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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formulierung eines
spezifischen Epothilon-Analogons.
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Epothilone
sind Makrolidverbindungen, die auf dem Gebiet der Pharmazeutik nützlich sind.
Beispielsweise kann festgestellt werden, dass die Epothilone A und
B, die die Strukturen:
aufweisen, Mikrotubuli stabilisierende
Wirkungen, die denjenigen von Paclitaxel (TAXOL
®) ähnlich sind
und daher eine zytotoxische Aktivität gegen schnell proliferierende
Zellen wie Tumorzellen oder andere hyperproliferative Zellkrankheiten
ausüben,
siehe Hofle et al., Angew. Chem. Int., englische Ausgabe, Band 35,
Nr. 13/14, 1567–1569;
WO 93/10121 , am 27. Mai
1993 veröffentlicht;
und
WO 97/19086 , am
29. Mai 1997 veröffentlicht.
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Derivate
und Analoga der Epothilone A und B sind schon synthetisiert worden
und können
zum Behandeln einer umfangreichen Reihe von Karzinomen und anderen
anomalen proliferativen Krankheiten angewendet werden. Derartige
Analoga sind bei Hofle et al., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem.
Int., englische Ausgabe, Band 36, Nr. 19, 2097–2103 (1997); und Su et al.,
Angew. Chem. Int., englische Ausgabe, Band 36, Nr. 19, 2093–2097 (1997)
offenbart.
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Analoga
von Epothilonen, die sich als eine vorteilhafte Aktivität aufweisend
erwiesen haben, werden durch die Formel II (siehe unten) dargestellt.
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Während diese
Verbindungen signifikante therapeutische Eigenschaften besitzen,
verursachen sie auch für
die mit dem Stand der Technik des pharmazeutischen Compoundierens
vertrauten Fachleute aufgrund gewisser Eigenschaften, wie unten
im Einzelnen beschrieben wird, Schwierigkeiten. Erfindungsgemäß ist eine
Formulierung entdeckt worden, bei der das Epothilon-Analogon wie
in den anhängenden
Ansprüchen beschrieben
auf unbedenkliche Weise durch Spritzen ohne wesentlichen Wirkungsverlust
gespendet und verabreicht werden kann.
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Des
Weiteren rufen viele antineoplastische Arzneimittel Bedenken bezüglich der
Toxizität
hervor. In der Tat ist das therapeutische Profil vieler potenter
antitumoriger Arzneimittel aufgrund von Toxizität schlecht. Deshalb besteht
auch ein Bedarf für
Verabreichungsmethoden und Dosierpläne, durch die die mit antitumorigen
Mitteln verbundene Toxizität
reduziert oder vermieden wird. Die Methoden können die Nutzung potenter antitumoriger
Mittel, die sonst nicht klinisch angewendet werden würden, erlauben.
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Formulierung eines spezifischen
Epothilon-Analogons. Des Weiteren betrifft die Erfindung Zusammensetzungen
für die
Behandlung von Patienten, die vorher entweder Strahlungstherapie
oder Chemotherapie oder beides gegen feste Tumore erhalten haben.
Es hat sich auch gezeigt, dass die erfindungsgemäße Epothilonverbindung, nämlich [1S- [1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thyazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
zum Behandeln von Tumoren verwendet werden, die gegen Strahlungstherapie
oder Chemotherapie refraktär
sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sind gegen Krebszellen und daher Tumore nützlich, die von ihrer Natur
her gegen Paclitaxel unempfindlich sind oder es werden.
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Ebenfalls
darin offenbart ist der Dosierplan, der die wöchentliche Verabreichung einer
erfindungsgemäßen Epothilon-Verbindung
bevorzugt als eine (1) Stunde lange Infusion pro Woche auf kontinuierlicher
Basis umfasst. In einer anderen Ausführungsform erfolgt die Verabreichung
wöchentlich
für einen
drei Wochen langen Zyklus. Der Dosisbereich für die wöchentliche Infusion beträgt 1 mg/m2 bis 30 mg/m2 und
bevorzugter 1 mg/m2 bis 25 mg/m2.
In einer anderen Ausführungsform
umfasst der Dosierplan sowohl die orale als auch die intravenöse Verabreichung
der gleichen Epothilon-Verbindung. Beispielsweise kann auf die wöchentliche Infusion
hin oder davor eine orale Verabreichung von 20 mg/m2 oder
mehr erfolgen. In einer spezifischen Ausführungsform umfasst das Verabreichungsschema
einen drei (3) Wochen langen Zyklus einer etwa eine (1) Stunde langen
intravenösen
Infusion einmal pro Woche, auf die hin oder vor der eine orale Dosis
ein- oder mehrere Male pro Woche vor der ersten intravenösen Verabreichung
eines Zyklus oder der Woche nach der letzten intravenösen Verabreichung
eines Zyklus verabreicht wird. Andere Protokolle sind ebenfalls
in die vorliegende Offenbarung eingeschlossen, einschließlich
- (a) einer täglichen
Dosierung für
5 bis 10 Tage, gefolgt von mindestens 3 Tagen ohne Dosierung;
- (b) einer wöchentlichen
Dosierung für
zwei bis zehn Wochen, gefolgt von mindestens einer Woche ohne Dosierung;
und
- (c) eine Dosierung einmal alle drei Wochen, gefolgt von mindestens
einer Woche ohne Dosierung.
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Hier
ebenfalls offenbart ist der Epothilon-Dosierplan, der nach der Durchführung des
Standardschemas mit Paclitaxel angewendet wird.
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Wie
hier besprochen, sind eine umfangreiche Reihe verschiedener Karzinome
eingeschlossen. Hier offenbart sind auch Methoden für die Behandlung
fester Tumore, einschließlich,
jedoch nicht darauf beschränkt,
Brust-, Kopf- und Halstumore, Sarkome, kolorektale Tumore, UPT,
Melanome, Speiseröhren-,
Nieren-, Gebärmutter-,
Schilddrüsen-,
Anus-, Eierstock- und Kolontumore.
