CN102258469B

CN102258469B - 一种奥昔布宁醇质体组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102258469B
Application number: CN201010183099.5A
Authority: CN
Inventors: 张涛; 刘芬; 邓杰
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2030-05-26
Also published as: CN102258469A

Abstract

本发明涉及一种含奥昔布宁的醇质体组合物及其制备方法，该奥昔布宁的醇质体组合物主要由奥昔布宁或药学上可接受的盐，磷脂、短链醇和水组成。以及含有该组合物的适宜的制剂形式，如凝胶剂。该奥昔布宁的醇质体组合物用于透皮给药比普通的奥昔布宁经皮给药制剂如凝胶剂有更高的透过速率和生物利用度。

Description

一种奥昔布宁醇质体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含奥昔布宁的醇质体组合物及其制备方法，该奥昔布宁的醇质体组合物主要由奥昔布宁或其药学上可接受的盐或溶剂化物、磷脂、短链醇和水组成。

背景技术

奥昔布宁既是M3受体阻断剂又是钙离子通道阻滞剂，具有双重抑制膀胱逼尿肌收缩的药理作用，是有效的治疗膀胱过度活动症(OAB)的临床常用药物。

奥昔布宁的分子式如下图所示：

目前国内外上市的奥昔布宁制剂包括口服固体制剂、口服溶液剂、透皮贴片、凝胶剂。

奥昔布宁口服后经肝脏代谢，其代谢产物引起副作用，包括口干、便秘、瞳孔散大、恶心、腹泻、少汗、头晕等，为了降低该口服制剂的该缺点，Watson公司开发了透皮贴片，临床发现透皮贴片因为压敏胶引起过敏的副作用，因此原研发公司又研制了盐酸奥昔布宁透皮凝胶剂，2009年1月已通过FDA的新药上市批准，为目前市场上第一也是唯一治疗OAB的外用凝胶剂，日用量100mg(以盐酸奥昔布宁计，相当于以奥昔布宁计日用量90.7mg)。

奥昔布宁凝胶剂的开发明显降低了奥昔布宁的副作用，但是该制剂的生物利用度较低，因此寻找一种既能有效降低药物副作用，又能提高药物的生物利用度的制剂是很有必要的，令人意想不到的是，本发明所述的奥昔布宁醇质体凝胶剂的生物利用度明显高于奥昔布宁的普通凝胶。

醇质体是一种由磷脂、乙醇、水等组成的具有类脂双分子层结构的囊泡给药载体乙醇脂质体，最早由Touitou于20世纪90年代中后期提出，其制备工艺简单，包封率高，广泛适用于亲水性、亲脂性、两亲性药物，与普通脂质体相比，显著提高了药物的透皮速率及皮肤滞留药量。醇质体中高浓度乙醇一方面改变了角质层脂质分子的紧密排列，增强了脂质流动性，另一方面增强了醇质体膜的柔性和流动性，使含醇脂质体在传递过程中可发生变形，透过紊乱的角质层，增强了透过能力。传递过程中醇质体可能与角质层脂质融合而释放药物，这种脂质融合同时增强了透过性。另外，含醇脂质体在应用于皮肤后，乙醇的渗透和挥发改变了制剂中醇水的比例，在透皮传递的同时含醇脂质体在皮肤表面融合，最终形成脂膜，具有储库作用。Touitou等(Journal of Controlled Release 65(2000)：403-418)公开了醇质体的特性和吸收特点。

CN1288376公开了一种奥昔布宁的透皮治疗系统，从而克服口服制剂副作用大的缺点。

CN1708269公开了一种奥昔布宁凝胶剂的pH值范围，通过控制奥昔布宁凝胶的pH值从而降低口服制剂和透皮贴片的副作用。

CN1434705公开了一种通过氢氧根释放剂提高药物透过体表流量的方法。

以上现有技术并没有很好解决奥昔布宁透过率低的问题，本发明人意外发现将奥昔布宁制成醇质体透皮制剂，明显提高奥昔布宁的透皮速率，奥昔布宁醇质体凝胶剂不但能明显降低奥昔布宁的副作用，还可提高疗效，为患者带来了福音，且组成和制备工艺简单，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥昔布宁醇质体组合物，该醇质体组合物可提高奥昔布宁的透皮速率，从而提高奥昔布宁经皮给药的生物利用度，可减少日用量，同时，避开奥昔布宁的肝脏的首过效应，可以避免或减少不良反应的发生、提高患者的顺应性、为患者减轻治疗压力。

