CN102137659B - 微粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含治疗有效量的维甲酸和乙基纤维素的基本多孔的微粒。

Description

微粒
技术领域
本发明涉及一种维甲酸的微粒。
背景技术
维甲酸，化学上称为全反式视黄酸，也称为(全反式)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-4，6，8-壬四烯酸，它是治疗寻常性痤疮最常用的药物。它在美国市面上以外用给药的药膏，凝胶和溶液形式销售。这些组合物的大多数迅速释放活性剂，造成重复施加的需要。已经开发了控释组分以克服重复施加的问题。在美国批准的这种组合物之一是用于控释维甲酸的Retin-A外用凝胶。
市场销售的产品，即Retin-
Figure BDA0000048265700000012
(维甲酸凝胶)是一种包含重量比0.1％或0.04％的微球配方。这一配方是一种凝胶，其基于含有具有网孔的聚合物珠子的载体，活性成分保持在网孔中，以提供活性成分的受控的时间释放。这种聚合物珠子可以被纳入介质，例如凝胶，霜，洗剂，软膏，液体或可施加到表面的类似物。然后活性成分可以由压力，扩散或挥发被释放。输送载体具有超过微胶囊或凝胶输送载体的增加的机械稳定性。珠子的网孔将不会受到渗透压的冲击使得在制作过程中容易处理。几个这样的聚合物珠子在现有技术中被公开，例如，美国专利US5,145,675；美国专利US4,690,825和美国专利US5,955,109(“109专利”)。
美国专利5,955,109公开了一种对皮肤输送视黄酸的外用组合物，包括：
(a)由无反应功能并具有20％到80％的交联度的单乙烯基型()的不饱和单体和多乙烯基型(polyethylenically)的不饱和单体的交联共聚物组成的固体颗粒，其中所述的颗粒包含向所述的颗粒的外部开放的连续可折叠网孔，所述的颗粒是球形的，并具有1微米到100微米的平均直径，0.01cc/g到40cc/g的总小孔体积，1m2/g到500m2/g的表面积，和0.001微米到3.0微米的平均孔径，并且
(b)包含保持在所述的小孔内部的有效量的维甲酸的溶剂以促进皮肤修复，其中当与相同剂量的没有失去皮肤修复促进活性的视黄酸的施加相比，所述的小孔内部的视黄酸的保留减少了刺激性。
根据美国专利′109形成的小孔是互相连接的并向颗粒表面开放，使得在特定条件下保持的视黄酸的全面向外扩散。虽然′109专利公开了持续释放的有效手段，但是它提供了一种制作微粒的非常繁琐的两步法。美国专利′109公开的方法需要一个单独的单体聚合的步骤并使用致孔剂形成小孔。视黄酸溶剂可以被放置在预制的多孔聚合物干燥珠子的小孔中。此外，在聚合物形成中的交联是孔径大小控制的主要手段。美国专利′109教导了苯乙烯和二乙烯苯，硬脂酸乙烯酯和二乙烯苯，4-乙烯基吡啶和二甲基乙二醇的共聚，这些都是合成聚合物。尤其相对自然的聚合物，这种聚合物可能不会是常用的选择，例如，乙基纤维素的半合成聚合物。使用一种自然的或化学改性的天然聚合物是可取的，例如，乙基纤维素代替合成聚合物的纤维素衍生物。
乙基纤维素的使用在PCT出版物WO2006/133131(以下简称PCT公布′131)中进行了研究。此申请公开了基本非多孔的聚合物微粒的使用，其包含疏水聚合物和增塑剂，并在其中含有生物活性或非活性试剂。虽然PCT公布′131公开了乙基纤维素作为聚合物用于微粒的使用，但是该微粒基本上是无孔的并且颗粒的孔径大小在几个纳米到1微米并具有约0.000552cm3/g的总的小孔体积。该′131专利申请公开了约0.5％的聚乙烯醇作为悬浮剂的使用。本发明人已经发现，这种高剂量的聚乙烯醇导致一些例如过滤器的发泡，堵塞的加工问题。此外′131专利申请公开的使用较高剂量的悬浮剂导致在制作微粒全过程中无故拖延。此外，PCT′131申请公开了微粒制备过程中增塑剂的使用，其中平均孔径约1微米或更小。
美国专利第5,725,869号公开了生产多孔海绵状微球的方法，微球的特点是具有不均匀的多孔表面并且多孔内部结构类似海绵，具有3到300微米的直径，该方法包括：
(a)制备含有聚合物和增塑剂的有机相，其选自由邻苯二甲酸酯，磷酸酯，柠檬酸，癸二酸酯，甘油，醋酯和乙酰化的甘油一酸酯组成的组中；
