KR102115102B1

KR102115102B1 - 안정화된 도네페질 함유 경피 흡수제제

Info

Publication number: KR102115102B1
Application number: KR1020180167289A
Authority: KR
Inventors: 장선우; 신창열; 김해선; 차광호; 김현정; 마사오키 고토
Original assignee: 동아에스티 주식회사; 케이엠 트랜스덤 엘티디
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2020-05-26
Also published as: US20220047524A1; EP3900711B1; CA3124070A1; WO2020130287A1; ZA202104943B; JP2022514037A; EP3900711C0; CL2021001463A1; CA3124070C; BR112021012142A2; EP3900711A1; PE20211791A1; MA53418A1; MX2021007078A; EP3900711A4; CN113260356A; AU2019405846B2; AU2019405846A1; MA53418B1; JP7193643B2

Abstract

본 발명은 도네페질을 함유하는 치매 치료용 경피 흡수제제에 관한 것으로서, 구체적으로 지지층, 약물함유층, 박리층으로 구성된 도네페질 경피 흡수제제에 있어서, 약물함유층은 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 안정화제로서 모노티오글리세롤, 티오시안산염 (적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아 및 점착기제를 함유하는 치매 치료용 경피 흡수제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 치매 치료용 경피 흡수제제는 도네페질 유연물질 생성을 감소시킬 수 있는 도네페질 함유 경피 흡수제제를 제공한다.

Description

안정화된 도네페질 함유 경피 흡수제제{Percutaneous Absorption Preparation Comprising Stabilized Donepezil}

본 발명은 도네페질 유연물질 생성을 억제시킨 안정한 도네페질 함유 경피 흡수제제에 관한 것이다.

유럽 의약청 (European Medicines Agency)에서 발행한 “Guideline on quality of transdermal patches" 에 따르면 경피 흡수제제에서의 유연물질은 국제의약품규제 조화위원회(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; ICH)에서 발간한 가이드라인, ICH Q3B 에 따라 유연물질 기준을 관리하라고 권고하고 있다. ICH Q3B 에서의 유연물질은 1일 투여량에 따라 일반적인 유연물질 설정 기준이 제시되어 있으며, 주성분이 분해되어 생성되는 유연물질 중 특정 유연물질의 독성 정도에 따라 그 유연물질의 기준을 상향 또는 하향 시킬 수 있다.

한편, 아세틸콜린 분해효소 억제제인 도네페질은 알츠하이머성 치매를 치료하기 위해 개발된 약물로서 대표적인 시판제품으로는 아리셉트^® 경구용 정제가 있다. 도네페질은 열/빛/수분 등에 의해 분해되어 다양한 유연물질을 발생시키며, 이에 따라 미국 약전에서는 도네페질이 분해되어 발생할 수 있는 유연물질에 대하여 기준을 설정하여 도네페질 함유 정제에 대해 관리를 하고 있으며, 기준을 초과하는 유연 물질 발생 시 유연물질에 의한 독성을 고려하여 사용을 금하고 있다.

주성분이 분해되어 발생하는 유연물질을 평가하는 방법은 일반적으로 액체크로마토그래프법에 의해 평가하며, 액체크로마토그래프법에 사용하는 분석 조건 (컬럼 조건, 이동상 조건, 흡수 파장 등) 에 따라 분석할 수 있는 유연 물질의 종류가 달라지며, 미국 약전에서는 도네페질 유연물질 분석법을 다음과 같은 2가지 방법을 제시하고 있다.

첫 번째 방법으로는(이하 ‘제1법’이라 한다) 도네페질 유연물질 중 Desbenzyl donepezil, Donepezil open ring, Donepezil N-oxide를 분석할 수 있으며, 이 3가지 유연물질에 대해서 각각 0.5% 이하로, 그리고 이 외 미지 유연물질에 대해서는 0.2% 이하로 관리하기를 권고하고 있다. 두 번째 방법으로는(이하 ‘제2법’이라 한다) 도네페질 유연물질 중 Desbenzyl donepezil, Donepezil pyridine analog, Donepezil quaternary salt, Donepezil indene analog, Deoxydonepezil을 분석할 수 있으며 이 5가지 유연물질에 대해서 각각 0.15% 이내로, 그리고 이 외 미지 유연물질에 대해서는 0.1% 이하로, 총 유연물질은 1.0% 이내로 관리하기를 권고하고 있으며, 도네페질 함유 제제에서 상기 5종의 유연물질이 잠재적으로 발생할 가능성이 있을 시, 제1법 보다는 제2법으로 유연물질을 관리하기를 권고하고 있다.

