CZ20031421A3

CZ20031421A3 - Stabilní farmaceutická forma léku proti rakovině

Info

Publication number: CZ20031421A3
Application number: CZ20031421A
Authority: CZ
Inventors: Stanislaw Janicki; Malgorzata Sznitowska; Wladyslaw Karas; Zdzislaw Mroczek; Andrzej Tyrala; Iwona Czarnecka
Original assignee: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Spólka Akcyjna; Instytut Chemii Organicznej Pan
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2004-06-16
Also published as: SI21138A; WO2002036582A1; CZ300836B6; PL203300B1; DE60122384T2; AU2002212863A1; SK6292003A3; HK1060733A1; BG65985B1; LT5069B; SK287850B6; PL343615A1; SI21138B; ZA200303276B; EP1363892B1; DE60122384D1; HUP0303089A2; UA75620C2; LT2003031A; RU2236227C1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká stabilní farmaceutické formy léku proti rakovině a způsobu výroby stabilní farmaceutické formy léku proti rakovině, který obsahuje výlučně nebo jako přídavek k jiným aktivním substancím chemickou sloučeninu nerozpustnou ve vodě s názvem paklitaxel, jejíž vzorec se uvádí na obr. 1.

Dosavadní stav techniky

Paklitaxel na obr. 1 je známá sloučenina izolovaná z kůry stromu Taxus brevifolia nebo získaná chemickou syntézou.

V medicíně se tato sloučenina používá na léčení maligních novotvarů resistentních k jiným způsobům léčby (W. J. Slichenmyer, D. D. Von Hoff: New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990, 30, 770-88; E.K. Rowinnsky a spol.: Taxol; a novel investigational antimicrotubule agent. J. Nati. Cancer Inst. 1990, 82, 1247-59; H.

J. Long; Paclitaxel (Taxol); a novel anticancer chemotherapeutic drug. Mayo Clin. Proč. 1994, 69, R. C. Donehower: Paclitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995, 332; a další články).

Při léčbě rakoviny se paklitaxel aplikuje intravenózně, a proto je nezbytné připravit roztoky vhodné koncentrace v biologicky kompatibilních rozpouštěcích systémech.

Velice malá rozpustnost paklitaxelu ve vodě neumožňuje jeho přímé podávání v klasických, běžně užívaných infúzních tekutinách. Dosud se proto výlučně používají komerční formy • · · ·

• · · · ··· ····· • · · · • · · léčiv, které obsahují paklitaxel ve formě „zásaditých roztoků této substance ve směsi polárního rozpouštědla a povrchově aktivní látky, které nelze pacientovi injektovat přímo, ale pouze po předchozím zředění s infúzní tekutinou.

Nej lepší známý systém dvou rozpouštědel používaný pro přípravu „zásaditých roztoků paklitaxelu je směs polyoxyethylenovaného ricinového oleje, známého pod obchodním názvem Cremophor EL, a ethylalkoholu. Charakteristickým rysem těchto roztoků jě, že po naředění s infúzní tekutinou se může tvořit sraženina. Chemická stabilita paklitaxelu v takových roztocích je navíc nízká. Již po dvouměsíčním skladování při teplotě 25 °C se pozorovalo 10 % snížení obsahu aktivní substance a po dvaadvaceti měsících byl obsah paklitaxelu pouze 67 % svého původního množství. Za zvýšených teplot byla rychlost rozkladu podstatně vyšší. Nestabilita paklitaxelu v takových roztocích souvisí s chemickými vlastnostmi Cremophoru EL a s přítomností i nepatrného množství vody v ethylalkoholu. Je zřejmé, že takový přípravek má velmi omezené použití a jeho podávání pacientovi představuje skutečné riziko vyplývající z podávání příliš nízké dávky léčivé látky vzhledem k jejímu rozkladu.

Způsob, který částečně vylučuje výše zmíněné nevýhody, byl navržen v patentu č. 176826. Skládal se z komplexního komerčního čištění Cremaphoru EL tak,áby se vyloučily ty chemické vlastnosti paklitaxelu, které ohrožují jeho stabilitu, nebo z přídavku kyseliny, aby se snížila koncentrace karboxylových anionů v rozpouštědle, která ovlivňuje stabilitu substance, nebo se použil bezvodý ethylalkohol. Tímto způsobem získané roztoky byly významně stabilnější a mohly se uchovávat delší dobu při laboratorní teplotě bez zjevné ztráty aktivity. Po naředění těchto roztoků infúzní tekutinou nicméně přetrvává riziko srážení, a proto je nezbytné používat infúzní soupravu • · · · opatřenou vhodným filtrem.

Výše popsaný způsob nicméně nevylučuje vážnou nevýhodu takto vyráběného léčiva, která souvisí s použitím Cremophoru EL, jehož přítomnost v lékových produktech aplikovaných intravenózně může v některých případech vést k riziku anafylaktického šoku (Ε. K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, <J. Nati. Cancer Inst., 1990, 82, 1247-59).

Kromě toho přítomnost ethylalkoholu v lékovém výrobku může vést v případě dávkovačích režimů, které vyžadují podávání velkých množství léku, k symptomům opilosti.

