CN102614109B - 基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物及制法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物及制法，凝胶组合物包括如下重量百分比的组分：液晶凝胶表面活性剂0.1％～35％，透皮促渗剂0.2％～30％，液体石蜡0.5％～30％，凝胶基质材料0.1％～20％，水3％～90％，活性物质0.1～15％，乙醇溶液3％～90％。本发明的于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

Description

基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物及制法

技术领域

本发明涉及一种含有活性物质的基于多层液晶骨架的凝胶组合物及制法。

背景技术

老年痴呆症，又称阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成。AD患者的日常生活能力下降，给自己和周围的人带来无尽的痛苦和烦恼。AD病人的平均生存期为5.5年，AD继心血管病、脑血管病和癌症之后，成了老人健康的“第四大杀手”。在不久的将来，我国将进入老龄社会，同时伴随着一个不可忽视的问题——AD的发病率在逐年增高，因此，人们越来越多地关注能有效治疗和控制AD的药物及其制剂。

多奈哌齐(Donepezil，E2020)是第二代治疗AD的胆碱酯酶抑制剂，具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用，能够增加大脑乙酰胆碱含量，具有改善学习障碍、选择性强、作用时间长、无肝脏毒性等特点，是治疗早老型痴呆的有效药物。

由于AD患者群体的特殊性，大多记忆力减退，并伴随行动不便、生活难以自理等困难，因此患者很难自行成功完成口服、注射等给药，需要外界提供帮助进行。

中国专利CN1608623A公开了一种盐酸多奈哌齐肠溶片及制法，与普通片剂相比，对胃肠道刺激更小；中国专利CN1602867A公开了盐酸多奈哌齐软胶囊，能有效提高药物稳定性；中国专利CN1175813C授权了盐酸多奈哌齐滴丸的制备方法，能适当减小剂量，提高生物利用度。但以上专利均需要每日服用、长期服用，不能解决AD患者依从性差、临床脱失率高的缺点。中国专利CN101167697A公开了一种多奈哌齐化合物长效缓控释组合物及其制备方法，但均为注射剂或口服制剂，同样存在上述的缺陷。

中国专利CN101460156B授权了一种以粘合剂为基质的含多奈哌齐的贴片状透皮治疗系统，但采用封闭的贴剂形式长时间用药，贴剂面积大，皮肤耐受性较差，同时药物容易在压敏胶中析出。

而采用传统的经皮给药的半固体组合物，如乳化膏体，其中的表面活性剂含量较低，骨架是由两性分子组成，如《药剂学》“乳化与微乳化技术”报导的制备方法与技术原理，通过剪切很容易使系统变形，此时制剂就表现出通过剪切的弹性触变流体行为，且容易受温度、离子等影响发生破乳、稳定性较差。

此外，传统乳膏体或普通水凝胶的排列方式会在皮肤屏障造成孔状结构，所以会伤害皮肤的皮脂屏障，使得经皮水流失速度加快，且造成皮肤容易受到外界攻击。而多层水质液晶凝胶结构是由一层水，一层脂肪酸相互交错叠加而成，与皮肤的角质层是层状结构是类似的。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物及制法，本发明需要解决的技术问题是公开一种基于多层液晶骨架的、含有盐酸多奈哌齐及其碱基为活性物质的经皮吸收表面活性剂液晶凝胶组合物及其制法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

所述的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，包括如下重量百分比的组分：

其中，各个组分的百分比，均以所述的凝胶组合物的总重量为基准；

优选的还包括抗氧剂、抑菌剂和pH调节剂；

优选的，所述基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，包括如下重量百分比的组分：

优选为：

以上各个组分的百分比之和为100％。

所述液晶凝胶表面活性剂，选自非离子型两性表面活性剂，优选OW 340B(十六烷基/十八烷基醇和聚氧乙烯脂肪醇的组合物)、甘油脂肪酸酯、蔗糖的C12～C30的脂肪酸酯(蔗糖酯)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)或Arlatone LC(失水山梨醇硬脂酸酯和山梨醇月桂酸酯以任意比例的组合物)，优选Arlatone LC、OW 340B或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)；

