DE60122384T2

DE60122384T2 - Verfahren zur herstellung einer beständige pharmazeutische form von paclitaxel

Info

Publication number: DE60122384T2
Application number: DE60122384T
Authority: DE
Inventors: Stanislaw Janicki; Malgorzata Sznitowska; Wladyslaw Karas; Zdzislaw Mroczek; Andrzej Tyrala; Iwona Czarnecka
Original assignee: INST CHEMII ORGANICZNEJ PAN; INSTYTUT CHEMII ORGANICZNEJ PAN; Akademia Medyczna; Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa SA
Current assignee: INST CHEMII ORGANICZNEJ PAN; INSTYTUT CHEMII ORGANICZNEJ PAN; Akademia Medyczna; Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa SA
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2021-10-20
Also published as: UA75620C2; SK6292003A3; EP1363892A1; HUP0303089A2; BG107764A; HK1060733A1; SI21138A; BG65985B1; LT5069B; ZA200303276B; RU2236227C1; SI21138B; PL203300B1; SK287850B6; DE60122384D1; CZ300836B6; PL343615A1; EP1363892B1; AU2002212863A1; WO2002036582A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen pharmazeutischen Form eines Antikrebsarzneistoffes, welcher ausschließlich oder zusätzlich zu anderen Wirkstoffen die in Wasser unlösliche chemische Verbindung, die Paclitaxel genannt wird und in der 1 dargestellt ist, enthält.
Paclitaxel der 1 ist eine bekannte chemische Verbindung, welche aus der Rinde des Baumes Taxus brevifolia isoliert wird oder durch chemische Synthese erhalten wird. Diese Verbindung wird in der Medizin bei der Behandlung von malignen Neoplasmen, die gegen andere Therapieverfahren (Slichenmyer W. J., Von Hoff D. D., New natural products in cancer chemotherapy, J. Clin. Pharmacol. 1990, 30: 770–88; Rowinnsky E. K. et al., Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82: 1247–59; Long H. J., Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug, Mayo Clin. Proc. 1994, 69; Donehower R. C., Paclitaxel (Taxol), N. Engl. J. Med. 1995, 332; und andere Abhandlungen) resistent sind, verwendet.
Bei einer Krebstherapie wird Paclitaxel intravenös verabreicht, so dass es notwendig ist, Lösungen von geeigneter Konzentration in biokompatiblen Lösungsmittelsystemen herzustellen.
Eine sehr geringe Löslichkeit von Paclitaxel in Wasser macht seine direkte Verabreichung in klassischen, im Allgemeinen verwendeten Infusionsflüssigkeiten unmöglich. Deshalb sind die einzigen bis jetzt verwendeten kommerziellen Formen von Pharmazeutika, die Paclitaxel enthalten, die „Grund"-Lösungen dieser Substanz in einem Gemisch eines polaren Lösungsmittels und einer oberflächenaktiven Substanz, welche einem Patienten nicht direkt injiziert werden können, sondern nur nach vorheriger Verdünnung mit einer Infusionsflüssigkeit.
Das bekannteste Doppellösungsmittelsystem, welches zur Herstellung der „Grund"-Lösungen von Paclitaxel verwendet wird, ist ein Gemisch von polyethoxyliertem Castoröl, welches unter dem Handelsnamen Cremophor EL bekannt ist, und Ethylalkohol. Das charakteristische Merkmal dieser Lösungen ist, dass sie, nachdem sie mit einer Infusionsflüssigkeit verdünnt wurden, ausfallen können. Darüber hinaus ist die chemische Stabilität von Paclitaxel in solchen Lösungen niedrig. Bereits nach 2 Monaten Lagerung bei der Temperatur 25°C wurde eine 10%ige Verringerung des Gehalts an Wirkstoff beobachtet und nach 22 Monaten war der Gehalt an Paclitaxel nur 67% seiner Anfangsmenge. Die Zersetzungsrate bei erhöhten Temperaturen war beträchtlich höher. Die Instabilität von Paclitaxel in solchen Lösungen steht in Verbindung mit den chemischen Eigenschaften von Cremophor EL und der Anwesenheit von auch einer kleinen Menge an Wasser in Ethylalkohol. Es ist ersichtlich, dass eine solche Zubereitung sehr eingeschränkte Verwendungen hat und ihre Verabreichung an einen Patienten bezieht ein reales Risiko ein, als Konsequenz eine zu geringe Dosis des Arzneistoffes aufgrund seiner Zersetzung zu verabreichen.
