PL203300B1

PL203300B1 - Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego

Info

Publication number: PL203300B1
Application number: PL343615A
Authority: PL
Inventors: Stanisław Janicki; Małgorzata Sznitowska; Władysław Karaś; Zdzisław Mroczek; Andrzej Tyrała; Iwona Czarnecka
Original assignee: Akad Medyczna; Inst Chemii Organicznej Pan; Warszawskie Zak & Lstrok Ady F
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2000-10-31
Publication date: 2009-09-30
Also published as: DE60122384D1; RU2236227C1; UA75620C2; ZA200303276B; DE60122384T2; HK1060733A1; WO2002036582A1; SI21138A; LT2003031A; SK287850B6; CZ300836B6; BG107764A; CZ20031421A3; AU2002212863A1; BG65985B1; PL343615A1; HUP0303089A3; EP1363892A1; SK6292003A3; HUP0303089A2

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego, zawierającego wyłącznie, nierozpuszczalny w wodzie związek chemiczny o nazwie paklitaksel, przedstawiony wzorem 1.

Paklitaksel o wzorze 1 jest znanym związkiem chemicznym izolowanym z substancji podkorowej drzewa Taxus brevifolia lub otrzymywanym na drodze syntezy chemicznej. Związek ten jest stosowany w medycynie w zwalczaniu nowotworów złośliwych opornych na inne sposoby leczenia (Slichenmyer WJ, Von Hoff DD. New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990; 30: 770-88, Rowinnsky EK, et. al. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: 1247-59, Long HJ. Paklitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug. Mayo Clin. Proc. 1994; 69: 341-5, Rowinsky EK, Donehower RC. Paklitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995; 332: oraz inne prace).

W terapii nowotworów paklitaksel podawany jest doż ylnie, a wię c konieczne jest sporzą dzanie roztworów o odpowiednim stężeniu w biologicznie akceptowanych układach rozpuszczalnikowych.

Znikoma rozpuszczalność substancji w wodzie wyklucza stosowanie wprost klasycznych, powszechnie używanych płynów infuzyjnych. W związku z tym, jedyną, stosowaną dotychczas postacią handlową środków farmaceutycznych zawierających paklitaksel są „podstawowe” roztwory substancji w mieszaninie rozpuszczalnika polarnego i substancji powierzchniowo czynnej, które to roztwory nie mogą być wprost wstrzykiwane pacjentowi, lecz dopiero po uprzednim rozcieńczeniu płynem infuzyjnym.

Najbardziej znanym układem współrozpuszczalnikowym stosowanym do sporządzania „podstawowych” roztworów paklitakselu jest mieszanina polietoksylowanego oleju rycynowego znanego pod nazwą handlową Cremophor EL i alkoholu etylowego. Roztwory te charakteryzują się tym, że po rozcieńczeniu płynem infuzyjnym mogą tworzyć się osady. Również trwałość chemiczna paklitakselu w takich roztworach jest niewielka. Już po 2 miesią cach przechowywania w temperaturze 25°C obserwowano 10% spadek zawartości substancji aktywnej, a po 22 miesiącach ilość paklitakselu wynosiła tylko 67% w porównaniu do ilości początkowej. Szybkość rozkładu w podwyższonych temperaturach była znacznie większa. Nietrwałość paklitakselu w takich roztworach związana jest z chemicznymi własnościami Cremophoru EL oraz obecnością nawet niewielkich ilości wody w alkoholu etylowym. Oczywistym jest, że taki preparat ma bardzo ograniczone zastosowanie i podawanie go pacjentowi stwarza realne zagrożenia związane z aplikacją zbyt małej dawki rozłożonego leku.

W patencie nr 176826 zaproponowano rozwiązanie częściowo eliminujące opisane wyżej wady poprzez zastosowanie skomplikowanej procedury oczyszczania handlowego Cremophoru EL, pozbawiające go niekorzystnych z punktu widzenia trwałości paklitakselu własności chemicznych lub dodając kwas zmniejszający stężenie anionów karboksylanowych w rozpuszczalniku, które niekorzystnie wpływają na trwałość substancji, oraz stosując bezwodny alkohol etylowy. Tak otrzymane roztwory charakteryzowały się znacznie większą trwałością i mogły być przechowywane przez dłuższy czas w temperaturze pokojowej bez widocznej utraty aktywności. Jednak po rozcieńczeniu płynem infuzyjnym istnieje ryzyko wytrącenia osadu i dlatego konieczne jest zastosowanie zestawu do infuzji zaopatrzonego w odpowiedni filtr.