(b)制备包含一种或多种乳化剂的水溶液的水相；
(c)在乳化条件下将有机相和水相混合形成水相中的有机相乳化剂；和
(d)蒸发溶剂形成所述的具有不均匀的多孔表面和类似海绵的多孔内部结构的多孔海绵状微粒。
该专利教导了增塑剂在制备微粒中的用途。但是，本发明人已经观察到，在微粒的制作中使用增塑剂，将有较小机会将增塑剂保留在最终微粒中，这是因为高含量的水存在分散相中并且在冲洗时增塑剂将从微粒重被冲出。如果使用较高剂量的增塑剂，最终微粒可能互相粘附导致凝聚和低产率。本发明人已经发现，当不使用增塑剂生产微粒时，提供的基本多孔的微粒具有高达90％的良好产率。
在试图通过使用天然聚合物制备环保的微粒时，我们发现，通过乙基纤维素的使用，形成的微粒可以包含维甲酸，所述的微粒以缓释方式释放维甲酸。当这样的粒子被包含于传统的载体中，例如，凝胶，该配方还发现对皮肤没有刺激并且在治疗例如痤疮的皮肤问题的效果方面它可以与市售的微粒制剂，即RetinA
Figure BDA0000048265700000031
媲美。
发明目的
本发明的一个目的是提供包含天然或半合成的聚合物的微粒。
本发明的另一个目的是提供具有孔径的基本多孔的微粒，使得它可以随着外部给药实现需要的维甲酸的缓释或控释。
本发明的又一个目的是提供一种制备基本多孔的微粒的方法，该方法可以实现所需时间更短的高达5-10kg的批量规模。
本发明的另一个目的是提供一种可重复的生产包含维甲酸的基本多孔的，球形微粒的方法。
发明内容
本发明提供了包含治疗有效量的维甲酸和乙基纤维素的基本多孔的微粒。
优选地，本发明提供在其中无增塑剂的基本多孔的微粒。
本发明还提供了基本多孔的微粒，其中微粒的平均孔径范围是2微米到20微米。
本发明还提供了一种基本多孔的微粒，其中乙基纤维素与维甲酸的比例范围是99.0∶1.0到50∶50。
本发明还提供了一种基本多孔的微粒，其中维甲酸占重量比1％。
本发明还提供了一种基本多孔的微粒，其中小孔通过例如二氯甲烷的挥发性溶剂的使用在原位形成。
本发明的另一个方面提供了一种制作基本多孔的微粒的方法，所述的方法包括以下的步骤：
i)在例如二氯甲烷的有机溶剂中溶解维甲酸和乙基纤维素，
ii)制备包含悬浮剂的水相，
iii)随着搅拌或使用均质器将步骤i)的溶液添加到步骤ii)的溶液中，
iv)通过搅拌乳化液，可选地，在真空下，以形成所需要的孔隙度的微粒的适当速度将有机溶剂去除。
本发明还提供方法，该方法不需要使用增塑剂。
本发明可以被总结如下：
A.一种基本多孔的微粒，包括治疗有效量的维甲酸和乙基纤维素。
BA中描述的基本多孔的微粒，其中乙基纤维素与维甲酸的比例范围是99.0∶1.0到50∶50。
CA中描述的基本多孔的微粒，其中维甲酸占重量比1％。
D.A中描述的基本多孔的微粒，其中微孔通过例如二氯甲烷的挥发性溶剂的使用在原位形成。
E.一种制备基本多孔的微粒的方法，所述的方法包括以下步骤：
i)在例如二氯甲烷的有机溶剂中溶解维甲酸和乙基纤维素，
ii)制备包含悬浮剂的水相，
iii)随着搅拌或使用均质器将步骤i)的溶液添加到步骤ii)的溶液中，
iv)通过搅拌乳化液，可选地，在真空下，以形成所需要的孔隙度的微粒的适当速度将有机溶剂去除。
附图说明
图1描述了根据实施例1制备的微粒的电子扫描显微镜下看到的图像。
图2描述了根据实施例2制备的微粒的电子扫描显微镜下看到的图像。
图3描述了根据实施例3制备的微粒的电子扫描显微镜下看到的图像。
具体实施例
本发明提供了包含治疗有效量的维甲酸和乙基纤维素的基本多孔的微粒。
维甲酸是用于全反式型视黄酸的术语，但是包括在例如9，10-顺-型和13-顺-型种类中的其它酸。
术语“微粒”包括“微球”，并且在本发明中使用的该术语可以互相替换。
根据本发明的一个实施例，微粒包含维甲酸或它的药物可接受的盐。存在于微粒中的维甲酸的剂量范围是0.01％w/w到10.0％w/w，优选0.05％w/w到5％w/w，更优选0.1％w/w到2％w/w。
本发明提供的微粒是基本多孔的。在本发明的一个实施例中，‘基本多孔的’微粒具有大于2微米，优选大于5微米且更优选12微米到20微米范围的平均孔径。通过水银膨胀剂测定孔径和总孔隙度但还可以使用其它适当的方法。
