3 microns até cerca de 8 microns, considerado o intervalo com penetração óptima. na peie do ingrediente activo da classe das tetraciolinas, Para um tamanho de partícula acima de cerca de 8 a io microns. acredita-se existir muito pouca ou nenhuma penetração na pele e para um tamanho de partícula abaixo de cerca de 2 a 3 microns, pode haver demasiada, penetração na pele, de tal forma que os nivele de minocieiina no sangue são mais elevados do que o desejado. Além disso, se o tamanho da partícula é demasiado pequeno, há aumento da probabilidade de algum do ingrediente activo poder dissolver se e estar sujeito a degradação. Assim, preferençialmente, o valor DBQ poda ser um valor de cerca de 2 microns até cerca da 10 microns. Por conseguinte, DSC pode sar de 2 microns, 3 microns, 4 microns, 5 microns, 6 microns, ? microns, 8 microns, 9 microns ou 10 microns» Um faotor importante na seiecção do tamanho de partícula é que uma quantidade suficiente das partículas tenha um tamanho de cerca, de 2 até cerca de 8 microns para penetrarem suficientemante na peie»

Foram preparadas formulações utilizando- dois lotes do ingrediente activo mãnociclina com diferentes distribuições de tamanho de partícula» Ambos os lotes são considerados adequados para utilização da minocieiina como o ingrediente activo numa formulação tópica em suspensão de acordo com a invenção.. As distribuições de tamanho de partículas foram as seguintes;

Parâmetro ................Lote.....í............... ................Ldté”"2................ Tamanho de partícula (Lote -00099} (Lote -00002} (microns) (microns) D 90 8,94 i »51 D 80 ....................4)15.................... o o D10 ....................libo................... ..........0)69............ 20

Os inventores Moeram formulações de acorâo toss o aremplo 1; nt Mis an do os dois lotes do ingrediente setivo sincciclina acina deocritos, Os parâmetros de tamanho de partícula. s seguir apresentados ioram medidos , depois de armarenamen.to dor ante os tempos .1 aditados,, coo o o Mal vero Mas tersiser 2 0 0 0 | Parâmetro i i Teranho de ;. % : ! partícula i

Pormaiaçao em suspe.esdo com Lote 1 minociciina (Lote 3663"46} i Apôs | sprox imadamen t e um ! ano de armaoenamento em 250/60% hp.

/"'"...........Foronlaçld''do I i suspensão com sete 2 | | minociciina. ! í. : (Lote 3563 -65} i ! Apds apr osimadamen t e i· i : três messe de j i armasen.amextto â. j : ; : : temperatura amMeute i (álcrossS (miotona}

Ml Τ/ΙΙ' 3766 2101 0/95

Os dados sc ima indicam que o tamanho de parti cole. da mlnoclclma permanece a uns t anc i a imen te o mesmo durante a forxsuiacâo a apôs o armarenaoenfco. sortanto, num aspecto da inveixeao, o ingrediente ecttvO; da ciasse das cetracicl in.aa tem um valor 050 que è um valor único de corca de 4 ata cerca ds 10 microns. Por eremplo, 1>50 pode ter um valor de 4 microns, 5 microns, 6 mi. crons, 7 ml crons.. 6 mi crons, 5 microns, 16 micrdxxs ou como será do conhecimento do perito na matéria, valores nao incei.ros entre eles. Num outro aspecto da invenção, o ingrediente aetivo da ciasse das tetraciclinas, tem. um valor £Φΰ que é um valor urde o elo cerca de 4 até cerca da 10 exoro na e um valor .000 que é um valor único de cerca de 1 cite cerca de 5 micrcns. Hum our.ro aspecto da invenção, c ingrediente a.ctxvo.. da. classe das tetraeiclivas, tem um. valor DOO que é um valor único de cerca de 4 até cerca da 10 ms.crons, um valor BSO qxxa é ler valor único de coros de 1. até cerca de 5 micrcne , e xxm valor' D10 que é um valor único de cerca de 0,5 até cerca de 1,5 microns. Ú distribuição de tamanho de partícula. acima descrita deve ter considerada como referindo--se tanto ao tamanho de partícula do ingrediente activo utxlisado na formulação, como também ao tamanho de partícula do ingrediente activo em suspensão presente na forrsalaçâo, Portanto, considera-se que a aglomeração de partículas soltas com um. determinado DOO,. DSC, D10 ou tamanho de partícula, que se desagrega, quando as particxxlas sás agitadas ou formuladas esta inolxxlda na: invenção, porque a a partículas em suspensão estão dentro, dos tamanhos de partícula aqui. descri toe e é esperado que proporcionem, o efeito terapêutico desejado, as partículas a serem et 11 irados xxa formulação podem ser egitadae suavemente para. reduair quaisquer aglomerações que, intenciona,!mente ou não, se possam formar, 0 tamanho de partícula e distribuição de tamanho de partícula das partículas de tetraciolina. podem ser medidos ut alisando um Mal vem Hastersiser, Bsta. medição pode ter feita, no ingrediente activo antes da formulação ou na própria, formulação em. suspensão, ã.s tetracioiinas incluem todos os compostos relacionados com esta ciasse genérica de compostos, tal como é do coche cu. mera o de um perito na matéria. Preferencial mente a tetraciolina. refere-· se a minoeiclina ou a doxicielina ou aos seus sait, hidrates, ou pclimorfos f a r ma c e u tu. c amen t e ucex tá vais . Haia ç r e f e r e n c i a 1 me n t e, a tetraciolina. refere - se a minoeiclina ou os seus sais, hidrates., ou poiimotfos farmacertlicamente. aceitáveis, ã formulação em suspensão contem preferecialmente de 0,. 01% a 2v% (peso por peso.; do composto activo da classe das setracleiloas, Mais prefersnoialmante, a formulação sm suspensão contém de 0,05% a 10% ipeso por peso) do composto activo da classe das tetraciclinas. áinda mais prexerenciaimente, a formulação asa suspensão contém de 0,1% & .1:0% (peso por poso) de sãnonic XiBa, cana sais, hidrates, ou pollmoxáos farmaceutica.mente aceitãveia. á miaociciina é moderadamente solúvel am águs, Xigeiramente solúvel em álcoolpratiuasaente insolúvel em clorofórmio a éter., e solúvel em. soluçoes de hidróxidos alcalinos a carbonetos, á. minocicline é eltamente sensível e deve ser armasenade em recipientes hermeticamente fechados e protegida da luz para evitar a degradação. A instabilidade da mlnooiciica foi descrita. em US201300f4?77, que pode ser referenciado para maia deta:lhss e cujos conteúdos são aqui. incorporados na sua totalidade no que dis respeito à seiecçâo de excxplentes para uso com retraciciinas, sendo descrito um estudo de cori.patibili.dade que demonstrou que diferentes solventes bidrofilicóss eram incompatíveis com minocxclxna enquanto que, emolient.ee hsdrof ôbicos a ceras; esc opto o óleo de semente de romã, oram compatíveis com minociexiua> dS2013 0064 7?? descreve também, que todos os álcoois gordos, tem como alguns ácidos gordos (tais como ácido esteárico, ácido oleioo, ácido paimitico), surlactantes (ésteres de ácidos gordos de sacarose .no entanto nem. todos soláveis em. óleo} e alguns aditivos (aerosil e mentol} demonstraram ser compatíveis com minociclina,. 0 ácido isoesteárico, Etdocei'"', polissorbatos de dxóxido de titânio, ésteres de sorbitano (éparnd , éteres alquilisos de po.liox.is ti leno (Brxj^ç a estearatos de P!0 (Mvr j;>ϊ) demoneararam náo ser compatíveis com a mi.nooicXiua. A publicação também descreve que a adição de água provocou uma rápida degradação da minociclina e que a adição de antioxidantes (alia tocof eroi, BHá. / BHT e propix gaiato) , náo í?.uped,i.u tal degradação.. A publicação conclui que os excxplentes compatíveis tornaram.-se incompatíveis na presença da água a que a adição de ansioxidances náo impediu este fenómeno.