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Die
hier offenbarten Methoden und Zusammensetzungen beschreiben eine
Formulierung und die Herstellung derselben für Epothilon-Analoga, die durch
die Formel II (siehe unten) dargestellt sind.
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Der
vorliegenden Erfindung gemäß wird das
in den anhängenden
Ansprüchen
beschriebene Epothilon-Analogon zu Beginn mit einer Mischung von
tertiärem
Butanol und Wasser löslich
gemacht und dann unter optimierten Bedingungen lyophilisiert. Das
lyophilisierte Arzneimittel wird zuerst mit einer Mischung eines
polyethoxylierten Rizinusöltensids
und wasserfreiem Ethanol rekonstituiert und daraufhin mit Ringerlactat-Einspritzlösung auf
eine Konzentration verdünnt,
die für
die Verabreichung geeignet ist.
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Hier
offenbart ist eine vorteilhafte Formulierung für die Verabreichung von Epothilon-Analoga,
die durch die Formel II, d. h. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16- pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thyazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion dargestellt
ist.
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Die
durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen, wobei letztere
auch als „die
erfindungsgemäße Epothilonverbindung" bezeichnet wird,
und ihre Herstellung sind in der US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 09/170582,
am 13. Oktober 1998 eingereicht, und der US-Patentanmeldung Nr.
09/280191, am 29. März
1999 eingereicht, beschrieben. Die durch die Formel II oben dargestellten
Verbindungen können
als multiple optische, geometrische Isomere und Stereoisomere vorliegen.
Während
die hier gezeigten Verbindungen für eine optische Orientierung
dargestellt sind, sind alle Isomere und Mischungen derselben in
der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
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Die
durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen sind Mikrotubuli
stabilisierende Mittel. Sie sind so bei der Behandlung einer Reihe
verschiedener Karzinome und anderer proliferativer Krankheiten,
einschließlich
folgender nützlich:
Karzinome,
einschließlich
derjenigen der Blase, Brust, des Kolon, der Niere, Leber, Lunge,
des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, der Gebärmutter,
der Schilddrüse
und der Haut, einschließlich
Plattenepithelkarzinomen;
hämopoetische
Tumore lymphoider Abstammung einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer
Leukämie, akuter
Lymphoblastleukämie,
B-Zellen-Lymphom, T-Zellen-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom,
Haarzellen-Lymphom und Burkitt-Lymphom;
Hämopoetische Tumore myeloider
Abstammung, einschließlich
akuter und chronischer myelogener Leukämien und promyelozytischer
Leukämien;
Tumore
mesenchymaler Abstammung, einschließlich Fibrosarkome und Rhabdomyosarcome;
andere
Tumore, einschließlich
Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Neuroblastome und Gliome,
Tumore
des Zentral- und peripheren Nervensystems einschließlich Astrozytome,
Neuroblastome, Gliome und Schwannome;
Tumore von Mesenchymursprung
einschließlich
Fibrosarkome, Rhabdomyosarkome und Osteosarkome; und
andere
Tumore, einschließlich
Melanome, Xeroderma pigmentosum, Keratoacanthome, Seminome, Schilddrüsenfollikelkrebs
und Teratokarzinome.
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Die
durch die Formel II dargestellten Verbindungen sind für die Behandlung
von Patienten nützlich,
die vorher bezüglich
Krebs behandelt worden sind, sowie diejenigen, die bisher noch nicht
bezüglich
Krebs behandelt worden sind. In der Tat können die erfindungsgemäßen Verbindungen,
die sich auf die Verbindung der Formel II beziehen, bei First-Line-
und Second-Line-Krebsbehandlungen verwendet werden. Des Weiteren
sind die Verbindungen, die durch die Formel II dargestellt sind,
für die
Behandlung von refraktären
Krebsen nützlich.
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Die
durch die Formel II oben dargestellten Verbindungen hemmen auch
die Angiogenese, wodurch das Wachstum von Tumoren beeinflusst wird
und bieten die Behandlung von Tumoren und mit Tumoren verbundenen
Beschwerden. Derartige antiangiogenetische Eigenschaften der durch
die Formel II dargestellten Verbindungen sind auch bei der Behandlung
anderer Krankheitszustände
nützlich,
die auf Antiangiogenesemittel ansprechen, einschließlich gewisse
Formen von Blindheit, die mit Netzhautvaskularisation verbunden sind,
Arthritis, insbesondere rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose,
Restinose und Schuppenflechte.
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Durch
die Formel II dargestellte Verbindungen lösen die Apoptose, einen physiologischen
Zelltodvorgang, der für
die normale Entwicklung und Homöostase
kritisch ist, aus oder hemmen sie. Änderungen der Apoptosewege
tragen zur Pathogenese einer Reihe verschiedener menschlicher Krankheiten
bei. Durch die Formel II dargestellte Verbindungen sind als Modulatoren
der Apoptose bei der Behandlung einer Reihe verschiedener menschlicher
Krankheiten mit Aberrationen bei der Apoptose, einschließlich Krebs
und präkanzerösen Läsionen,
mit der Immunantwort verbundenen Krankheiten, Virusinfektionen,
degenerativen Erkrankungen des Muskel-Knochensystems und Nierenkrankheiten
nützlich.
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Jede
der durch die Formel II dargestellten Verbindungen kann auch zusammen
mit anderen therapeutischen Mitteln, die wegen ihrer spezifischen
Nützlichkeit
beim Verabreichen von Therapien formuliert oder gleichzeitig verabreicht
werden, die mit den oben erwähnten
Krankheitszuständen
verbunden sind, ausgewählt werden.
Beispielsweise kann jede der Verbindungen der Formel II mit Mitteln
zum Verhindern der Übelkeit, Überempfindlichkeit
und Magenreizung, wie beispielsweise Antiemetika und H1-
und H2-Antihistaminen, formuliert werden.
Die obigen therapeutischen Mittel, werden sie in Kombination mit
der Verbindung der Formel II verwendet, können in den Mengen angewendet
werden, die in Physician's
Desk Reference (PDR) angegeben sind oder auf andere Weise durch
einen gewöhnlichen,
mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bestimmt werden.