所述透皮促渗剂选自萜烯类、月桂氮卓酮、脂肪酸或脂肪酸酯，所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯、甘油三醋酸酯；所述透皮促渗剂优选氮酮、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯或甘油三醋酸酯中的一种以上；

所述凝胶材料选自亲水性高分子材料中的一种或几种；所述亲水性高分子材料如天然的或合成的高分子化合物，天然高分子材料包括明胶、桃胶、阿拉伯胶、海藻酸(钠)、甲壳胺、琼脂、淀粉、糊精；合成的高分子材料包括羧基乙烯共聚物(卡波普910、934、934P、941、940或1342)、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(钠)、醋酸纤维素、聚维酮、聚丙烯酸钠、PEO(非离子型聚氧乙烯聚合物，分子量100,000～7,000,000道尔顿)、E-INSPIRE 343(丙烯酸盐和丙烯酸醋共聚物)。优选聚羧乙烯(卡波姆)、E-INSPIRE 343(丙烯酸盐和丙烯酸醋共聚物)、羟丙基纤维素或PEO；

所述乙醇溶液为无水乙醇，或者是体积浓度为1％～95％的乙醇水溶液，优选40％～80％；

所述抗氧剂包括亚硫酸盐、硫代化合物、有机酸类或胺类中的一种以上，所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或甲醛合次硫酸氢钠；所述硫代化合物包括硫丙三醇、硫脲或2-硫基乙醇中的一种以上；所述有机酸类选自富马酸、马来酸、L-酒石酸或焦性没食子酸；所述胺类包括盐酸吡哆胺；

抗氧剂优选亚硫酸盐、胺类，以及上述物质任意比例的混合物。

所述抑菌剂为苯酚、甲酚、尼泊金酯类如甲酯、乙酯、丙酯、三氯叔丁醇或苯甲醇、苯扎氯铵；优选尼泊金酯类；

本发明所述pH调节剂为重量浓度0.1～50％的氢氧化钠溶液或三乙醇胺；

所述活性物质，包括盐酸多奈哌齐、盐酸卡巴拉汀或其碱基形式，优选盐酸多奈哌齐或其碱基；

所述的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将液晶凝胶表面活性剂、透皮促渗剂和液体石蜡于50～80℃加热熔融获得A相；

(2)将凝胶基质材料在水中溶胀4～48小时，获得透明均匀的水凝胶基质，为B相；

(3)将所述活性物质溶解于乙醇水溶液中，获得溶解的药液，为C相；

其中，当药物为盐酸盐时，所述乙醇水溶液的体积百分比浓度为1％～90％，优选40％～80％；

当药物为碱基形式时，所述乙醇溶液的体积浓度为95％或者是无水乙醇；

(4)将抗氧剂、抑菌剂和pH调节剂混合，获得D相；

(5)在20～35℃下，将C相加入B相，混合分散，获得含药水凝胶；

(6)待温度降至20～35℃，将A相加入步骤(5)的含药水凝胶，20～60rpm搅拌0.5～1小时，乳化形成液晶凝胶；

(6)在20～35℃下，将D相加入所述的液晶凝胶，20～60rpm搅拌10～30分钟，得到所述的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，pH为6.5～8；

本发明的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，使用时，可将其涂抹于完整皮肤上，剂量为每天1次，每次0.5～1g，以涂抹面积为10～50cm²的为适宜。

本发明的具有多层液晶骨架的表面活性剂凝胶，由于采用了在室温即可形成液向性液晶的两性表面活性剂，且浓度高，其层列型液晶微结构不仅可以更好地增溶大量药物和水分等，且在整个制剂中以网络交联的“网格”骨架分布，具有更高的稳定性。所述液晶凝胶制剂与皮肤有很好的相容性，能够修复皮脂屏障的完整性，从而提高制剂的保湿效果。