V popisu patentu 169372 se prezentoval způsob výroby roztoků paklitaxelu s vyššími koncentracemi aktivní látky, který snižuje škodlivé působení Cremophoru EL. Způsob také umožňuje téměř úplně vyloučit ethylalkohol z přípravku, a tím významně snížit škodlivý účinek této druhé složky léku.

Neočekávaně se ukázalo, že použití nové farmaceutické formy získané způsobem podle tohoto vynálezu řešilo všechny výše zmíněné problémy stability lékové formy obsahující paklitaxel a umožnilo vyloučit některé dosud používané škodlivé složky.

Podstata vynálezu

Stabilní farmaceutická forma léku proti rakovině obsahující paklitaxel znázorněný na obr. 1 se podle předloženého vynálezu vyznačuje tím, že se jedná o pevnou amorfní formu aktivní substance s velkým povrchem, eventuálně s přímíseninou určitého množství droboučkých krystalků.

• · • · · ·

Způsob výroby stabilní farmaceutické formy léku proti rakovině se podle vynálezu skládá z rozpuštění krystalického paklitaxelu v neutrálním organickém rozpouštědle, které se vybere ze skupiny zahrnující acetonitril, dioxan, ethanol, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, s eventuálním přídavkem vody za předpokladu, že obsah jednotlivých rozpouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 % do 95 %, kdežto obsah vody je v rozmezí od 0 do 60 %, přičemž se výsledný roztok případně filtruje, zmrazí a rozpouštědla se odstraní při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku a potom se přípravek eventuálně rozdělí do dávek v podmínkách zajišťujících jeho sterilitu.

Případně filtrovaný roztok paklitaxelu se ve výhodném způsobu tohoto vynálezu nejdříve dávkuje do lékovek a potom se zmrazí a rozpouštědlo se odstraní při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku.

Odstranění rozpouštědla sublimací se při způsobu tohoto vynálezu výhodně provede při teplotě pohybující se v rozmezí od -60 °C do +50 °C.

Farmaceutická forma léku proti rakovině podle tohoto vynálezu je chemicky velmi stabilní a současně se bez omezení rozpouští v rozličných biologicky kompatibilních systémech rozpouštědel, což umožňuje její podávání pacientovi.

Paklitaxel izolovaný z Taxus brevifolia nebo získaný chemickými syntézami je krystalickou látkou znázorněnou na obr. 2, jejíž rozpouštěcí teplo v ethylalkoholu je 66,6 J/g.

Neočekávaně se ukázalo, že látka připravená způsobem podle tohoto vynálezu byla formou, ve které převažovala amorfní struktura znázorněná na obr. 3. a jejíž rozpouštěcí teplo v ethanolu se rovná 32,4 J/g, což je dvakrát nižší hodnota ve • · · A ♦ · ··· · · · A ·· ···· · · · · · · A * AAA A AAA AAAAA

AAAA AAA* *··’*··* Ϊ srovnání s krystalickou formou.

Protože se sloučenina rozpouští bezprostředně před její aplikací, odpadají komplikace spojené se stabilitou takto připravených roztoků, kdežto v případě dosud dostupných „zásaditých roztoků se takové komplikace ve finálním přípravku registruj 1.

Stabilní forma paklitaxelu navíc neomezuje výběr vhodných rozpouštědel pro terapii.

Lék připravený výše uvedeným způsobem je stabilní a lze jej rozpustit bezprostředně před jeho aplikací v rozličných systémech rozpouštědel obsahujících takové složky jako polyoxyethylenglykoly, polysorbáty, polyoxyethylenované mastné kyseliny, ethanol, frakce fosfolipidů, lecitiny, emulze oleje ve vodě, propylenglykol, benzylalkohol, dimethylacetamid, methylacetamid, sacharináty a ethery mastných kyselin, kopolymer ethylenoxidu, kopolymer propylenoxidu, glykocholát sodný a jiné. Získané roztoky lze aplikovat přímo nebo po jejich naředění vhodnou infúzní tekutinou.

Provedení vynálezu se prezentuje následujícími příklady.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje chemickou strukturu paklitaxelu.

Obr. 2 znázorňuje mikrofotografii krystalické formy paklitaxelu.

Obr. 3 znázorňuje mikrofotografii amorfní formy paklitaxelu podle předloženého vynálezu.

• · • A

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ve 100 mL 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2. pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 mL v dávkách po 2 mL. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lahviček po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušícího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.

Příklad 2

V 80 mL 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Přidalo se 20 mL vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr.

Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 mL v dávkách po 2 mL. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušícího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a • · · 4 · ·

4 4 • •44 odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.

Příklad 3

V 50 mL 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Přidalo se 50 mL vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr.

Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 mL v dávkách po 2 mL. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušícího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.

Příklad 4

Do 40 mL 1,4-dioxanu Se přidalo 30 mL ethanolu. V tomto rozpouštědle se rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Přidalo se 30 mL vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 mL v dávkách po 2 mL. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -50 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = • ·

100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušícího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu, 0,5 % ethanolu a je stabilní nejméně tři roky.