한편, 도네페질 함유 경구용 제제의 경우 복용 시, 급격한 혈중 농도 상승으로 인해 오심, 구토, 설사 등의 부작용이 심하고, 연하 능력이 저하된 노인 환자들의 경우 복약 편의성에 문제가 되고 있는 실정이다. 이러한 단점을 극복하기 위해 국내외로 도네페질 함유 경피 흡수제제에 대한 연구가 활발히 진행되었으나, 이들 연구 대부분은 도네페질 함유 경피흡수제제의 낮은 피부투과도를 개선시키기 위한 연구들이었으며, 도네페질 안정성을 개선시키기 위한 연구는 미국특허공보 제6,372,760호, 대한민국 등록특허공보 제10-0866720호, 제10-1408500호 및 제10-1408454호에 게재되어 있다.

미국특허공보 제6,372,760호에는 유기산 첨가를 통해 도네페질의 안정성을 향상시키고자 하였으며, 대한민국 등록특허공보 제10-0866720호는 고분자량 산성 물질과 고분자량 염기성 물질 첨가를 통해 도네페질의 안정성을 향상시키는 것이나, 경구제, 시럽제 등의 경구 투여 제제를 제안한 것으로, 경피 흡수제제에 대한 안정화제의 적용을 교시하는 것은 아니다.

또한, 대한민국 등록특허공보 제10-1408500호 및 제10-1408454호에서는 이소아스코르브산, 2-메르캅토벤즈이미다졸, 히드록시메탄술폰산금속염, 루틴, 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀, 아스코르브산 및 메타중아황산 금속염 등의 안정화제 2종을 조합 사용하여 경피 흡수제제에서 도네페질 유연 물질 생성을 억제하는 것이 개시되어 있다. 상기 종래기술에 의하면, 단일 안정화제로는 2종의 유연물질(Donepezil N-oxide, Desbenzyl donepezil) 및 총 유연물질을 효과적으로 억제할 수 없으며, 2종의 안정화제를 조합 사용시 도네페질 분해에 의해 생성되는 유연물질 중 2종의 유연물질(Donepezil N-oxide, Desbenzyl donepezil) 및 총 유연물질을 억제할 수 있다고 하였으나, 미국약전에서 제시된 분석법 중 1법만을 통해 유연물질을 평가하여 도네페질에 의해 생성될 수 있는 다양한 유연물질을 효과적으로 억제하였다고 보기 힘든 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 도네페질 함유 경피 흡수제제에 관하여 연구하던 중, 다양한 안정화제 중 모노티오글리세롤, 티오시안산염 (적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아 사용시 단일 안정화제로만으로도 도네페질이 분해되어 생성되는 다양한 유연물질들을 효과적으로 억제할 수 있음을 발견하고 본 발명에 이르렀다.

본 발명은 도네페질 유연 물질 생성을 감소시켜 안정한 도네페질 함유 경피 흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지지층, 약물함유층, 박리층으로 구성된 도네페질 경피 흡수제제에 있어서, 약물함유층은 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 안정화제로서 모노티오글리세롤, 티오시안산염 (적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아 및 점착기제를 함유하는 치매 치료용 경피 흡수제제를 제공한다.

본 발명은 구체적으로 하기와 같다.

본 발명에 사용되는 상기 도네페질은 아세틸콜린에스테라제 저해제로서 자유염기(free base) 형태인 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 바람직한 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트, 하이드록시 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

분산성 및 경피 흡수성의 관점에서, 본 발명의 약물함유층에는 자유염기 형태의 도네페질이 사용되는 것이 바람직 할 수 있다. 본 발명의 경피 흡수제제 중에 함유되는 도네페질 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 약물함유층에서 도네페질의 분산성 및 경피 흡수성을 고려하면, 도네페질의 함유량은 바람직하게는 약물함유층 중량 대비 1 ~ 20 중량%, 보다 바람직하게는 1.5 ~ 15 중량%, 가장 바람직하게는 2 ~ 10 중량%를 함유할 수 있다.

