CN101564377A - 奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗膀胱过度活动症的透皮凝胶及其制备方法。该透皮凝胶包括1-20%重量的盐酸奥西布宁、0.5-5%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。该凝胶中奥昔布宁可以透皮吸收,发挥全身作用,同时避免或减少口服产生的全身副作用。外用于大腿、上臂等部位内侧,用药部位非密闭状态,透气性好,具有制剂外观晶莹、光滑细腻,易于延展,且用后无异物感,皮肤刺激性极小、药物持久缓慢释放、患者顺应性好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药用组合物领域,具体涉及一种用于治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症(OAB)膀胱过度活动症的奥昔布宁透皮凝胶。本发明还涉及药用组合物的制备方法。
技术背景
膀胱过度活动症OAB在人群中有着较高的发生率,估计全世界大约5千万~1亿人患有OAB,美国的一项调查显示,大约有16.6%年龄大于18岁的人有OAB症状,其中女性OAB的发生率为16.9%,男性为16.0%,且OAB的发生率随着年龄增加,患者人数约居所有慢性疾患的前10位,比糖尿病及消化性溃疡更常见,且年龄越大,发生的几率越高。
OAB的治疗分为首选治疗和可选治疗。OAB的首选治疗通常采取行为疗法(包括膀胱训练、行为训练)、药物等保守治疗。药物治疗是OAB最重要和最基本的治疗手段。逼尿肌的收缩通过激动胆碱能M受体介导,抗毒蕈碱制剂是治疗OAB的主要药物,治疗OAB的药物主要有抗毒蕈碱药物、抗抑郁药物、α受体拮抗剂、β受体拮抗剂、抗利尿激素类药物。其中,具有抗毒蕈碱样胆碱作用的药物为主流用药。它包括托特罗定(toherodine)、奥昔布宁(oxybutynin)、索非那辛solifenacin、曲司氯铵(trospium chloride)和丙哌凡林(propiverine),均具有循证医学中的1级证据证实其疗效,并且在第三届国际尿失禁咨询委员会中被指定为治疗OAB的A级推荐药物其他药物如达非那新(darifenacin)、非索罗定(fesoterodine)分别于2004年12约和2008年12月在美国上市。
奥昔布宁既是M3胆碱受体阻断药又是钙拮抗药,是临床上使用较多的M胆碱受体阻断药,为第3届|C|药物评估中的A级推荐药物。奥昔布宁是1975年在美国首次上市的老药,几十年来,奥昔布宁口服制剂已被人们广泛接受,但奥昔布宁口服后经肝脏CYP3A4酶迅速代谢为与原型有相同药理活性的N-去乙基奥昔布宁(N-desethyloxybutynin,DEO),该代谢产物浓度大约是原型药物的4~10倍,仍保留奥昔布宁的药理特点。但奥昔布宁副作用也是主要来自该代谢产物,表现为口干、便泌、瞳孔散大、恶心、腹泻、少汗、头晕等。
为改善口服奥昔布宁的不良反应,沃森(Watson)公司研制了奥昔布宁透皮控释贴片(商品名:Oxytrol),该贴片直接通过皮肤吸收进入全身血液循环,不用经过胃肠道系统,可避免或减少奥西布宁代谢产物所引起的不良反应如口干、便秘等。由于治疗过程需要持续进行,治疗过程中贴剂需要长时间不间断的与皮肤接触,且贴剂本身具有封闭型的特点,透气性不好,因此带来了皮肤瘙痒(一项三期临床研究中,此不良反应发生率为16.8%)等不良反应,患者顺应性不好。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术不足,提供一种外用的可方便涂布的奥西布宁透皮凝胶剂。
本发明提供如下技术方案:
奥西布宁透皮凝胶,包括以下组分:1-20%重量的盐酸奥西布宁、0.5-5%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。
卡波姆(carbomer)化学名为交联聚丙烯酸树脂,常见型号有卡波姆934,卡波姆940、卡波姆941和卡波姆1342。供应商有诺誉公司(Noveon),商品名卡波普(carbopol)。
所述使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂优选三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
所述保湿剂优选丙二醇、甘油或丁二醇。
优选的奥昔布宁透皮凝胶,包括以下组分:5-15%重量的盐酸奥西布宁、1-2%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。