Esta invenção dia também respeito ã ntilisaçâo de um meio liquides não-comedogênico que náo solubilira compostos da classe das tetraciclinas, ps.ra a preparação da formulação em suspensão, Preferencialmente, o meio liquido nSo-camedogenico para forrai ação da suspensão refere-se a óleos minerais, óleos sanareis levas, outros óleos náo-oseedsgênicos e óleos minimamente oomedogéoicos, Hum espoo to preferido de invenção, o meio liquido não-S cooedogenico pare formulação ao suspensão refere-se e. óleo oinaral . fiam aspecto preferido da invenção, a torroXaçâo da tetracicXina ao suspensão contam ?t% a 901 de óleo mineral, dum aspecto ós. invenção sais preferido, a formulação de tetracicXina em suspensão contém 10 aprorimadamante 30% de óleo mineral, 0 óleo mineral poda ser coneti toldo por uma combinação da óleo minerai e óleo mineral qoe é parte de um segnndo componente, tal como nm agente qelificants na forma de nm gel de .o idrocs rboneto poiimorico, 15 Preferencialmarte, agente qalificante na forma de hldrocarboreto polimerico é uma mis tara de óleo mineral e un ou maia copolimaros como base em monómeros ao1eccionadoa de a!queroa particnlarmerte monómeros aiguenoe C; a C,;; ou Cl a Cf ou C, a Ct, n monómeros d) aIquenofeni1icos partieviarmente monómeros aiguencdenii icos C, a C,J: ou C; a Cl ou C, a C, ou é um gel compreendendo um óleo e um ou méis agentes geii ficances,

Um ou mau, copoIsoeros podem compreender copo li meros de etileno/propiieno/eotireno e/ou um ou mais oopolimeroe 29 podem, compreender copei imeros de butileno/etileno/estireno, .1. formulação em suspensão pode ainda compreender um a n t .·. - ov i da n c e, par ti. cu 1. ar men te but i ih idroxi to 1 ueno, úum aspecto preferido, o agente geiificante 30 polimento compreende um copolimero de e111eno iprop11ene/es t i reno e um copoi imero de batileuo/etileuo/ostireuo o batilbidrotcitolueno como um antloa1dant e opciona1, ureferenoiaimento, o agente geiificante compreende um 35 gei de um hidrocarboneto polimérieo teu. como Versageld C VersageX contem uma mistura de óleo mineral branco ( 95-109 1} e de etileno / propil.eno / eetireno C 1,5-10 %? ç butileno / etileno / eetireno (X - 2,5%) ) que eatd disponivei comercial mexi ta eu agente s gelif soantes semelhaxxfcss, Surpree ndeαtemervte, uno foram observados agregados do composto activo da classe das tetras i.clir:ias ao longo de um período de aproaimadamente um ano, quando 5 se atiiiea um. tamanho de partícula específico de tetraciclina, tal. como acima descrito,