본 발명에 있어서 안정화제는 모노티오글리세롤, 티오시안산염(적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아이다. 상기 언급되는 안정화제 군에서 선택되는 적어도 하나 또는 그 이상의 안정화제를 사용할 수도 있다.

안정화제는 약물함유층에 함유되며 안정화제의 중량 비율은 약물함유층의 물성에 악영향을 제공하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 안정화제의 비율의 상한값의 바람직한 예는, 약물함유층 (즉, 약물함유층 형성에 사용하는 조합물의 고형분 총 중량)에 기초하여, 그의 총량으로서 5 중량%를 초과하면 약물함유층의 접착석 등의 물성이 저하될 가능성이 있고, 0.005 중량%를 하회하면 충분한 안정화 효과가 얻어지지 않을 가능성이 있다. 따라서, 안정화제의 중량 비율은 약물함유층에 기초하여 바람직하게는 0.0005 중량% 이상~5 중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.005 중량% 이상~3 중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.05 중량% 이상~2 중량% 이하이다. 약물함유층에 추가적으로 종래 알려진 안정화제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 점착기제에 있어서, 점착기제는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 아크릴계 점착제; 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등의 고무계 점착제; 실리콘계 점착제; 폴리비닐알코올, 폴리비닐알킬에테르, 폴리아세트산비닐 등의 비닐계 고분자 점착제 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 특히 바람직한 점착기제로는, 고무계 점착제인 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체이다. 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체는 스티렌 및 이소프렌으로 이루어진 열가소성 엘라스토머이며, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 고무 내 스티렌 함량 및 다이블록 (diblock) 함량에 따라 녹는점, 용액 점도 등 다양한 성질이 변화된다.

본 발명에 사용되는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 일본 의약품 첨가물 규격집 2013년판에 기재된 “스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체의 점도 측정 방법”에 따라 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 용액 점도를 측정하였을 시, 용액 점도의 하한은 0.5 Pa * s 이상, 바람직하게는 0.7 Pa * s 이상, 더욱 바람직하게는 0.9 Pa * s 이상이고, 용액 점도의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 2.0 Pa * s 이하, 바람직하게는 1.8 Pa * s 이하이다.

약물함유층 중의 점착기제의 함유량이 너무 적으면 약물함유층의 형상을 유지하기 어렵고, 지나치게 많은 경우에는 약물의 피부투과도 감소의 단점이 있다. 따라서, 본 발명의 약물함유층 중의 점착기제의 함유량은 10 중량% 이상 ~ 70 중량% 이하, 보다 바람직하게는 15 중량% 이상 ~ 65 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량% 이상 ~ 60 중량% 이하, 특히 바람직하게는 25 중량% 이상 ~ 55 중량% 이하이다.

본 발명이 제공하는 경피흡수형 제형에 있어서의 점착물 조성물에는 가소제를 함유시켜도 된다. 본 발명에 사용될 수 있는 가소제로서는 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족계 프로세스 오일, 올리브유, 동백유, 톨유, 피마자유, 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 미네랄 오일, 옥틸도데실미리스테이트, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들 성분은 2종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 이와 같은 가소제의 배합량은 경피 흡수제제의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 약물함유층 중의 가소제의 함유량은 10중량% 이상 ~ 80중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이상 ~ 75 중량% 이하, 보다 바람직하게는 25중량% 이상 ~ 70중량% 이하, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상 ~ 65중량% 이하이다.

본 발명의 약물함유층에는 경피 흡수제제의 점착력을 조정하기 위하여 점착부여수지를 추가할 수 있다. 사용할 수 있는 점착부여수지로는, 로진유도체, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지 등을 들 수 있으며, 본 발명에서는 테르펜수지를 대표적으로 사용하였으나 이에 제한되지 않는다.