Rozwiązanie to nie eliminuje jednak poważnej wady tak wytworzonego środka farmaceutycznego związanej z zastosowaniem Cremophoru EL, którego obecność w niektórych przypadkach w preparatach podawanych dożylnie może stwarzać zagrożenie w postaci wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego (Rowinnsky EK, et. al. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: 1247-59).

Również obecność alkoholu etylowego w preparacie przy kuracjach wymagających podawania dużych ilości leku może prowadzić do występowania objawów zatrucia.

W opisie patentowym 169372 przedstawiono sposoby wytwarzania roztworów paklitakselu o wyż szych stężeniach substancji aktywnej co ogranicza szkodliwe dział anie Cremophoru EL. Sposób ten pozwala również prawie całkowicie wyeliminować alkohol etylowy z preparatu, a więc w istotny sposób ograniczyć szkodliwe działanie drugiego ze składników leku.

Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie nowej postaci leku otrzymanego sposobem według wynalazku rozwiązuje wszystkie wymienione wyżej problemy związane ze stabilnością leku zaPL 203 300 B1 wierającego paklitaksel oraz pozwala na wyeliminowanie niektórych, stosowanych dotychczas, szkodliwych składników.

Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego zawierającego paklitaksel o wzorze 1, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że stanowi ją forma stała substancji aktywnej o dużej powierzchni, bezpostaciowa, ewentualnie z domieszką drobnokrystalicznej.

Sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego według wynalazku, polega tym, że krystaliczny paklitaksel rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, dioxan, etanol, lub ich mieszaninę, z ewentualnym dodatkiem wody, przy czym udział poszczególnych rozpuszczalników w mieszaninie wynosi od 5% do 95%, a zawartość wody wynosi od 0 do 60%, następnie otrzymany roztwór ewentualnie przesącza się, zamraża i prowadzi sublimacyjne usuwanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem w niskiej temperaturze, po czym ewentualnie rozdozowuje w warunkach zapewniających jałowość preparatu.

Korzystnie, w sposobie według wynalazku, roztwór paklitakselu ewentualnie przesączony, najpierw rozdozowuje się do pojemników, po czym zamraża i prowadzi się sublimacyjne usuwanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem w niskiej temperaturze.

W sposobie według wynalazku sublimacyjne usuwanie rozpuszczalnika, korzystnie prowadzi się w temperaturze od - 60°C do + 50°C.

Postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego według wynalazku jest bardzo trwała chemicznie i jednocześnie bardzo dobrze rozpuszczalna w rozmaitych, fizjologicznie akceptowanych układach rozpuszczalnikowych, umożliwiających podanie leku pacjentowi.

Paklitaksel izolowany z Taxus brevifolia lub otrzymywany na drodze syntez chemicznych jest substancją krystaliczną jak pokazano na fig. 1, której ciepło rozpuszczania w alkoholu etylowym wynosi - 66,6 J/g.

Nieoczekiwanie, substancja przygotowana sposobem według wynalazku to forma z przewagą struktury bezpostaciowej jak pokazano na fig. 2, która charakteryzuje się dwukrotnie niższym ciepłem rozpuszczania w etanolu od formy krystalicznej, wynoszącym - 32,4 J/g.

Ponieważ rozpuszczenie leku odbywa się bezpośrednio przed podaniem, nie występują komplikacje związane z trwałością tak przygotowanych roztworów, a mające miejsce w przypadku stosowanych dotychczas gotowych postaci leku w formie roztworów „podstawowych”.

Ponadto, ta stała forma paklitakselu nie ogranicza doboru dogodnych z punktu widzenia terapeutycznego rozpuszczalników.

Tak przygotowany lek jest trwały i może być rozpuszczany bezpośrednio przed podaniem w rozmaitych układach rozpuszczalnikowych zawierających takie składniki jak poliooksyetylenoglikole, polisorbaty, polioksyetylenowane kwasy tłuszczowe, etanol, frakcje fosfolipidów, lecytyny, emulsje wodno-tłuszczowe, glikol propylenowy, alkohol benzylowy, dimetyloacetamid, metyloacetamid, estry i etery kwasów tł uszczowych z cukrami, kopolimer tlenku etylenu i tlenku propylenu, glikocholan sodowy i inne. Otrzymane roztwory mogą być podawane wprost lub po rozcieńczeniu odpowiednim płynem infuzyjnym.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.

P r z y k ł a d I.