Sisi ves ds ou em ad ição ao ôieo mineral, outros me los líquidos na o ~ coma dogênicos podem ser escolhidos. Os meios líquidos não-ecmvedogênicos são sei eco tonados com base na 10 sua. capacidade de manter a tetraciclina em suspensão, ou seja, o liquido nIo--cosvedoginico não aolubilusa ou solv.iM.iita siinimamente o composto da classe das tetraciclinas, lio seiectionar um meio liquido que oolubiiita minimamente ou não soluto, iasa a tetraolClina, a 1$ estabilidade da tetraciclina é melhorsha, 0 procedimento para determinar se um meio liquido em. particular solubilita minimamente ou não solubilisa a tetraciclina é bem conhecido, Hspecifícamente, um. meio liquido adequado é aelsccionado Π1 testando a solubilidade da tetraciclina 20 em variou solventes liquidou, (2) identificando aqueles que não solubllisam. ou que soluMlitam minimamente a tetraciclina, seguido de a inclusão na composição de tais solventes líquidos que não solubllisam ou solubilisam minimamente o agente activo. Preferencialmente, a 2S tetraciclina é completamente insolúvel ou minimamente solúvel n.a composição que inclui c meio liquido, Eaemplos de meio® liquido® adequados incluem oieo mineral, ôieo de parafina, ácidos gordos, tais como ôieo de rícino / ôieo de amendoim, oieo de girassol, óleo mineral leve, 10 esqualeno, esqualano, trigl icéridoe, moxxoês teres e diésteres, ôieo de coco trace ionado e ôieo de si li. cone. Deve entender"·se que o protocolo de teste acima para os meios líquidos não··comedogêrvico® pode ser ut.ilisado para dete.rav.ina>: se uva meio liquido minimamente comedogenico IS será adequado no que dia respeito ao grau de solubilidade da tetraciclina no aveio liquido.

Hm particular, o aveio liquido não-comedogênxco pode incluir qualquer aveio liquido, que Ca.) dissolva menos do que $% do ingrediente activo, tetraciclina no aveio â temperatura ambiente, depois do 2 horas, e / ou (b; origino manos de i% de i ·· epi ··oinocx ο I xnu {quando minociclina e usada como o ingrediente actlvo) , quando araa.2ssa(io durante um mês à cemperatura ambiente, Deve set entendido: que o protocolo de tente para o meco liquido pio.....comedogenaco acima pode ser utilizado para determinar se um meio liquido minimamente comedoqênica será adequado no que dis respeito ao grau de aolubilida.de do composto da classe das tetraciclinas no meio e iormação de i-epi •Tunoc icl.ina

Piem de incluir emeiplentes liquides aào-comedogênicos, deve ser entendido que a formulação pode também incluir exoiplentes líquidos comedogânxeos. Por exemplo, foi relatado que os excipientes levemente oomedogéuicos podem ser incluídos numa formulação não criando um problema quando: usados em concentrações diluídas, lais excipientes levemente oomedogênicos incluem óleo de abacate,: óleo de milho, D & C Red número 1, 6, ? ou P, o estearato de giresri lo, lanolina, álcool de lanolina, álcool lanrilioo e óleo de cariamo, Outros meios líquidos comedogêmcos.. olassifiçados como altemente ou medianamente comedogênicoa podem, naturalmente, ser usados na formulação, em quantidades auíceientemente pequenas para. não causar a acne .

Dm dos objestivos da invenção ê o de evitar a degradação significativa do mgredis roo activo da classe das tetraciclinas, que ocorre quando o composto se encontra em solução. Rara evitar este tipo de degradação, as formulações normalmente náo incluem água, solventes hidrofiiicos ou esteres emolientes. As formulações podem, por consegaixrte, ser ca rac te risadas como sendo isentas de água e/ou isentas de um solvente Mdrôfllo e/ou isentas de um. éster emoliente numa quantidade suficiente para causar a solnbiliração da tetraoielina ou a degradação da tetracicrina>

As formulações' também: podem ser caracteriradas como sendo isentas de um agente potenexador da penetração na peie ou. de um autd.piente que funciona. primar.lamente OU sxcXusivàmente como um agente potenexador da. penetração na pele, Em particular, a formulação ê livre de um agente pocenciador da penetração na pele nus quantidade que faça coíS: que a tetraciclma poeta estar presente na. corrente sanguínea num nível indesejável. For outras palavras, a formulação pode incluir um. ercipien.te que funcione sdniseimente coco um agente promotor da penetraçãomas que esta. presente principaimente com outra finalidade, por exemplo, espessar a. forstilação, ou ceco veiculo, nas o agente potenoiador da penetração nao pode causar a presença da. tetracicilna na corrente eanqulnea. num nível indesej aval ,

Os seguintes exemples destinam-se a ilustrar a invenção cem de alguma maneira limitar o seu âmbito,

BTEMEPOS

Exemplo 1

Orna formulação para. administração tópica de tetracicilna. em suspensão foi preparada utilirando os Ingredientes enumerados na Tabele 1 abaixo.

Tabela I Incremente % (peso /peso} Minooxciina base (cristalina) 1 Oleo mineral 30 Vereagel'- kl··· 736 3 3

Minociolina base cristalina (tendo a distribuição de tamanho de partícula desejada} foi adicionada ao oleo mineral e a mistura agitada durante cerca de 30 minutos., versagelu M--750 foi então adicionado lentamente e a suspensão foi agitada du.raii.te mais 30 minutos.