为实现本发明的目的，由以下实施方案实现。

在一具体实施方案中，本发明的一种奥昔布宁醇质体组合物，包括：

(1)奥昔布宁或其药物上可接受的盐或溶剂化物或它们的混合物，

(2)磷脂、短链醇和水，

(3)任选地，其它药学上可接受的辅料。

上述本发明的奥昔布宁醇质体的粒径范围：D₉₀值为20-700nm，优选D₉₀值为30-650，更优选48-360nm。

优选实施方案，本发明的奥昔布宁醇质体组合物，包括：

(1)奥昔布宁或其药物上可接受的盐或溶剂化物或它们的混合物，2-7％，优选3-6％，

(2)磷脂0.1-5％，优选0.5-4％，

(3)短链醇30-70％，优选35-60％，和

(4)水20-65％，

(5)任选地，其它药学上可接受的辅料。

上述实施方案中，本发明的奥昔布宁醇质体的粒径D₉₀值为20-700nm，优选D₉₀值为30-650，更优选48-360nm。

本发明所述的D₉₀是指占总体积的90％的颗粒的粒径小于或等于该D₉₀值。

上述实施方案中，本发明的奥昔布宁醇质体组合物为经皮给药形式，其制剂形式可以是凝胶剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂或贴剂等。其中，所说的制剂形式是指该制剂中包含本发明的醇质体组合物或者是指在本发明的醇质体组合物中加入赋形剂(基质)形成相应的剂型。

在上述实施方案中，当奥昔布宁醇质体组合物为凝胶剂时，还进一步包括凝胶基质。

在上述实施方案中，当奥昔布宁醇质体组合物为乳膏、软膏或贴剂时，还进一步包括乳膏、软膏或贴剂基质，所说的乳膏、软膏或贴剂基质是本领域制备乳膏、软膏或贴剂的常规辅料或基质。

在另一具体实施方案中，本发明的奥昔布宁醇质体组合物，其制剂形式为凝胶剂，包括：

(2)磷脂、短链醇、水，

(3)凝胶基质，

(4)任选地，其它药学上可接受的辅料。

在上述的具体实施方案中，所说的奥昔布宁的含量为2-7％，优选3-6％；所说的磷脂包括大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂或它们的任意混合物，其含量为0.1-5％，优选0.5-4％；所说的短链醇包括乙醇、丙二醇、异丙醇或它们任意混合物，其含量为30-70％，优选35-60％；水的含量为20-65％；所说的凝胶基质为纤维素类聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖及其衍生物、泊洛沙姆、卡波姆或它们的混合物，其含量为0.1-10％。本发明所说的含量均为占制剂或组合物总重量的百分比。

本发明上述所说的其它药学上可接受的辅料包括甘油、抗氧剂或pH调节剂等，其用量为常规用量，其中，所说的抗氧剂为α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、NaHSO₃或它们的任意混合物；所说的pH调节剂为有机碱或无机碱，其中，有机碱包括三乙醇胺、氨丁三醇或其它有机碱，优选三乙醇胺或氨丁三醇，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或其它药学上可接受的无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