根据本发明，微粒的平均颗粒大小是15微米到80微米，优选25微米到75微米。在此使用的术语平均颗粒大小意思是平均颗粒尺寸。微粒的大小可以使用传统的方法进行测定并使用例如马尔文力度分析，筛选，光散射光学显微镜，图像分析，沉淀和本领域技术人员已知的其它方法进行颗粒大小的表达。粒度分布的信息可从例如可以从马尔文粒度测定获得的D10，D50和D90的数值获得。在此使用的D90被定义为其中颗粒的90％的体积比小于给定大小，，并且在此使用的D50被定义为其中颗粒的50％的体积比小于给定大小。同样，在此使用的D10被定义其中颗粒的10％的体积比小于给定大小。该微粒的D90的范围从30微米到70微米。在本发明的一个实施例中，微粒具有D50＜23.353，且D90＜53.798的颗粒大小，并且比表面积是0.425m2/gm。
根据本发明的该微粒可以是任何形状，包括球形，长圆形和椭圆形等等。在本发明的一个实施例中，微粒基本上是球形的。图1至图3显示了根据本发明的各个实施例制备的微粒的SEM(扫描电子显微镜)图像。SEM图像显示了微粒的球形和基本多孔的性质。在一个实施例中，不希望受到任何理论束缚，本发明者认为，由于基本均匀，多孔的球形粒子的性质，包含于适当载体中的微粒中的该药物的释放将更加均匀。此外，从这样的组合物中释放的药物可以通过改变微粒的大小和它的表面积进行控制。比表面积可以通过任何适当的方法进行测定，例如马尔文光散射粒度测量，BET等。
本发明提供了包含治疗有效量的维甲酸和乙基纤维素的基本多孔的微粒。优选本发明提供其中没有增塑剂的基本多孔的微粒。通常，本发明的微粒具有2微米到20微米范围的平均孔径。本发明提供了基本多孔的微粒，其中小孔通过例如二氯甲烷的挥发性溶剂的使用在原位形成。
根据本发明，乙基纤维素作为聚合物用于微粒。乙基纤维素是天然聚合物，具有纤维素的聚合物“骨架结构”。这种分子具有一个重复的葡萄糖苷单元结构。乙基纤维素以不同的粘度等级进行生产和销售。最常用的乙基纤维素的等级是从美国的陶氏化学有限公司售出的商品名为
Figure BDA0000048265700000051
的产品。ETHOCEL聚合物被生产为两种类型(标准型和中型)，这涵盖了最有用的乙氧基含量的范围。“标准”聚合物具有48.0至49.5％的乙氧基含量；并且“中等”聚合物具有45.0至47.0％的乙氧基含量。标准和中等乙氧基类型以用于常规应用的精细级和工业级获得。设计精细级以满足制药应用的要求。可用于本发明的微粒的乙基纤维素等级的例子包括具有4cps到350cps的粘度的乙基纤维素。优选，使用具有4cps到100cps范围粘度的乙基纤维素。最优选的，可使用的等级包括但不限于ETHOCELStd.4精细级，ETHOCELStd.7精细级，ETHOCELStd.10精细级，ETHOCEL Std.14精细级，ETHOCEL Std.20精细级，ETHOCEL Std.45，ETHOCEL Std.100，ETHOCELStd.200和ETHOCELStd.300。乙基纤维素聚合物可单独使用或与二个等级以上的乙基纤维素组合使用，当其包含于输送载体时用于有效调节微粒中的维甲酸的释放。优选，在本发明的微粒中使用的乙基纤维素剂量范围从约30％W/W到约99％W/W，较优选，约50％至98％W/W，最优选约70％W/W到约97％W/W。
本发明的微粒中的乙基纤维素与维甲酸的比例可以变化以实现维甲酸控释。在本发明的一个实施例中，乙基纤维素与维甲酸的比例是约50∶1到约99∶1，优选是约75∶1到约95∶1。
本发明的微粒可以进一步包括适当的添加剂，例如本领域中已知的抗氧化剂和防腐剂。优选，丁羟甲苯作为抗氧化剂并且存在的剂量范围占微粒的约0.01％W/W到约5％W/W。
在本发明的一个实施例中，微粒包括维甲酸，乙基纤维素和丁羟甲苯。更优选，微观粒子包括约0.1％至2％的维甲酸，约50％至98％的乙基纤维素，和约0.01％到5％的丁羟甲苯，其中的百分比是占微粒的重量百分比。
由本专利申请的发明人观察到，在微粒的制作中如果使用增塑剂，将有较小机会将增塑剂保留在最终微粒中，这是因为高含量的水存在分散相中并且在冲洗时增塑剂将从微粒重被冲出。如果使用较高剂量的增塑剂，最终微粒可能互相粘附导致凝聚和低产率。本发明人已经发现，当不使用增塑剂生产微粒时，提供的基本多孔的微粒具有高达90％的良好产率并且制作方法是工业可行的，即生产的微粒的批量规模是5-10kg并且最优化使用时间和能量。
