SK287850B6 - Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug - Google Patents
Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug Download PDFInfo
- Publication number
- SK287850B6 SK287850B6 SK629-2003A SK6292003A SK287850B6 SK 287850 B6 SK287850 B6 SK 287850B6 SK 6292003 A SK6292003 A SK 6292003A SK 287850 B6 SK287850 B6 SK 287850B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- solvents
- mixture
- range
- vials
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
The method for production of the stable pharmaceutical form of paclitaxel as an anticancer drug consists in dissolution of crystalline paclitaxel in a neutral organic solvent selected from the group comprising acetonitrile, dioxane, ethanol, or a mixture of those solvents, with possible addition of water, providing that the content of individual solvents in the mixture is in the range of 5 % to 95 %, while the content of water is in the range of 0 to 60 %; the resulting solution is possibly filtered, frozen, and solvents are removed by sublimation under reduced pressure, at a low temperature, and thereafter the preparation is possibly distributed into doses in conditions assuring its sterility.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy stabilnej farmaceutickej formy liečiva proti rakovine, paklitaxelu. Vzorec paklitaxelu sa uvádza na obr. 1.
Doterajší stav techniky
Paklitaxel je známa zlúčenina izolovaná z kôry stromu Taxus brevifolia alebo získaná chemickou syntézou. V medicíne sa táto zlúčenina používa na liečenie malígnych novotvarov rezistentných proti iným spôsobom liečby (W. J. Slichenmyer, D. D. Von Hoff: New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990, 30, 770-88; E.K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1247-59; H. J. Long: Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemo-therapeutic drug. Mayo Clin. Proc. 1994, 69, R. C. Donehower: Paclitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995, 332; a ďalšie články).
Pri liečení rakoviny sa paklitaxel aplikuje intravenózne, a preto je nutné pripraviť roztoky s vhodnou koncentráciou v biologicky kompatibilných rozpúšťacích systémoch.
Veľmi malá rozpustnosť paklitaxelu vo vode neumožňuje jeho priamu aplikáciu v klasických, bežne používaných infúznych tekutinách. Doteraz sa preto výlučne používajú komerčné formy liečiv, ktoré obsahujú paklitaxel vo forme „zásaditých“ roztokov tejto substancie v zmesi polárnych rozpúšťadiel a povrchovo aktívnej látky, ktoré sa nemôžu pacientovi injektovať priamo, ale len po predchádzajúcom zriedení s infúznou tekutinou.
Najlepší známy systém dvoch rozpúšťadiel používaný na prípravu „zásaditých“ roztokov paklitaxelu je zmes ricinooleymakrogolu, známeho pod obchodným názvom Cremophor EL, a etylalkoholu. Charakteristickým rysom týchto roztokov je, že po nariedení s infúznou tekutinou sa môže tvoriť zrazenina. Chemická stabilita paklitaxelu v takých roztokoch je navyše nízka. Už po dvojmesačnom skladovaní pri teplote 25 °C sa pozorovalo 10 % zníženie obsahu aktívnej substancie a po dvadsiatich dvoch mesiacoch bol obsah paklitaxelu len 67 % svojho pôvodného množstva. Za zvýšených teplôt bola rýchlosť rozkladu podstatne vyššia. Nestabilita paklitaxelu v takých roztokoch súvisí s chemickými vlastnosťami Cremophoru EL a s prítomnosťou aj nepatrného množstva vody v etylalkohole. Je zrejmé, že taký prípravok má veľmi obmedzené použitie a jeho podávanie pacientovi predstavuje skutočné riziko vyplývajúce z podávania príliš nízkej dávky liečivej látky vzhľadom na jej rozklad.