그러나, 점착부여제가 약물함유층에 함유되는 경우, 약물함유층 중의 점착부여제의 함량은 피부 자극 등을 감소시키기 위해 바람직하게는 20 중량% 이하이다. 그 함량은 바람직하게는 15 중량% 이하, 보다 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8 중량% 이하이며, 점착부여제가 없는 것이 가장 바람직하다. 즉, 패치의 피부 접착력과 관련하여, 점착부여제의 함량은 약물함유층 내의 도네페질, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 가용화제 및 가소제의 종류 및 배합비에 따라 조정될 수 있다. 또한, 점착부여제 첨가 없이 충분한 피부 점착력을 가질 경우 점착 부여제는 필요하지 않다.

본 발명에 있어서 경피흡수 제제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않으며, 통상적인 경피흡수제제 제조방법, 예를 들어 대한민국약전 제제총칙 경피흡수제제 제조 방법과 같은 방법, 즉 점착기제, 도네페질, 안정화제 및 가소제 등을 용매에 용해 또는 분산시켜 조합하고, 얻어진 용액 또는 분산액을 박리층의 표면상에 도포하고, 건조한 후 지지체를 합지시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시 양태로서, ⅰ) 유기용매에 도네페질 및 모노티오글리세롤, 티오시안산염 또는 다이메틸티오유리아를 용해시키는 단계; ⅱ) 상기 단계에서 제조된 용액을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함유층을 형성하는 단계; 및 ⅲ) 상기 약물 함유층을 지지층과 합지하는 단계; 를 포함하여 도네페질 경피흡수 제제를 제조할 수 있다.

상기 본 발명에 의한 제조방법에 사용되는 용매에는, 예를 들면 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있으며, 점착기제 등을 용매에 용해 또는 분산시 온도는 특별히 한정되지 않으나, 온도가 높을수록 용매 증발 가능성이 높아지며 또한 온도에 따라 도네페질이 분해되어 유연물질이 다량 생성될 수 있어 바람직하게는 80℃ 이하, 보다 바람직하게는 60℃ 이하이다.

또한, 본 발명은 상기 실시양태에서 얻어진 용액 또는 분산액을 박리층의 표면상에 도포하는 방법, 건조하는 방법, 그리고 지지체 합지 방법은 통상적인 경피흡수제제 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명에 따르면, 제제 중 도네페질의 분해를 억제함으로써 유연물질 생성을 감소시켜 안정성이 높은 도네페질 함유 경피 흡수제제를 제조할 수 있다.

이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 의해 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 3> 본 발명에 따른 경피흡수 제제

스티렌-이소프렌-스티렌 블록공중합체 16g, 옥틸도데실 미리스테이트 4.7g, 테르펜수지 3g, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 6.5g 및 도네페질 1.3g을 에틸아세테이트 27g에 녹여 도네페질이 함유된 에틸아세테이트 용액을 얻었다. 이어서, 하기 표 1에 기재된 안정화제 0.13g을 메탄올 1g에 녹인 후 상기 에틸아세테이트 용액에 혼합하여 얻어진 용액을 실리콘 코팅된 PET 필름에 도포하여 80℃ 오븐에서 30분간 건조시킨 후 지지 필름 (Backing film)과 합지하여 경피 흡수제제를 제조하여 각각 실시예 1 내지 실시예 3으로 하였다.

<비교예 1> 안정화제를 첨가하지 않은 경피흡수 제제

안정화제를 첨가하지 않고 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 경피흡수 제제를 제조하여 비교예 1로 하였다.

<비교예 2> 안정화제로 시트르산을 첨가한 경피흡수 제제

미국특허공보 제6,372,760호에 기재된 안정화제 중 시트르산을 첨가하여 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 경피흡수 제제를 제조하여 비교예 2로 하였다.

<비교예 3 내지 15> 각종 안정화제를 첨가한 경피흡수 제제

하기 표 2에 기재된 안정화제로 공지된 각종 안정화제를 첨가하여 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 경피흡수 제제를 제조하여 비교예 3 내지 15로 하였다.

< 비교예 16 내지 19> 안정화제 2종을 첨가한 경피흡수 제제

대한민국 등록특허공보 제10-1408500호에 기재된 안정화제 중 유연물질인 Donepezil N-oxide, Desbenzyl donepezil 및 총 유연물질을 가장 효과적으로 억제하였던 안정화제 2종의 4군을 선택하여 안정화제 각각 0.13g 씩 첨가하여 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 경피흡수 제제를 제조하여 비교예 16 내지 19로 하였다. 비교예 16 내지 19에 첨가되는 안정화제는 하기 표 3에 나타내었다.