Foi preparada uma formulação em suspensão tal como acima descrita, em diferentes escalas (ikg e 5kg) e com diferentes dosagens de minociclina, Λ homogeneidade da suspensão foi confirmada por análises de KPLC de muItleias amostras tiradas a partir de diferentes locais do recipiente de mistura.. Fara determinar a. compatibilidade com· a embalagem, a. formulação em suspensão preparada, a partir do Examplo :l foi embalada em írascos de vidro, toooe de alumínio e tubos de laminado adequados para. a embalagem de formulações tópicas, ámoscras da formulação em suspensão foram armavanadas em tempo real e em condiçoes de estabilidade acelerada de acordo som a bireobiva. ICH para o armasenameoto em estabilidade, Foi usado o método de HrLC líET para. determinar a mi.aoecolina e substâncias relacionadas. és análises do tamando das par bica ias da formulação em. suspensão: depois de cerca de um ano a ãb*C/40% de HR, nao mostraram aglomeração xasm alterações,, guando comparadas com a distribuição de tamando de partícula da minooiclina inicial.

Exemplo 2

Uma formulação para administração tópica, de tetrasItXina em suspensas foi preparada ati Usando os ingredientes enumerados na Tabela 2 abaixe, ; ........................................................................Tabela 2...........................""""..........................................j : Xngreoiaate......................................................................| f (pesb/pesoj....................... .....η isi ' ΜI noc xelx na ' nãse' Tc rI ef a I InaT 1.........................................

Tr rg lio er idos................................................................Γ................................................

Capr is o s / Cap r 1 li cos | ' verHágex* ‘m-:.....Hf...................................................t.................................................

Hxnocxclxna base cristal iria {som a distribuição de tamanho de partícula desejada,} foi adicionada a trígliceridos caprinos e a mistura agitada durante cerca de 10 minutos, Vereagem" M-75S foi então adicionado lentamente e a suspensão foi agitada durante mais 20 minutos., amostras da formulação em. suspensão foram testadas quanto â estabilidade a 2t s 40 graus Celasus durante um período de três meses, C método de HPLC USP foi usada para determinar a minosiclma e substâncias relacionadas, antes das diluições para as análises por KRLC as mostras da formuiaçao em suspensão foram dissolvidas em THF,

Modos de realisação específicos da invenção são descritos como exemplos. Estes exemplos destinam-se apenas a fins de Ilustração da presente invenção e não devem, de forna alguma ser considerados como limitativos do âmbito da. mesma...

ESTDDOS DE ESTEBXLID ABE às formulações de minociclina. em suspensão preparadas nos Exemplos 1 e 2 foram: testadas quanto à estabilida.de através da determinação de minociclina e de 4-epi adnocicli.ua.. As amostras do Exemplo 1 mostraram: que a minociclina permaneceu estável ao longo de um periodo de seis meses a 40 °C, enquanto as amostras do Exemplo 2 mostraram ama mudança de cor, indicando a formação de produtos de degradação > Além disso; as amostras do Exemplo 2 apresentaram sedimentação depois de 3 meses a 40: °c. A extensão da epimeru.ração na posição 04 da minociclina é uma das impureaas chave indicadoras da estabilidade, e as amostras do Exemplo 1 mostraram menos de 1 % de 4~epi minocIcli.ua., durante um periodo de seis meses a 40 *C„

Tubos de alumínio e de laminado foram cheios com a formulação de minociclina. em suspensão feita a. partir do Exemplo 1, para estudos de esta.h 11 idade a de compatibilidade com a embalagem, de acordo com os protocolos de estabilidade ICE (Tabela 3}. A formulação em. suspensão apresentou estabilidade excelente durante um periodo de seis meses em condições aceleradas (40 ti / 75% HE) e stais: de um ano em condições de tempo real (25 °t’ / s0% HE) , Estes: estudos de estabilidade e compatibilidade com a. embalagem continuam a decorrer; e com base nos dadoe de estabilidade existentes, projactamos um pra.so de validade (sheif~Xive) de no mínimo 18 meses para a suspensão de mi.no0icl ina descrita no Exemplo X.

Lote 3553"40 (1% a minoeic). ina qel} - estudos de sstabilidado e de compatibilidade IC H Condiçoes Tempo i Ninociclin | a 4 ·· Ep 1 ·· minooiclin a Impurezas totais ;Netos: j % Rotulo Are a % fineialudo 4 -epi) 0 j 5S,48 8,14 0.30 1 | 8S.80 0,23 0,43 j 3: [ 50,05 8,33 0,54 € | 804 05' 0 · 3 8 0,88 25:';C/50%R H 9 | 88,03 O , 4 S 0.73 ............................................... 0 iTudovde ; 97.28 0.45 .............................................. D , 88 Alumínio) 12 j. 8δ.3» 0,30 D ,00 12 {Tubo,de i 88.7 O , 3 € 0.56 Alumínio) 0 88,4 0 8 214 0,30 1 Não testado 30*C: /05%>5.H' 3 Hão testado 0 i 97.05 0,51 1,30 12 ! 9:0,75 0,52 0,77 12 (Tubo,de I 07 v 80 0,38 8.61 Alumínio) 0 j 88,48 V < -.1-7¾ 0,36 1 i 08,55 0,26 098 4 0 ·'·> Ç q ...v i 08,79 0.34 0.58 /75%kK 0 ; a3..7t 1,40 2.70 9 {Tudo v de i 07,15 0.42 0.73 Alumínio·)

As'''amostras.....foram ' armasenaeãs'em tubos de''laminado: excepco quando especifcoado.