Richard T. Liggins et al. (J. Pharm. Sci. 86, str. 1458 [1997]) charakterizovali vlastnosti v pevnom stave bezvodého paklitaxelu („paklitaxelu I“), a paklitaxel dihydrátu. Vzorky boli analyzované diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), termogravimetrickou analýzou (TGA) a spektrom práškovej rôntgenovej difrakcie. DSC paklitaxel dihydrátu poskytla celkom dehydratovaný paklitaxel („dehydratovaný paklitaxel*2H2O”), ktorý bol potom pri vyšších teplotách konvertovaný na semikryštalický materiál („paclitaxel I/am“). Spektrum práškovej rôntgenovej difrakcie potvrdilo, že paklitaxel I, paklitaxel dihydrát a dehydratovaný paklitaxel I/am sú rozdielne látky. Tieto látky sa ani nesprávajú rovnako pri analýze DSC. Disolučné štúdie ukázali existenciu dihydrátovej formy paklitaxelu, ako stabilnej formy, ktorá je v rovnováhe s vodou pri 37 °C, ale dehydratuje sa pri teplote > 45 °C.
Spôsob, ktorý čiastočne vylučuje zmienené nevýhody, sa navrhoval v patente č. 176826. Skladal sa z komplexného komerčného čistenia Cremaphoru EL tak, aby sa vylúčili tie chemické vlastnosti paklitaxelu, ktoré ohrozujú jeho stabilitu, alebo z prídavku kyseliny, aby sa znížila koncentrácia karboxylových aniónov v rozpúšťadle, ktorá ovplyvňuje stabilitu substancie, alebo sa použil bezvodý etylalkohol. Týmto spôsobom získané roztoky boli významne stabilnejšie a mohli sa uchovávať dlhší čas pri laboratórnej teplote bez zjavnej straty aktivity. Po nariedení týchto roztokov infúznou tekutinou napriek tomu pretrváva riziko zrážania, a preto je nutné používať infúznu súpravu vybavenú vhodným filtrom.
Opísaný spôsob napriek tomu nevylučuje vážnu nevýhodu takto vyrábaného liečiva, ktorá súvisí s použitím Cremophoru EL, prítomnosť ktorého v liečivých výrobkoch aplikovaných intravenózne, môže v niektorých prípadoch viesť k riziku anafylaktického šoku (E. K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, J. Natl. Cancer Inst., 1990, 82, 1247-59).
Okrem toho prítomnosť etylalkoholu v liečivom výrobku môže spôsobiť v prípade dávkovacích režimov, ktoré vyžadujú podávanie veľkého množstva lieku, k symptómom opilosti.
V opise patentu 169372 sa prezentoval spôsob výroby roztokov paklitaxelu s vyššími koncentráciami aktívnej látky, ktorý znižuje škodlivé pôsobenie Cremophoru EL. Tento spôsob výroby tiež umožňuje skoro úplne vylúčiť z prípravku etylalkohol, a tým významne znížiť škodlivý účinok tejto druhej zložky lieku.
Neočakávane sa ukázalo, že použitie novej farmaceutickej formy získanej spôsobom podľa tohto vynálezu riešilo všetky skôr zmienené problémy stability liekovej formy obsahujúcej paklitaxel a umožnilo vylúčiť niektoré dosiaľ používané škodlivé zložky.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy stabilnej farmaceutickej formy paklitaxelu, ako liečiva proti rakovine, pri ktorom sa kryštalický paklitaxel rozpúšťa v neutrálnom organickom rozpúšťadle vybranom z acetonitrilu, dioxánu, etanolu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, s prípadným prídavkom vody, za predpokladu, že obsah jednotlivých rozpúšťadiel v zmesi je v rozmedzí od 5 % do 95 %, zatiaľ čo obsah vody je do 60 %, pričom výsledný roztok sa prípadne filtruje, zmrazuje a rozpúšťadlá sa odstraňujú pri nízkej teplote sublimáciou pri zníženom tlaku a potom sa prípravok prípadne rozdeľuje do dávok za podmienok zabezpečujúcich jeho sterilitu.
Pri prednostnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa roztok paklitaxelu prefiltrovaný cez sterilizačný filter najskôr za aseptických podmienok dávkuje do liekoviek a potom sa zmrazuje a rozpúšťadlá sa odstraňujú pri nízkej teplote sublimáciou pri zníženom tlaku. Odstránenie rozpúšťadla sublimáciou sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -60 °C do +50 °C.