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Des
Weiteren können
Verbindungen der Formel II in Kombination mit anderen antineoplastischen
und zytotoxischen Mitteln und Behandlungen verabreicht werden, die
bei der Behandlung von Krebs und anderen proliferativen Krankheiten
nützlich
sind. Besonders nützlich
sind antineoplastische und zytotoxische Arzneimittelkombinationen,
wobei das zweite ausgewählte
Arzneimittel auf andere Weise oder in einer anderen Phase des Zellzyklus,
z. B. während
der S-Phase, als die vorliegenden Verbindungen der Formel I und
II wirken, die ihre Auswirkungen während der G2-M-Phase
ausüben.
Beispielsweise Klassen von antineoplastischen und zytotoxischen
Mitteln umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Alkyliermittel
wie Stickstoffsenfgase, Alkylsulfonate, Nitrosoharnstoffe, Ethylenimine
und Triazene; Antimetabolite wie beispielsweise Folatantagonisten, Pyrinanaloga
und Pyrimidinanaloga; Antibiotika wie Anthracykline, Bleomycine,
Mitomycin, Dactinomycin und Plicamycin; Enzyme wie L-Asparaginase;
Farnesylproteintransferaseinhibitoren; hormonelle Mittel wie Glucocorticoide, Östrogene/Antiöstrogene,
Androgene/Antiandrogene, Progestine und luteinisierende hormonfreisetzende
Hormonantagonisten, Octreotidacetat; Mikrotubilidisruptormittel
wie Ecteinasidine oder ihre Analoga und Derivate; Mikrotubuli stabilisierende
Mittel wie Paclitaxel (Taxol®, Docetaxael (Taxotere®);
von Pflanzen abgeleitete Produkte wie Vinkaalkaloide, Epipodophyllotoxine,
Taxane; und Topoisomeraseinhibitoren; Prenylproteintransferaseinhibitoren;
und verschiedene Mittel wie Hydroxyharnstoff, Procarbazin, Mitotan,
Hexamethylmelamin, Platinkoordinationskomplexe wie Cisplatin und
Carboplatin; und andere Mittel, die als antineoplastische und zytotoxische
Mittel verwendet werden, wie beispielsweise biologische Reizantwortmodifikatoren,
Wachstumfaktoren; Immunmodulatoren und monoklonale Antikörper. Verbindungen,
die durch die Formel II dargestellt sind, können auch in Verbindung mit
Strahlungstherapie angewendet werden.
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Repräsentative
Beispiele dieser Klassen von antineoplastischen und zytotoxischen
Mitteln umfassen Mechlorethaminhydrochlorid, Cyclophosphamid, Chlorambucil,
Melphalan, Ifosfamid, Busulfan, Carmustin, Lomustin, Semustin, Streptozocin,
Thiotepa, Dacarbazin, Methotrexat, Thioguanin, Mercaptopurin, Fludarabin,
Pentastatin, Cladribin, Cytarabin, Fluoruracil, Doxorubicinhydrochlorid,
Daunorubicin, Idarubicin, Bleomycinsulfat, Mitomycin C, Actinomycin
D, Safracine, Saframycine, Quinocarcine, Discodermolide, Vincristin,
Vinblastin, Vinorelbintartrat, Etoposid, Teniposid, Paclitaxel,
Tamoxifen, Estramustin, Estramustinphosphatnatrium, Flutamid, Buserelin,
Leuprolid, Pteridine, Diynese, Levamisol, Aflacon, Interferon, Interleukine,
Aldesleukin, Filgrastim, Sargramostim, Rituximab, BCG, Tretinoin,
Irinotecanhydrochlorid, Betamethoson, Gemcitabinhydrochlorid, Altretamin
und Topoteca und irgendwelche Analoga und Derivate derselben.
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Bevorzugte
Mitglieder dieser Klassen umfassen Paclitaxel, Cisplatin, Carboplatin,
Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrextat,
Methopterin, Mitomycin C, Ecteinascidin 743, Porfiromycin, 5-Fluoruracil,
6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin
oder Podophyllotoxinderivate wie Etoposid, Etoposidphosphat oder
Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin und
Leurosin.
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Beispiele
von antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln umfassen die Folgenden:
cyclinabhängige Kinaseinhibitoren,
wie in
WO 99/24416 anzutreffen
sind; und Prenylproteintransferaseinhibitoren, wie in
WO 97/30992 und
WO 98/54966 anzutreffen sind.
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Die
Verbindungen können
auch mit oder nach antineoplastischen und zytotoxischen Mitteln,
die neurotoxisch, d. h. für
das Nervensystem giftig sind, verabreicht werden.
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Ohne
an irgendeine Theorie bezüglich
des Mechanismus oder der Morphologie gebunden zu sein, können die
durch die Formel II dargestellten Verbindungen auch zum Behandeln
von Krankheitszuständen
angewendet werden, bei denen es sich nicht um Krebs oder andere
proliferative Krankheiten handelt. Derartige Krankheitszustände umfassen,
sind jedoch nicht darauf beschränkt,
Virusinfektionen wie Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus,
Sindbis-Virus und Adenovirus; Autoimmunkrankheiten wie systemischer
Lupus erythematodis, immunvermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide
Arthritis, Schuppenflechte, entzündliche Darmerkrankungen
und Autoimmun-Diabetes mellitus; neurodegenerative Leiden wie Alzheimer-Krankheit, mit
AIDS verbundene Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose,
Retinitis pigmentosa, Spinalmuskelatrophie und Kleinhirndegeneration;
AIDS; myelodysplastische Syndrome; aplastische Anämie; mit
Herzmuskelinfarkt verbundene ischämische Verletzung; durch Schlaganfall
und Reperfusion hervorgerufene Verletzung; Restenose; Herzrhytmusstörung; Atherosklerose;
durch Toxin oder Alkohol induzierte Leberkrankheiten; hämatologische
Erkrankungen wie chronische Anämie
und aplastische Anämie;
degenerative Erkrankungen des Muskel-Skelettsystems wie Osteoporose
und Arthritis; aspirinempfindliche Rhinosinusitis; zystische Fibrose;
Multiple Sklerose; Nierenkrankheiten; und Krebsschmerzen.