Por canto, noas aspecto da invenção, uma formulação da mlnociclina s® suspensão, quando armazenada a, 40 sÇ/: 7 5% de HR durante um mis apresenta menos do que 0,3% de 4"Opi mineclcXina, Num outro sspâcto da invenção, uma formulação de minocicxina em suspensão, quando armazenada a 4 0 *'C / 75% de HR durante um mês apreaenca menos do que 0,25 % de 4-epi minocdoXIna , Hum. outro aspecto da invenção uma: t:ormulacão de mrnocic] 1 na em suspensão, quando armaoanaaa a 40 «d: / 75% h.k durante três meses apresenta menos do que 0,4% de 4 -ep.r mixxoeiuli.ua .. Num outro aspecto da Invenção, 50 uma formulação de minoczciina um suspensão., quando armazenada a 4 0 °C:/ 75% HR durante três meses apresenta menos do que 0,34% de 4 -eti minocielina. , Bum. outro aspecto da invenção uma formulação de mlnoolcU.ua em. suspensão, quando armazenada a 40 °C / 75% HR durante seis meses; apresenta menos do que 2% de 4 · epi minocie 11 na . Pum outro aspecto da invenção, uma formulação de mioocielina em suspensão, quaínlo armazenada a 40 °C / 73 %HR. durante seis meses apresenta, menos do qxxe 1,4% de 4-epi. manocicluna,

Deve entender- se que a determinação da 4 - epi minocielina tem por base a quant .idade da minocielina presente inicialmente. Portanto, se a quantidade de 4-epi minocielina: apresenta um valor 0.3%, este valor e em relação â quantidade inicial de minocxcima.

Os dados de impureza acima relatados são baseados num tamanho de lote pequeno, De acordo com a experiência, dos inventores ,· espera- se que o nível de 4-epi minouiciina aumente em lotes maiores. Por exemplo, os eiveis iniciais de 0,14% da impureza 4-epi minocielina, acima listados serão provavelmente mais elevados em lotes grandes, tais como aqueles de escala comercial, Dma vez que os requisitos das Farmacopeias para a 4-epiminociclina são inferiores a 5%:, a quantidade de 4 -epxminocielina na.s formulações aqui descritas deve ser inferior a 6%..

Os dados acima mostram que a formação da 4 -epi minocielina parece ocorrer maus rapidamente no inicio do que mals tarde. Sem pretenderem estar limitados por qualquer teoria em particular para além. das observações acima, ê a convicção dos inventores que a formação de 4-epi minocielina ocorre ma.is rapidamente ínicialmenre do que mais tarde, devido a solubilidade da minocielina na suspensão, domo é aparente a partir dos dados de estabilidade anima referidos, as formulações tõpiczts de minocici.ina em suspensão tem um aumento de aproximadamente 3001' da impureza 4 · epi mio.ocdcii.na depois de seis meses a um. ano de armazenarem a .23 * C/30% HR e 30 / 63% HR, Quando armazenadas a 40 CC / 7S% HE durante 1-3 ®ões, ar formulações tem um aumento de aproximadamenta: i.00%, ou duplicação, da quara.idade da impureza 4 epi minociclina.

Oe dados de impureza acima rei atados tem por base um tamanho de lote pequeno., de acordo com a experienoia doe inventoras, espera -se que o nivel de 4-epi min.ooi.cl irra aumente em lotes maiores, Qs requisitos das Farmacopeias para a 4-epi minacielina são inferiores a 0%, o que se acredi ta ser « valor máximo adequado para a. presença de 4-epi minociclina na suspensão t<5pica de minociclina:, embora qualquer valor d.e entre cerca de 3% a ceroa de St eeja uma especificação adequada para o nível máximo de 4-ep i m ino o i e 1 i na >

ESTUDOS DE FERRESCÃO R permeação na pele (célula de Franx e pele: humana} da formulação de minociclina em suspensão do Exemplo i acima, foi avaliada ex viro. A formulação de minociclina em suspensão, de acordo com o descrito no Exemplo 1 (20 tb, 1% de suspensão em gel) foi aplicada em 2cst da snperficie da pele e a permeação estudada durante um período de 4S horas.. Os resultados dsmon.sfcra.rass que havia, aproximadamente cinco vexes mais minociclina presente na epiderme e na derme, quando comparada com. a câmara reoeptora (em: cerca de 530 ng epiderme e derme versus aproximadamente 100 ng na câmara reoeptora} ·· isto sugere que a formulacão de minociclina., tal como descrita no Exemplo I, administrada topicamente, ira potencialmente resultar em menor exposição sistémica e maior concentrações na epiderme e derme comparafcivamenfce à administração sistémica. Reste estudo de permes.çió ex vive, a: maioria da minociclina não foi absorvida e foi determinada na lavagem da superfície (Tabela. 4} , 4s