根据本发明，维甲酸的新型微粒可被包含于输送载体中。可以用于将维甲酸的微粒分散用于外用给药的输送载体应该是生物相容的，并且应该不会造成对给药位置的任何不必要的刺激。输送载体应该与分散的微粒是不能混合的并具有极好的延展性的。载体可以是凝胶，软膏，乳剂，粘贴之类的形式。该输送载体中的微粒的剂量可以变化，从占总输送载体组合物的约1％W/W到约20％W/W，较优选约5.0％W/W至约15.0％W/W。
应该注意的是，当微粒被包含于外用载体并施加于皮肤时，微粒的粒径是实现预期的从微粒控释维甲酸以及在延展性，粘附性和舒适感方面的重点。在本发明的一个实施例中，本发明人发现根据本发明制备的具有30微米到70微米的微粒显示出在物理外观和美容功效方面的满意度，例如除了实现维甲酸释放的控制外在外用给药之后的感觉。
本发明的微粒可包含于其中的输送载体的例子包括但不限于，例如carbopols的丙烯酸聚合物，羧基乙烯基聚合物，黄原胶，壳聚糖，聚维酮，聚乙烯氧化物，泊洛沙姆，班脱土，甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素或它们的组合物。可以用于本发明组合物中的优选的胶凝剂包括例如卡波姆的丙烯酸聚合物。卡波姆俗称carbopol。卡波姆是一种合成的丙烯酸的高分子量的聚合物，与烯丙[基]蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交联。它含有56-68％的干基重的羧酸基团(-COOH)。用于输送载体的各种等级的市售卡波姆包括但不限于卡波姆910，卡波姆934，卡波姆934P，卡波姆940，卡波姆941，卡波姆974P，卡波姆971P，卡波姆981，卡波姆1342及其混合物。优选，用于输送载体的卡波姆的剂量范围占包括本发明的包含微粒的输送载体总重量的约0.01％W/W到10％W/W，较优选约0.1％W/W到8％W/W，最优选是0.5％W/W到5％W/W。在一个实施例中，本发明人惊讶地发现，当微粒被包含于丙烯酸基凝胶时，维甲酸的释放是pH依赖型的。
可以将表面活性剂添加到输送载体中。可以用于本发明的输送载体的组合物中的适当的表面活性剂包括PPG-20甲基葡萄糖硬脂酸和环聚二甲基硅氧烷和硅氧聚合体烷。当用于输送载体时PPG-20甲基葡萄糖作为保湿剂或皮肤平滑剂，并且存在的剂量范围占输送载体重量的约0.1％W/W到约10.0％W/W，优选约1.0％W/W到约7.0％W/W。在本发明的一个实施例中，输送载体包括作为乳化剂的环聚二甲基硅氧烷和硅氧聚合体烷，并且剂量范围是约0.1％W/W到约10.0％W/W，优选是1.0％w/w到约6.0％w/w。
输送载体还可包括适当的添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，乳化剂，润肤剂，保湿剂，渗透促进剂，表面活性剂，螯合剂，pH值调节剂，稳定剂，亲水性液体和用于制备适于外用给药的组合物的本领域已知的其它适当的药物可接受的添加剂。
防腐剂可任选包含于输送载体中，并且这种防腐剂的例子可能包括但不限于：类似羟苯甲酯和羟苯丙酯的对羟基苯甲酸的烷基酯，安息香酸盐，乙内酰脲衍生物，丙酸盐，山梨酸，苯甲醇，咪唑啉基脲，脱氢醋酸钠和多种季铵盐化合物。优选，使用的防腐剂的剂量范围占微粒的约0.01％W/W到约2％w/w。
可以用于包含本发明的微粒的输送载体中的抗氧化剂应该是非反应性的，并且对于局部使用应该是安全的。适当的抗氧化剂包括丁羟甲苯(BHT)，丁羟茴香醚(BHA)，抗坏血酸(维生素C)，丙基没食子酸和α-生育酚(维生素E)，但可以提供其它的抗氧化剂。丁羟甲苯是优选的抗氧化剂，并且使用的剂量范围占输送载体组合物的约0.01％w/w到约5％w/w。
用于输送载体的亲水性液体包括水，甘油，丙二醇，山梨醇和其它多元醇以及不同比例的它们的混合物。
可以将pH值调节剂，通常是中和剂添加到输送载体中，它们可以选择性地具有交联作用，例如三乙醇胺或三乙醇胺，氨丁三醇，四羥丙基乙二胺等的三元胺；氢氧化钠溶液等。优选的pH值调节剂是三乙醇胺并且在输送载体中存在的剂量范围是0.05％w/W至约2.0％w/w。可以将输送载体的pH值调节到约4.0至6.0的范围。