Richard T. Liggins et al. (J. Pharm. Sci. 86, S. 1458 [1997]) charakterisierten die Eigenschaften des festen Zustandes von wasserfreiem Paclitaxel („Paclitaxel I"), Paclitaxel-Dihydrat. Die Proben wurden mit Differentialscanningkalorimetrie (DSC), thermogravimetrischer Analyse (TGA) und Pulverröntgenbeugung analysiert. DSC von Paclitaxel-Dihydrat resultierte in vollständig dehydratisiertem Paclitaxel („dehydratisiertes Paclitaxel·2H₂O"), welches selbst bei höheren Temperaturen in ein halbkristallines Material („Paclitaxel I/am") umgewandelt wurde. Pulverröntgenbeugung bestätigte, dass sich Paclitaxel I, Paclitaxel-Dihydrat und dehydratisiertes Paclitaxel I/am nicht identisch verhielten, als mit DSC analysiert wurde. Mengenlösungsstudien zeigten die Existenz einer Dihydrat-Form von Paclitaxel, welche die stabile Form im Gleichgewicht mit Wasser bei 37°C ist, die aber bei Temperaturen von höher als 45°C dehydratisiert.
In Patent Nr. PL 176826 wurde ein Verfahren vorgeschlagen, welches teilweise die vorstehend erwähnten Nachteile beseitigt. Es bestand aus einer komplexen kommerziellen Reinigung von Cremophor EL, so dass jene chemischen Eigenschaften von Paclitaxel, welche seine Stabilität beeinträchtigen, beseitigt werden, oder zusätzlich einer Säure, so dass die Lösungsmittelkonzentration von Carboxylanionen, welche die Substanzstabilität beeinflussen, verringert wird, oder in der Verwendung von wasserfreiem Ethylalkohol. Die auf diese Weise erhaltenen Lösungen waren wesentlich stabiler und sie konnten für einen längeren Zeitraum bei Raumtemperatur ohne einen offensichtlichen Aktivitätsverlust gelagert werden. Jedoch besteht, nachdem diese Lösungen mit einer Infusionsflüssigkeit verdünnt werden, ein Risiko von Fällung und deshalb ist es notwendig, ein Infusionsset, welches mit einem geeigneten Filter versehen ist, zu verwenden.
Jedoch beseitigt das vorstehende Verfahren nicht einen schwerwiegenden Nachteil eines so hergestellten Pharmazeutikums, welcher mit der Verabreichung von Cremophor EL in Verbindung steht, dessen Anwesenheit in medizinischen Produkten, welche intravenös verabreicht werden, in manchen Fällen im Risiko anaphylaktischer Schock resultiert (Rowinnsky E. K., et al., Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82: 1247–59).
Darüber hinaus kann die Anwesenheit von Ethylalkohol in einem medizinischen Produkt zu Intoxikationssymptomen führen, wenn Dosierungsschemata verwendet werden, welche die Verabreichung von großen Mengen des Arzneistoffes erfordern.
In der Patentbeschreibung von PL 169372 wurde das Verfahren zur Herstellung von Paclitxel-Lösungen mit höheren Konzentrationen des Wirkstoffes, welches die schädliche Wirkung von Cremophor EL verringert, dargestellt. Das Verfahren ermöglicht auch eine nahezu vollständige Beseitigung von Ethylalkohol aus der Zubereitung und folglich eine beträchtliche Verringerung der schädlichen Wirkung dieser zweiten Komponente des Arzneistoffes.
Unerwarteterweise stellte sich heraus, dass die Verwendung der neuen pharmazeutischen Form, welche durch das Verfahren gemäß der Erfindung erhalten wurde, alle vorstehend erwähnten Probleme mit der Stabilität der Paclitaxel-enthaltenden Medizin löste und die Beseitigung von einigen schädlichen Komponenten, welche bisher verwendet wurden, ermöglichte.
Gemäß der Erfindung besteht das Verfahren zur Herstellung der stabilen pharmazeutischen Form des Antikrebsarzneistoffes aus Lösen von kristallinem Paclitaxel in einem neutralen organischen Lösungsmittel, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die Acetonitril, Dioxan, Ethanol oder ein Gemisch von diesen Lösungsmitteln umfasst, gegebenenfalls mit einer Zugabe von Wasser, mit der Maßgabe, dass der Gehalt an einzelnen Lösungsmitteln in dem Gemisch im Bereich von 5% bis 95% liegt, während der Gehalt an Wasser im Bereich von 0 bis 60% liegt; gegebenenfalls Filtrieren der resultierenden Lösung, Gefrieren und Entfernen der Lösungsmittel durch Sublimation unter verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur und danach gegebenenfalls Aufteilen der Zubereitung in Dosen, unter Bedingungen, die ihre Sterilität sicherstellt.
