CN101564377A - 奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗膀胱过度活动症的透皮凝胶及其制备方法。该透皮凝胶包括1－20％重量的盐酸奥西布宁、0.5－5％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5－10的pH值调节剂、1－10％重量保湿剂和剩余部分的水。该凝胶中奥昔布宁可以透皮吸收，发挥全身作用，同时避免或减少口服产生的全身副作用。外用于大腿、上臂等部位内侧，用药部位非密闭状态，透气性好，具有制剂外观晶莹、光滑细腻，易于延展，且用后无异物感，皮肤刺激性极小、药物持久缓慢释放、患者顺应性好的特点。

Description

奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及药用组合物领域，具体涉及一种用于治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症(OAB)膀胱过度活动症的奥昔布宁透皮凝胶。本发明还涉及药用组合物的制备方法。

技术背景

膀胱过度活动症OAB在人群中有着较高的发生率，估计全世界大约5千万～1亿人患有OAB，美国的一项调查显示，大约有16.6％年龄大于18岁的人有OAB症状，其中女性OAB的发生率为16.9％，男性为16.0％，且OAB的发生率随着年龄增加，患者人数约居所有慢性疾患的前10位，比糖尿病及消化性溃疡更常见，且年龄越大，发生的几率越高。

OAB的治疗分为首选治疗和可选治疗。OAB的首选治疗通常采取行为疗法(包括膀胱训练、行为训练)、药物等保守治疗。药物治疗是OAB最重要和最基本的治疗手段。逼尿肌的收缩通过激动胆碱能M受体介导，抗毒蕈碱制剂是治疗OAB的主要药物，治疗OAB的药物主要有抗毒蕈碱药物、抗抑郁药物、α受体拮抗剂、β受体拮抗剂、抗利尿激素类药物。其中，具有抗毒蕈碱样胆碱作用的药物为主流用药。它包括托特罗定(toherodine)、奥昔布宁(oxybutynin)、索非那辛solifenacin、曲司氯铵(trospium chloride)和丙哌凡林(propiverine)，均具有循证医学中的1级证据证实其疗效，并且在第三届国际尿失禁咨询委员会中被指定为治疗OAB的A级推荐药物其他药物如达非那新(darifenacin)、非索罗定(fesoterodine)分别于2004年12约和2008年12月在美国上市。

奥昔布宁既是M3胆碱受体阻断药又是钙拮抗药，是临床上使用较多的M胆碱受体阻断药，为第3届|C|药物评估中的A级推荐药物。奥昔布宁是1975年在美国首次上市的老药，几十年来，奥昔布宁口服制剂已被人们广泛接受，但奥昔布宁口服后经肝脏CYP3A4酶迅速代谢为与原型有相同药理活性的N-去乙基奥昔布宁(N-desethyloxybutynin，DEO)，该代谢产物浓度大约是原型药物的4～10倍，仍保留奥昔布宁的药理特点。但奥昔布宁副作用也是主要来自该代谢产物，表现为口干、便泌、瞳孔散大、恶心、腹泻、少汗、头晕等。

为改善口服奥昔布宁的不良反应，沃森(Watson)公司研制了奥昔布宁透皮控释贴片(商品名：Oxytrol)，该贴片直接通过皮肤吸收进入全身血液循环，不用经过胃肠道系统，可避免或减少奥西布宁代谢产物所引起的不良反应如口干、便秘等。由于治疗过程需要持续进行，治疗过程中贴剂需要长时间不间断的与皮肤接触，且贴剂本身具有封闭型的特点，透气性不好，因此带来了皮肤瘙痒(一项三期临床研究中，此不良反应发生率为16.8％)等不良反应，患者顺应性不好。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术不足，提供一种外用的可方便涂布的奥西布宁透皮凝胶剂。

本发明提供如下技术方案：

奥西布宁透皮凝胶，包括以下组分：1-20％重量的盐酸奥西布宁、0.5-5％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10％重量保湿剂和剩余部分的水。

卡波姆(carbomer)化学名为交联聚丙烯酸树脂，常见型号有卡波姆934，卡波姆940、卡波姆941和卡波姆1342。供应商有诺誉公司(Noveon)，商品名卡波普(carbopol)。

所述使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂优选三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。