W 100 ml 1,4-dioksanu rozpuszczono 1500 mg paklitakselu. W warunkach aseptycznych otrzymany roztwór wyjałowiono przez sączenie stosując filtr teflonowy 0,2 μm. Następnie rozdozowano po 2 ml roztworu do jałowych szklanych fiolek pojemności 20 ml. Fiolki zaopatrzono w jałowe gumowe korki do liofilizacji. Fiolki umieszczono w liofilizatorze zaopatrzonym w urządzenie umożliwiające zamykanie fiolek po procesie suszenia sublimacyjnego. Roztwory zamrożono do temperatury -40°C. Proces suszenia prowadzono przy ciśnieniu 0,1 mbar podnosząc stopniowo temperaturę półki do +30°C. Po zakończonym procesie suszenia fiolki zamknięto i zredukowano próżnię. Po wyjęciu z liofilizatora fiolki zakapslowano i opatrzono stosowną etykietą. Każda fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Wykonany w ten sposób lek zawiera nie więcej niż 380 ppm dioksanu i jest trwały przez okres co najmniej 3 lat.

P r z y k ł a d II.

W 80 ml 1,4-dioksanu rozpuszczono 1500 mg paklitakselu. Dodano 20 ml wody. W warunkach aseptycznych otrzymany roztwór wyjałowiono przez sączenie stosując filtr teflonowy 0,2 μm. Następnie, rozdozowano po 2 ml roztworu do jałowych szklanych fiolek pojemności 20 ml. Fiolki zaopatrzono w jałowe gumowe korki do liofilizacji. Fiolki umieszczono w liofilizatorze zaopatrzonym w urządzenie

PL 203 300 B1 umożliwiające zamykanie fiolek po procesie suszenia sublimacyjnego. Roztwory zamrożono do temperatury -40°C. Proces suszenia prowadzono przy ciśnieniu 0,1 mbar podnosząc stopniowo temperaturę półki do +30°C. Po zakończonym procesie suszenia fiolki zamknięto i zredukowano próżnię. Po wyjęciu z liofilizatora fiolki zakapslowano i opatrzono stosowną etykietą. Każda fiolka zawierała 30 mg paklitakselu.

Wykonany w ten sposób lek zawiera nie więcej niż 380 ppm dioksanu i jest trwały przez okres co najmniej 3 lat.

P r z y k ł a d III.

W 50 ml 1,4-dioksanu rozpuszczono 1500 mg paklitakselu. Dodano 50 ml wody. W warunkach aseptycznych otrzymany roztwór wyjałowiono przez sączenie stosując filtr teflonowy 0,2 μm. Następnie, rozdozowano po 2 ml roztworu do jałowych szklanych fiolek pojemności 20 ml. Fiolki zaopatrzono w jałowe gumowe korki do liofilizacji. Fiolki umieszczono w liofilizatorze zaopatrzonym w urządzenie umożliwiające zamykanie fiolek po procesie suszenia sublimacyjnego. Roztwory zamrożono do temperatury - 40°C. Proces sublimacji rozpuszczalników prowadzono przy ciśnieniu 0,1 mbar podnosząc stopniowo temperaturę półki do +30°C. Po zakończonym procesie suszenia fiolki zamknięto i zredukowano próżnię. Po wyjęciu z liofilizatora fiolki zakapslowano i opatrzono stosowną etykietą. Każda fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Wykonany w ten sposób lek zawiera nie więcej niż 380 ppm dioksanu i jest trwały przez okres co najmniej 3 lat.

P r z y k ł a d IV.

Do 40 ml 1,4-dioksanu dodano 30 ml etanolu. W rozpuszczalniku tym rozpuszczono 1500 mg paklitakselu. Dodano 30 ml wody. W warunkach aseptycznych otrzymany roztwór wyjałowiono przez sączenie stosując filtr teflonowy 0,2 μm. Następnie, rozdozowano po 2 ml roztworu do jałowych szklanych fiolek pojemności 20 ml. Fiolki zaopatrzono w jałowe gumowe korki do liofilizacji. Fiolki umieszczono w liofilizatorze zaopatrzonym w urządzenie umożliwiające zamykanie fiolek po procesie suszenia sublimacyjnego. Roztwory zamrożono do temperatury -50°C. Proces suszenia prowadzono przy ciśnieniu 0,1 mbar podnosząc stopniowo temperaturę półki do +40°C. Po zakończonym procesie suszenia fiolki zamknięto i zredukowano próżnię. Po wyjęciu z liofilizatora fiolki zakapslowano i opatrzono stosowną etykietą. Każda fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Wykonany w ten sposób lek zawiera nie więcej niż 380 ppm dioksanu, 0,5% etanolu i jest trwały przez okres co najmniej 3 lat.