Výhodný obsah jednotlivých rozpúšťadiel v zmesi je v rozmedzí od 5 % do 95 % a výhodný obsah vody je v rozmedzí od 1 % do 60 %.
Farmaceutická forma lieku proti rakovine podľa tohto vynálezu je chemicky veľmi stabilná a súčasne sa bez obmedzenia rozpúšťa v rozličných biologicky kompatibilných systémoch rozpúšťadiel, čo umožňuje jej podávanie pacientovi.
Paklitaxel izolovaný z Taxus brevifolia alebo získaný chemickými syntézami je kryštalická látka znázornená na obr. 2, ktorej rozpúšťacie teplo v etylalkohole je 66,6 J/g.
Neočakávane sa ukázalo, že látka pripravená spôsobom podľa tohto vynálezu bola formou, v ktorej prevažovala amorfná štruktúra znázornená na obr. 3 a ktorej rozpúšťacie teplo v etanole sa rovná 32,4 J/g, čo je dvakrát nižšia hodnota pri porovnaní s kryštalickou formou.
Pretože sa zlúčenina rozpúšťa bezprostredne pred jej aplikáciou, odpadajú komplikácie spojené so stabilitou takto pripravených roztokov, zatiaľ čo pri konečnej formulácii vo forme doteraz dostupných „zásaditých“ roztokov sa také komplikácie pozorovali.
Stabilná forma paklitaxelu navyše neobmedzuje výber vhodných rozpúšťadiel na terapiu.
Uvedeným spôsobom pripravený liek je stabilný a môže sa bezprostredne pred aplikáciou rozpustiť v rozličných systémoch rozpúšťadiel, ktoré obsahujú také zložky, ako makrogoly, polysorbáty, makrogolové mastné kyseliny, etanol, frakcie fosfolipidov, lecitíny, emulzie oleja vo vode, propylénglykol, benzylalkohol, dimetylacetamid, metylacetamid, sacharináty a étery mastných kyselín, kopolymér etylénoxidu, kopolymér propylénoxidu, glykocholát sodný a iné. Získané roztoky sa môžu aplikovať priamo alebo po ich nariedení vhodnou infúznou tekutinou.
Uskutočnenie vynálezu sa prezentuje nasledujúcimi príkladmi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 predstavuje chemickú štruktúru paklitaxelu.
Obr. 2 znázorňuje mikrofotografiu kryštalickej formy paklitaxelu.
Obr. 3 znázorňuje mikrofotografiu amorfnej formy paklitaxelu podľa predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V 100 mL 1,4-dioxánu sa rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Výsledný roztok sa sterilizoval za aseptických podmienok filtráciou cez 0,2 pm teflónový filter. Potom sa roztokom plnili sterilné sklenené liekovky s objemom 20 mL v dávkach po 2 mL. Liekovky boli vybavené sterilnými gumovými uzávermi na sušenie za mrazu. Liekovky sa vložili do vymrazovacej sušiarne vybavenej zariadením na uzatváranie liekoviek po skončení procesu sublimačného sušenia. Roztoky sa zmrazili na teplotu mínus 40 °C. Sušenie sa uskutočňovalo pri tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšovaním teploty platničky až na +30 °C. Po skončení sušiaceho procesu sa liekovky zavreli a vákuum sa zrušilo. Po vytiahnutí sa liekovky vybavili čiapočkou a zodpovedajúcim štítkom. Každá liekovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Liek získaný týmto spôsobom neobsahoval viac ako než 380 ppm dioxánu a je stabilný najmenej tri roky.