本发明的组合物，通过试验研究，将活性物质、凝胶材料和液晶乳化剂通过特定组方优化，在特定温度下形成具有多层液晶骨架结构的凝胶，兼具乳剂和凝胶的双重特性。同时，由于处方中含新型水相液晶表面活性剂，帮助处方在室温即形成多层水质液晶凝胶，工艺简单、可控，操作温度低、使药物储存在水相层，不仅提高药物稳定性，而且增加皮肤保湿性，皮肤舒适感优越；水质液晶凝胶含水量较丰富，且可以承载较多乙醇，帮助充分溶解药物不致结晶，进一步提高制剂稳定性；采用透皮促渗剂在乙醇得协同作用下，显著提高透皮转运，给药面积有效减小。同时液晶凝胶制剂为非封闭型，大大减小了皮肤刺激，外用舒适度较好。

本发明的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，与皮肤之间具有很好的相容性，相对于贴剂的封闭形态，凝胶制剂为半封闭形式，不影响皮肤的日常呼吸；多层液晶骨架的结构类似“网格”，因此层状结构中间所能容纳的水量很高，当涂抹在皮肤表面时，网格形的液晶结构便会破裂，水分就会即刻释放出来，形成疏水膜，使得皮肤外观有发亮的感觉，同时在皮肤上形成一层长效膜，产生天鹅绒般的既丝滑又柔软的肤感。同时液晶凝胶具有保湿功能，能够一定程度上滋润皮肤，因此对皮肤无刺激、无过敏，适宜长期反复使用。“网格”结构同时又能储存的药物，一方面使药物与另相界面隔离，起到抗氧化、稳定的作用；另一方面，“网格”储存的骨架形式又能有效控制药物释放，起到长效缓释的药效。

本发明的于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，为一种透皮制剂，凝胶材料乙醇为溶剂，能够促进皮肤上凝胶基质的水分蒸发，使用后1～3分钟内迅速干燥，形成紧贴于皮肤透明的含药薄膜，并不影响衣物穿戴，也不易从皮肤上脱落。

本发明的于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，药物通过凝胶基质控制释放，通过透皮促渗剂提高透皮转运效果，以及药物通过皮肤控释吸收，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，因此具有稳定的血药浓度。

本发明的于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

附图说明

图1为实施例1～4制剂中的药物在24h内的累积体外透皮速率图。

图2为液晶凝胶电子显微照片。

具体实施方式

实施例1

处方：(重量百分比)

制备方法：

(1)将聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物、甘油三醋酸酯、液体石蜡于75℃加热熔融，获得A相；

(2)将PEO在水中溶胀24小时，获得B相；

(3)将盐酸多奈哌齐溶解于乙醇水溶液中，混合，获得C相；

(4)盐酸吡哆胺、尼泊金甲酯和氢氧化钠溶液混合，获得D相；

25℃下，将C相加入B相，5000rpm搅拌2小时，混合分散，获得含药水凝胶；

温度降至35℃，将A相加入上述的含药水凝胶，20rpm搅拌1小时，乳化形成液晶凝胶；

然后加入D相，20rpm搅拌30分钟，得到基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物。

实施例2

处方：(重量百分比)

制备方法：

(1)将OW 340B、月桂醇乳酸酯、液体石蜡于75℃加热熔融，获得A相；

(2)将聚羧乙烯在水中溶胀10小时，获得B相；

(3)将盐酸多奈哌齐溶解于乙醇水溶液中，混合，获得C相；

(4)焦亚硫酸钠、尼泊金乙酯和三乙醇胺混合，获得D相；

35℃下，将C相加入B相，500rpm搅拌0.5小时，混合分散，获得含药水凝胶；

温度降至20℃，将A相加入上述的含药水凝胶，60rpm搅拌0.5小时，乳化形成液晶凝胶；

然后加入D相，60rpm搅拌10，得到基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物。

实施例3

处方：(重量百分比)