另一方面，本发明的目的还提供了一种制备奥昔布宁醇质体组合物的方法，由下述实施方案实现：

在一实施方案中，本发明的制备奥昔布宁醇质体组合物的方法，其过程包括：

a)将磷脂溶于乙醇、丙二醇或乙醇和丙二醇混合的溶液中，得磷脂溶液；

b)将奥昔布宁溶于水中，得到奥昔布宁溶液；

c)在封闭的容器中，于搅拌下将步骤b)的溶液加至步骤a)的溶液中，继续搅拌一段时间，冷至室温即得醇质体混悬液；任意地

d)将醇质体混悬液与凝胶基质或其它外用制剂基质混合，即得。

在另一实施方案中，本发明的制备奥昔布宁醇质体组合物的方法，包括：

a)将磷脂和奥昔布宁溶于乙醇、丙二醇或乙醇和丙二醇的混合物中形成溶液；

b)将步骤a)的溶液置于封闭的容器中，于搅拌下滴加水，继续搅拌一段时间，冷至室温即得醇质体混悬液；任意地，

c)将醇质体混悬液与凝胶基质或其它外用制剂基质混合，即得。

在又一实施方案中，本发明的制备奥昔布宁的醇质体组合物的方法，包括：

a)将磷脂溶胀于水中，得到磷脂溶液；

b)将奥昔布宁溶于乙醇、丙二醇或乙醇和丙二醇混合溶剂中，形成醇溶液；

c)在封闭的容器中，于搅拌下将步骤a)的磷脂溶液滴加至步骤b)的醇溶液中，继续搅拌一段时间，冷至室温即得醇质体混悬液；任意地，

在上述所有的方法中，还进一步包括在任一步骤中加入pH调节剂、甘油或抗氧剂。其中，所说的抗氧剂包括α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、NaHSO₃或它们的任意混合物；所说的pH调节剂包括三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾或其它药学上可接受的无机碱和有机碱。

在上述所有的方法中，所说的凝胶基质包括为纤维素类聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆、卡波姆或它们的混合物，其含量为0.1-10％；

本发明的目的还提供了一种奥昔布宁醇质体凝胶剂，其特征在于该凝胶剂包含：

(1)奥昔布宁或药学上可接受的盐或溶剂化物，

(2)磷脂、短链醇、水，

(3)凝胶基质，和

(4)任选地，其它药学上可接受的辅料。

上述的奥昔布宁醇质体凝胶剂，其中，所说的奥昔布宁的含量为2-7％，优选3-6％；所说的磷脂包括大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂或它们的任意混合物，其含量为0.1-5％，优选0.5-4％；所说的短链醇包括乙醇、丙二醇、异丙醇或它们的任意混合物，其含量为30-70％，优选35-60％；水的含量为20-65％；所说的凝胶基质为纤维素类聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖及其衍生物、泊洛沙姆、卡波姆或它们的混合物，其含量为0.1-10％。本发明所说的含量均为占制剂或组合物总重量的百分比。

上述的奥昔布宁醇质体凝胶剂，所说的其它药学上可接受的辅料包括甘油、抗氧剂或pH调节剂等，其中，所说的抗氧剂为α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、NaHSO₃或它们的任意混合物；所说的pH调节剂为有机碱或无机碱，其中，有机碱包括三乙醇胺、氨丁三醇或其它有机碱，优选三乙醇胺或氨丁三醇，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或其它药学上可接受的无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

在一优选实施方案中，本发明的奥昔布宁醇质体凝胶剂，包括：

奥昔布宁或其药学上可接受的盐或溶剂化物或它们的混合物，其含量为2-7％，优选3-6％(均为重量百分比，以下皆同)，

磷脂 0.1-5％优选0.5-4％，

短链醇 30-70％优选35-60％，

水 20-65％，

凝胶基质0.1-10％，和

任选地，其它药学上可接受的辅料。

以上所有实施方案中，百分量(％)为占制剂重量的重量百分比。

在上述优选实施方案中，本发明的奥昔布宁醇质体凝胶剂，其中，磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂中的一种或多种，优选卵磷脂；短链醇选自乙醇、丙二醇、异丙醇中的一种或二种或二种以上，优选乙醇、丙二醇或它们的混合物；凝胶基质选自纤维素类聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖及其衍生物、泊洛沙姆、卡波姆以及其它药学上可接受的凝胶基质中的一种或多种。

在上述优选实施方案中，本发明的奥昔布宁醇质体凝胶剂，其中，所说的其它药学上可接受的辅料包括甘油、选自α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、NaHSO₃中的抗氧剂，或选自有机碱、无机碱中的pH调节剂，更优地，选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨丁三醇中一种或二种或二种以上的pH调节剂。