<비교예 20> 안정화제 2종을 첨가한 경피흡수 제제

대한민국 등록특허공보 제10-1408454호에 기재된 안정화제 아스코르브산과 메타중아황산나트륨을 각각 0.13g 씩 첨가하여 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 경피흡수 제제를 제조하여 비교예 20으로 하였다.

<실험예 1> 70℃ 48시간 보관 후 제1법에 의한 유연 물질 평가

도네페질 유연 물질을 평가하기 위하여 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수 제제를 70℃ 48시간 보관 후, 하기와 같이 제1법으로 유연물질을 평가하였다.

1. 유연물질 분석법 제1법

유연물질 분석법 제1법의 경우, 각각의 경피 흡수제제를 에틸아세테이트에 녹인 후, 메탄올을 첨가하여 30분 동안 교반한 후, 5분 동안 원심 분리한 상등액을 검액으로 하여 미국 약전 “도네페질 정제”항의 유연물질 분석법 제1법에 따라 평가하였다. 표준액은 도네페질 염산염 표준품을 에틸아세테이트:메탄올=15:85 (부피비)로 혼합한 용매를 사용하여 0.8 ug/mL 이 되게 제조하여 사용하였다.

<제1법 액체크로마토그래프 조건>

컬럼: 이너트실 ODS-2 (4.6 X 150 mm, C18, 5 um)

이동상: 1-데칸술폰산 나트륨 2.5 g을 정제수 650 mL에 첨가하여 녹인 후, 70% 과염소산용액 1 mL과 아세토니트릴 350 mL을 첨가한 액을 이동상으로 한다.

컬럼온도: 35℃

유속: 1.4 mL/min

샘플 주입량: 20 uL

자외부 흡광광도계: 271 nm

유연물질 계산식

유연물질 % = (Ru/Rs) X (Cs/Cu) X (1/F) X 100

Ru : 검액 중 각 유연물질의 피크 면적

Rs : 표준액 중 도네페질 피크 면적

Cs : 표준액 농도 (mg/mL)

Cu : 검액 농도 (mg/mL)

F : 개개 유연물질의 상대적인 보정 계수

2. 70℃ 48시간 보관 후 제1법의 분석에 의한 유연물질 평가

본 발명에 따른 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수 제제를 70℃ 48시간 보관한 후 제1법에 의해 분석한 도네페질 유연 물질 생성량은 표 4에 나타내었다.

하기 표 4 에서 알 수 있는 바와 같이, 안정화제가 포함되지 않은 비교예 1의 경우 1법에서는 상대유지시간 0.53(미지 유연물질), 0.7(Donepezil open ring), 1.2(Donepezil N-oxide) 및 총 유연물질에서 도네페질이 분해되어 많은 양이 생성되어 도네페질 경피흡수 제제는 유연물질의 생성을 억제할 수 있는 안정화제가 필요한 제제임을 알 수 있다.

미국특허공보 제6,372,760호에 기재된 유기산인 시트르산을 사용한 비교예 2의 경우, 상대유지시간 1.2(Donepezil N-oxide)은 미국 약전에 제시한 기준에 부적합하였고, 종래 알려진 안정화제를 첨가한 경피흡수 제제인 비교예 3 내지 15의 경우, 비교예 3(시스테인), 비교예 5(티오말릭산), 비교예 7(티오황산나트륨) 및 비교예 14(2-메르캅토벤즈이미다졸)는 개개 유연물질이 미국 약전에 제시한 기준에 적합하였으나, 비교예 6(카테킨), 비교예 11(아스코르브산), 비교예 12(이소아스코르브산) 및 비교예 15(메타중아황산나트륨)는 상대유지시간 1.2(Donepezil N-oxide)에서 유연물질이 기준 이상으로 생성되었고, 비교예 4(트립토판) 및 비교예 10(루틴)은 비교예 2와 마찬가지로 1.2(Donepezil N-oxide)은 부적합하였으며, 비교예 8(디부틸히드록시톨루엔), 비교예 9(부틸하이드록시아니솔) 및 비교예 13(2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀)은 대부분 개개 유연물질 및 총 유연물질이 부적합하였다.