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Die
durch die Formel II dargestellten Verbindungen, insbesondere letztere,
sind schwierig zu formulieren, da sie eine sehr geringe Löslichkeit
in wässrigen
Medien aufweisen, sich in Kontakt mit wässrigen Medien schnell abbauen,
gegen niedrige pH-Werte empfindlich sind, wenn sie sich in Lösung befinden,
lichtempfindlich sind, der „Klasse
D" gemäß zytotoxisch
sind und außergewöhnlich schlechte
Benetzungseigenschaften aufweisen. Irgendeine oder zwei dieser charakteristischen
Eigenschaften können
beim Compoundieren einer pharmazeutischen Formulierung für die intravenöse Verabreichung
ausgeglichen werden, jedoch stellt die Kombination aller dieser
eine ungeheure Herausforderung für
den pharmazeutischen compoundierenden Chemiker dar. Angesichts der
Einschränkung,
dass die Materialien, die zum Compoundieren einer intravenösen Formulierung
verwendet werden sollen, für
die intravenöse
Verabreichung offiziell genehmigt werden müssen, habt sich die Formulierung,
die erfindungsgemäß bereitgestellt
wird, unerwarteterweise als für
das Bewältigen der
Eigenschaften der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga,
die sie für
das Formulieren wie oben bemerkt schwierig machen, als geeignet
erwiesen. Zu Beginn wurde aufgrund der Tatsache, dass die hier den Gegenstand
bildenden Epothilon-Analoga
in wässrigen
Medien schlecht löslich
sind und in der Tat sich in Kontakt damit schnell abbauen, der Entschluss
gefasst, dass sie in lyophilisierter Form formuliert werden sollten.
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Es
hat sich erwiesen, dass ein geeignetes Medium zum Bilden einer Lösung der
hier den Gegenstand bildenden Verbindungen zum Lyophilisieren eine
Mischung von tertiärem
Butanol und Wasser für
das Einspritzen ist. Diese Mischung muss aus mindestens etwa 50
Vol./Vol.-%, bevorzugt etwa 50 bis etwa 80 Vol./Vol.-% tertiärem Butanol
bestehen, um den Abbau der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga
zu verhindern. Des Weiteren muss aufgrund der außergewöhnlich schlechten Benetzungscharakteristiken
der hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga das anfängliche
Lösen mit
Hilfe einer Mischung von mindestens etwa 60 Vol./Vol.-%, bevorzugt
etwa 60 bis etwa 95 Vol./Vol.-%, tertiärem Butanol und Wasser erfolgen.
Sobald die Lösung
hergestellt ist, kann die erforderliche Menge Wasser oder Mischung
von tertiärem
Butanol/Wasser hinzugesetzt werden, um die Endkonzentration für die Lyophilisierung,
wie oben angegeben, zu erreichen.
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Unerwarteterweise
ist festgestellt worden, dass die Beständigkeit der hier den Gegenstand
bildenden Epothilon-Analoga durch Durchführen der Herstellung der Lösung bei
einer Temperatur unterhalb der Umgebungstemperatur, bevorzugt zwischen
etwa 5°C
und etwa 15°C,
noch bevorzugter bei etwa 5°C,
signifikant verbessert werden kann. Des Weiteren sollen sowohl der
Vorgang des Bilden der Lösung
als auch die darauffolgende Lyophilisierung in Gefäßen derart
durchgeführt
werden, dass die Epothilon-Analoga gegen Aussetzen Licht gegenüber geschützt sind.
Es ist auch vorteilhaft, die Lyophilisierung in vergleichsmäßig geringen Chargen
so durchzuführen,
so dass die Epothilon-Analoga einem wässrigen Medium für eine so
gering wie mögliche
Zeitspanne ausgesetzt werden.
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Die
primäre
Trocknungsstufe der Lyophilisierung der wie oben beschrieben gebildeten
Lösung
wird bei Temperaturen zwischen etwa –10°C und etwa 40°C, bevorzugt
etwa –25°C unter Hochvakuum,
d. h. etwa 50 Millitorr bis etwa 300 Millitorr, bevorzugt etwa 200
Millitorr für
eine längere
Zeitspanne, d. h. etwa 24 Stunden bis etwa 96 Stunden, bevorzugt
etwa 48 Stunden durchgeführt.
Die Lyophilisierung in diesem Temperaturbereich führt zur
Bildung eines amorphen Produkts, das für eine intravenöse Zubereitung
wünschenswert
ist. Die gewöhnlichen,
mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleute sind sich im Klaren
darüber,
dass Vorgehensweisen, wie die Röntenpulverdiffraktion
zum Bestätigen
der amorphen Natur des lyophilisierten Produkts verwendet werden
können.
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Die
restlichen Lösungsmittel
in dem Produkt werden durch eine sekundäre Trocknungsstufe entfernt, die
bei relativ niedrigen Temperaturen, d. h. von etwa 10°C bis etwa
30°C, bevorzugt
bei etwa 25°C
unter Hochvakuum, d. h. bei etwa 50 Millitorr bis etwa 300 Millitorr,
bevorzugt bei etwa 150 Millitorr für eine längere Zeitspanne, d. h. etwa
24 Stunden bis etwa 96 Stunden, bevorzugt etwa 48 Stunden, durchgeführt werden
kann.
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Es
ist unerwarteterweise festgestellt worden, dass die Beständigkeit
von hier beschriebenen lyophilisierten Epothilon-Analoga durch für derartige
Zwecke allgemein verwendete Vehikel wie Lactose, Mannit, Dextran
und dergleichen nicht verbessert wird. Gewisse dieser Vehikel können in
der Tat eine negative Wirkung auf die Beständigkeit des lyophilisierten
Produkts (Lyophil) ausüben.
Daher werden die Epothilon-Analoga, die erfindungsgemäß formuliert
werden, als solche, das heißt
ohne Vehikel, lyophilisiert.
