ES2211056T3 - Composiciones estabilizadas que contienen farmacos nootropicos. - Google Patents

Composiciones estabilizadas que contienen farmacos nootropicos.

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Abstract

Una composición estabilizada de medicamento antidemencia, que comprende donepezilo y un ácido orgánico seleccionado de ácido tosílico, ácido mesílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido tartárico y ácido cítrico.

Description

Composiciones estabilizadas que contienen fármacos nootrópicos
Campo de Aplicación Industrial
La presente invención se refiere a una composición estabilizada de un medicamento antidemencia, especialmente, de donepezilo y también a un método de estabilizar el donepezilo.
Técnica anterior
Junto con la aparición de un problema social reciente referente al cuidado de la demencia senil, se han desarrollado enérgicamente remedios para la demencia senil. Entre estos, el donepezilo tiene un efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa y es altamente estimado por su utilidad como un remedio para la demencia de Alzheimer de grado leve a medio. Debido a que el donepezilo es un medicamento básico, se proporciona como sal del ácido clorhídrico.
Aunque, cuando los medicamentos se administran a los pacientes, una forma apropiada de dosificación se selecciona de pastillas, agentes de cápsula, polvos, gránulos, pomadas, inyecciones, jarabes y similares. En las preparaciones farmacéuticas, se llevan a cabo varias ideas correspondientes a cada forma de dosificación. Por ejemplo, la administración percutánea se conoce como una de las rutas de administración a pacientes a quienes se pueden administrar oralmente los productos químicos con dificultad. En general, un medicamento que es una sal tiene una penetrabilidad en la piel inferior; por lo tanto los medicamentos se hacen frecuentemente en una forma libre para formular estos fármacos en productos farmacéuticos percutáneos.
Sin embargo, la estabilidad de un medicamento difiere dependiendo del estado del medicamento tal como en un estado de sal y en un estado libre. Algunas veces el estado del medicamento causa un impedimento a las preparaciones farmacéuticas. Se da el caso en el que un medicamento antidemencia, particularmente, el donepezilo llega a ser inestable a la luz y/o el calor cuando se prepara y por lo tanto se debe prestar atención. En vista de esta situación, los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos para aumentar la estabilidad a la luz y/o el calor y, como resultado, encontraron que el tema se puede solucionar por los medios siguientes y completaron la presente invención.
El documento EP-1025858 A1 que representa la técnica anterior según el Art. 54(3) y (4) de EPC describe composiciones farmacéuticas que comprenden el hidrocloruro de donepezilo y ácidos orgánicos tales como el ácido cítrico y el ácido benzoico.
El documento EP-0535645 A2 se refiere a medicamentos útiles para el tratamiento de disfunciones de memoria que comprenden derivados de carbamato de análogos de 4-amino-3-isoxazolidinonas, 3-amino-1-hidroxipirrolidin-2-onas y ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
El documento EP-0653427 A1 se refiere a derivados de galantamina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de disfunciones de memoria.
El documento US-A-5.177.070 describe el uso de galantamina y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la demencia senil del tipo de Alzheimer.
Finalmente, el documento WO 97/03987 A revela el ácido cítrico, ácido tartárico, ácido mesílico y ácido tosílico para la preparación de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuesto utilizados en el tratamiento de la demencia senil del tipo de Alzheimer.
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a una composición estabilizada de un medicamento antidemencia que comprende el donepezilo y un ácido orgánico seleccionado de ácido tosílico, ácido mesílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido tartárico y ácido cítrico. La presente invención también se refiere a un método de estabilizar un medicamento antidemencia que comprende el donepezilo por adición de un ácido orgánico según se especifica más arriba al donepezilo.
La fórmula estructural del donepezilo es como sigue:
1
Con respecto a los ácidos orgánicos, se prefieren el ácido mesílico, ácido salicílico y ácido cítrico. Los ácidos orgánicos se pueden utilizar solos o mezclando dos o más. El ácido cítrico tiene un efecto particularmente excelente sobre la estabilidad frente al calor del donepezilo.
Aunque no se impone ninguna limitación particular a la relación de donepezilo al ácido orgánico, la cantidad de ácido orgánico es generalmente 0,1 a 10 partes en peso, preferentemente 0,2 a 5 partes en peso y más preferentemente 0,2 a 2 partes en peso a 1 parte en peso de donepezilo.
La composición de la presente invención se puede utilizar en una forma tal como pastillas, gránulos, polvos, pomadas, inyecciones o jarabes. Cada forma se produce por un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, los gránulos se pueden producir como sigue: el medicamento antidemencia se mezcla con materiales de carga tales como lactosa, manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina, un aglutinante tal como hidroxipropil celulosa y polivinilpirrolidona disuelto en un disolvente tal como agua que se añade al mismo, se mezcla, se amasa y después se granula utilizando un granulador de extorsión. Las pomadas se pueden utilizar junto con las llamadas bases de pomada tales como parafina líquida, aceite hidrogenado, aceite vegetal, escualeno, alcoholes superiores, ácidos grasos superiores, ésteres de ácidos grasos superiores, glicerol, agua, antisépticos y colorantes, y se pueden producir por un método utilizado normalmente.