在一个实施例中，输送载体包括具有相同或不同剂量的维甲酸的微粒，以将治疗有效量的维甲酸控释的释放到给药位点。
在本发明的另一个方面，本发明还提供了一种制备基本多孔的微粒的方法，所述的方法包括以下步骤：
i)在例如二氯甲烷的有机溶剂中溶解维甲酸和乙基纤维素，
ii)制备包含悬浮剂的水相，
iii)随着搅拌或使用均质器将步骤i)的溶液添加到步骤ii)的溶液中，
iv)通过搅拌乳化液，可选地，在真空下，以形成所需要的孔隙度的微粒的适当速度将有机溶剂去除。
此外本发明提供了一种不需要使用增塑剂的方法。
本发明还涉及一种制备基本多孔的微粒的方法，所述的方法包括以下步骤：
i)在有机溶剂中溶解维甲酸和乙基纤维素，
ii)制备包含悬浮剂的水相，
iii)随着搅拌或使用均质器将步骤1的溶液添加到步骤2的溶液中，
iv)通过搅拌乳化液，可选地，在真空下，以形成所需要的孔隙度的微粒的适当的速度将有机溶剂去除。
可以通过现有技术中已知的任何技术制备本发明的微粒。最常用的技术包括溶剂蒸发，共同凝聚层相分离，喷雾干燥，喷雾凝结，超临界流体萃取等等。
在制备微粒的过程中，可以将各种悬浮剂添加到溶液，悬浮液或乳化液中。可以用作悬浮剂的阳离子，阴离子和非离子型化合物的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚山梨酯80，十二烷基硫酸钠等等。这种化合物的浓度应足以稳定乳化液。聚乙烯醇的存在剂量范围占微粒重量比的从约0.005％w/w到约5.00％w/w，优选约0.05％w/w到约1.50％w/w，较优选从约0.01％w/W到约0.5％w/w。
可用于本发明的微粒制备的有机溶剂的例子包括但不限于，二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃等以及它们的混合物。使用的乙基纤维素与溶剂比例可从1∶3至约1∶30，优选是从约1∶7至约1∶20，较优选约1∶5至约1∶10。
在一个优选的实施例中，溶剂蒸发技术用于微粒的制备。在这一实施例中，悬浮剂在水相中被溶解。维甲酸和乙基纤维素被溶解在例如二氯甲烷的有机溶剂中。在速度范围200rpm到2500rpm，优选300rpm到2000rpm，较优选350rpm到1500rpm的连续搅拌下，包含维甲酸的有机相被添加到水相中。乳化液通过使用真空或不使用真空的搅拌下将有机溶剂蒸发。所述的乳化液的搅拌速度范围可以从10rpm到1000rpm，优选从50rpm至750rpm且较优选是从90rpm到500rpm。
本发明人出乎意料的发现有机溶剂的蒸发速度将影响微粒的孔隙度。在一个实施例中，人们发现，当蒸发的速度从占总有机溶剂含量(例如二氯甲烷)的7.5％到45％变化时，形成的颗粒基本是多孔的。一般来说，例如二氯甲烷的挥发性溶剂的蒸发速度受到例如聚乙烯醇的悬浮剂浓度的影响。这种悬浮剂的浓度较高时，粘度会高，因此，挥发性溶剂的蒸发速度如果低的话将导致具有减少的孔隙度的微粒的形成。可能注意到的是，本发明的微粒的多孔特性使得与非多孔的微粒相比它的比表面积较高。因此，需要装入的药物较少，这是因为与非多孔的微粒相比，在作用微点可以有较高剂量的药物发挥治疗效果。颗粒的多孔性将有助于控制药物从颗粒的基质核心释放。
通过乳化工艺制备微粒可以在本领域的技术人员已知的传统设备中进行，其包括但不限于静态混合器，搅拌器，磁棒搅拌器，顶置式搅拌器，均质机等。也可以使用在制药领域中的其它传统设备。
这样形成的微粒可通过使用标准的网筛或通过离心进行分离，随后通过用水或其它适当的介质洗涤，并被空气干燥。分离的微粒可以通过室温下的真空干燥或冷冻干燥(冷冻干燥)进行干燥。还可以使用制药领域中常用的其它收集和干燥方法。
本发明的微粒的基本多孔性可以通过电子扫描显微照片进行成像。此外，微粒进行体外溶出试验以检查仅从微粒释放的维甲酸。已经观察到微粒仅仅释放出维甲酸。本申请人不希望受到任何理论束缚，相信维甲酸的释放是因为本发明微粒的基本多孔性质，而不是因为维甲酸是不溶于水的。微粒的体外释放在例5中被描述。通常，使用Franz扩散池，不过也可以使用任何其它确定微粒的体外释放曲线的适当方法。