Arlatone LC 15％、肉豆蔻酸异丙酯0.5％、液体石蜡15％、E-INSPIRE 343(丙烯酸盐和丙烯酸醋共聚物)1.5％、水27％、盐酸多奈哌齐10％、无水乙醇27％、焦亚硫酸钠1％、尼泊金乙酯1％、2％氢氧化钠溶液2％。制备方法同实施例1。

实施例4

处方：(重量百分比)

聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)0.5％、氮酮15％、液体石蜡1％、羟丙基纤维素5％、水50％、多奈哌齐0.5％、无水乙醇22.94％、盐酸吡哆胺5％、尼泊金甲酯0.05％、重量浓度为0.5％的氢氧化钠溶液0.01％；制备方法同实施例2。

实施例5

根据《经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，选取实施例1～8的样品，采用Franz扩散池进行体外透皮试验。实验用的皮肤为刚处死的裸鼠皮肤。皮肤经除去皮下脂肪层后，用生理盐水洗净，并用滤纸吸干表面水分，置于医用隔离膜中-30℃冷藏备用。

采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度200rpm，透皮面积3.14cm²，接收池体积7.0ml。选用实施例1～4制剂向离体皮肤角质层涂膜凝胶(0.5g)，将上述皮肤角质层固定于接收池上，于考察时间点取出0.2ml接收液，并补充32℃恒温的空白接收液。吸取供试品溶液20μl，进行HPLC测定。色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-磷酸-三乙胺(50∶50∶0.2∶0.35，体积比)为流动相，检测波长为217nm，流速1ml/min，理论塔板数按E2020峰计算，应不低于2000。

测定实施例1～4的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率见表1

表1实施例1～4的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率表

测定实施例1～4的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率见图1。

采用影响因素试验考察处方稳定性，结果显示，无液晶凝胶表面活性剂的处方稳定性较差，杂质明显增加，同时制剂外观发生颜色变深、凝胶絮凝等变化；而加入液晶凝胶表面活性剂的处方无明显变化，说明形成的水质液晶凝胶处方制剂稳定性明显增加。

影响因素试验考察处方稳定性结果见表2。

表2影响因素试验考察处方稳定性结果表

实施例3的液晶凝胶电子显微照片见图2。

由于液晶具有液态和固态的性质，液态与其流动性有关，而固态则表现出规则的晶体结构。液晶相形成的前提条件是不等轴的分子形状，它通常与可极化性的显著各向异性有关。能形成中间相的分子称作液晶原，如表面活性剂。如果中间相的分子是平行定向的，并且排列成层，我们就称之为层列型液晶。

具有多层液晶骨架的表面活性剂凝胶，由于采用了在室温即可形成液向性液晶的两性表面活性剂，且浓度高，其层列型液晶微结构不仅可以更好地增溶大量药物和水分等，且在整个制剂中以网络交联的“网格”骨架分布，具有更高的稳定性。

此外，传统乳膏体或普通水凝胶的排列方式会在皮肤屏障造成孔状结构，所以会伤害皮肤的皮脂屏障，使得经皮水流失速度加快，且造成皮肤容易受到外界攻击。多层水质液晶凝胶结构是由一层水，一层脂肪酸相互交错叠加而成，皮肤的角质层是层状结构，液晶凝胶也同样是多层状液晶结构，该结构与角质层细胞门的油脂矩阵是类似的，因此液晶凝胶制剂与皮肤有很好的相容性，能够修复皮脂屏障的完整性，从而提高制剂的保湿效果。

多层水质液晶凝胶形成原理，是利用新型的液晶原两性表面活性剂独特的自乳化性能，通过特定的媒介性质、制备温度等条件，表面活性剂分子会在水中形成胶束，使处方能够在水相或者油相当中自乳化，进而形成多层列的水质液晶结构。当将两性表面活性剂放入两相体系中时，在液晶结构中，表面活性剂分子胶束趋向于形成多层的薄膜结构。在这样的结构中，液晶的凝胶层状晶相会插入到界面膜中，使体系获得足够的硬度，减少层间物质的波动，使得处方获得足够的稳定性，无需添加其它的助表面活性剂，且无论中间层是什么成分，均可乳化。