P r z y k ł a d V.

Postępując jak w Przykładzie I rozpuszczano 1500 mg paklitakselu w 100 ml różnych rozpuszczalników, których skład przedstawiono w poniższej tabeli:

	acetonitryl	1,4-dioksan	etanol	woda
a	5%	90%	0%	5%
b	0%	80%	10%	10%
c	10%	60%	0%	30%
d	0%	50%	20%	30%
e	10%	80%	5%	5%

Otrzymane w wyniku liofilizacji roztworów od a - e preparaty charakteryzowały się bezpostaciową formą i były chemicznie trwałe przez okres 3 lat.

P r z y k ł a d VI.

Do liofilizatu uzyskanego według przykładu I - V dodano 5 ml jałowego rozpuszczalnika o składzie: 1980 mg bezwodnego etanolu i 2635 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego. Paklitaksel natychmiast ulega całkowitemu rozpuszczeniu. Otrzymany roztwór jest trwały co najmniej 2 lata w temperaturze +4°C i co najmniej 3 miesiące w temperaturze pokojowej. Roztwór ten, stanowiący koncentrat dodaje się do odpowiedniego płynu infuzyjnego co przedstawiono w przykładzie VII.

P r z y k ł a d VII.

Do liofilizatu uzyskanego według przykładu I - V dodano 5 ml jałowego rozpuszczalnika o składzie: 300 mg polisorbatu 80, 3400 mg farmakopealnego polioksyetylenoglikolu 300 i 1300 mg bezwodnego etanolu. Paklitaksel natychmiast uległ całkowitemu rozpuszczeniu. Otrzymany roztwór jest

PL 203 300 B1 trwały w temperaturze pokojowej co najmniej 8 godzin. Roztwór ten, stanowiący koncentrat dodaje się do odpowiedniego płynu infuzyjnego co przedstawiono w przykładzie VII.

P r z y k ł a d VIII.

Koncentrat uzyskany w przykładzie V i VII rozcieńczono przed podaniem pacjentowi drogą dożylną w celu uzyskania końcowego stężenia paklitakselu 0,3 - 1,2 mg/ml. Do rozcieńczania stosowano 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór glukozy oraz inne płyny infuzyjne jak: roztwór Ringera, mieszaninę 5% roztworu glukozy z 0,9% roztworem chlorku sodu, mieszaninę 5% roztworu glukozy z roztworem Ringera, 5% roztwór sorbitolu, 6% roztwór dekstranu, 10% lub 20% lub 30% emulsję wodno-tłuszczową do żywienia pozajelitowego. Roztwory takie są trwałe w temperaturze pokojowej przez co najmniej 6 godzin, co umożliwia bezpieczną aplikację leku choremu.

P r z y k ł a d IX.

150 mg liofilizatu otrzymanego według przykładu I - V dodano do 500 ml 30% emulsji oleju sojowego do wlewu dożylnego. Uzyskany płyn mieszano starannie do całkowitego rozpuszczenia paklitakselu. Otrzymana emulsja jest trwała w temperaturze pokojowej co najmniej 8 godzin i może być podawana pacjentowi drogą dożylną.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego zawierającego paklitaksel o wzorze 1, znamienna tym, że stanowi ją stała, bezpostaciowa forma substancji aktywnej, o dużej powierzchni, ewentualnie z domieszką drobnokrystalicznej.
2. Sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego, znamienny tym, że krystaliczny paklitaksel rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, dioxan, etanol, lub ich mieszaninę, z ewentualnym dodatkiem wody, przy czym udział poszczególnych rozpuszczalników w mieszaninie wynosi od 5% do 95%, a zawartość wody wynosi od 0 do 60%, nastę pnie otrzymany roztwór ewentualnie przesą cza się , zamraża i prowadzi sublimacyjne usuwanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem w niskiej temperaturze, po czym ewentualnie rozdozowuje zapewniając jałowość preparatu.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że roztwór paklitakselu przesączony przez filtr wyjaławiający najpierw rozdozowuje się w warunkach aseptycznych do pojemników po czym zamraża i prowadzi się sublimacyjne usuwanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciś nieniem w niskiej temperaturze.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że sublimacyjne usuwanie rozpuszczalnika prowadzi się w temperaturze od -60°C do +50°C.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że udział poszczególnych rozpuszczalników w mieszaninie wynosi od 5% do 95%, a zawartość wody wynosi od 1 do 60%.