CN102614108B

CN102614108B - 含奥昔布宁的立方水质液晶凝胶经皮吸收制剂及其制法

Info

Publication number: CN102614108B
Application number: CN 201210110883
Authority: CN
Inventors: 罗华菲; 王浩; 侯惠民; 朱壮志; 武余波; 陈纯; 马建芳
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Current assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd; Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-04-16
Filing date: 2012-04-16
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2032-04-16
Also published as: CN102614108A

Abstract

本发明公开了一种含奥昔布宁的立方水质液晶凝胶经皮吸收制剂及其制法，以制剂的总重量为基准，包括如下重量百分比的组分：盐酸奥昔布宁或其碱基1％～30％，溶剂13％～90％，凝胶基质材料0.1％～20％，溶剂23％～90％，油性透皮促渗剂0.2％～30％，液晶凝胶乳化剂0.1％～35％，水1～60％，pH调节剂0.01％～15％。本发明不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

Description

含奥昔布宁的立方水质液晶凝胶经皮吸收制剂及其制法

技术领域

本发明涉及一种含有盐酸奥昔布宁或其碱基的制剂。

背景技术

治疗膀胱过动症活性药物，如盐酸奥昔布宁及其碱基形式，作为第三代治疗膀胱过动症的尿失禁首选药物，兼具抗胆碱和抗平滑肌痉挛作用，适用于治疗各种尿急、尿频、尿失禁、遗尿等。

奥昔布宁口服经肝脏迅速代谢，生物利用度仅6％，且伴随口干、口涩、便秘、视力模糊等副作用，因此，患者依从性较差。

中国专利CN1134254C公开了一种以含铵基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物为基质的含奥昔布宁的贴膏型透皮制剂，但采用封闭的贴膏剂形式长时间用药，贴剂面积大，皮肤耐受性较差，同时药物容易在压敏胶中析出；

中国专利CN101455650A公开了同样以疏水性压敏胶为基质的盐酸奥昔布宁贴剂，但制备时需要少量水溶解药物，与疏水的压敏胶基质相容性不好，不易混合均匀。

中国专利CN1708269A公开了一种奥昔布宁凝胶制剂，该专利采用非封闭性的局部给药形式，尽管药物可以经皮渗透，但透皮速率较低，给药面积较大，需要150～200cm²涂抹面积才能达到药效，因而皮肤的耐受性较差。同时由于该专利的水凝胶系统中含有较多水分，随放置时间延长，制剂外观色泽发生明显变化，药物易被氧化，稳定性受到极大影响。

研究显示，传统乳化膏体或普通水凝胶的排列方式会在皮肤屏障造成孔状结构，所以会伤害皮肤的皮脂屏障，使得经皮水流失速度加快，且造成皮肤容易受到外界攻击。

发明内容

本发明的目的是提供一种含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂及其制法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂，以制剂的总重量为基准，包括如下重量百分比的组分：

优选的，还包括抗氧剂和抑菌剂。

优选的，以制剂的总重量为基准，包括如下重量百分比的组分：

进一步优选的为：

所述溶剂1选自水或乙醇中的一种以上，当为水和乙醇的混合物时，乙醇的体积百分比浓度为1％～90％，优选40％～80％；

所述凝胶基质材料选自特异性亲水性高分子材料中的一种或几种；

所述亲水性高分子材料为合成的高分子化合物；

所述合成的高分子材料选自羧基乙烯共聚物，如卡波普910、974、934P、941、940或1342、丙烯酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物、纤维素衍生物、聚丙烯酸钠或PEO；

所述纤维素衍生物如羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(钠)或醋酸纤维素；

所述PEO为非离子型聚氧乙烯聚合物，分子量100,000～7,000,000道尔顿；

凝胶基质材料优选聚羧乙烯(卡波普974、934、)或PEO；

所述溶剂2选自水或乙醇中的一种以上，当选用水或乙醇的混合物时，乙醇的体积百分比浓度为1％～90％，优选20％～75％，

所述油性透皮促渗剂选自萜烯类或脂肪酸酯；

所述萜烯类如桉树脑，柠檬烯或橙花树醇，优选橙花树醇；

所述脂肪酸酯如月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯或甘油三醋酸酯；

优选的，所述油性透皮促渗剂选自月桂醇乳酸酯(LA)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或甘油三醋酸酯中的一种以上；