使用SD大鼠模型，将根据本发明的水凝胶中的维甲酸微球凝胶的生物等效性与目前美国FDA批准的配方
Figure BDA0000048265700000091
进行对照。因此，外用维甲酸在P.Acne诱导型发炎耳朵的厚度大小的减少中产生剂量依赖。在这项研究中，施加到动物耳朵的凝胶配方中的维甲酸(0.1％w/w)和
Figure BDA0000048265700000101
的当量浓度长达15到19天。在隔日，获取发炎耳朵的厚度，并获取与第1天相比炎症的减少程度以评估在P.acne诱导性炎症减少中维甲酸的效果。在例7中描述的的炎症减少的结果显示配方中的维甲酸或Retin的
Figure BDA0000048265700000102
配方在炎症减少中的相同活性。
体外扩散池的受体介质包括较高剂量的挥发性溶剂，这通常将扩散试验限制为几个小时而不是24小时。然而，在体内的疗效测试结果显示，微粒中释放的维甲酸使得凝胶可以每天一次的给药。美国FDA批准上市的商品名为
Figure BDA0000048265700000103
的外用凝胶的生物等效性测定是显而易见的，它们的生物等效性结果在下面的例7中描述。
本领域的技术人员将理解的是在不背离本发明的精神下可以进行各种改进。因此，应该清楚地理解下面的例子仅仅是说明性的而不应该被认为是对本发明范围的限制。
例1
  成分   用量(g)/批   ％w/w
  维甲酸   7.50   1.25
  乙基纤维素20cps   582.00   96.75
  二氯甲烷   6000.00   -
  丁羟甲苯(BHT)   12.00   1.99
  聚乙烯醇(PVA)   12.00   -
  纯化水   23988.00   -
将指定量的维甲酸溶解于二氯甲烷。将丁羟甲苯添加到这种药物溶液中。将乙基纤维素添加到上述的溶液中并摇动直到它完全溶解。在一个单独的容器中，将聚乙烯醇溶解于指定量的纯水中。以每分钟200ml的流度，将该药物溶液添加到包含聚乙烯醇的这一水溶液中，并在480pm的转速下进行均质。这种混合物在480rpm的转速，-100Mm Hg的真空，37℃下搅拌8小时。在搅拌结束时，获得的浆液通过2-20μm的玻璃纤维滤纸过滤并进行真空干燥。粒子的大小和微粒的比表面积使用MalvernMastersizer2000进行测定。该微粒具有D10＜8.426μm，D50＜23.353μm和D90＜53.798μm的粒径分布。粒子的总孔隙度通过汞膨胀计测定，并被确定是35.55％。平均孔径被认为是12.601微米。比表面积是0.425m2/g。根据例1制备的微粒的多孔性在图1中显示，其描绘了，使用3588X的倍率的扫描电子显微镜下的一个颗粒的图像。
例2
  成分   用量(g)/批   ％w/w
  维甲酸   3.75   1.25
  乙基纤维素20cps   291.00   96.75
  二氯甲烷   3000.00   -
  丁羟甲苯(BHT)   6.00   1.99
  聚乙烯醇(PVA)   6.00   -
  纯化水   11994.00   -
将定量的维甲酸溶解于二氯甲烷。将丁羟甲苯添加到这种药物溶液中。将乙基纤维素添加到上述的溶液中并摇动直到它完全溶解。在一个单独的容器中，聚乙烯醇溶解于指定量的纯水中。以每分钟200ml的流度，将该药物溶液添加到包含聚乙烯醇的这一水溶液中，并在1000rpm的转速下进行均质。这种混合物在1000rpm的转速，-100Mm Hg的真空，37℃下搅拌8小时。在搅拌结束时，获得的浆液通过2-20μm的玻璃纤维滤纸过滤并进行真空干燥。微粒的大小使用MalvernMastersizer2000进行测定。该微粒具有D10＜4.133μm，D50＜15.028μm和D90＜30.043的μm粒径分布。粒子的总孔隙度通过汞膨胀计测定，并被确定是52.12％。平均孔径被认为是3.53μm。比表面积是0.724m2/g。根据例2制备的微粒的多孔性在图2中显示(其描绘了使用3947X的倍率的扫描电子显微镜下的一个颗粒的图像)。
例3
  成分   用量(g)/批   ％w/w
  维甲酸   6.25   1.25