또한, 대한민국 등록특허공보 제10-1408500호 및 대한민국 등록특허공보 제10-1408454호에 기재된 2종의 안정화제를 혼합한 비교예 16(아스코르브산/2-메르캅토벤즈이미다졸), 비교예 17(2-메르캅토벤즈이미다졸/2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀), 비교예 18(2-메르캅토벤즈이미다졸/루틴), 비교예 19(2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀/히드록시메탄술폰산나트륨) 및 비교예 20(아스코르브산/메타중아황산나트륨)의 경우, 비교예 19에서 상대유지시간 0.48(미지유연물질)의 유연물질이 미국 약전에 제시한 기준에 부적합한 것을 제외하고 모두 적합하였다.

이에 대하여, 본원발명에 따른 실시예 1 내지 3의 경우, 안정화제 단독 사용에도 불구하고 유연물질 생성량이 미국 약전에 제시한 기준에 적합한 것으로 나타나, 안정화제로서 모노티오글리세롤, 티오시안산염(적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아의 뛰어난 안정화 효과를 확인할 수 있다.

1) RRT 0.33: Desbenzyldonepezil, 0.5% 이내

2) RRT 0.48: 미지유연물질, 0.2% 이내

3) RRT 0.53: 미지유연물질, 0.2% 이내

4) RRT 0.7: Donepezil open ring, 0.5% 이내

5) RRT 1.2: Donepezil N-oxdie, 0.5% 이내

<실험예 2> 70℃ 48시간 보관 후 제2법에 의한 유연 물질 평가

도네페질 유연 물질을 평가하기 위하여 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수 제제를 70℃ 48시간 보관 후, 하기와 같이 제2법으로 유연물질을 평가하였다.

1. 유연물질 분석법 제2법

유연물질 분석법 제2법의 경우, 각각의 경피 흡수제제를 에틸아세테이트에 녹인 후, 0.1N 염산:메탄올이 25:75로 혼합한 용액을 첨가하여 30분 동안 교반한 후, 5분 동안 원심 분리한 상등액을 검액으로 하여 미국 약전 “도네페질 정제”항의 유연물질 분석법 제2법에 따라 평가하였다. 표준액은 도네페질 염산염 표준품을 에틸아세테이트:메탄올:0.1N 염산=100:675:225 (부피비)로 혼합한 용매를 사용하여 10 ug/mL 이 되게 제조하여 사용하였다.

<제2법 액체크로마토그래프 조건>

컬럼: Capcellpak (4.6 X 250 mm, C18,5 um)

이동상 A: 인산 1 mL을 정제수 1 L에 첨가한 후, 트리에틸아민을 이용하여 pH를 6.5로 조정하였다. 얻어진 용액을 여과한 뒤 초음파세척기로 기포를 제거하여 이동상으로 사용하였다.

이동상 B: 아세토니트릴

컬럼온도: 50℃

유속: 1.5 mL/min

샘플 주입량: 20 uL

자외부 흡광광도계: 286 nm

유연물질 계산식

유연물질 % = (Ru/Rs) X (Cs/Cu) X (1/F) X 100

Ru : 검액 중 각 유연물질의 피크 면적

Rs : 표준액 중 도네페질 피크 면적

Cs : 표준액 농도 (mg/mL)

Cu : 검액 농도 (mg/mL)

F : 개개 유연물질의 상대적인 보정 계수

2. 70℃ 48시간 보관 후 제2법의 분석에 의한 유연물질 평가

본 발명에 따른 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수 제제를 70℃ 48시간 보관한 후 제2법에 의해 분석한 도네페질 유연 물질 생성량은 표 5에 나타내었다.

하기 표 5 에서 알 수 있는 바와 같이, 안정화제가 포함되지 않은 비교예 1의 경우 2법에서는 상대유지시간 0.49(Donepezil pyridine analog), 0.57(미지 유연물질) 및 총 유연물질에서 도네페질이 분해되어 많은 양이 생성되어 도네페질 경피흡수 제제는 유연물질의 생성을 억제할 수 있는 안정화제가 필요한 제제임을 알 수 있다.