所述抗氧剂选自亚硫酸盐、有机酸类或胺类；

所述亚硫酸盐如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；

所述有机酸类如富马酸、马来酸或L-酒石酸；

所述胺类如盐酸吡哆胺；

抗氧剂优选亚硫酸盐或胺类中的一种以上；

所述抑菌剂为苯酚、甲酚或尼泊金酯类，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯铵；

优选尼泊金酯类；

所述液晶凝胶乳化剂，包括失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯的组合物(如Arlatone LC)、鲸蜡硬酯基葡萄糖苷、十六十八烷基谷氨酸葡萄糖苷和硬脂酸谷氨酸钠的组合物(如Giga Emulgin S-68)、聚氧化乙烯脂肪醇醋、甘油脂肪酸酶和植物蜡的混合物(如OW-340B)或甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酯的混合物，甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酯混合物，重量比为：甘油月桂酸酯∶月桂醇乳酸酯＝1∶0.3～30；

失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯的组合物的HLB值为5～12；

十六十八烷基谷氨酸葡萄糖苷和硬脂酸谷氨酸钠的组合物HLB值为6～12；

聚氧化乙烯脂肪醇醋、甘油脂肪酸酶和植物蜡的混合物HLB值为9～12；

优选的为Arlatone LC、Giga Emulgin S-68、OW-340B或所述的甘油月桂酸酯和月桂醇乳酸酯混合物；

所述pH调节剂选自氢氧化钠或三乙醇胺；

所述含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将药物溶解于溶剂1中，混合，获得药液，为A相；

当药物为盐酸盐时，所述溶剂1为水或乙醇，或者是水与乙醇混合溶液，乙醇的体积百分比浓度为1％～90％，优选40％～80％；

当药物为碱基形式时，所述溶剂1为乙醇；

(2)凝胶基质材料和抑菌剂与溶剂2混合溶胀4～24小时，获得水凝胶基质，然后加入油性透皮促渗剂和抗氧剂，500～5000rpm搅拌0.5～2小时，混合分散，获得水凝胶载体，为B相；

然后将A相加入B相，500～5000rpm搅拌0.5～2小时，混合分散，获得含药水凝胶；

(3)将液晶凝胶乳剂加入水中，60～100℃加热熔融，获得C相；

(4)在50～70℃，将C相加入所述的含药水凝胶，50～200rpm搅拌0.5～2小时，自乳化形成液晶凝胶；

(5)在25～35℃，将pH调节剂加入液晶凝胶，50～200rpm搅拌10～30分钟，获得所述的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂；

本发明的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂使用时，可将其涂抹于完整皮肤上，剂量为每天1次，每次0.5～1g，以涂抹面积为10～50cm²的为适宜。

本发明通过实验筛选，将活性物质、凝胶材料与水质液晶化乳化剂通过特定优化组合，在一定温度下即可形成立方水质液晶的凝胶透皮制剂，兼具乳膏和凝胶的双重性质，且处方更稳定，不易像传统乳膏容易分层；同时液晶凝胶的液晶结构，比普通凝胶锁水性强，与皮肤有很好的相容性，能够修复皮脂屏障的完整性，从而提高制剂的保湿效果。

立方水质液晶凝胶利用新型的水相液晶凝胶乳化剂独特的自乳化性能，使处方能够在水相或者油相当中自乳化，形成液晶结构。当将其放入两相体系中时，乳化剂分子会在水中形成胶束，进而形成液晶结构。在液晶结构中，乳化剂分子胶束趋向于形成多层的薄膜结构。在这样的结构中，液晶的凝胶层状晶相会插入到界面膜中，使体系获得足够的硬度，减少层间物质的波动，使得乳液获得足够的稳定性，无需添加其它的助乳化剂，且无论中间层是什么成分，均可乳化。

立方水质液晶凝胶的“网格”结构同时又能储存的药物，一方面使药物与另相界面隔离，起到抗氧化、稳定的作用；另一方面，“网格”储存的骨架形式又能有效控制药物释放，起到长效缓释的药效。

本发明的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂，为一种立方水质液晶凝胶透皮制剂，与皮肤之间具有很好的相容性，相对于贴剂的封闭形态，凝胶制剂为半封闭形式，不影响皮肤的日常呼吸；立方水质液晶凝胶的结构类似“网格”，因此层状结构中间所能容纳的水量很高，当涂抹在皮肤表面时，网格形的液晶结构便会破裂，水分就会即刻释放出来，形成疏水膜，使得皮肤外观有发亮的感觉，同时在皮肤上形成一层长效膜，产生天鹅绒般的既丝滑又柔软的肤感。同时液晶凝胶具有保湿功能，能够一定程度上滋润皮肤，因此对皮肤无刺激、无过敏，适宜长期反复使用。立方水质液晶凝胶的“网格”结构同时又能储存的药物，一方面使药物与另相界面隔离，起到抗氧化、稳定的作用；另一方面，“网格”储存的骨架形式又能有效控制药物释放，起到长效缓释的药效。