Bevorzugt wird beim Verfahren gemäß der Erfindung die gegebenenfalls filtrierte Lösung von Paclitaxel zuerst in Behälter dosiert und dann wird sie gefroren und die Lösungsmittel werden durch Sublimation unter verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur entfernt.
Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung wird die Lösungsmittelentfernung durch Sublimation bevorzugt bei der Temperatur im Bereich von –60°C bis +50°C durchgeführt.
Die pharmazeutische Form des Antikrebsarzneistoffes des Verfahrens gemäß der Erfindung ist chemisch sehr stabil und gleichzeitig frei in verschiedenen biokompatiblen Lösungsmittelsystemen löslich, was seine Verabreichung an den Patienten möglich macht.
Paclitaxel, welches aus Taxus brevifolia isoliert wurde oder durch chemische Synthese erhalten wurde, ist eine kristalline Substanz, wie in 2 dargestellt, deren Lösungswärme in Ethylalkohol 66,6 J/g beträgt.
Unerwarteterweise stellte sich heraus, dass die Substanz, welche durch das Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt worden war, eine Form war, wobei die amorphe Struktur, wie in 3 dargestellt, vorherrschend war und deren Lösungswärme in Ethanol, welche gleich 32,4 J/g ist, im Vergleich mit der kristallinen Form zweifach niedriger war.
Da der Arzneistoff vor seiner Verabreichung sofort gelöst wird, gibt es keine Komplikationen, die mit der Stabilität von so hergestellten Lösungen in Verbindung stehen, wogegen solche Komplikationen im Falle der fertigen Formulierungen in der Form der „Grund"-Lösungen, die bis heute verfügbar sind, beobachtet werden.
Darüber hinaus schränkt diese stabile Form von Paclitaxel, welche durch das Verfahren der Erfindung hergestellt wird, nicht die Wahl von therapeutisch geeigneten Lösungsmitteln ein.
Der Arzneistoff, der in der vorstehenden Weise hergestellt wird, ist stabil und er kann sofort vor seiner Verabreichung in verschiedenen Lösungsmittelsystemen, welche solche Komponenten wie Polyoxyethylenglykole, Polysorbate, polyoxyethylierte Fettsäuren, Ethanol, Phospholipid-Fraktionen, Lecithine, Öl-in-Wasser-Emulsionen, Propylenglykol, Benzylalkohol, Dimethylacetamid, Methylacetamid, Saccharidester- und -ether von Fettsäuren, Ethylenoxid-Copolymer, Propylenoxid-Copolymer, Natriumglykocholat und andere enthalten, gelöst werden. Die erhaltenen Lösungen können direkt oder nach ihrer Verdünnung mit der geeigneten Infusionsflüssigkeit verabreicht werden.
Die Leistung der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele dargestellt.
Beispiel I.
1500 mg Paclitaxel wurden in 100 ml 1,4-Dioxan gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen durch Filtrieren durch einen 0,2 μm-Teflonfilter sterilisiert. Dann wurde die Lösung in Dosen von 2 ml in sterile 20 ml-Glasfläschchen gefüllt. Die Fläschchen wurden mit sterilen Gummistopfen zum Gefriertrocknen versehen. Die Fläschchen wurden in einen Gefriertrockner, der mit einer Vorrichtung zum Verschließen der Fläschchen nach dem Ende des Sublimationstrockenverfahrens versehen ist, gegeben. Die Lösungen wurden auf die Temperatur –40°C gefroren. Das Trockenverfahren wurde beim Druck 0,1 mbar durchgeführt, wobei die Plattentemperatur schrittweise auf bis zu +30°C erhöht wurde. Nachdem das Trockenverfahren beendet worden war, wurden die Fläschchen verschlossen und das Vakuum wurde verringert. Nachdem die Fläschchen aus dem Gefriertrockner genommen worden waren, wurden sie mit einem Deckel verschlossen und mit den entsprechenden Etiketten versehen. Jedes Fläschchen enthielt 30 mg Paclitaxel. Die in dieser Weise erhaltene Medizin enthält nicht mehr als 380 ppm Dioxan und ist für mindestens 3 Jahre stabil.
Beispiel II.