本发明的另一目的还在于提供制备本发明的奥昔布宁醇质体凝胶剂的方法。

为实现该目的，提供如下具体实施方案：

具体实施方案1，一种制备本发明的奥昔布宁的醇质体凝胶剂的方法，其过程包括：

a)将磷脂溶于乙醇、丙二醇或乙醇和丙二醇混合的溶剂中，得磷脂溶液；

b)将奥昔布宁溶于水中，得到奥昔布宁溶液；

c)在封闭的容器中，于搅拌下将步骤b)的溶液滴加至步骤a)的溶液中，继续搅拌一段时间，冷至室温即得醇质体混悬液。

d)将醇质体混悬液与凝胶基质混合，即得。

在上述具体实施方案1中，任选地，还可在步骤d)中进一步加入pH调节剂、甘油或抗氧剂。

具体实施方案2，一种制备本发明的奥昔布宁醇质体凝胶剂的方法，包括：

b)将步骤a)的溶液置于封闭的容器中，于搅拌下滴加水，继续搅拌一段时间，冷至室温即得醇质体混悬液。

c)将醇质体混悬液与凝胶基质混合，即得。

在具体实施方案2中，其中，任选地，在步骤c)中还可进一步加入pH调节剂、甘油或抗氧剂。

具体实施方案3，一种制备本发明的奥昔布宁醇质体凝胶剂的方法，包括：

a)将磷脂溶胀于水中，得到磷脂溶液；

c)在封闭的容器中，于搅拌下将步骤a)的磷脂溶液滴加至步骤b)的醇溶液中，继续搅拌一段时间，冷至室温即得醇质体混悬液；

d)将醇质体混悬液与凝胶基质混合，即得。

在上述具体实施方案3中，其中，任选地，在步骤d)中还包括进一步加入pH调节剂、甘油或抗氧剂。

上述的具体实施方案3中，还可将乙醇溶液滴加至水溶液中，搅拌得醇质体混悬液。

在上述所有具体实施方案的方法中，其中，凝胶基质包括纤维素类聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆、卡波姆或它们的混合物，其含量为0.1-10％；抗氧剂包括α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、NaHSO₃或它们的任意混合物；pH调节剂包括三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾或其它药学上可接受的无机碱和有机碱，优选三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或二种或二种以上。

在上述所有具体实施方案的方法中，所说的滴加优选采取缓慢滴加的方式。

本发明的奥昔布宁醇质体的粒径均采用动态光散射法测定(MALVERN ZEN3600)，粒径的大小以测定的D₉₀值表示。

本发明的奥昔布宁醇质体的粒径D₉₀值为20-700nm，优选D₉₀值为30-650，更优选48-360nm。

本发明的奥昔布宁醇质体组合物或奥昔布宁醇质体凝胶剂，所说的奥昔布宁的药用盐包括盐酸盐、硫酸盐或马来酸盐等。本发明优选奥昔布宁盐酸盐。

本发明的奥昔布宁醇质体组合物，还可依据本领域已知技术加入其它常规辅料，制备成乳剂、搽剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、贴剂等经皮给药制剂。

本发明的奥昔布宁醇质体组合物的任一上述药用制剂用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，日用量为10-90.7mg(以奥昔布宁计)，优选20-80mg(以奥昔布宁计)。

本发明的奥昔布宁醇质体组合物以及含有奥昔布宁醇质体组合物的制剂如凝胶剂、乳膏剂和贴剂等与奥昔布宁非醇质体的组合物和奥昔布宁普通外用制剂如普通凝胶剂等相比，透皮速率明显提高，单位(24小时内)累积透皮量明显增高，可大大地提高奥昔布宁的生物利用度，因此，本发明的奥昔布宁醇质体的组合物的外用制剂与奥昔布宁普通外用制剂相比可减少用药量。

附图说明

图1是以水平扩散池考察的处方1-4和对比处方1的单位面积累积透皮量。

图2是以水平扩散池考察的处方3、5-8和对比处方1的单位面积累积透皮量。

图3是以水平扩散池考察的处方9-13和对比处方1的单位面积累积透皮量。

图4是以垂直扩散池考察的处方15、16和国外上市样品的累积透过量。

图5是以垂直扩散池考察的处方19、21和对比处方2的单位面积累积释放百分量。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明的内容，但不限制本发明的范围。

下述实施例中的盐酸奥昔布宁的量以奥昔布宁游离碱计。

实施例1

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体的制备：

上述处方的制备工艺为：称取处方量磷脂、盐酸奥昔布宁，溶于无水乙醇中，于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述醇溶液缓慢滴加至水中，并继续搅拌30min，取出后冷却至室温，以10000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，加入抗氧剂，搅拌均匀，即得盐酸奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体，所制备的醇质体的粒径D₉₀值为：处方1：485nm；处方2：285nm；处方3：106nm；处方4：55nm。

实施例2

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体的制备：

上述处方的制备工艺同实施例1。所制备的醇质体的粒径D₉₀值为：处方5：326nm；处方6：164nm；处方7：48nm；处方8：30nm。

实施例3

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体的制备：

上述处方的制备工艺同实施例1。所制备的醇质体的粒径D₉₀值为：处方9：650nm；处方10：360nm；处方11：92nm；处方12：210nm；处方13：293nm。