미국특허공보 제6,372,760호에 기재된 유기산인 시트르산을 사용한 비교예 2의 경우, 상대유지시간 0.49(Donepezil pyridine analog) 및 0.57(미지유연물질)은 미국 약전에 제시한 기준에 부적합하였다.

또한, 종래 알려진 안정화제를 첨가한 경피흡수 제제인 비교예 3 내지 15의 경우, 제1법과 달리 개개 유연물질 및 총 유연물질이 미국 약전에 제시한 기준에 적합한 비교예의 경피흡수 제제는 없었다. 즉, 비교예 6(카테킨), 비교예 11(아스코르브산) 및 비교예 12(이소아스코르브산)는 상대유지시간 0.49(Donepezil pyridine analog)에서 유연물질이 기준 이상으로 생성되었고, 비교예 5(티오말릭산) 및 비교예 7(티오황산나트륨)은 상대유지시간 0.57(미지유연물질)에서 유연물질이 기준 이상으로 생성되었으며, 비교예 8(디부틸히드록시톨루엔), 비교예 9(부틸하이드록시아니솔), 비교예 13(2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀) 및 비교예 14(2-메르캅토벤즈이미다졸)는 1~3가지 유연물질 및 총 유연물질이 부적합하였다.

대한민국 등록특허공보 제10-1408500호에 기재된 2종의 안정화제를 혼합한 비교예 16(아스코르브산/2-메르캅토벤즈이미다졸), 비교예 17(2-메르캅토벤즈이미다졸/2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀), 비교예 18(2-메르캅토벤즈이미다졸/루틴) 및 비교예 19(2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀/히드록시메탄술폰산나트륨)의 경우, 모두 상대유지시간 0.57(미지유연물질)이 미국 약전에 제시한 기준에 부적합하였고, 비교예 16 내지 18은 총 유연물질도 미국 약전에 제시한 기준에 부적합하였다.

또한, 대한민국 등록특허공보 제10-1408454호에 기재된 2종의 안정화제를 혼합한 비교예 20(아스코르브산/메타중아황산나트륨)의 경우, 상대유지시간 0.49(Donepezil pyridine analog)의 유연물질이 미국 약전에 제시한 기준에 부적합하였다.

1) RRT 0.23: Desbenzyldonepezil, 0.15% 이내

2) RRT 0.49: Donepezil pyridine analog, 0.15% 이내

3) RRT 0.57: 미지유연물질, 0.1% 이내

4) RRT 0.68: Donepezil quaternary salt, 0.15% 이내

5) RRT 1.03: 미지유연물질, 0.1% 이내

6) RRT 1.7: Donepezil indene analog, 0.15% 이내

7) RRT 2.1: Deoxydonepezil, 0.15% 이내

< 실험예 3> 80℃ 24시간 보관 후 제1법 및 제2법에 의한 유연 물질 평가

도네페질 유연 물질을 평가하기 위하여 실시예 및 비교예에서 제조된 경피흡수 제제를 80℃ 24시간 보관한 후, 상 실험예 1의 제1법 및 제2법과 동일한 방법으로 유연물질을 평가하였다. 그 결과를 표 6 및 표 7에 나타내었다.

1. 80℃ 24시간 보관 후 제1법의 분석에 의한 유연물질 평가

1) RRT 0.33: Desbenzyldonepezil, 0.5% 이내

2) RRT 0.48: 미지유연물질, 0.2% 이내

3) RRT 0.53: 미지유연물질, 0.2% 이내

4) RRT 0.7: Donepezil open ring, 0.5% 이내

5) RRT 1.2: Donepezil N-oxdie, 0.5% 이내

2. 80℃ 24시간 보관한 후 제2법의 분석에 의한 유연물질 평가

1) RRT 0.23: Desbenzyldonepezil, 0.15% 이내

2) RRT 0.49: Donepezil pyridine analog, 0.15% 이내

3) RRT 0.57: 미지유연물질, 0.1% 이내

4) RRT 0.68: Donepezil quaternary salt, 0.15% 이내

5) RRT 1.03: 미지유연물질, 0.1% 이내

6) RRT 1.7: Donepezil indene analog, 0.15% 이내

7) RRT 2.1: Deoxydonepezil, 0.15% 이내

상기 표 6 및 표 7로부터, 실험예 3은 실험예 1, 2와 가속조건을 달리한 평가이나, 유연물질의 생성 정도는 실험예 1, 2와 동등한 정도로 평가되었다.