Distribuição através de pala dá dadorós Distribuição de' td.nooiol ina e aparecimento de 4-Epi minocioiina. um pe re nrmtána do -corso οχ: ν.ι vo Maio de 4 8 Doras a partir de m aplicação uni ca de 1% "oicociclina Del iediã i SE, n:«:s dadores, coso percentagem da dose ..içada e massa total (ag/2-c®i 1 Darámofcpd f W^\\V\\\\\\V\\\\VVVAV.VAVAVA\\m\\\VVV\V^^^ Ma aooac 1 ip» r^eeeptor^ ^ 1 ......... i......................................................................................................... (Rn 1111 *; D . 0 21 \Dsrie 1μ$ ;[ 0.Q2J ; è v . 0 v 3 1 Ipiâeme: Ip'ÍI :! o.sos ± 0.0:3 7 1 Dtrãtnm Cbriásdi |p§): 1 """·Τ' · ....4- :j; ; - d-·'· + 0.001 ; 1 Lavãgam sup«yf£ci® | Cpg) 165.36 ;t i:, 64 [ Eaciptõrnpir^' v . 0:s t "DiiáoTW'................... 0.01 1 0.. 00 Ipldéimd.....(%I.............. 0.2 b t .—-------------------------------;-Γ"ϊν·ϊ--Γ" 0.02

'8 ilida.....± oido -m::w~TTru.2

Embora várias forma» particulares dá invenção tenham sido ilustradas a descri tas , será ;·.·v.iu.ante gi-d -/-1.1 -·««-modificações e combinações da intenção detalhadas no terto podem ser feitas sem abandonar o o âmbito da invenção.. Por exemplo, as referências a usos ou aplicações especificas não se slestinam a dê quarquer rorma λ ;.®xlat' a ..os v«íaç<.·.;.o ç podem ser subst.ituidoc por outros usos e apirençoes permanecendo dentro do âmbito da invenção. Por conseguinte, não se pretende que a invenção soma laminaca, excepto peias reivindi c ac da s anexas . dete Casas. s de Movembro ie 2017

Claims (16)

1, atua. formula^vão tsipioa e:a eueper.são c&raosterieada por ccacavsen.der: a st a tetracicliaa, ac um cios aeue aadrtp hidra to a ou poiioorfoa 1arruaçouti catrent:a aoaitáveie, ouapaoáa tas. toraaiaoa.o ; utrs saeio liqo o do; que tão dieecl vsr ou s ubs t anc i a 1 uc n Pedi r a o· 1 vt ;Tsirdaam>aate a. totiaeicirna .. e usa hidrecartoneto po liou rico coco qgudrte· qel.it 1 cante ? o po.tr o tamanho de partícula da: betraoiolina eer itferior ou igual a. 10 ui cr oca . 2 v A rormalaçSio tópica em uuapetatSo da acordo cosa a reivíadicacãc l.. ca rachar la aça por a tec racdcl ina pcaaair usa acuando da partícula DOO; qca a cu tua valor o o cerca de 4 ui. cr ora ate cerca da 10 ssrr cr-aros.

3 . A iorcu lapito tópica ata cuapenaao da acordo cosa a reivindicação i, ca rachar irada por a tearaeioliaa postair xrn castanho ria particada .DOO qce dam asa valor de cerca de 4 ar c roa:·: ata cerca da 10 urcroce a ass tamanho DSO da parst icalas que teu ar·, valor: da cotea de X issicact· ata cu roa de 0 Stic roto, 4 > A f cautai.aqã.o tópica cu ruupenráo ce acordo cou as .sasndv indicaçao 1, caracterirada cor st. tetrácicl ica poaecà.r usa. cassando ce partícula DOO que taca uns valor dst· cerca de 4 nsicroac ate oarca da 1.0 shictsastse, ess tamanho de parrtrcaXa D3 0 dst: cerca de· 1 uieroh ata cerca de 5 mie roo a .. a uu tauachio de partícula Dia que teu uu vai cr dst cerca de 0;5 ud.arcae ate cerca de XtD microra> S.. Uca toruulaçec stopi ca eu .eaepeheaò da acordo cosa qualquer daa reivrndiçaçdoa autor xereta caracteriçada por a tetracaclina. ser rti.toc i.cilna ou dcixaciclina, ou um dos seus eais, hidrates ou poiimorfos tarm.&se u tisamen.te aceitáveis .

5 , Cma formulação tdpica em suspensão do acordo com a roivincd.c&cao 5, earaetorirada por a coacantrspâo do minocieiina sor da cerca de Cp-05'%' ato coroa, de 10%·.. 1, doo for mui aça o tópica. em cu apensa o de acordo coar qualquer das rolaindicações anteriores e oompreendenáo miuoc.icr.ina, carácteritoda por a concentração de i-epi mro.oeici.ina:, determinada por unida se do HPLC, não ser maia do que i% cepo.la do armarenasicnrc durante s meaee em tempo reai (25 °C / >50% do humidade relativa íHR)} o em condições de estabilidade acelerada ptd ^C/75% HH) . 8 , doa formulação tópica. om suspensão do acordo com qualquer das: reivindicaçoas anterioras e compreendeudo minociclina, cara.eteri.rana por a sonoentração de i-epi mi.nos.icrim, determinada por análise de HPLC, na iormuiação do minoctc 1 ine em suspensão, quando ar mar sua da. a 40 -q / çs% de HR, durante na mês, ser menos do que 3% de i-epi minociclina, á, dm a formulação tônica, em suspensão de acordc· com qualquer das roi vindica odes anteriores e compr oendendo minoci.ciine, caracfcenleada por a ooncent nação de i-epi ro. sociciina, determinada, por análise de HPLC, nu forma laudo de minociciine em suepenaáo, qnan.de arme.secada a 40 / 15% do RR, durante três meses, sor monos do que 4% de i-epi minociclina,