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Die
durch die Formel II dargestellten lyophilisierten Epothilon-Analoga
werden mit einer Mischung von gleichen Volumenteilen dehydratisiertem
Alkohol, USP und einem nichtionischen Tensid, bevorzugt einem polyoxyethylierten
Rizinusöltensid,
das von GAF Corporation, Mount Olive, New Jersey, unter der Handelsbezeichnung
Cremophor EL erhältlich
ist, rekonstituiert. Das lyophilisierte Produkt und Vehikel für die Rekonstitution
werden getrennt in auf geeignete Weise gegen Licht geschützten Phiolen
verpackt. Um die Menge an Tensid in der rekonstituierten Lösung zu
minimieren, wird nur eine ausreichende Menge Vehikel zum Bilden einer
Lösung,
die eine Konzentration von etwa 2 mg/ml bis etwa 4 mg/ml Epothilon-Analogon
aufweist, verwendet. Sobald das Auflösen des Arzneimittels erreicht
wird, wird die so gebildete Lösung
vor dem Einspritzen noch weiter mit einem geeigneten parenteralen
Verdünnungsmittel
verdünnt.
Derartige Verdünnungsmittel sind
den gewöhnlichen
mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten bekannt. Diese Verdünnungsmittel stehen
im Allgemeinen in klinischen Einrichtungen zur Verfügung. Es
liegt jedoch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, die
hier den Gegenstand bildenden Epothilon-Analoga in einer dritten
Phiole, die ausreichend parenterales Verdünnungsmittel zum Herstellen
der endgültigen
Konzentration für
das Verabreichen enthält,
zu verpacken. Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel ist Ringerlactat-Einspritzlösung. Die
endgültige Konzentration
für die
Verabreichung würde
bevorzugt etwa 0,1 mg/ml bis etwa 0,9 mg/ml Epothilon-Analogon enthalten.
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Die
endgültige
Verdünnung
des rekonstituierten Epothilon-Analogons in der erfindungsgemäßen Formulierung
kann mit anderen Präparaten,
die eine ähnliche
Nützlichkeit
aufweisen, beispielsweise 5% Dextroseeinspritzlösung, Ringerlactat- und Dextroseeinspritzlösung, sterilem
Wasser zum Einspritzen und dergleichen durchgeführt werden. Jedoch wird die
Ringerlactat-Einspritzlösung
aufgrund ihres engen pH-Bereichs, pH-Wert
6,0 bis 7,5, vorgezogen. Ringerlactat-Einspritzlösung enthält pro 100 ml 0,6 g Natriumchlorid,
USP, 0,31 g Natriumlactat, 0,03 g Kaliumchlorid USP und 0,02 g Calciumchlorid·2H2O USP.
Die Osmolarität
beträgt 275
mOsmol/l, was der Isotonizität
sehr nahe kommt.
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Die
hergestellte erfindungsgemäße Zubereitung,
d. h. die Lösung
von Epothilon-Analogon im Alkohol-Tensidvehikel, kann bis zu 24
Stunden lang gelagert werden, bevor sie zur Verabreichung noch weiter
verdünnt
wird. Es hat sich erwiesen, dass das Auftreten allergischer Reaktionen,
die aufgrund des Vorliegens des Tensids in der Formulierung auftreten,
dadurch minimiert wird, dass seine Konzentration bei der Mindestkonzentration
gehalten wird, die zum Durchführen
des Lösens
des Epothilon-Analogons benötigt
wird. Des Weiteren ist das Auftreten derartiger Reaktionen etwa
das Gleiche wie bei anderen parenteral verabreichten Arzneimitteln,
die es enthalten, wie beispielsweise Cyclosporin, angetroffen worden
ist. Dieses bei der vorliegenden Formulierung beobachtete Niveau
allergischer Reaktion ist wesentlich niedriger als dasjenige, das
man bei gewissen anderen Onkologiemitteln, wie Paclitaxel, erlebt
hat.
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Hier
offenbart sind auch Methoden zum Behandeln von Krebs und anderen
hyperproliferativen Krankheiten bei Patienten, die das Verabreichen
dem Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer
Verbindungen, die durch die Formeln I und II dargestellt sind, umfassen.
Die Verbindungen der Formel II können
intravenös
oder oral, bevorzugt sowohl oral als auch intravenös, verabreicht
werden. Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel II mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Mitteln, um Übelkeit, Überempfindlichkeit
oder Magenreizung zu verhindern, wie beispielsweise ein Antiemetikum
oder ein H1- oder H2-Antihistamin
verabreicht.
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Die
Menge einer durch die Formel II dargestellten Verbindung, die jeweils
durch IV-Infusion oder oral oder beides verabreicht wird, kann durch
einen gewöhnlichen,
mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bestimmt werden und
umfasst beispielhafte Dosismengen für einen Menschen von etwa 0,01
mg/kg/Tag bis etwa 200 mg/kg/Tag, die in einer einzigen Dosis oder
in Form einzelner geteilter Dosen wie beispielsweise 1 bis 4-mal
pro Tag, verabreicht werden kann. Bevorzugt werden die Verbindungen
in einer Dosis von weniger als etwa 100 mg/kg/Tag und noch bevorzugter
weniger als etwa 25 mg/kg/Tag in einer einzigen Dosis oder in etwa
2 bis etwa 4 geteilten Dosen verabreicht. Man wird sich im Klaren
darüber
sein, dass das spezifische Dosisniveau und die Häufigkeit der Dosierung bei
irgendeinem spezifischen Subjekt variieren kann und von einer Reihe
verschiedener Faktoren, einschließlich der Aktivität der spezifischen
angewendeten Verbindung, der Stoffwechselstabilität und der
Wirkungslänge
der Verbindung, der Spezies, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen
Gesundheitszustand, Geschlecht und der Ernährung des Subjekts, dem Modus
und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination
und der Ernsthaftigkeit des spezifischen Krankheitszustands abhängen. Bevorzugte
Subjekte für
die Behandlung umfassen Tiere, am bevorzugtesten Sängerspezies
wie Menschen und Haustiere wie Hunden, Katzen und dergleichen, die
an den oben erwähnten
Beschwerden leiden.