Los jarabes se preparan disolviendo el medicamento antidemencia junto con un edulcorante tal como sacarosa, xilitol, manitol y glucosa en agua. Además, se puede añadir si es necesario un agente aromatizante tal como esencia de vainilla.
Según la presente invención, la estabilidad del donepezilo se aumenta significativamente. Los efectos de la presente invención se mostraran por medio de ejemplos concretos.
Ejemplos de Pruebas de Estabilización
Se preparó una solución de etanol/agua (1/1) que contenía 1 mg/ml de donepezilo. Se añaden respectivamente ácido tosílico, ácido mesílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido tartárico y ácido cítrico a la solución en una cantidad en moles equivalente al donepezilo. Se sellan 5 ml de cada solución resultante en una ampolla de vidrio transparente. El pH de cada solución resultante fue 5,74, 5,84, 5,73, 5,89, 5,75 y 3,28. El pH de la solución en le caso no añadir ningún ácido orgánico fue 5,63. Cada ampolla de vidrio se almacenó a temperatura ambiente bajo 1.000 Lux durante un mes para medir el contenido. Mientras que cada una de las mismas soluciones se almacenó por separado en un lugar frío durante un mes y se midió el contenido para determinar la proporción residual bajo la iluminación de la luz. El contenido se midió utilizando cromatografía líquida de alta eficacia. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
2
Como se muestra en la Tabla 1, se mejoró la estabilidad frente a la luz de la composición según la presente invención más significativamente que las muestras a las que no se añadió nada. Se consideró que las composiciones que contenían cada uno de, particularmente, ácido mesílico, ácido salicílico y ácido cítrico estaban casi sin descomponer ya que no se observó ningún pico de los materiales descompuestos en un cromatograma.
La composición según la presente invención es particularmente útil, porque los productos farmacéuticos percutáneos tales como pomadas se exponen frecuentemente a la luz después de que son aplicados a la piel.
A continuación, se añadió cada uno de ácido cítrico y ácido maleico y, como un control, ácido clorhídrico y ácido fosfórico a una solución de donepezilo de 5 mg/5 ml en una cantidad mostrada en la Tabla 2 y cada solución resultante se almacenó a 60ºC durante un mes para medir el contenido. El pH se ajustó a 3,75. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
3
Además, se añadió cada uno de ácido cítrico y, como un control, ácido clorhídrico a una solución de donepezilo de 5 mg/5 ml que contenía el 10% de polivinilpirrolidona (PVP) en una cantidad mostrada en la Tabla 3 y cada solución resultante se almacenó a 60ºC durante un mes para medir el contenido. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
4
Está claro a partir de las Tablas 2 y 3 que en la composición de la presente invención la proporción del área de las impurezas en un cromatograma de cromatografía líquida de alta eficacia se reduce más significativamente que en la muestra control y se aumenta la estabilidad también al calor.
Ejemplos
La presente invención será descrita a continuación en la presente memoria en más detalle mediante la referencia a Ejemplos, no obstante la presente invención no está limitada por ellos.
Ejemplo 1
Se mezclaron 5 g de donepezilo, 5 g de ácido tosílico, 150 g de lactosa, 200 g de manitol y 20 g de hidroxipropil celulosa de baja sustitución. Se añadió gradualmente a la mezcla 7 g de hidroxipropil celulosa disuelta en 50 ml de agua, que a continuación se mezcló y amasó. La mezcla amasada se cargó en un granulador de extrusión para producir un gránulo. El tamiz se diseño para ser de 0,4 mm.
Ejemplo 2
Se disolvieron en agua para inyección 500 mg de donepezilo, 200 mg de ácido cítrico y 2.000 mg de glucosa. Se ajustó el pH de la solución a 5,5 añadiendo hidróxido sódico 0,1N. Después, se añadió adicionalmente agua para inyección a la solución tal que el volumen fue 100 ml. Se pipeteó en una ampolla cada 1 ml de la solución resultante. La ampolla se cerró por fusión y después se esterilizó a 121ºC durante 15 minutos para producir una inyección.
Ejemplo 3
Se disolvieron en 50 ml de agua purificada 100 mg de donepezilo, 300 mg de sacarato sódico y 50 mg de ácido cítrico. El pH de la solución se ajustó a 5,5 añadiendo hidróxido sódico 0,1N. Después, se añadieron además 300 mg de metil paraben y 20 mg de propil paraben que se disolvieron en una pequeña cantidad de propilenglicol. Adicionalmente se añadió agua purificada tal que el volumen total de la solución resultante fue 100 ml para producir un jarabe.

Claims (4)

1. Una composición estabilizada de medicamento antidemencia, que comprende donepezilo y un ácido orgánico seleccionado de ácido tosílico, ácido mesílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido tartárico y ácido cítrico.
2. Un método de estabilizar un medicamento antidemencia que comprende el donepezilo como un agente activo, que comprende la etapa de añadir al donepezilo un ácido orgánico seleccionado de ácido tosílico, ácido mesílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido tartárico y ácido cítrico.
3. El método según la reivindicación 2, en el que el ácido orgánico se añade en una cantidad de 0,1 a 10 partes en peso a una parte de donepezilo.
4. El uso de una combinación de donepezilo y un ácido orgánico seleccionado de ácido tosílico, ácido mesílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido tartárico y ácido cítrico para la preparación de una composición de medicamento antidemencia.
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