ES2096091T7 - Nuevas composiciones a base de derivados de la clase de los taxanos. - Google Patents
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Description
Nuevas composiciones a base de derivados de la
clase de los taxanos.
La presente invención se refiere a una nueva
forma farmacéutica a base de un agente terapéutico, que tiene una
actividad antitumoral y antileucémica. La invención se refiere mas
particularmente a una nueva forma inyectable que contiene productos
de la familia de los taxanos tales como, principalmente, uno de los
análogos del taxol o derivados de formula general siguiente:
En la formula (I), R representa un átomo de
hidrógeno, el símbolo R1 representa un radical tercio
butoxicarbonilamino. El compuesto es más conocido bajo la
denominación de Taxotere.
Este producto presenta in vivo una
actividad importante sobre los tumores malignos lo que ha permitido
su estudio en el tratamiento de las enfermedades resistentes a todas
las demás terapias anticancerosas.
Infelizmente este producto presenta una
solubilidad en agua tan baja que es necesario preparar una
formulación para preparación inyectable a base de agente
tensioactivo y de etanol. El etanol es el mejor disolvente que
permite solubilizar las moléculas que responden a la fórmula
(I).
A título de ejemplo, según la publicación de
Rowinsky, Lorraine, Cazenave y Donehower aparecida en el Journal of
the National Cancer Institute, vol. 82, nº 15, páginas 1247 a 1259,
el 1 de agosto de 1990, se prepara una primera disolución,
denominada "disolución madre", que contiene aproximadamente 6
mg/ml de taxol en una mezcla disolvente compuesta por:
- -
- 50% en volumen de etanol
- -
- 50% en volumen de Cremophor^{(R)} EL.
En el momento de la inyección, esta disolución
se mezcla con un líquido de perfusión que contiene cloruro de sodio
o de dextrosa. Para obtener una mezcla estable, tanto desde un punto
de vista físico como desde un punto de vista químico, los autores
de este artículo dicen que es preciso limitar la concentración de
principio activo en el soluto de perfusión a concentraciones de
aproximadamente 0,03 a 0,6 mg/ml (véase la publicación precedente
página 1251 columna 1, tercer párrafo).
Es deseable poder inyectar dosis suficientes de
principio activo, para lo cual los clínicos desearían inyectar
concentraciones de principio activo comprendidas entre
aproximadamente 0,3 y 1 mg/ml en el líquido de perfusión,
apareciendo, mas allá de estas dosis, fenómenos de choques
anafilácticos difíciles de controlar debidos esencialmente al
Cremophor^{(R)} (véase la publicación de Rowinsky página 1250,
segunda columna, último párrafo).
Siempre según esta publicación, para obtener
tales concentraciones (entre 0,3 y 1 mg/ml) es necesario inyectar
disoluciones que contengan al mismo tiempo que el principio activo,
concentraciones de cada uno de los compuestos siguientes etanol y,
sobre todo, Cremophor^{(R)}, aproximadamente de 8 g por cada 100
ml de soluto. El tratamiento requiere, frecuentemente, la
administración de dosis elevadas de principio activo y, puesto que
la concentración del principio activo en la disolución es
relativamente baja, la inyección de gran volumen tiene por efecto
provocar durante el tratamiento, además de las manifestaciones
anafilácticas, manifestaciones de etilismo.
Se ha descubierto, mediante la aplicación de las
formas farmacéuticas de la presente invención, que podía suprimirse
el Cremophor^{(R)} y disminuir en gran medida las concentraciones
de etanol.
Para ello se prepara una disolución madre que
contiene el principio activo en una mezcla de disolventes compuesta
por etanol, que es el mejor disolvente biocompatible de los
principios activos de la clase de los taxanos y por un agente
tensioactivo elegido entre los polisorbatos comercializados
principalmente bajo la denominación Tween.
La disolución madre se prepara por disolución
del principio activo en etanol y a continuación adición progresiva
del agente tensioactivo. También pueden prepararse disoluciones que
contengan de 10 a 100 mg/ml de principio activo en una mezcla que
contenga aproximadamente 50% de agente tensioactivo.