Príklad 2
V 80 mL 1,4-dioxánu sa rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Pridalo sa 20 mL vody. Výsledný roztok sa sterilizoval za aseptických podmienok filtráciou cez 0,2 pm teflónový filter. Potom sa roztokom plnili sterilné sklenené liekovky s objemom 20 mL v dávkach po 2 mL. Liekovky boli vybavené sterilnými gumovými uzávermi na sušenie za mrazu. Liekovky sa vložili do vymrazovacej sušiarne vybavenej zariadením na zatváranie liekoviek po skončení procesu sublimačného sušenia. Roztoky sa zmrazili na teplotu -40 °C. Sušenie sa uskutočňovalo pri tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšovaním teploty platničky až na +30 °C. Po skončení sušiaceho procesu sa liekovky zavreli a vákuum sa zrušilo. Po vytiahnutí sa liekovky vybavili čiapočkou a zodpovedajúcim štítkom. Každá liekovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Liek získaný týmto spôsobom neobsahoval viac ako 380 ppm dioxánu aje stabilný najmenej tri roky.
Príklad 3
V 50 mL 1,4-dioxánu sa rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Pridalo sa 50 mL vody. Výsledný roztok sa sterilizoval za aseptických podmienok filtráciou cez 0,2 pm teflónový filter. Potom sa roztokom plnili sterilné sklenené liekovky s objemom 20 mL v dávkach po 2 mL. Liekovky boli vybavené sterilnými gumovými uzávermi na sušenie za mrazu. Liekovky sa vložili do vymrazovacej sušiarne vybavenej zariadením na zatváranie liekoviek po skončení procesu sublimačného sušenia. Roztoky sa zmrazili na teplotu -40 °C. Sušenie sa uskutočňovalo pri tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšovaním teploty platničky až na +30 °C. Po skončení sušiaceho procesu sa liekovky zavreli a vákuum sa zrušilo. Po vytiahnutí sa liekovky vybavili čiapočkou a zodpovedajúcim štítkom. Každá liekovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Liek získaný týmto spôsobom neobsahoval viac ako 380 ppm dioxánu aje stabilný najmenej tri roky.
Príklad 4
Do 40 mL 1,4-dioxánu sa pridalo 30 mL etanolu. V tomto rozpúšťadle sa rozpustilo 1500 mg paklitaxelu. Pridalo sa 30 mL vody. Výsledný roztok sa sterilizoval za aseptických podmienok filtráciou cez 0,2 pm teflónový filter. Potom sa roztokom plnili sterilné sklenené liekovky s objemom 20 mL v dávkach po 2 mL. Liekovky boli vybavené sterilnými gumovými uzávermi na sušenie za mrazu. Liekovky sa vložili do vymrazovacej sušiarni vybavenej zariadením na zatváranie liekoviek po skončení procesu sublimačného sušenia. Roztoky sa zmrazili na teplotu mínus 50 °C. Sušenie sa uskutočňovalo pri tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšovaním teploty platničky až na +30 °C. Po skončení sušiaceho procesu sa liekovky zavreli a vákuum sa zrušilo. Po vytiahnutí sa liekovky vybavili čiapočkou a zodpovedajúcim štítkom. Každá liekovka obsahovala 30 mg paklitaxelu. Liek získaný týmto spôsobom neobsahoval viac ako 380 ppm dioxánu, 0,5 % etanolu aje stabilný najmenej tri roky.
Príklad 5
Rovnakým spôsobom ako v príklade 1 sa 1500 mg paklitaxelu rozpustilo v 100 mL rôznych rozpúšťadiel, ktorých zloženie sa uvádza v uvedenej tabuľke:
Acetonitril | 1,4-dioxán | Etanol | Voda | |
a | 5% | 90% | 0% | 5% |
b | 0% | 80% | 10% | 10% |
C | 10% | 60% | 0% | 30% |
d | 0% | 50% | 20% | 30% |
e | 10% | 80% | 5% | 5% |
Prípravky získané ako výsledok sušenia rozpúšťadiel vymrazovaním od zloženia a do zloženia e mali amorfnú štruktúrnu formu a bolí stabilné tri roky.
Príklad 6
K substanciám vysušeným vymrazovaním, ktoré sa získali podľa príkladov 1 až 5, sa pridalo 5 mL sterilného rozpúšťadla skladajúceho sa z 1980 mg bezvodého etanolu a 2635 mg ricinooleylmakrogolu. Paklitaxel sa okamžite úplne rozpustil. Výsledný roztok je stabilný najmenej dva roky pri teplote + 4 °C a najmenej tri mesiace pri laboratórnej teplote. Tento roztok, ktorý je koncentrátom, sa pridal do príslušnej infúznej tekutiny, ako sa uvádza v príklade 8.