所述奥昔布宁透皮凝胶还包括1-10%重量的乙醇;优选5%重量。
所述奥昔布宁透皮凝胶还包括0.05-1%重量的苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种混合物。
本发明还提供了一种奥西布宁透皮凝胶组合物的制备方法:取卡波姆加水溶胀得,用pH调节剂调节pH值5-10得基质;取盐酸奥西布宁、保湿剂和剩余水溶解的药物溶液;将药物溶液混入基质中,搅拌均匀即得。
本发明的有益效果是:
1、奥昔布宁可以透皮吸收,发挥全身作用,同时避免或减少口服产生的全身副作用。
2、这种凝胶剂采用性质优良的高分子材料卡波姆制备而成,外用于大腿、上臂等部位内侧,用药部位非密闭状态,透气性好,具有制剂外观晶莹、光滑细腻,易于延展,且用后无异物感,皮肤刺激性极小、药物持久缓慢释放、透皮吸收效果好、患者顺应性好,可大大提高临床治疗效果的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,以助于理解本发明的内容。
实施例1
盐酸奥西布宁 100g
卡波姆1342 20g
甘油 50g
对羟基苯甲酸乙酯 1g
氢氧化钾 14g
蒸馏水 加至1000g
制得1000袋规格:每支含有100mg奥西布宁,1g一袋。每次使用一袋,涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。
制法:取卡波姆1342过100目筛备用;取适量蒸馏水,加热50-60度,保温搅拌下将卡波姆940分次加入上述温水中,使其溶胀成均匀的胶体;将氢氧化钾用适量蒸馏水稀释,保温搅拌下,慢慢加入上述胶体中,搅拌均匀,即得组分A,pH值应为5-10,并保温;取盐酸奥西布宁、对羟基苯甲酸乙酯溶解、甘油混匀溶于水,搅拌完全溶解得组分B;A组分与保温搅拌下,慢慢加入B组分,搅拌均匀,分装即得。
实施例2
盐酸奥西布宁 100g
卡波姆941 10g
丙二醇 50g
氢氧化钠 5g
蒸馏水 加至1000g
制得1000袋规格:每支含有100mg奥西布宁,1g一袋。每次使用一袋,涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。
制法:取卡波姆941过100目筛备用;取适量蒸馏水,加热50-60度,保温搅拌下将卡波姆937分次加入上述温水中,使其溶胀成均匀的胶体;将三乙醇胺用适量蒸馏水稀释,保温搅拌下,慢慢加入上述胶体中,搅拌均匀,即得组分A,pH值应为5-10,并保温;取盐酸奥西布宁和丙二醇均匀混合,加水搅拌完全溶解得组分B;A组分与保温搅拌下,慢慢加入B组分,搅拌均匀,分装即得。
实施例3
盐酸奥西布宁 100g
卡波姆934 5g
丁二醇 100g
乙醇 32g
对羟基苯甲酸甲酯 1g
对羟基苯甲酸丙酯 0.5g
三乙醇胺 13.5g
蒸馏水 加至1000g
制得1000袋规格:每支含有100mg奥西布宁,1g一袋。每次使用一袋,涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。
制法:取卡波姆934过100目筛备用;取适量蒸馏水,加热50-60度,保温搅拌下将卡波姆934分次加入上述温水中,使其溶胀成均匀的胶体;将三乙醇胺用适量蒸馏水稀释,保温搅拌下,慢慢加入上述胶体中,搅拌均匀,pH值应为5-10,即得组分A,并保温;用乙醇将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯溶解,再与丁二醇、盐酸奥西布宁均匀混合,加水,搅拌溶解得组分B;A组分与保温搅拌下,慢慢加入B组分,搅拌均匀,分装即得。
实施例4
为了考察制剂的性质和释放特性对以上所述实施例1-3制备的产品和HPMC为凝胶基质制备的凝胶制剂,进行了外观、延展性考察、药物释放特性、刺激性等试验,结果进行比较分析。
奥西布宁 10g
HPMC K4M 20g
丙二醇 15g
对羟基苯甲酸乙酯 0.1g
蒸馏水 54.9g
制得100袋,每袋1g。规格:每袋含有100mg奥西布宁。
制法:将HPMC K4M用适量的蒸馏水配置成凝胶溶液;将奥西布宁和丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯用剩余蒸馏水配置成水溶液,将上述两种溶液搅拌均匀,分装即得。
实施例5外观、延展性、粘度考察、涂布皮肤后的感觉
结果如下表:考察实施例1-4的外观、延展性、年度和涂布皮肤后的感觉
外观晶莹光亮度 | 外观细腻度 | 延展性 | 粘度 | 涂布后感觉 | |