El objeto de la presente invención es el
siguiente: el Cremophor^{(R)} descrito en la publicacion del
Journal of National Cancer Institute ha sido substituido por un
polisorbato. En efecto, cuando se utiliza un soluto inyectable que
contenga etanol y, como agente tensioactivo, el polisorbato 80 en
lugar del Cremophor^{(R)}, a nivel clínico, se ha observado que
las reacciones anafilácticas habían disminuido en gran medida con
relación a la utilización del mismo soluto preparado con el
Cremophor^{(R)}. Además de esta ventaja considerable, se ha
observado, de forma completamente sorprendente, que en los frascos
de disolución madre, la concentración en principio activo puede
alcanzar 15 mg/ml. El liquido de perfusión, tras dilución de estos
frascos, contiene una cantidad de etanol, así como una cantidad de
tensioactivo, reducida a un poco mas de la mitad.
Las perfusiones preparadas a partir de estas
disoluciones madres precedentes y que contienen una concentración
de principio activo, por ejemplo, de 1 mg/ml, lo que es preferente,
contienen menos de 50 ml/l de polisorbato y de etanol, lo que
representa una disminución de aproximadamente un 40% con relación a
las perfusiones de la técnica anterior.
Estas perfusiones son estables desde un punto de
vista físico, es decir que no se observa la aparición de ningún
fenómeno de precipitación aproximadamente antes de 8 horas.
Las perfusiones de Taxotere se inyectan
seguidamente a los seres humanos con un caudal predeterminado en
función de la cantidad de principio activo que se desea inyectar.
No se observan con estas disoluciones fenómenos de choques
anafilácticos como los que se observaban con las disoluciones de la
técnica anterior.
La invención se describirá de una manera mas
completa por medio de los ejemplos siguientes, que no deben ser
considerados como limitativos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,450 g de Taxotere en 15 ml de
etanol. Se completa con el polisorbato 80 hasta 30 ml para obtener
una disolución que contenga 15 mg/ml de Taxotere. La estabilidad
fisicoquímica de esta disolución es satisfactoria.
Esta disolución contiene, tras ser mezclada con
una disolución de glucosa al 5% con el fin de obtener una
concentración final de 1 mg/ml, aproximadamente 33 ml/l de
polisorbato 80 y 33 ml/l de etanol.
La perfusión es estable durante mas de 21 horas.
Se entiende por estabilidad física el hecho de que no se presenten
fenómenos de precipitación durante este periodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se reproduce el mismo ejemplo con una
concentración inicial de 10 mg/ml de Taxotere, los resultados se han
indicado en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,180 g de taxol en 15 ml de
etanol. Se completa con Cremophor^{(R)} para obtener 30 ml de una
disolución que contiene 6 mg/ml de taxol.
Esta disolución se diluye con el mismo soluto de
perfusión que precedentemente, a razón de 1 mg/ml, el soluto de
perfusión contiene 87,7 ml/l de Cremophor^{(R)} y 87,7 ml/l de
etanol.
La disolución de perfusión es estable durante
más de 21 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 65 g de Taxotere en 2083 ml de
etanol. Se ajusta a 4147 ml por adición de 2083 ml de polisorbato
80. Se homogeneiza por agitación mecánica. Se filtra sobre un filtro
de dimensión de poro de 0,2 \mum. Se obtiene una disolución con
aproximadamente 15 mg/ml de Taxotere.
Esta disolución es estable al menos durante 96
horas, tras dilución hasta un contenido en Taxotere de 1 mg/ml en
una bolsa de perfusión, que contiene dextrosa al 5%.
\newpage
(Según el primer objeto de la
invención)
Claims (3)
1. Composiciones a base de productos de la clase
de los taxanos de formula (I)
en la que R representa un átomo de
hidrógeno y R1 un radical tercio butoxicarbonilamino, en disolución
en una mezcla de etanol y
polisorbato.
2. Composiciones según la reivindicación 1,
caracterizadas por que contienen entre 6 y 15 mg/ml de
compuesto de formula (I) en disolución en una mezcla de etanol y
polisorbato.
3. Perfusiones caracterizadas por que
contienen aproximadamente 1 mg/ml de compuesto de formula (I), menos
de 35 ml/l de polisorbato y menos de 35 ml/l de etanol.
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