实施例4

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体的制备：

处方组成处方14

盐酸奥昔布宁 5g

二棕榈酰磷脂 3g

无水乙醇 30g

异丙醇 10g

加水至总量 100g

上述处方的制备工艺为：称取处方量磷脂，溶于无水乙醇和异丙醇的混合溶液中；称取处方量盐酸奥昔布宁，溶于水中，于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述水溶液缓慢滴加至醇溶液中，并继续搅拌30min，取出后冷却至室温，以10000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，即得奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体，粒径D₉₀值为190nm。

实施例1-4所制备的醇质体可直接以搽剂形式给药或借助喷雾装置以喷雾剂形式给药。

实施例5

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体凝胶剂的制备：

上述处方的制备工艺为：称取处方量盐酸奥昔布宁、磷脂，将两者溶于部分无水乙醇中，于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将处方量的水滴加至上述乙醇溶液中，并继续搅拌1h，取出后冷却至室温，以16000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，即得盐酸奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体；称取处方量凝胶基质，加入剩余部分无水乙醇溶胀均匀后，加入抗氧剂，搅拌使其充分混合均匀，得空白凝胶基质；将上述方法制备所得的醇质体与空白凝胶基质混合均匀，即得盐酸奥昔布宁醇质体凝胶。

实施例6

本实施例为奥昔布宁游离碱醇质体凝胶剂的制备：

上述处方的制备工艺为：称取处方量磷脂、奥昔布宁游离碱，溶于部分无水乙醇或无水乙醇和丙二醇的混合溶剂中，于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述醇溶液缓慢滴加至部分水中，并继续搅拌1h，取出后冷却至室温，以16000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，即得奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体；称取处方量凝胶基质，加入剩余部分无水乙醇和水溶胀均匀后，加入甘油、抗氧剂，搅拌使其充分混合均匀，得空白凝胶基质；将上述方法制备所得的醇质体与空白凝胶基质混合均匀，即得奥昔布宁游离碱醇质体凝胶。

实施例7

本实施例为奥昔布宁醇质体凝胶剂的制备：

上述处方的制备工艺为：称取处方量磷脂，溶胀于水中；称取处方量奥昔布宁药物，溶于部分无水乙醇中；于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述乙醇溶液缓慢滴加至水溶液中，并继续搅拌1h，取出后冷却至室温，以16000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，即得奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体；称取处方量凝胶基质，加入剩余部分无水乙醇溶胀均匀后，加入甘油、抗氧剂，搅拌使其充分混合均匀，得空白凝胶基质；将上述方法制备所得的醇质体与空白凝胶基质混合均匀，并以碱调节pH，即得奥昔布宁醇质体凝胶。

实施例8

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体凝胶剂的制备：

处方组成处方21

盐酸奥昔布宁 5g

二棕榈酰磷脂 4g

无水乙醇 45g

HPC 2g

三乙醇胺适量

加水至总量 100g

上述处方的制备工艺为：称取处方量磷脂，溶于无水乙醇中；称取处方量盐酸奥昔布宁，溶于部分水中，于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述水溶液缓慢滴加至乙醇溶液中，并继续搅拌30min，取出后冷却至室温，以16000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，即得盐酸奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体；称取处方量凝胶基质，加入剩余部分水溶胀均匀后，得空白凝胶基质；将上述方法制备所得的醇质体与空白凝胶基质混合均匀，并以碱调节pH至6.0，即得盐酸奥昔布宁醇质体凝胶。

实施例9

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体软膏剂的制备：

处方组成处方22

盐酸奥昔布宁 3g

卵磷脂 1g

无水乙醇 25g

α-生育酚 0.1g

凡士林 25g

羊毛脂 25g

加水至总量 100g

上述处方的制备工艺为：称取处方量卵磷脂，溶胀于水中；称取处方量盐酸奥昔布宁，溶于部分无水乙醇中；于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述乙醇溶液缓慢滴加至水溶液中，加入抗氧剂，搅拌均匀，得醇质体溶液。将凡士林与羊毛脂混合加热熔化，冷却至50℃时，缓慢加入醇质体溶液，不断搅拌至均匀，即得盐酸奥昔布宁醇质体软膏。