实施例1 | +++++ | +++++ | ++++ | 较小 | 无油腻感、舒适光滑 |
实施例2 | +++++ | ++++ | +++++ | 小 | 无油腻感、舒适光滑 |
实施例3 | +++++ | +++++ | +++++ | 小 | 无油腻感、舒适光滑 |
实施例4 | + | +++ | +++ | 较大 | 黏附性强、干燥后皮肤不适 |
以上结果表明:采用卡波姆制备而成的凝胶组合物外观光滑细腻、晶莹光亮、延展性好、粘度较小、涂布后感觉舒适、无油腻感;上述性质均优于羟丙基甲基为基质的凝胶剂。本发明设计的奥西布宁透皮凝胶组合物,性质优良,涂布舒适,无异物感,可大大提高病人顺应性和临床疗效。
实施例6药物透皮吸收实验
1.透皮吸收试验方法
1.1动物皮肤处理
将健康大鼠断颈处死,立即取腹部皮肤,去除皮下脂肪组织及黏液组织。采用化学脱毛法,以8%Na2S水溶液将鼠皮脱毛,用生理盐水洗净,置低温冰箱保存备用。
1.2透皮吸收试验
采用Franz试验扩散装置,将皮肤固定于扩散池的给药室与接受室之间,两室有效接触面积为2.83cm2,接受室容积为6.5ml。真皮一侧与接受液完全接触,注意不能有气泡。接受液为蒸馏水。取不同溶剂的样品溶液各2.5ml置于给药室,将其顶部密封后将扩散池放入水箱槽孔内,开始计时。水浴温度34.3℃。分别于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6和8 h时将接受室中液体全部取出,置于试管中,然后立即向接受室中补充等体积的蒸馏水。
1.3接受液中药物含药量测定
采用HPLC方法检测奥西布宁浓度。色谱条件:Waters RP18柱5um,3.9mm*150mm,柱温25℃,流动相10mM磷酸缓冲液(pH 6.3):乙腈(20/80,V/V),流速1ml/min,检测波长210nm。
按照下式计算透皮累积渗透量Q:
式中Q为第n次取样时得累积渗透量,V为接受池的体积,Vi为第i次取样的体积(6.5ml),Ci为第i次取样测得的接受液中药物浓度,Cn为第n个取样点浓度(μg/ml)。A为扩散渗透面积(cm2)。以Q值为纵坐标,时间t为横坐标进行线性回归所得方程为Higuchi方程,其斜率即为透皮速率常数J(μg/cm-2·h-1)。
2.结果
结果表明,4种凝胶透皮速率常数不同,其中实施例1、2、3透皮速率分别为59.4、75.3、89.2μg/cm-2·h-1高于实施例4(23.5μg/cm-2·h-1),其中尤以R3透皮速率最大。HPMC制备的凝胶粘度较大,透皮速度慢于卡波姆制备的凝胶组合物;随卡波姆含量增高,制剂粘度增大,药物透皮速率减慢。
综上所述,本发明提供的奥昔布宁透皮凝胶,外观晶莹透亮、光滑细腻,易于延展,且用后无异物感,皮肤刺激性极小、药物缓慢释放、透皮吸收效果好、病人顺应性极好,可大大提高临床治疗效果。
Claims (7)
1.奥西布宁透皮凝胶,包括以下组分:1-20%重量的盐酸奥西布宁、0.5-5%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。
2.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶,所述使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶,所述保湿剂为丙二醇、甘油或丁二醇。
4.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶,包括以下组分:5-15%重量的盐酸奥西布宁、1-2%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。
5.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶,还包括1-10%重量的乙醇;优选5%重量。
6.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶,还包括0.05-1%重量的苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种混合物。
7.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶的制备方法,其特征在于:取卡波姆加水溶胀,用pH调节剂调节pH值5-10得基质;取盐酸奥西布宁、保湿剂和剩余水溶解的药物溶液;将药物溶液混入基质中,搅拌均匀即得。
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