Príklad 7
K substanciám vysušeným vymrazovaním, ktoré sa získali podľa príkladov 1 až 5, sa pridalo 5 mL sterilného rozpúšťadla skladajúceho sa z 300 mg polysorbátu 80, 3400 mg makrogolu 300 podľa farmakokopei a 1300 mg bezvodého etanolu. Paklitaxel sa okamžite úplne rozpustil. Výsledný roztok je stabilný pri laboratórnej teplote najmenej osem hodín. Tento roztok, ktorý je koncentrátom, sa pridal do príslušnej infúznej tekutiny, ako sa uvádza v príklade 8.
Príklad 8
Koncentrát získaný v príkladoch 6 a 7 sa zriedil pre jeho intravenóznu aplikáciu pacientovi tak, že sa získala konečná koncentrácia paklitaxelu od 0,3 - 1,2 mg/mL. Na nariedenie sa použil 0,9 % roztok chloridu sodného, 5 % roztok glukózy a ďalšie infúzne tekutiny, napríklad Ringerov roztok, zmes 5 % roztoku glukózy s 0,9 % roztokom chloridu sodného, zmes 5 % roztoku glukózy s Ringerovým roztokom, 5 % roztok sorbitolu, 6 % roztok dextránu, 10 % alebo 20 % či 30 % emulzie oleja vo vode na parenterálne vyživovanie. Také roztoky sú stabilné pri laboratórnej teplote prinajmenšom šesť hodín, čo umožňuje ich bezpečnú aplikáciu pacientovi.
Príklad 9
Do 500 mL 30 % emulzie sójového oleja na intravenózne infúzie sa pridalo 150 mg substancie vysušenej vymrazovaním, ktorá sa získala podľa príkladov 1 až 5. Získaná tekutina sa starostlivo miešala, až sa paklitaxel úplne rozpustil. Výsledná emulzia je stabilná pri laboratórnej teplote prinajmenšom osem hodín a môže sa podávať pacientovi intravenóznou cestou.
Claims (4)
1. Spôsob prípravy stabilnej farmaceutickej formy paklitaxelu, ako liečiva proti rakovine, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalický paklitaxel rozpúšťa v neutrálnom organickom rozpúšťadle vybranom z acetonitrilu, dioxánu, etanolu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, s prípadným prídavkom vody, za predpokladu, že obsah jednotlivých rozpúšťadiel v zmesi je v rozmedzí od 5 % do 95 %, zatiaľ čo obsah vody je do 60 %, pričom výsledný roztok sa prípadne filtruje, zmrazuje a rozpúšťadla sa odstraňujú pri nízkej teplote sublimáciou pri zníženom tlaku a potom sa prípravok prípadne rozdeľuje do dávok za podmienok zabezpečujúcich jeho sterilitu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa roztok paklitaxelu prefiltrovaný cez sterilizačný filter najskôr za aseptických podmienok dávkuje do liekovek a potom sa zmrazuje a rozpúšťadlá sa odstraňujú pri nízkej teplote sublimáciou pri zníženom tlaku.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že odstránenie rozpúšťadla sublimáciou sa uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -60 °C do +50 °C.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsah jednotlivých rozpúšťadiel v zmesi je v rozmedzí od 5 % do 95 % a obsah vody je v rozmedzí od 1 % do 60 %.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL343615A PL203300B1 (pl) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego |
PCT/PL2001/000082 WO2002036582A1 (en) | 2000-10-31 | 2001-10-19 | Stable pharmaceutical form of an anticancer drug |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6292003A3 SK6292003A3 (en) | 2004-08-03 |
SK287850B6 true SK287850B6 (sk) | 2012-01-04 |
Family
ID=20077651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK629-2003A SK287850B6 (sk) | 2000-10-31 | 2001-10-19 | Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1363892B1 (sk) |
AU (1) | AU2002212863A1 (sk) |
BG (1) | BG65985B1 (sk) |
CZ (1) | CZ300836B6 (sk) |
DE (1) | DE60122384T2 (sk) |
HK (1) | HK1060733A1 (sk) |
HU (1) | HUP0303089A3 (sk) |
LT (1) | LT5069B (sk) |
PL (1) | PL203300B1 (sk) |
RU (1) | RU2236227C1 (sk) |
SI (1) | SI21138B (sk) |
SK (1) | SK287850B6 (sk) |