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Typischerweise
werden die Verbindungen der Formel II verabreicht, bis der Patient
eine Reaktion, beispielsweise eine Reduktion der Tumorgröße, aufweist,
oder bis die die Dosis begrenzende Toxizitäten erreicht wird. Ein Fachmann
oder ein gewöhnlicher
mit dem Stand der Technik vertrauter Fachmann wird ohne Weiteres
erkennen, wann ein Patient eine Reaktion aufweist oder wann die
die Dosis begrenzende Toxizität
erreicht wird. Die allgemeine die Dosis begrenzende Toxizität, die mit
Verbindungen der Formeln I und II verbunden sind, umfassen, sind
jedoch nicht darauf beschränkt,
Müdigkeit,
Gelenkschmerzen/Muskelschmerzen, Anorexie, Überempfindlichkeit, Neutropenie,
Thrombozytopenie und Neurotoxizität.
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Bei
der intravenösen
Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II bevorzugt unter
Anwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen
verabreicht. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel II
durch IV-Infusion über
eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden, bevorzugt
etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden, noch bevorzugter etwa 45 Minuten
bis 90 Minuten und am bevorzugtesten etwa 1 Stunde lang verabreicht.
Typischerweise werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von etwa 0,5 mg/m2 bis 65 mg/m2, bevorzugt
etwa 1 mg/m2 bis 50 mg/m2,
noch bevorzugter etwa 2,5 mg/m2 bis 30 mg/m2 und am bevorzugtesten etwa 25 mg/m2 verabreicht.
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Ein
gewöhnlicher
mit dem Stand der Technik vertrauter Fachmann würde ohne Weiteres wissen, wie die
Dosen von mg/kg auf mg/m2 entweder aufgrund
der Höhe
oder des Gewichts des Patienten oder beider umgerechnet werden (vergleiche
z. B. http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
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Bei
der oralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II bevorzugt
in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen sauren neutralisierenden
Puffer verabreicht. Der Puffer neutralisiert Säure im Magen des Patienten,
so dass die Abbaurate der Verbindungen der Formel II ausreichend
reduziert wird, so dass sie ausreichend lange im Magen-Darm-Kanal
verbleiben, um absorbiert zu werden. Die Verbindungen der Formel
II können
auch mit einem Antiazidum wie Hydroxiden von Aluminium und Magnesium;
Carbonaten wie Natriumcarbonat und Calciumcarbonat; Silicaten; und
Phosphaten zum Neutralisieren der Säure im Magen vor oder nach
der Verabreichung der Verbindungen der Formel II verabreicht werden.
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Wie
hier verwendet bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler
säureneutralisierender Puffer" auf eine Kombination
einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säure und
eines pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Salzes einer Säure, die,
wird sie einer Lösung
hinzugegeben, eine Lösung bereitstellt,
die gegen eine Änderung
des pH-Werts im Vergleich mit einer Lösung ohne Puffer resistenter
ist, wenn Säure
oder Alkali der Lösung
hinzugegeben wird. Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler
säureneutralisierender
Puffer" umfasst
auch Verbindungen, wie basische Verbindungen, die, werden sie einer
sauren Lösung
hinzugegeben, die Saure neutralisieren und den pH-Wert der Lösung erhöhen.
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In
einer hier offenbarten Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formeln I und II und der pharmazeutisch
akzeptable säureneutralisierende
Puffer in einer einigen oralen Dosisform bereitgestellt und gleichzeitig
verabreicht. Die einzelne Zusammensetzung, die die Kombination der
Verbindungen der Formel II umfasst, kann als feste orale Dosisform
(z. B. Tablette, Kapsel oder Pulver) oder als flüssige orale Dosisform (z. B.
Lösung,
Suspension oder Elixier) verabreicht werden. Die Lösung oder
Suspension kann kurz vor der Verabreichung unter Anwendung geeigneter
Lösungsmittel
oder Lösungshilfsmittel
zum Lösen
der Epothilon- und Pufferkomponenten hergestellt werden.
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Beispielsweise
können
die Verbindungen der Formel II und der pharmazeutisch akzeptable
säureneutralisierende
Puffer gleichzeitig als Lösung
von Epothilon der Formel II, in einer Flüssigkeit gelöst, die
Propylenglykol:Ethanol:Phosphatpuffer (beispielsweise von 1M, pH-Wert
etwa 8) im Verhältnis
von etwa 58:12:30 umfasst, oral verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der Formel II und der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende
Puffer können
auch als getrennte einzelne pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt
und getrennt verabreicht werden. Jedes davon wird als feste orale
Dosisform oder flüssige
orale Dosisform verabreicht. Wenn die Verbindungen der Formeln I
und II und der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer
getrennt verabreicht werden, kann der pharmazeutisch akzeptable
säureneutralisierende
Puffer oral verabreicht werden, bevor oder nachdem oder sowohl bevor
als auch nachdem die Verbindungen der Formel II verabreicht worden
sind. Bevorzugt wird der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende
Puffer sowohl vor als auch nach der oralen Verabreichung der Verbindungen
der Formel II in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um die
Magensäure
zu neutralisieren. Wenn der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende
Puffer vor den Verbindungen der Formel II verabreicht wird, so wird
er innerhalb von etwa 5 Stunden, bevorzugt innerhalb von etwa 3
Stunden, noch bevorzugter innerhalb etwa 1 Stunde und noch bevorzugter
innerhalb von etwa 10 Minuten verabreicht, bevor die Verbindungen
der Formel II verabreicht werden. Wenn der pharmazeutisch akzeptable
säureneutralisierende
Puffer nach den Verbindungen der Formel II verabreicht wird, so
wird er innerhalb von etwa 5 Stunden, bevorzugt innerhalb von etwa
3 Stunden, noch bevorzugter innerhalb von etwa 1 Stunde und am bevorzugtesten
innerhalb von etwa 10 Minuten verabreicht, nachdem die Verbindungen
der Formel II verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der Formel II können
auch als enterisch beschichtete Pille oder Kapsel verabreicht werden,
um die Freisetzung des Epothilons zu verzögern, bis der pharmazeutisch
akzeptable säureneutralisierende
Puffer verabreicht worden ist. Enterisch beschichtete Tabletten
und Kapseln sind Kapseln, die mit Substanzen beschichtet sind, die
dem Lösen
im Magenfluid widerstehen, jedoch im Darm zerfallen.