1500 mg Paclitaxel wurden in 80 ml 1,4-Dioxan gelöst. 20 ml Wasser wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen durch Filtrieren durch einen 0,2 μm-Teflonfilter sterilisiert. Dann wurde die Lösung in Dosen von 2 ml in sterile 20 ml-Glasfläschchen gefüllt. Die Fläschchen wurden mit sterilen Gummistopfen zum Gefriertrocknen versehen. Die Fläschchen wurden in einen Gefriertrockner, der mit einer Vorrichtung zum Verschließen der Fläschchen nach dem Ende des Sublimationstrockenverfahrens versehen ist, gegeben. Die Lösungen wurden auf die Temperatur –40°C gefroren. Das Trockenverfahren wurde beim Druck 0,1 mbar durchgeführt, wobei die Plattentemperatur schrittweise auf bis zu +30°C erhöht wurde. Nachdem das Trockenverfahren beendet worden war, wurden die Fläschchen verschlossen und das Vakuum wurde verringert. Nachdem die Fläschchen aus dem Gefriertrockner genommen worden waren, wurden sie mit einem Deckel verschlossen und mit den entsprechenden Etiketten versehen. Jedes Fläschchen enthielt 30 mg Paclitaxel. Die in dieser Weise erhaltene Medizin enthält nicht mehr als 380 ppm Dioxan und ist für mindestens 3 Jahre stabil.
Beispiel III.
1500 mg Paclitaxel wurden in 50 ml 1,4-Dioxan gelöst. 50 ml Wasser wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen durch Filtrieren durch einen 0,2 μm-Teflonfilter sterilisiert. Dann wurde die Lösung in Dosen von 2 ml in sterile 20 ml-Glasfläschchen gefüllt. Die Fläschchen wurden mit sterilen Gummistopfen zum Gefriertrocknen versehen. Die Fläschchen wurden in einen Gefriertrockner, der mit einer Vorrichtung zum Verschließen der Fläschchen nach dem Ende des Sublimationstrockenverfahrens versehen ist, gegeben. Die Lösungen wurden auf die Temperatur –40°C gefroren. Das Lösungsmittelsublimationsverfahren wurde beim Druck 0,1 mbar durchgeführt, wobei die Plattentemperatur schrittweise auf bis zu +30°C erhöht wurde. Nachdem das Trockenverfahren beendet worden war, wurden die Fläschchen verschlossen und das Vakuum wurde verringert. Nachdem die Fläschchen aus dem Gefriertrockner genommen worden waren, wurden sie mit einem Deckel verschlossen und mit den entsprechenden Etiketten versehen. Jedes Fläschchen enthielt 30 mg Paclitaxel. Die in dieser Weise erhaltene Medizin enthält nicht mehr als 380 ppm Dioxan und ist für mindestens 3 Jahre stabil.
Beispiel IV.
30 ml Ethanol wurden zu 40 ml 1,4-Dioxan gegeben. 1500 mg Paclitaxel wurden in diesem Lösungsmittel gelöst. 30 ml Wasser wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter aseptischen Bedingungen durch Filtrieren durch einen 0,2 μm-Teflonfilter sterilisiert. Dann wurde die Lösung in Dosen von 2 ml in sterile 20 ml-Glasfläschchen gefüllt. Die Fläschchen wurden mit sterilen Gummistopfen zum Gefriertrocknen versehen. Die Fläschchen wurden in einen Gefriertrockner, der mit einer Vorrichtung zum Verschließen der Fläschchen nach dem Ende des Sublimationstrockenverfahrens versehen ist, gegeben. Die Lösungen wurden auf die Temperatur –50°C gefroren. Das Trockenverfahren wurde beim Druck 0,1 mbar durchgeführt, wobei die Plattentemperatur schrittweise auf bis zu +40°C erhöht wurde. Nachdem das Trockenverfahren beendet worden war, wurden die Fläschchen verschlossen und das Vakuum wurde verringert. Nachdem die Fläschchen aus dem Gefriertrockner genommen worden waren, wurden sie mit einem Deckel verschlossen und mit den entsprechenden Etiketten versehen. Jedes Fläschchen enthielt 30 mg Paclitaxel. Die in dieser Weise erhaltene Medizin enthält nicht mehr als 380 ppm Dioxan, 0,5% Ethanol und ist für mindestens 3 Jahre stabil.
Beispiel V.
In der gleichen Weise wie in Beispiel I wurden 1500 mg Paclitaxel jeweils in 100 ml von verschiedenen Lösungsmitteln, deren Zusammensetzung in der nachstehenden Tabelle angegeben ist, gelöst:
Die Zubereitungen, welche als ein Ergebnis des Gefriertrocknens der Lösungsmittel von a bis e erhalten wurden, hatten eine amorphe Form und waren für 3 Jahre stabil.