所述保湿剂优选丙二醇、甘油或丁二醇。

优选的奥昔布宁透皮凝胶，包括以下组分：5-15％重量的盐酸奥西布宁、1-2％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10％重量保湿剂和剩余部分的水。

所述奥昔布宁透皮凝胶还包括1-10％重量的乙醇；优选5％重量。

所述奥昔布宁透皮凝胶还包括0.05-1％重量的苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种混合物。

本发明还提供了一种奥西布宁透皮凝胶组合物的制备方法：取卡波姆加水溶胀得，用pH调节剂调节pH值5-10得基质；取盐酸奥西布宁、保湿剂和剩余水溶解的药物溶液；将药物溶液混入基质中，搅拌均匀即得。

本发明的有益效果是：

1、奥昔布宁可以透皮吸收，发挥全身作用，同时避免或减少口服产生的全身副作用。

2、这种凝胶剂采用性质优良的高分子材料卡波姆制备而成，外用于大腿、上臂等部位内侧，用药部位非密闭状态，透气性好，具有制剂外观晶莹、光滑细腻，易于延展，且用后无异物感，皮肤刺激性极小、药物持久缓慢释放、透皮吸收效果好、患者顺应性好，可大大提高临床治疗效果的特点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例1

盐酸奥西布宁      100g

卡波姆1342        20g

甘油              50g

对羟基苯甲酸乙酯  1g

氢氧化钾          14g

蒸馏水            加至1000g

制得1000袋规格：每支含有100mg奥西布宁，1g一袋。每次使用一袋，涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。

制法：取卡波姆1342过100目筛备用；取适量蒸馏水，加热50-60度，保温搅拌下将卡波姆940分次加入上述温水中，使其溶胀成均匀的胶体；将氢氧化钾用适量蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，即得组分A，pH值应为5-10，并保温；取盐酸奥西布宁、对羟基苯甲酸乙酯溶解、甘油混匀溶于水，搅拌完全溶解得组分B；A组分与保温搅拌下，慢慢加入B组分，搅拌均匀，分装即得。

实施例2

盐酸奥西布宁  100g

卡波姆941     10g

丙二醇        50g

氢氧化钠      5g

蒸馏水        加至1000g

制得1000袋规格：每支含有100mg奥西布宁，1g一袋。每次使用一袋，涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。

制法：取卡波姆941过100目筛备用；取适量蒸馏水，加热50-60度，保温搅拌下将卡波姆937分次加入上述温水中，使其溶胀成均匀的胶体；将三乙醇胺用适量蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，即得组分A，pH值应为5-10，并保温；取盐酸奥西布宁和丙二醇均匀混合，加水搅拌完全溶解得组分B；A组分与保温搅拌下，慢慢加入B组分，搅拌均匀，分装即得。

实施例3

盐酸奥西布宁       100g

卡波姆934          5g

丁二醇             100g

乙醇               32g

对羟基苯甲酸甲酯   1g

对羟基苯甲酸丙酯   0.5g

三乙醇胺           13.5g

蒸馏水             加至1000g

制得1000袋规格：每支含有100mg奥西布宁，1g一袋。每次使用一袋，涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。

制法：取卡波姆934过100目筛备用；取适量蒸馏水，加热50-60度，保温搅拌下将卡波姆934分次加入上述温水中，使其溶胀成均匀的胶体；将三乙醇胺用适量蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，pH值应为5-10，即得组分A，并保温；用乙醇将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯溶解，再与丁二醇、盐酸奥西布宁均匀混合，加水，搅拌溶解得组分B；A组分与保温搅拌下，慢慢加入B组分，搅拌均匀，分装即得。

实施例4

为了考察制剂的性质和释放特性对以上所述实施例1-3制备的产品和HPMC为凝胶基质制备的凝胶制剂，进行了外观、延展性考察、药物释放特性、刺激性等试验，结果进行比较分析。

奥西布宁           10g

HPMC K4M           20g

丙二醇             15g

对羟基苯甲酸乙酯   0.1g

蒸馏水             54.9g

制得100袋，每袋1g。规格：每袋含有100mg奥西布宁。

制法：将HPMC K4M用适量的蒸馏水配置成凝胶溶液；将奥西布宁和丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯用剩余蒸馏水配置成水溶液，将上述两种溶液搅拌均匀，分装即得。