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Typischerweise
wird der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende Puffer
in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um mindestens etwa 20
Milliäquivalente
Säureneutralisationskapazität, bevorzugt
mindestens etwa 30 Milliäquivalente
Säureneutralisationskapazität, noch
bevorzugter etwa mindestens etwa 40 Milliäquivalente Säureneutralisationskapazität und am
bevorzugtesten mindestens etwa 50 Milliäquivalente Säureneutralisationskapazität zu liefern.
Typischerweise wird der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende
Puffer als wässrige
Lösung,
die einen pH-Wert zwischen etwa 5 und 9, bevorzugt etwa 6 und 8,5
und noch bevorzugter etwa 7 und 8 aufweist, verabreicht. Irgendein
pharmazeutisch akzeptabler säureneutralisierender
Puffer, der eine Lösung
bereitstellt, die einen pH-Wert im erwünschten Bereich aufweist, kann
bei den erfindungsgemäßen Methoden
verwendet werden. Bevorzugt ist der pharmazeutisch akzeptable säureneutralisierende
Puffer ein zweibasischer Phosphateinbasischer Phosphatpuffer oder
ein zweibasischer Phosphatpuffer-Zitronensäurecitrat-Puffer.
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Beispielsweise
kann die orale Verabreichung der Verbindungen der Formel II zuerst
die orale Verabreichung des pharmazeutisch akzeptablen säureneutralisierenden
Puffers dem Patienten als etwa 150 ml einer wässrigen Lösung umfassend wasserfreies
zweibasisches Natriumphosphat (etwa 0,2 M), Natriumcitratdihydrat
(etwa 0,07 M) und wasserfreie Citronensäure (etwa 0,008 M) bei einem
pH-Wert von etwa 7,4; gefolgt von der oralen Verabreichung der Verbindungen
der Formel II als flüssige
Dosierform in einem Propylenglykol:Ethanol-System eines Verhältnisses
von etwa 80:20; gefolgt von der oralen Verabreichung von weiteren etwa
150 ml wässriger
Lösung
umfassend wasserfreies zweibasisches Natriumphosphat (etwa 0,2 M),
Natriumcitratdihydrat (etwa 0,07 M) und wasserfreie Citronensäure (etwa
0,008 M) bei einem pH-Wert von etwa 7,4 involvieren.
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Wie
oben besprochen, können
die Verbindungen der Formel II oral, intravenös oder auf beide Weisen verabreicht
werden. Insbesondere sind hier ebenfalls Dosierprotokolle wie einmal
am Tag für
2 bis 10 Tage, bevorzugt alle 3 bis 9 Tage, noch bevorzugter alle
4 bis 8 Tage und am bevorzugtesten alle 5 Tage offenbart. In einer
Ausführungsform
vergeht eine Zeitspanne von 3 Tagen bis 5 Wochen, bevorzugt 4 Tagen
bis 4 Wochen, noch bevorzugter 5 Tagen bis 3 Wochen und am bevorzugtesten
1 Woche bis 2 Wochen zwischen Zyklen, in denen keine Behandlung
erfolgt. In einer anderen hier offenbarten Ausführungsform können die
hier offenbarten Verbindungen der Formel II oral, intravenös oder auf
beiden Wegen einmal pro Tag 3 Tage lang verabreicht werden, wobei
eine Zeitspanne von bevorzugt 1 Woche bis 3 Wochen zwischen Zyklen
vergeht, wo keine Behandlung stattfindet. In noch einer anderen
hier offenbarten Ausführungsform
können
die Verbindungen der Formel II oral, intravenös oder auf beide Weisen einmal
am Tag 5 Tage lang verabreicht werden, wobei eine Zeitspanne von
bevorzugt 1 Woche bis 3 Wochen zwischen den Zyklen vergeht, wo keine
Behandlung stattfindet.
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In
einer bevorzugten hier offenbarten Ausführungsform erfolgt der Behandlungszyklus
für die
Verabreichung der Verbindungen der Formel II einmal täglich 5
aufeinanderfolgende Tage lang und die Zeitspanne zwischen Behandlungszyklen
beträgt
2 bis 10 Tage, bevorzugt eine Woche.
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Die
Verbindungen der Formel II können
auch oral, intravenös
oder auf beide Weisen einmal alle 1 bis 10 Wochen, bevorzugt alle
2 bis 8 Wochen, noch bevorzugter alle 3 bis 6 Wochen und sogar noch
bevorzugter alle 3 Wochen verabreicht werden.
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Bei
einer hier offenbarten Methode werden die Verbindungen der Formel
II in einem 28 Tagezyklus verabreicht, wobei die Verbindung der
Formel II intravenös
an den Tagen 1, 7 und 14 und oral am Tag 21 verabreicht wird. Alternativ
werden die Verbindungen der Formel II in einem 28 Tagezyklus verabreicht,
wobei die Verbindung der Formel II am Tag 1 oral und an den Tagen
7, 14 und 28 intravenös
verabreicht wird.
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Der
vorliegenden Erfindung gemäß wird die
Verbindung der Formel II verabreicht, bis der Patient eine Reaktion,
beispielsweise eine Reduktion der Tumorgröße aufweist oder bis die die
Dosis begrenzende Toxizität
erreicht wird.
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Viele
antineoplastische Mittel sind neurotoxisch, z. B. sind sie dafür bekannt,
dass sie Nebenwirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem
verursachen. Diese Erfindung umfasst des Weiteren die Verwendung
einer Verbindung der Formel II in Patienten, die vorher bei anderen
antineoplastischen Mitteln eine Neurotoxizität erlitten haben. Obwohl die
erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls
in gewissen Dosen Neurotoxizität
verursachen kann, können
die hier aufgeführten
Methoden zum Reduzieren und Vermeiden einer derartigen Toxizität verwendet
werden.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Beispiele dienen zum Veranschaulichen der praktischen
Durchführung
der vorliegenden Erfindung.