Beispiel VI.
5 ml des sterilen Lösungsmittels, welches aus 1980 mg wasserfreiem Ethanol und 2635 mg polyoxyethyliertem Castoröl bestand, wurden zu der gefriergetrockneten Substanz, welche gemäß den Beispielen I bis V erhalten worden war, gegeben. Paclitaxel wurde sofort vollständig gelöst. Die resultierende Lösung ist für mindestens 2 Jahre bei der Temperatur +4°C und für mindestens 3 Monate bei Raumtemperatur stabil. Diese Lösung, welche ein Konzentrat ist, wird in die geeignete Infusionsflüssigkeit, wie in Beispiel VIII dargestellt, gegeben.
Beispiel VII.
5 ml des sterilen Lösungsmittels, welches aus 300 mg Polysorbat 80, 3400 mg Polyoxyethylenglykol 300 nach Arzneibuch und 1300 mg wasserfreiem Ethanol bestand, wurden zu der gefriergetrockneten Substanz, welche gemäß den Beispielen I bis V erhalten worden war, gegeben. Paclitaxel wurde sofort vollständig gelöst. Die resultierende Lösung ist für mindestens 8 Stunden bei Raumtemperatur stabil. Diese Lösung, welche ein Konzentrat ist, wird in die geeignete Infusionsflüssigkeit, wie in Beispiel VIII dargestellt, gegeben.
Beispiel VIII.
Das Konzentrat, welches in den Beispielen VI und VII erhalten worden war, wurde für seine intravenöse Verabreichung an den Patienten verdünnt, so dass eine Paclitaxel-Endkonzentration von 0,3 bis 1,2 mg/ml erhalten wurde. Die Folgenden wurden zur Verdünnung verwendet: 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung, 5%ige Glukose-Lösung und andere Infusionsflüssigkeiten wie die Ringer-Lösung, das Gemisch von 5%iger Glukose-Lösung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung, das Gemisch von 5%iger Glukose-Lösung mit der Ringer-Lösung, 5%ige Sorbitol-Lösung, 6%ige Dextran-Lösung, 10%ige oder 20%ige oder 30%ige Öl-in-Wasser-Emulsion für parenterale Ernährung. Solche Lösungen sind bei Raumtemperatur für mindestens 6 Stunden stabil, was ihre sichere Verabreichung an den Patienten möglich macht.
Beispiel IX.
150 mg der gefriergetrockneten Substanz, welche gemäß den Beispielen I bis V erhalten worden war, wurden in 500 ml 30%ige Sojabohnenöl-Emulsion für intravenöse Infusion gegeben. Die erhaltene Flüssigkeit wurde vorsichtig gemischt, bis das Paclitaxel vollständig gelöst war. Die resultierende Emulsion ist bei Raumtemperatur für mindestens 8 Stunden stabil und sie kann an einen Patienten über den intravenösen Weg verabreicht werden.

Claims

Verfahren zum Erhalten einer stabilen pharmazeutischen Form von Paclitaxel als ein Antikrebsarzneistoff, dadurch gekennzeichnet, dass kristallines Paclitaxel in einem neutralen organischen Lösungsmittel, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die Acetonitril, Dioxan, Ethanol oder ein Gemisch von diesen Lösungsmitteln umfasst, gegebenenfalls mit einer Zugabe von Wasser gelöst wird, mit der Maßgabe, dass der Gehalt an mehreren Lösungsmitteln in dem Gemisch im Bereich von 5% bis 95% liegt, während der Gehalt an Wasser im Bereich von 0 bis 60% liegt; die resultierende Lösung gegebenenfalls filtriert, gefroren wird und dass Lösungsmittel durch Sublimation unter verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur entfernt werden und danach die Zubereitung gegebenenfalls, unter Bedingungen, die ihre Sterilität sicherstellt, in Dosen aufgeteilt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Paclitaxel-Lösung, die durch einen Sterilfilter filtriert wurde, zuerst in Behälter unter aseptischen Bedingungen dosiert wird und danach gefroren wird und die Lösungsmittel durch Sublimation unter verringertem Druck bei einer niedrigen Temperatur entfernt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittelentfernung bei der Temperatur im Bereich von –60°C bis +50°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an mehreren Lösungsmitteln in dem Gemisch 5% bis 95% beträgt und der Gehalt an Wasser 1% bis 60% beträgt.