  乙基纤维素20cps   485.00   96.75
  二氯甲烷   5000.00   -
  丁羟甲苯(BHT)   10.00   1.99
  聚乙烯醇(PVA)   10.00   -
  纯化水   19990.00   -
指定剂量的维甲酸溶解于二氯甲烷。将丁羟甲苯添加到这种药物溶液中。将乙基纤维素添加到上述的溶液中并摇动直到它完全溶解。在一个单独的容器中，将聚乙烯醇溶解于指定剂量纯水中。以每分钟300ml的流度，将该药物溶液添加到包含聚乙烯醇的这一水溶液中，并在480rpm的转速下进行均质。这种混合物在480rpm的转速，-100MmHg，37℃下搅拌8小时。在搅拌结束时，获得的浆液通过2-20μm的玻璃纤维滤纸过滤并进行真空干燥。微粒的大小和比表面积使用MalvernMastersizer2000进行测定。该微粒具有D10＜9.919μm，D50＜34.35μm和D90＜76.351的μm粒径分布。比表面积是0.334m2/g。根据例3制备的微粒的多孔性在图3中显示(其描绘了使用3146X的倍率的扫描电子显微镜下的一个颗粒的图像)。粒子的总孔隙度通过汞膨胀计测定，并被确定是43.9366％。平均孔径被认为是15.965μm。
例4
  成分   重量百分比
  例2中的1％(重量)维甲酸微球   10.0
  EDTA二钠   0.1
  山梨酸   0.1
  甘油   2.5
  Carbopol 974P   1.0
  丙二醇   2.5
  丁羟甲苯   0.5
  PPG20甲基葡糖醚二硬脂酸酯   4.75
  环聚二甲基硅氧烷和硅氧聚合体烷   2.3
  三乙醇胺   0.55
  纯化水   足量
将EDTA二钠盐和山梨酸溶解于纯净水(之前加热至60±5℃)。该溶液被冷却到室温。将维甲酸微粒分散在步骤2的混合物中并搅拌2小时。随着搅拌卡波姆974P分散在步骤3的混合物中以获得均匀分散液。将甘油添加到步骤4的混合物中。随着搅拌丁羟甲苯溶解于丙二醇(之前被加热至60±5℃)。PPG-20-甲基葡萄糖醚硬脂酸被添加到步骤6的混合物。随着搅拌步骤7的混合物被添加到步骤5的分散液中。环甲硅油和二甲硅油共聚物被添加到步骤8的混合物中。氨丁三醇被添加到步骤9混合物中用于中和。用纯水调整最终重量。观察到最终混合物的pH值是5.5。
对1％w/w的维甲酸微球和0.1w/w的维甲酸微球凝胶进行稳定性研究。据发现，当存放时微粒以及悬浮有微粒的凝胶具有良好的物理和化学稳定性。
1％(重量)维甲酸微球的稳定性实验结果
Figure BDA0000048265700000131
0.1％(重量)维甲酸微球凝胶的稳定性实验结果
Figure BDA0000048265700000132
例5
通过与例2类似地方法制备的微粒。这样制备的微粒具有3.7174μs，D104.133μs，D5015.028μs和D9030.043μs的平均孔径与0.724平方米/克的比表面积。这些微粒悬浮于1％的聚乙烯醇中并进行体外溶出度试验。体外释放方法使用通常配有合成膜的例如Franz池系统的开放室扩散池系统。悬浮微粒样品被放在扩散池的开放供体室的扩散膜的上侧并且采样液被放在受体池的膜的另一侧。通过受体液的连续受控样品的试验来监控药物从外用产品进入并穿过膜的扩散。通过高压液相色谱(HPLC)或其它的分析方法对从受体相中去除的等量物进行药物含量的分析。单位面积释放的药物量(mcg/cm2)与时间的平方根的图形是直线，直线的倾斜度表示释放率。膜系统是Supor450，0.45μ的孔径，47mm直径，受体相具有50％的异丙醇(IPA)溶液，使用1％的丁羟甲苯(BHT)作为受体相。微粒和微粒悬浮其中的凝胶的维甲酸的体外释放如下：
  时间小时   从微粒中释放出来的维甲酸
  1   1.81
  2   3.36
  3   9.32
  5   15.53
  7   22.98
例6
为了评估根据本发明的水凝胶基质中的维甲酸微球凝胶的生物等效性，对照了目前FDA批准的配方
Figure BDA0000048265700000141
使用SD大鼠模型。从而，外用维甲酸产生了在P.acne诱导发炎的耳的厚度大小的剂量依赖的减少。在这项研究中，凝胶配方中的维甲酸(0.1％w/w)的等效浓度和