10, Uma. Permiti ação tópica em suspensão de acordo com qualquer daa reivindicações anteriores e tom creendendo mònocdoiioa, oaraoteri. sa.de. per a. concentração de i-epi minociclina, determinada por análise de HPLC, na formulação do ainociciina em ssepsnsâo, quando ermaaenad.a em tempo real 2S;?C /60% da HE, durante doce reses., ser menos do que 4% de 4-epi sdnooiclina,

11, Ura taroiilaçao topioa em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, cara,cteriss.da por o meio liquido ser um meio liquido não-oooedogênioo,

12 - Uua formmiação tópica eo suspensão de acordo· com a reivlndisação XI, oarecterisada por o suei o liquido não··· oomedcgèrrioo ser ac ou ma 1 s de um dl eo mineralum dleo ui nerai leve ou no oleo minimamente com.edogõoòeo e no oleo não·' eomedogenico adie local,

13, Ona. f or snd.ação tópica em suspensão de tutor, do com a. reivlndisação 11, oaraoterisada. por o meio liquido· não-comedogênioo ser um dleo mineral,

14, Ooa, formulação tópica em suspensão- do acordo com qualquer das reivindicações anteriores, carenterioads. por o meio liquido nãco'Oom.edoq§cico ser carar ter irado poria) ; dissolver asnos de Si do ingrediente aotrcc da classe da a tslraoseiinas, determinado por iucC, 1 temperatura: ambiente. depois de 1 noras e / ou {ei tu:rgmar menos de 4% de 4-epi mlcoticlima, determinado por este. quando a minooiclirs é utilisada como o ingrediente actlvo, quando aivusenada durante um mês à temperatura, atuai ente 15 , uma, formulação tópica, em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, earacterisada por o dleo mineral, constituir pelo monos 70% da. for tu., 1a ção em suspensão. 1.6, Uma formulação tópica em. suspensão de acordo coo qoa.lQu.or das reivindicações anteriores , oaraoterirada por o agente gelif icarde de hidsocarboneto pol. imbrico ser uca mistura de um 6.1 ao minerai e um ou maia cofcolfmeros coo base em ao. cu ma is monomeros seieooi.ona.dos da morômeros a.lquenoa, em particular -000600 roa a 1. quero a Cl a C,;í ou Cl a Cl ou Cf. a. Ct e monómeros aIquoros ferilicos em particular monônoroe aXqoeuoa foullloos C; a. (1, 00 (f a Cg oa C, s. íi. ou ser um gel compreendendo um 61eo é um ou maio polímeros geli.0i.eantee ·

17 , Uma 1:oro:.; 1 ação r.6pi c& em suspensão de acordo com a re.rvindxcação it careccerlçada por uo ou maia polímeros compreenderem copolimeros de etiXeno/propllano/estiraxio. lã , Uma formulação tópica em. suspensão de acordo com a re. 1 vi adi cação 11 ou 17 cura o ser i cada por usa ou mala polímeros coopree nde re m n m copo li me r o ue fcu ti 1 er.o 7 e f 1 1 e no/ e st 1 r e no, lã,. Uma formulação r dpi ca em ausponaãode acordo com a rei cindicação 161 17 ou lã caractericada por compreender ainda nm a rd com ldan.ee , par r. iouiaumente fcu r: 1 i P.1 d ror: r t o 1 a eno,

20.. Ursa formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação i£ oaracteriaada por o agente gelifioanfce polimerlco compreender um copolimero de e 2 .11 e nc / prop i 1 e no/ es t i r eno e Um copoiraerq de fcutiÍen.ò/et1.1 eno/esti.reno e 0 UtiIfcdáromi toiueno ::omo um an ·..io.midente opo.lona 1,

21. Uma forma 1 ação tópica em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores. oaraoterisada por a tors'ulaeâo ser isenta da um agente perene! ador ds penetração na •i/H pela cia um: excipiente que r unoion a principalmauta ou excXusieaoente oomo um: agente potea.aia.dor da penetração na pele.

22 , Ura formo i.r;:âo ceei ca ca, oaspenaão de acordo coo qualquer -ias reivi,adiea.ç6ea ar teriorae, oaracterirada per a formulação cer iaenfa do um ootípooco que promove a dleaolução do ingrediente aotivn tettacieiira,.