상기 결과로부터, 종래 알려진 안정화제를 포함하는 도네페질 경피흡수 제제는 도네페질의 유연물질 분석법 제1법에 의한 평가에서는 일부 적합한 것으로 나타났으나, 유연물질 분석법 제2법에 의한 평가에서는 모두 부적합 것으로 확인되었고, 또한, 종래기술인 비교예 2, 비교예 16 내지 20은 유연물질 분석법 제1법에 의한 평가에서는 대부분 적합한 것으로 나타났으나, 유연물질 분석법 2법에 의한 평가에서는 모두 부적합 것으로 확인되었다.

이에 대하여, 본원발명에 따른 실시예 1 내지 3의 경우, 안정화제 단독 사용에도 불구하고 유연물질 생성량이 미국 약전에 제시된 제1법 및 제2법의 기준에 적합한 것으로 나타나, 안정화제로서 모노티오글리세롤, 티오시안산염(적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아를 첨가하는 경우에는 종래기술과는 달리 도네페질의 경피흡수 제제 중 도네페질의 분해를 억제하여 유연물질 생성량을 감소시킬 수 있다.

미국 약전에 게재된 도네페질의 유연물질들은 제1법을 통해 총 3종의 유연물질을, 제2법을 통해 총 5종의 유연물질을 확인할 수 있으며, 제1법과 제2법을 통해 확인되는 유연물질은 Desbenzyl Donepezil을 제외하고는 모두 다른 종류의 유연물질이다. 이러한 유연물질들은 독성을 고려하여 제제 내 허용 기준치를 설정하여 관리하고 있다.

본 발명자들은 도네페질 유연물질 분석법 중 제1법과 제2법 중 하나의 방법으로 도네페질의 유연물질을 분석 시, 도네페질이 분해되어 생성되는 다양한 유연물질들을 확인할 수 없으며, 실제로 비교예 16과 같이 제1법에서는 유연물질이 기준치 이하로 발생하나, 제2법으로 평가시 미지 유연물질이 기준치 이상 발생되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 기준치 이상 발생되는 미지 유연물질이 함유된 제제를 지속적으로 투약시 미지 유연물질의 독성에 의한 잠재적인 위험이 발생할 가능성이 있다.

이에 본 발명자들은 유연물질 분석 제1법과 제2법 모두에서 유연물질 생성을 감소시킬 수 있는 안정화제의 필요성을 인지하였으며, 실시예 1 내지 3 과 같이 안정화제로서 모노티오글리세롤, 티오시안산염 (적합하게는, 칼륨염) 또는 다이메틸티오유리아 첨가 시 제1법과 제2법 모두에서 효과적으로 도네페질의 유연물질 생성을 억제시킴을 확인할 수 있었다.

Claims

지지층, 약물함유층, 박리층으로 구성된 도네페질 경피흡수 제제에 있어서,
약물함유층에는 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 안정화제로서 티오시안산염 또는 다이메틸티오유리아 중에서 선택되는 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 도네페질 경피흡수 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 도네페질은 자유염기(free base) 형태인 것을 특징으로 하는 경피 흡수제제.
제 1항에 있어서, 상기 안정화제인 티오시안산염은 티오시안산칼륨인 것을 특징으로 하는 경피 흡수제제.
ⅰ) 유기용매에 도네페질과 티오시안산염 또는 다이메틸티오유리아를 용해시키는 단계;
ⅱ) 상기 단계에서 제조된 용액을 박리층에 도포하고 건조시켜, 약물 함유층을 형성하는 단계; 및
ⅲ) 상기 약물 함유층을 지지층과 합지하는 단계;
를 포함하는 도네페질 경피흡수 제제의 제조방법.
제 4항에 있어서, 유기용매는 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 메틸렌클로라이드 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택됨을 특징으로 하는 도네페질 경피흡수 제제의 제조방법.