本发明的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂，凝胶材料乙醇为溶剂，能够促进皮肤上凝胶基质的水分蒸发，使用后1～3分钟内迅速干燥，形成紧贴于皮肤透明的含药薄膜，并不影响衣物穿戴，也不易从皮肤上脱落。

本发明的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂，药物通过凝胶基质控制释放，通过透皮促渗剂提高透皮转运效果，以及药物通过皮肤控释吸收，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，因此具有稳定的血药浓度。

制剂中，含新型水相液晶乳化剂，帮助处方形成立方水质液晶凝胶，使药物储存在油相层，不仅提高药物稳定性，而且增加皮肤保湿性，皮肤舒适感优越；水质液晶凝胶含水量较丰富，且可以承载较多乙醇，帮助充分溶解药物不致结晶，进一步提高制剂稳定性；采用透皮促渗剂在乙醇得协同作用下，显著提高透皮转运，给药面积有效减小。同时液晶凝胶制剂为非封闭型，大大减小了皮肤刺激，外用舒适度较好。

本发明的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

附图说明

图1为实施例1～8制剂中的药物在24h内的累积体外透皮速率图。

图2为水质液晶凝胶电子显微照片；

图3为水质液晶凝胶结构示意图。

具体实施方式

实施例1～8

处方见表1。

表1

表1续(1)

表1续(2)

Giga Emulgin S-68，为Giga Fine Chemical公司的产品，HLB值为8；

OW-340B，为CRODA Ltd公司的产品，HLB值为12；

Arlatone LC，为CRODA Ltd公司的产品，HLB值为5.5；

乙醇均为体积浓度。

制备方法：

实施例1的制备方法：

(1)将药物溶解于溶剂1中，混合，获得药液，为A相；

(2)凝胶基质材料和抑菌剂与溶剂2混合溶胀24小时，获得水凝胶基质，然后加入油性透皮促渗剂和抗氧剂，500rpm搅拌2小时，混合分散，获得水凝胶载体，为B相；

然后将A相加入B相，500rpm搅拌2小时，混合分散，获得含药水凝胶；

(3)将液晶凝胶乳剂加入水中，60℃加热熔融，获得C相；

(4)在50℃，将C相加入所述的含药水凝胶，50rpm搅拌2小时，自乳化形成液晶凝胶；

(5)在25℃，将pH调节剂加入液晶凝胶，50rpm搅拌30分钟，获得所述的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂。

实施例2的制备方法：

(1)将药物溶解于溶剂1中，混合，获得药液，为A相；

(2)凝胶基质材料和抑菌剂与溶剂2混合溶胀4小时，获得水凝胶基质，然后加入油性透皮促渗剂和抗氧剂，5000rpm搅拌0.5小时，混合分散，获得水凝胶载体，为B相；

然后将A相加入B相，5000rpm搅拌0.5小时，混合分散，获得含药水凝胶；

(3)将液晶凝胶乳剂加入水中，100℃加热熔融，获得C相；

(4)在70℃，将C相加入所述的含药水凝胶，200rpm搅拌0.5小时，自乳化形成液晶凝胶；

(5)在35℃，将pH调节剂加入液晶凝胶，200rpm搅拌10分钟，获得所述的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂。

实施例3～5的制备方法同实施例1，实施例6～8的制备方法同实施例2。

实施例9

根据《经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，选取实施例1～8的样品，采用Franz扩散池进行体外透皮试验。实验用的皮肤为刚处死的裸鼠皮肤。皮肤经除去皮下脂肪层后，用生理盐水洗净，并用滤纸吸干表面水分，置于医用隔离膜中-30℃冷藏备用。

采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度200rpm，透皮面积3.14cm²，接收池体积7.0ml。选用实施例1～8制剂向离体皮肤角质层涂膜凝胶(0.5g)，将上述皮肤角质层固定于接收池上，于考察时间点取出0.2ml接收液，并补充32℃恒温的空白接收液。吸取供试品溶液20μl，进行HPLC测定。色谱条件为：色谱柱：柱，C18，5μ，250×4.6mm；柱温：40℃；流动相：甲醇-磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)(85∶15)；紫外检测波长为220nm。

测定实施例1～8的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率见表2

表2实施例1～8的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率表

测定实施例1～8的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率见图1。由图1可见，采用液晶凝胶处方制剂，药物的透皮吸收速率有极大提高。实施例中最低的透皮速率约为20μg/h·cm²(实施例1)，即凝胶涂抹于皮肤10cm²在24h内就能达到药物有效吸收剂量；实施例中最高的透皮速率约为46μg/h·cm²(实施例6)，即凝胶涂抹于皮肤5cm²在24h内就能达到药物有效吸收剂量，且吸收稳定、可靠。