实施例5外观、延展性、粘度考察、涂布皮肤后的感觉

结果如下表：考察实施例1-4的外观、延展性、年度和涂布皮肤后的感觉

	外观晶莹光亮度	外观细腻度	延展性	粘度	涂布后感觉
						实施例1	+++++	+++++	++++	较小	无油腻感、舒适光滑
实施例2	+++++	++++	+++++	小	无油腻感、舒适光滑
						实施例3	+++++	+++++	+++++	小	无油腻感、舒适光滑
实施例4	+	+++	+++	较大	黏附性强、干燥后皮肤不适

以上结果表明：采用卡波姆制备而成的凝胶组合物外观光滑细腻、晶莹光亮、延展性好、粘度较小、涂布后感觉舒适、无油腻感；上述性质均优于羟丙基甲基为基质的凝胶剂。本发明设计的奥西布宁透皮凝胶组合物，性质优良，涂布舒适，无异物感，可大大提高病人顺应性和临床疗效。

实施例6药物透皮吸收实验

1.透皮吸收试验方法

1.1动物皮肤处理

将健康大鼠断颈处死，立即取腹部皮肤，去除皮下脂肪组织及黏液组织。采用化学脱毛法，以8％Na₂S水溶液将鼠皮脱毛，用生理盐水洗净，置低温冰箱保存备用。

1.2透皮吸收试验

采用Franz试验扩散装置，将皮肤固定于扩散池的给药室与接受室之间，两室有效接触面积为2.83cm²，接受室容积为6.5ml。真皮一侧与接受液完全接触，注意不能有气泡。接受液为蒸馏水。取不同溶剂的样品溶液各2.5ml置于给药室，将其顶部密封后将扩散池放入水箱槽孔内，开始计时。水浴温度34.3℃。分别于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6和8 h时将接受室中液体全部取出，置于试管中，然后立即向接受室中补充等体积的蒸馏水。

1.3接受液中药物含药量测定

采用HPLC方法检测奥西布宁浓度。色谱条件：Waters RP18柱5um，3.9mm*150mm，柱温25℃，流动相10mM磷酸缓冲液(pH 6.3)：乙腈(20/80，V/V)，流速1ml/min，检测波长210nm。

按照下式计算透皮累积渗透量Q： $Q=\frac{{\mathrm{VC}}_n+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}\mathrm{ViCi}}{A}$

式中Q为第n次取样时得累积渗透量，V为接受池的体积，Vi为第i次取样的体积(6.5ml)，Ci为第i次取样测得的接受液中药物浓度，Cn为第n个取样点浓度(μg/ml)。A为扩散渗透面积(cm²)。以Q值为纵坐标，时间t为横坐标进行线性回归所得方程为Higuchi方程，其斜率即为透皮速率常数J(μg/cm^-2·h^-1)。

2.结果

结果表明，4种凝胶透皮速率常数不同，其中实施例1、2、3透皮速率分别为59.4、75.3、89.2μg/cm^-2·h^-1高于实施例4(23.5μg/cm^-2·h^-1)，其中尤以R3透皮速率最大。HPMC制备的凝胶粘度较大，透皮速度慢于卡波姆制备的凝胶组合物；随卡波姆含量增高，制剂粘度增大，药物透皮速率减慢。

综上所述，本发明提供的奥昔布宁透皮凝胶，外观晶莹透亮、光滑细腻，易于延展，且用后无异物感，皮肤刺激性极小、药物缓慢释放、透皮吸收效果好、病人顺应性极好，可大大提高临床治疗效果。

Claims (7)

1.奥西布宁透皮凝胶，包括以下组分：1-20％重量的盐酸奥西布宁、0.5-5％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10％重量保湿剂和剩余部分的水。

2.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述保湿剂为丙二醇、甘油或丁二醇。

4.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，包括以下组分：5-15％重量的盐酸奥西布宁、1-2％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10％重量保湿剂和剩余部分的水。

5.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，还包括1-10％重量的乙醇；优选5％重量。

6.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，还包括0.05-1％重量的苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种混合物。

7.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶的制备方法，其特征在于：取卡波姆加水溶胀，用pH调节剂调节pH值5-10得基质；取盐酸奥西布宁、保湿剂和剩余水溶解的药物溶液；将药物溶液混入基质中，搅拌均匀即得。