23 , Uma formulação de o xv; penado tdpica da acordo oors a reivènditapSo 22 curaí:t:s: a;. rada por o dO'mpoaco que promove a diaso.lngâo do ingrediente acurvo da classe das tetracicXinae compreender '.ca ou cais de agua, soXvencea rd.d.rof iliooa e esterea emol lentes, 4 . Oma t orou laça o tdpica eu saspenslío de acordo coe qualquer das reivindicações anteriores, eara.cteri.aaae. por o meio liquido: ;::o":p r ee ade r noa mi stura dc ue neid nat 'Comedogêr.ieo e ata ma 1 ·:> oomedoetnico a o meio. rãoumcmedogênieo estar presente ecoa quantidade maior do que o meio ooaedoqêtlco- 2 a·. uma. i: or mui agao toptoa si suspensão ae acordo coo qualquer dau rciviedicaçdee anteriores, oaraccaricada por a eoopoeipão coneistir escorou aloaute de uma. qo.autida.de farmaoenticamsnte eriçar de mínociclina , um ceio liquido o ao -cooedopenrco quo .aao diaeoire ou n:d.nim:ame:uee diaoolve teCca.cioIi.cae, o um hiarocarboncto poXimêrico como agente gelificante para espesaer a coopoaiçáo e, opoio.ualoente, um ou na is de 4-epi minocieli.ua; o ora ruce , pigmentos, fragrâncias e um e.genfc s O.e proteaçac socar , 2s, Una. formcd,ayâo tdpica em suspensão de acordo com qualquer das relvindicaposa anteriores, caraoterirada por a composição ser composta por ama quantidade tarmaoecx icamente eficar da mlnociclina, um meia liquido não •coàedogdndcQ que não dissolve ou nin tisana;;;: o dissoive fcetra.cic.tinas , s n.m hfdroçsrPoneco polimerico como agente geXrficante pera espesear a composrçeo. 27., d;'!a icaomxlaçao eôpiea em suspensão de acordo com qualquer das reivxndicaçdss anteriores, caracterisaàa. pear a £oíx·:'u 1 <eçao coteis:0,1 r de uma quantidade farnaeeufcicamente efioat de minoei crina, um meio líquido· rd o - conedogeaico· que não dissolve su.; dissolve minimamente tetraciclinus, xmv agente geli Picante para eapossar a. composição o do t-epl. oir:ocic 11 ai, e opcionalmente, um ou maio de Um Peie liquido €õm:ad<ãgênÍto pteserure numa. qna.$:;r idade menor do que o meio 1.1 eu:; do não-· cooedogênico, corar toa, pi gm exatos, perfume® e age·! toa do proteoção odiar, 2Si Uma formulação tdpica em suspensão de acordo com qualquer das re i v Lud Inações ar; te ri. oures:, ca.ractsrloa.da por a composição .cão formar uxse. espuma e ser isenta, do um agente adjuvante de foras ação d.e espuma. 3, um método ae tratamento da; uma intenção ou inflamação da: pero, ca r a o t, er 1 xm; -do por compreender o. adminí srrraç ao topioã a um. ο;.; j oito nem n.e se a ei dado do tal. tratamento, da forro.; l.açao am: suspensão de acordo cot; qualquer das reivindicações anteriores;

30, Método de rr.casamento de xuta infarção ou inflamação da pele de acordo com a. reiviudioação 23, caracter 1 sado por a. doença ser descerca temo a acne ou rosácea.

31, Um método de tratamento de omu doença ou patologia do fero oftálmico, oarac te.mirado por como ceando ;r a administração tópica a, una sxxperiioie -do olho da um sul eito com. jsextess idade de tal tratamento, da. fotmuuaçao em suspensão do acordo oom qualque r dás reirindicações anteriores , 32 . dma forsalaçao tópica, em suspensão de acordo cora qual. quer das recvindrcaçoes 1 s 28 . cara o oe ri s&da por a tstraoicllna ser minDciçlina base cristalina..

33 .. Uma iorrilacio tdpiea em suspensão de acordo com qualquer das rsivindicaçcas i a 28 ou 12.. caiaoteritada por compreender ainda um ou ma.i.s de nm agente de prorecção solar, una ir agráreis e um c or anis ou pigmento 14 , Uma iornaiação rdpica de miaoclcilna em suspensão para o tratame.nto de dm indivíduo sedrende de acne unlgaruá, caracteri ta da por a formulação consistir sessnci.slmen.te de ama quantidade farmaesutiesmente eficas de minoci.clins num meio liquido hidrotdbiccí que não dissolva ou dissolve minimamente tetraciclinas. e um hidrocarboneto pcdimerico como agente geiifxoanta para engrossar a composição, em quef o m e 1 o 1 i qu 1 cio hl dr o f 6b 1 c o e d ar a c t é r i nado por (ã;, dissolver menos do f 1 do ingrediente a.otiva, determinado por HFLC, ã temperatura ambiente, decols ds 2 horas tal como, e/ou ibj originar menos do que 41 de 4---:epi--minociolina, determinado por HebC \quando a minoci ci.ina é usada como o ingrediente activo) , quando armasenada. durante um.. m€s ã te:aperatara: ambiente·;. 35, bma formulação tdprea em suspensão earaoterirada. por compreender; uma tetracicliria, ou sens sais hidratos ou poi.imorfos farmaceunicamente ecsltareis. scapensa na formulação; um sfcic llqxrido, que não dissolve ou substaacdalsisdte dissolve minimamente a cot ranu: 1 xnu; e uo hid.roc a rboueto pojbmierioo > como ausnts oul i:ib caote 33. uma tormxxiaçãa de acordo com aa reieindicâyoes 34 ou 3S carac ner.xcada por a formulação ser a coda de tala ida coco em sx.uí 1 quer urna das raivin-vl1caçoes 1 a 2 8 ou 32 a 33 , 3?. Usa Γoroaiação da acordo com qp.aiq\ser ama das rsivi od3.caçoes 1 a 38 ou 3c a 36 caracteri cada por ser uaada. oocsó a:; adi. cass cot- o. 38, A. Xorouiação de acordo com a reiviudioaçáo 3? caracterirada por a formulação sar usada no trs.tam.auto de xssa ínfetvçao ou inflamação da. pois > 33, A. formulação de acordo cosi a reirindicação 33 oaraotarisada por a formulação ser usada uo bratameruo da acue ou rosáoss, 4(t A. tormu .fação da acordo coo e reruiadicação 37 esraoter iasda: por a formulação ser usada uo tratamento uma doença oxx patologia do foro oftálmico. 2013 Só os Case , 3 de bOVombro