实施例10

本实施例为盐酸奥昔布宁醇质体透皮贴片的制备：

处方组成处方23

盐酸奥昔布宁 5g

二棕榈酰磷脂 4g

无水乙醇 45g

HPC 2g

NaOH 适量

加水至总量 100g

储库基质的制备：称取处方量磷脂，溶于无水乙醇中；称取处方量盐酸奥昔布宁，溶于部分水中，于30℃水浴密闭条件下，以700rpm的机械速度搅拌，将上述水溶液缓慢滴加至乙醇溶液中，并继续搅拌30min，取出后冷却至室温，以16000rpm的速度均质1min，分别以0.22um的滤膜过滤，即得盐酸奥昔布宁醇质体，其外观为淡黄色透明状液体；称取处方量凝胶基质，加入剩余部分水溶胀均匀后，得空白凝胶基质；将上述方法制备所得的醇质体与空白凝胶基质混合均匀，并以碱调节pH至6.0，即得盐酸奥昔布宁醇质体基质。

储库袋的制备：以Contran9712(美国3M公司)为控释膜，Contran9720(美国3M公司)为背衬层，先将其叠合后，将三边热封，将储库基质灌入其中，灌入量的多少根据袋的容积从0.1g至2g不等，将最后的一个边热封合。

贴片的制备：将制备好的储库袋的控释膜层上涂布一层Bio-SPA4202型硅酮压敏胶(美国道康宁公司)，覆上Scotchpak1020(美国3M公司)型保护层，切割包装即可。

对比实施例1

本对比实施例为盐酸奥昔布宁45％乙醇溶液的配制。

处方组成对比处方1

盐酸奥昔布宁 5g

无水乙醇 45g

α-生育酚 0.1g

加水至总量 100g

上述溶液的制备方法为：将处方量的无水乙醇和水混合均匀，加入处方量的盐酸奥昔布宁，搅拌使溶解，再加入抗氧剂即得。

对比实施例2

本对比实施例为盐酸奥昔布宁普通凝胶的配制。

处方组成对比处方2

盐酸奥昔布宁 5g

无水乙醇 45g

HPC 2g

NaOH 适量

加水至总量 100g

上述对比处方的制备工艺为：称取处方量的HPC，溶胀于部分无水乙醇和部分水的混合溶液中，得空白凝胶基质；称取处方量的盐酸奥昔布宁，溶解于剩余部分无水乙醇和水中，将药物溶液加入至空白凝胶基质中，搅拌使其分散均匀，用NaOH调节pH至6.0，即得盐酸奥昔布宁普通凝胶。

体外透皮实验

实施例11

对比处方1与处方1-13对比考察24小时内单位面积累积透皮量。

以对比处方1的盐酸奥昔布宁45％乙醇溶液为对照，研究处方1～13的经皮渗透特性，用于考察醇质体体外经皮通透性的实验方法可从《经皮给药新剂型》(人民卫生出版社出版，主编：郑俊民，2006：276)中获得，取去除皮下组织的大鼠腹部皮肤，以生理盐水洗净后，将皮肤固定在水平扩散池上，角质层一面朝向供给池一面，扩散池体积为5ml，有效扩散面积为0.785cm²，在供给池加入所需考察的药物溶液，在接受池中加入30％乙醇溶液作为接受液，密封，保持(32±0.5)℃恒温水浴，转速为200rpm，分别于不同时间点取样测定含量，同时补充等量新鲜接受液。计算单位面积累积透皮量(μg·cm^-2)，以单位面积累积透皮量对时间(t)作图，其结果参见图1～3。

图1-3表明，盐酸奥昔布宁醇质体溶液的体外透皮速率较盐酸奥昔布宁的45％乙醇溶液高。图1可以看出，处方3的体外透皮速率有显著的提高，处方2和处方4能适当提高透皮速率；由图2可以看出，处方3的体外透皮速率有显著的提高，处方6和处方7能适当提高透皮速率；由图3可以看出，处方11的体外透皮速率有显著的提高，处方10和处方12能适当提高透皮速率。