UA (1) | UA75620C2 (sk) |
WO (1) | WO2002036582A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200303276B (sk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050044621A (ko) * | 2001-11-30 | 2005-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 파클리탁셀 용매화물 |
EP1694660B1 (en) | 2003-12-12 | 2009-04-08 | Quiral Quimica Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
CA2683712A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
CN110437179A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-11-12 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
CA2163837C (en) * | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
-
2000
- 2000-10-31 PL PL343615A patent/PL203300B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 HU HU0303089A patent/HUP0303089A3/hu unknown
- 2001-10-19 RU RU2003116136/15A patent/RU2236227C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 DE DE60122384T patent/DE60122384T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 AU AU2002212863A patent/AU2002212863A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 SI SI200120060A patent/SI21138B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 SK SK629-2003A patent/SK287850B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 UA UA2003055025A patent/UA75620C2/uk unknown
- 2001-10-19 CZ CZ20031421A patent/CZ300836B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 EP EP01981204A patent/EP1363892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 WO PCT/PL2001/000082 patent/WO2002036582A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-25 BG BG107764A patent/BG65985B1/bg unknown
- 2003-04-29 ZA ZA200303276A patent/ZA200303276B/xx unknown
- 2003-05-05 LT LT2003031A patent/LT5069B/lt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-25 HK HK04103719A patent/HK1060733A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0303089A2 (hu) | 2003-12-29 |
CZ20031421A3 (cs) | 2004-06-16 |
SK6292003A3 (en) | 2004-08-03 |
EP1363892A1 (en) | 2003-11-26 |
CZ300836B6 (cs) | 2009-08-19 |
HK1060733A1 (en) | 2004-08-20 |
SI21138A (sl) | 2003-08-31 |
EP1363892B1 (en) | 2006-08-16 |
LT5069B (lt) | 2003-11-25 |
BG65985B1 (bg) | 2010-08-31 |
RU2236227C1 (ru) | 2004-09-20 |
UA75620C2 (en) | 2006-05-15 |
AU2002212863A1 (en) | 2002-05-15 |
PL343615A1 (en) | 2002-05-06 |
LT2003031A (en) | 2003-09-25 |
PL203300B1 (pl) | 2009-09-30 |
BG107764A (bg) | 2004-07-30 |
DE60122384T2 (de) | 2007-08-16 |
HUP0303089A3 (en) | 2005-02-28 |
SI21138B (sl) | 2006-10-31 |
WO2002036582A1 (en) | 2002-05-10 |
ZA200303276B (en) | 2004-04-21 |
DE60122384D1 (de) | 2006-09-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
CN1169525C (zh) | 紫杉烷的药物制剂 | |
US7772274B1 (en) | Docetaxel formulations with lipoic acid | |
KR20140067034A (ko) | 카바지탁셀 제제와 이를 제조하는 방법 | |
CZ284080B6 (cs) | Injikovatelná kompozice obsahující deriváty skupiny taxanů | |
SK1594A3 (en) | Novel compositions based on taxane class derivatives | |
EP2903435B1 (en) | Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same | |
CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
WO2013022969A1 (en) | Docetaxel formulations with lipoic acid | |
AU702519B2 (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing GF120918A | |
WO2011111070A2 (en) | Novel injectable combination | |
SK287850B6 (sk) | Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug | |
US8476310B2 (en) | Docetaxel formulations with lipoic acid | |
ES2344674B1 (es) | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. | |
KR20080096829A (ko) | 정맥내 항바이러스 치료 | |
MXPA97002473A (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf1209 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121019 |