Figure BDA0000048265700000142
被施加到动物的耳朵上长达15到19天。获得隔日的发炎耳朵的厚度并且获得与第一天相比炎症减少的数据以评估P.acne诱导发炎的减少中的维甲酸的效果。炎症减少的结果说明本发明配方或
Figure BDA0000048265700000143
配方中的维甲酸在炎症中产生等效活性。
0.1％(重量)维甲酸微球与RetinA
Figure BDA0000048265700000144
的效果对比研究
Figure BDA0000048265700000145
2.0.1％(重量)维甲酸微球与
Figure BDA0000048265700000146
的效果对比研究
与第一天相比炎症的改变％
Figure BDA0000048265700000151
例7
在NZW兔身上施用维甲酸微球凝胶和它的安慰剂后，评估对皮肤的刺激性。将0.5ml的维甲酸微球凝胶及其安慰剂分别给药背外侧区域的右边和左边并用标准片和无刺激胶带进行覆盖。4小时的给药之后，将标准片去除并用生理盐水冲洗残留试验物质。所有的动物进行红斑，焦痂/水肿迹象的检查并在标准片去除后在1，24，48，72小时后对反应进行评分。
根据级别对刺激皮肤的分值
Figure BDA0000048265700000152
Figure BDA0000048265700000161
在施用维甲酸微球凝胶和安慰剂的任何部位未观察到任何分值间隔的红斑，水肿或坏死形式的组织反应。为了评估眼部给药潜在的刺激，单剂量维甲酸微球凝胶和它的安慰剂滴至NZW兔眼中。0.1ml的维甲酸微球凝胶和它的安慰剂被分别滴入每只兔的右眼和左眼。为了滴入，下眼睑轻轻地闭上几秒钟以防止凝胶的损失。1小时后，用生理盐水将残留的凝胶从眼睛洗净。在洗净后(1小时)和在滴入24，48和72小时后立刻检查兔子以注意可能的眼睛的刺激症状。
不同级别的眼部刺激分值
Figure BDA0000048265700000171
1小时在右眼观察到结膜中的在1/3的兔血管明显充血并在24小时候消失。在1小时，结膜的在1/3的兔血管不容易看到充血，48小时内消失。在任何兔的左眼滴入的安慰剂中未见异常。在任何动物中未发现虹膜或角膜异常。

Claims (7)

1.一种包含治疗有效量的维甲酸和乙基纤维素的多孔的微粒，所述的微粒的平均孔径范围是2微米到20微米，所述的乙基纤维素与维甲酸的比例范围是75：1到95:1，其中所述的多孔微粒是通过包括下述步骤的方法制备的：
i)在二氯甲烷的有机溶剂中溶解维甲酸和乙基纤维素，
ii)制备包含悬浮剂的水相，所述的悬浮剂是含量范围为0.01%（w/w）至0.5%（w/w）的聚乙烯醇，
iii)随着搅拌或使用均质器将步骤i)的溶液添加到步骤ii)的溶液中，
iv)通过搅拌乳化液去除二氯甲烷，其中二氯甲烷的蒸发速度是每小时从总的有机溶剂中去除7.5%到45%。
2.根据权利要求1所述的多孔的微粒，其中，所述的微粒是无增塑剂的。
3.根据权利要求1所述的多孔的微粒，其中，所述的维甲酸的重量比为1%。
4.根据权利要求1所述的多孔的微粒，其中，微孔是通过使用挥发性溶剂二氯甲烷在原位形成。
5.一种制备权利要求1至4中任意一项所述的多孔的微粒的方法，所述的方法包括以下的步骤：
i)在二氯甲烷的有机溶剂中溶解维甲酸和乙基纤维素，所述的乙基纤维素与维甲酸的比例范围是75：1到95:1，
ii)制备包含悬浮剂的水相，所述的悬浮剂是含量范围为0.01%（w/w）至0.5%（w/w）的聚乙烯醇，
iii)随着搅拌或使用均质器将步骤i)的溶液添加到步骤ii)的溶液中，
iv)通过搅拌乳化液去除二氯甲烷，其中二氯甲烷的蒸发速度是每小时从总的有机
溶剂中去除7.5%到45%。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述的方法不需要使用增塑剂。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，去除二氯甲烷的过程中的搅拌速度是350rpm到1500rpm。
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