依据实验结果，奥昔布宁醇质体溶液的体外透皮速率较奥昔布宁非醇质体溶液高，尤其是在醇的含量在35-60％和磷脂的含量在0.5-4％时效果尤为显著。

实施例12

国外上市凝胶制剂与处方15和处方16对比考察相同重量的凝胶在24小时内累积体外透皮量。

以国外上市凝胶制剂(购得，商品名：Gelnique，生产厂家：Watson Pharmaceuticals，规格：100mg/g，以盐酸奥昔布宁计)为对照，研究处方15和处方16的经皮渗透特性。用于将凝胶制剂涂敷于皮肤表面的实验方法可从《经皮给药新剂型》(人民卫生出版社出版，主编：郑俊民，2006：276)中获得，取去除皮下组织的大鼠腹部皮肤，以生理盐水洗净后，将皮肤固定在Franz垂直扩散池上，角质层一面朝向供给池一面，扩散池体积为18ml，有效扩散面积为2.54cm²，将约20mg凝胶剂分配到供给池的皮肤上，在接受池中加入30％乙醇溶液作为接受液，保持(37±0.5)℃恒温水浴，转速为200rpm，分别于不同时间点取样测定含量，同时补充等量新鲜接受液。计算药物累积透过量(μg)，以累积透过量对时间(t)作图，其结果参见图4。可以看出，药物含量为4％的醇质体凝胶制剂与药物含量为10％的国外上市样品的透皮量相近，表明醇质体技术能显著提高奥昔布宁的透皮速率，提高药物生物利用度。

实施例13

对比处方2与处方19和处方21对比考察相同重量的凝胶在24小时内累积体外透皮量。

以对比处方2的盐酸奥昔布宁普通凝胶为对照，研究处方19和处方21的经皮渗透特性。透皮实验方法同实施例12，计算药物单位面积累积释放百分量(％)，以单位面积累积释放百分量对时间(t)作图，其结果参见图5。可以看出，盐酸奥昔布宁的醇质体凝胶的体外透皮速率较其普通凝胶高。

经实验对比，其它实施例的处方的奥昔布宁醇质体或其凝胶剂与处方1～13和15、16、19、21具有相同的效果。

Claims

1.一种奥昔布宁醇质体组合物，包含奥昔布宁或其药学上可接受的盐、磷脂、短链醇、水、和／或药学上可接受的其它辅料，其中，奥昔布宁的含量为3-6％，磷脂的含量为0.5-4％，短链醇的含量为35-60％，水的含量为20-65％，所述短链醇为乙醇、丙二醇、异丙醇或它们的任意混合物，其中，其制剂形式为凝胶剂。

2.根据权利要求1所述的组合物，所说的奥昔布宁醇质体的粒径D₉₀值为48-360nm。

3.根据权利要求1所述的组合物，所说的奥昔布宁药学上可接受的盐为盐酸盐。

4.根据权利要求1所述的组合物，所说的凝胶剂，进一步包括凝胶基质。

5.根据权利要求1所述的组合物，所说的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂或它们的任意混合物。

6.根据权利要求4所述的组合物，其中，所说的凝胶基质为纤维素聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆、卡波姆或它们的任意混合物。

7.根据权利要求4或6所述的组合物，其凝胶基质的含量为0.1-10％。

8.根据权利要求1所述的组合物，所说的其它辅料包括甘油、抗氧剂或pH调节剂。

9.根据权利要求8所述的组合物，所说的抗氧剂为α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、NaHSO₃或它们的任意混合物。

10.根据权利要求8所述的组合物，所说的pH调节剂为有机碱或无机碱，其中有机碱为三乙醇胺或氨丁三醇；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

11.一种制备权利要求1所述的醇质体组合物的方法，其过程包括：

b)将奥昔布宁溶于水中，得到奥昔布宁溶液；

12.一种制备权利要求1所述的醇质体组合物的方法，包括：

a)将磷脂和奥昔布宁溶于乙醇或丙二醇或乙醇和丙二醇的混合物中形成溶液；

13.一种制备权利要求1所述的醇质体组合物的方法，包括：

a)将磷脂溶胀于水中，得到磷脂溶液；

b)将奥昔布宁溶于乙醇或丙二醇或乙醇和丙二醇混合溶剂中，形成醇溶液；

14.根据权利要求11-13任一所述的方法，还进一步包括在任一步骤中加入pH调节剂、甘油或抗氧剂。

15.根据权利要求11-13任一所述的方法，所说的凝胶基质为纤维素类聚合物、乙烯基聚合物、海藻酸钠、壳聚糖、泊洛沙姆、卡波姆或它们的混合物，其含量为0.1-10％。

16.根据权利要求14所述的方法，所说的抗氧剂为α-生育酚、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、NaHS0₃或它们的任意混合物；所说的pH调节剂为三乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠或氢氧化钾。