Příklad 5

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se 1500 mg paklitaxelu rozpustilo ve 100 mL různých rozpouštědel, jejichž složení se uvádí v níže uvedené tabulce:

	Acetonitril	1,4-dioxan	Ethanol	Voda
a	5 %	90 %	0 %	5 %
b	0 %	80 %	10 %	10 %
c	10 %	60 %	0 %	30 %
d	0 %	50 %	20 %	30 %
e	10 %	80 %	5 %	5 %

Přípravky získané jako výsledek vysušení rozpouštědel za mrazu od složení a do složení e měly amorfní strukturní formu a byly stabilní tři roky.

Příklad 6

K substancím vysušeným za mrazu, které se získaly podle příkladů 1 až 5, se přidalo 5 mL sterilního rozpouštědla sestávajícího z 1980 mg bezvodého ethanolu a 2635 mg polyoxyethylenováného ricinového oleje, Paklitaxel se okamžitě zcela rozpustil. Výsledný roztok je stabilní nejméně dva roky při teplotě +4 °C a nejméně tři měsíce při laboratorní teplotě. Tento roztok, který je koncentrátem, se přidal do příslušné ·· 4444 ·· 4··· ·· « ··· · · 4 · · ·

4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 • 444 4 · · · 44444 • · · · · · 444 ···· 444 44 ·· ·· ₉ infúzní tekutiny, jak se uvádí v příkladu 8.

Příklad 7

K substancím vysušeným za mrazu, které se získaly podle příkladů 1 až 5, se přidalo 5 mL sterilního rozpouštědla sestávajícího z 300 mg polysorbátů 80, 3400 mg polyoxyethylenglykolu 300 podle farmakokopei a 1300 mg bezvodého ethanolu. Paklitaxel se okamžitě zcela rozpustil. Výsledný roztok je stabilní při laboratorní teplotě nejméně osm hodin. Tento roztok, který je koncentrátem, se přidal do příslušné infúzní tekutiny, jak se uvádí v příkladu 8.

Příklad 8

Koncentrát získaný v příkladech 6 a 7 se zředil pro jeho intravenózní aplikaci pacientovi tak, že se získala konečná koncentrace paklitaxelu od 0,3 - 1,2 mg/mL. Pro naředění se použil: 0,9 % roztok chloridu sodného, 5 % roztok glukosy a další infúzní tekutiny, například Ringerův roztok, směs 5 % roztoku glukosy s 0,9 % roztokem chloridu sodného, směs 5 % roztoku glukosy s Ringerovým roztokem, 5 % roztok sorbitolu, 6 % roztok dextranu, 10 % nebo 20 % či 30 % emulze oleje ve vodě pro parenterální vyživování. Takové roztoky jsou stabilní při laboratorní teplotě přinejmenším šest hodin, což umožňuje jejich bezpečnou aplikaci pacientovi.

Příklad 9

Do 500 mL 30 % emulze sojového oleje pro intravenózní infuzi se přidalo 150 mg substance vysušené za mrazu, která se získala podle příkladů 1 až 5. Získaná tekutina se pečlivě míchala, dokud se paklitaxel zcela nerozpustil. Výsledná emulze φφ φφφφ φ φ φ φφφφ φ φ φ · φφφφ φφφ ·· φφφφ φφ φ • * φ φφφ • · · φφφφ • * φφφφ φφφ • φφφ φ φ φ je stabilní při laboratorní teplotě přinejmenším osm hodin a lze jí podávat pacientovi intravenózní cestou.

9999 *· 4444 • 9 • 444 •4 · · · ·

9 9 9 9 9 9 * 999 9 999 9 9999 * · ···· 4 4 4 •444 444 44 44 99 4

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilní farmaceutická forma léku proti rakovině, která obsahuje paklitaxel uvedený na obr. 1, vyznačující se tím, že se jedná o pevnou amorfní formu aktivní substance s velkým povrchem, eventuálně s přimíseninou určitého množství drobných krystalků.
2. Způsob získání stabilní farmaceutické formy léku proti rakovině vyznačující se tím, že se krystalický paklitaxel rozpustí v neutrálním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitril, dioxan, ethanol nebo ve směsi těchto rozpouštědel, s případným přídavkem vody za předpokladu, že obsah jednotlivých rozpouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 % do 95 %, kdežto obsah vody je rozmezí od Q do 60 %, přičemž se výsledný roztok případně filtruje, zmrazí a rozpouštědla se odstraní při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku a potom se přípravek eventuálně rozdělí do dávek v podmínkách zajišťujících jeho sterilitu.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že se roztok paklitaxelu přefiltrovaný přes sterilní filtr nejdříve dávkuje do lékovek v aseptických podmínkách a potom se zmrazí a rozpouštědla se odstraní při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se odstranění rozpouštědla sublimací provede při teplotě pohybující se od -60 °C do +50 °C.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se obsah jednotlivých rozpouštědel ve směsi je od 5 a obsah vody je od 1 % do 60 %.