采用影响因素试验考察处方稳定性，结果显示，无液晶凝胶乳化剂的处方稳定性较差，杂质明显增加，同时制剂外观发生颜色变深、凝胶絮凝等变化；而加入液晶凝胶乳化剂的处方无明显变化，说明形成的水质液晶凝胶处方制剂稳定性明显增加。

影响因素试验考察处方稳定性结果见表3。

表3影响因素试验考察处方稳定性结果表

水质液晶凝胶电子显微照片见图2。

图2中，图2A为水质液晶凝胶电子显微照片；图2B为着色后水质液晶凝胶电子显微照片。

水质液晶凝胶结构示意图见图3(a疏水部分；b包裹的水及药物；c亲水部分；d自由水；e油相)。

由图3可见，本发明的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂，利用水相液晶凝胶乳化剂独特的自乳化性能，使处方能够在水相或者油相当中自乳化，形成液晶结构。当将其放入两相体系中时，乳化剂分子会在水中形成胶束，进而形成液晶结构。在液晶结构中，乳化剂分子胶束趋向于形成多层的薄膜结构。在这样的结构中，液晶的凝胶层状晶相会插入到界面膜中，使体系获得足够的硬度，减少层间物质的波动，使得乳液获得足够的稳定性，无需添加其它的助乳化剂，且无论中间层是什么成分，均可乳化。

皮肤的角质层是层状结构，液晶凝胶也同样是层状液晶结构，液晶结构是由一层水，一层脂肪酸相互交错叠加而成，该结构与角质层细胞门的油脂矩阵是类似的，因此液晶凝胶制剂与皮肤有很好的相容性，能够修复皮脂屏障的完整性，从而提高制剂的保湿效果。

立方水质液晶凝胶的结构类似“网格”，因此层状结构中间所能容纳的水量很高，当涂抹在皮肤表面时，网格形的液晶结构便会破裂，水份就会即刻释放出来，形成疏水膜，使得皮肤外观有发亮的感觉，同时在皮肤上形成一层长效膜，产生天鹅绒般的既丝滑又柔软的肤感。

上述结果说明，本发明的立方水质液晶凝胶透皮吸收剂，所形成的层状“网格”结构可以隔离药物，提高稳定性；同时具有舒适润滑的保湿作用，皮肤舒适度强；另外药物通过凝胶基质控制释放，通过透皮促渗剂提高透皮转运效果，以及药物通过皮肤控释吸收，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，因此具有稳定的血药浓度。本发明的透皮凝胶剂不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

Claims

1.含奥昔布宁的立方水质液晶凝胶经皮吸收制剂，其特征在于，以制剂的总重量为基准，包括如下重量百分比的组分：

所述凝胶基质材料选自卡波普974、934、分子量100,000～7,000,000道尔顿的非离子型聚氧乙烯聚合物或羟丙基纤维素；

所述油性透皮促渗剂选自月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、橙花树醇或甘油三醋酸酯中的一种以上；

所述液晶凝胶乳化剂选自OW-340B、Giga Emulgin S-68或Arlatone LC；

所述pH调节剂选自氢氧化钠或三乙醇胺；

所述溶剂1和2选自水或乙醇中的一种以上，当为水和乙醇的混合物时，乙醇的体积百分比浓度为1%～90%；

制备方法包括如下步骤：

（1）将药物溶解于溶剂1中，混合，获得药液，为A相；

当药物为盐酸盐时，所述溶剂1为水或乙醇，或者是水与乙醇混合溶液，乙醇的体积百分比浓度为1%～90%；

当药物为碱基形式时，所述溶剂1为乙醇；

（2）凝胶基质材料和抑菌剂与溶剂2混合溶胀4～24小时，获得水凝胶基质，然后加入油性透皮促渗剂和抗氧剂，500～5000rpm搅拌0.5～2小时，混合分散，获得水凝胶载体，为B相；

（3）将液晶凝胶乳化剂加入水中，60～100℃加热熔融，获得C相；

（4）在50～70℃，将C相加入所述的含药水凝胶，50～200rpm搅拌0.5～2小时，自乳化形成液晶凝胶；

（5）在25～35℃，将pH调节剂加入液晶凝胶，50～200rpm搅拌10～30分钟，获得所述的含奥昔布宁的凝胶经皮吸收制剂。

2.根据权利要求1所述的含奥昔布宁的立方水质液晶凝胶经皮吸收制剂，其特征在于，以制剂的总重量为基准，包括如下重量百分比的组分：

3.根据权利要求2所述的含奥昔布宁的立方水质液晶凝胶经皮吸收制剂，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸盐、有机酸类或胺类；

所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠；

所述有机酸类选自富马酸、马来酸或L-酒石酸；

所述胺类选自盐酸吡哆胺；

所述抑菌剂为苯酚、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇或苯扎氯铵。