在横向切面上，多层液晶骨架的微结构呈现层列状排列，纵观整个制剂凝胶体，又具有网络交联的类似“网格”结构，因此层状结构中间所能容纳的水量很高，当涂抹在皮肤表面时，网格形的液晶结构便会破裂，水份就会即刻释放出来，形成疏水膜，使得皮肤外观有发亮的感觉，同时在皮肤上形成一层长效膜，产生天鹅绒般的既丝滑又柔软的肤感。由于老年性痴呆患者多数系老年人，皮肤老化、干燥，而采用多层水质凝胶又能起到滋润、营养皮肤的功效。

多层水质液晶凝胶的“网格”结构增加制剂弹性触变的稳定性，不易受温度、离子等影响发生絮凝、破乳等，同时层状液晶结构又能储存的药物和水分，一方面使药物与另相界面隔离，起到抗氧化、稳定的作用；另一方面，“网格”与层列共存的骨架形式又能有效控制药物释放，起到长效缓释的药效。

上述结果说明，本发明的多层列水质液晶凝胶透皮吸收剂，所形成的层状“网格”结构可以隔离药物，提高稳定性；同时具有舒适润滑的保湿作用，皮肤舒适度强；另外药物通过凝胶基质控制释放，通过透皮促渗剂提高透皮转运效果，以及药物通过皮肤控释吸收，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，因此具有稳定的血药浓度。本发明的透皮凝胶剂不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免药物口服经胃肠道及肝首过效应，具有更高的生物利用度。

Claims (3)

1.基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，其特征在于，包括如下重量百分比的组分： 

所述液晶凝胶表面活性剂，选自OW 340B、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物或Arlatone LC； 

所述透皮促渗剂选自氮酮、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸异丙酯或甘油三醋酸酯中的一种以上； 

所述凝胶基质材料选自羧基乙烯共聚物、羟丙基纤维素、分子量为100,000～7,000,000道尔顿的非离子型聚氧乙烯聚合物或E-INSPIRE 343； 

所述活性物质为盐酸多奈哌齐或其碱基形式； 

制备方法，包括如下步骤： 

（1）将液晶凝胶表面活性剂、透皮促渗剂和液体石蜡于50～80℃加热熔融获得A相； 

（2）将凝胶基质材料在水中溶胀4～48小时，获得透明均匀的水凝胶基质，为B相； 

（3）将所述活性物质溶解于乙醇水溶液中，获得溶解的药液，为C相； 

其中，当药物为盐酸盐时，所述乙醇水溶液的体积百分比浓度为1%～90%； 

当药物为碱基形式时，所述乙醇溶液的体积浓度为95%或者是无水乙醇； 

（4）将抗氧剂、抑菌剂和pH调节剂混合，获得D相； 

（5）在20～35℃下，将C相加入B相，混合分散，获得含药水凝胶； 

（6）待温度降至20～35℃，将A相加入步骤（5）的含药水凝胶，20～60rpm搅拌0.5～1小时，乳化形成液晶凝胶； 

（7）在20～35℃下，将D相加入所述的液晶凝胶，20～60rpm搅拌10～30分钟，得到所述的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，pH为6.5～8。 

2.根据权利要求1所述的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，其特征在于，包括如下重量百分比的组分： 

以上各个组分的百分比之和为100%。 

3.根据权利要求1或2所述的基于多层液晶骨架的、含有活性物质的凝胶组合物，其特征在于，所述抗氧剂选自亚硫酸盐、硫代化合物、有机酸类或胺类中的一种以上，所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或甲醛合次硫酸氢钠；所述硫代化合物选自硫丙三醇、硫脲或2-硫基乙醇中的一种以上；所述有机酸类选自富马酸、马来酸、L-酒石酸或焦性没食子酸；所述胺类选自盐酸吡哆胺； 

所述抑菌剂为苯酚、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇或苯甲醇、苯扎氯铵，所述pH调节剂为重量浓度0.1～50%的氢氧化钠溶液或三乙醇胺。 

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