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BEISPIEL 1: IV Dosierform
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[1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thyazolyl)ethenyl]-4-aza-l7-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion,
9,86 g, wurde mit 600 ml einer Mischung von 9:1 von tertiärem Butanol
und Wasser zum Injizieren, USP, die vorher auf 5°C gekühlt worden war, benetzt/teilweise
darin gelöst.
Sobald das Arzneimittelpulver vollständig benetzt worden war, wurde
das Auflösen
durch Zugabe von 600 ml einer Mischung von 1:9 von tertiärem Butanol
und Wasser zum Injizieren und 766 ml einer Mischung von 1:1 von
tertiärem
Butanol und Wasser zum Injizieren, die ebenfalls auf 5°C vorgekühlt worden
waren, abgeschlossen, wodurch die endgültige Lösung aus einer Mischung von
1:1 bestand. Das Lösen
wurde unter Schutz gegen Licht durchgeführt.
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Die
oben gebildete Lösung
wurde sofort in einem Virtis INOTOP-Lyophilisator bei –16°C unter Lichtschutzbedingungen
im Laufe von 48 Stunden lyophilisiert. Das so gebildete lyophilisierte
Produkt (Lyophil) wurde dann unter Hochvakuum 48 Stunden lang bei
15°C noch
weiter getrocknet. Während
dieser Vorgänge
wurde kein erfassbarer Abbau des Arzneimittels beobachtet. Die lyophile
Substanz wurde unter sterilen Bedingungen in Phiolen von 30 ml verpackt,
wobei jede 10 mg Arzneimittel und Standardüberschuss enthielt, um dem Verlust
aus der Phiole/Nadel/Spritze Rechnung zu tragen.
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Die
lyophile Substanz wird mit 5,5 ml einer Mischung eines Volumens
von 1:1 von dehydratisiertem Alkohol, USP und Cremophor EL®,
die typischerweise mit dem Arzneimittel in einer getrennten Phiole
geliefert werden, rekonstituiert, um eine endgültige Arzneimittelkonzentration
von 2 mg/ml zu erreichen. Sobald das Lösen durch sachtes Schwenken
der Phiole durchgeführt
worden ist, wird die so gebildete Lösung durch Zugabe von 9 ml
Ringerlactat zum Injizieren pro Milliliter rekonstituiertes Arzneimittelprodukt
verdünnt,
um eine Konzentration von 0,2 mg/ml zu erreichen.
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BEISPIEL 2: IV Verabreichung der Verbindung
II
-
Insgesamt
24 Krebspatienten (12 männliche
und 12 weibliche) erhielten die Verbindung II durch IV-Verabreichung,
um die maximal tolerierte Dosis (MTD), die die Dosis begrenzende
Toxizität
(DLT), die Pharmakokinetic und die Pharmakodynamik zu beurteilen
und die antineoplastische Aktivität der Verbindung II zu beurteilen.
Das mittlere Alter (der mittlere Altersbereich) der Patienten betrug
57 (34–74)
Jahre. 5 Patienten litten an Brustkrebs, 5 Patienten an Kopf- und
Halskrebs, 2 Patienten litten an Sarkom, 2 Patienten litten an kolorektalem
Karzinom, 2 Patienten litten an UPT-Krebs, 2 Patienten litten an
Melanom, 2 Patienten litten an Krebs der Speiseröhre, 1 Patient litt an Nierenkrebs,
1 Patient litt an Gebärmutterkrebs,
1 Patient litt an Schilddrüsenkrebs
und 1 Patient litt an Analkarzinom. 21 Patienten hatten vorher Chemotherapie
erhalten (18 Patienten erhielten neurotoxische Mittel und 18 Patienten
erhielten Strahlentherapie). Die mittlere Anzahl vorhergehender
Chemotherapielinien, einschließlich
Hilfsmittel (Bereich) betrug 2 (1–3).
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Den
Patienten wurde oral die Verbindung II am Tag 1 (bei Dosisniveaus
von 20 mg/m2 und höher), gefolgt von einer 30
Minuten langen IV-Infusion der Verbindung II jede Woche, am 7. Tag
beginnend, verabreicht. Den Patienten wurde die Verbindung II in
Dosen von 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 und 30 mg/m2 verabreicht.
Die Patienten wurden im Laufe der Behandlung bezüglich der die Dosis begrenzenden
Toxizität
(DLT) überwacht.
Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Verbindung II wöchentlich
in Dosen von bis zu 30 mg/m2 verabreicht werden
kann, ohne dass eine schwere Toxizität beobachtet wird.
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In
einer zweiten Studie wurden 12 Krebspatienten (5 männlichen
und 7 weiblichen) oral die Verbindung II am Tag 1, gefolgt von einer
30 Minuten langen IV-Infusion der Verbindung II jede Woche, vom
7. Tag an, in einer Dosis von 25 mg/m2 verabreicht,
um die Neurotoxizität
der Verbindung II zu beurteilen. Das mittlere Alter (der mittlere
Altersbereich) der Patienten betrug 51 (30–65) Jahre. 4 Patienten litten
an kolorektalem Krebs, 3 Patienten litten an Brustkrebs, 2 Patienten
litten an Melanom, 1 Patient litt an Nierenkrebs, 1 Patient litt
an Sarkom und 1 Patient litt an Eierstockkarzinom. 10 Patienten
hatten eine vorhergehende Chemotherapie erhalten (6 Patienten erhielten
neurotoxische Mittel und 18 Patienten erhielten Radiotherapie).
Die mittlere Anzahl der vorhergehenden Chemotherapielinien, einschließlich Hilfsmittel
(Bereich) betrug 2 (0–3).
Diese Studie zeigte, dass die Verbindung II bei Patienten angewendet
werden kann, die vorhergehende Chemotherapielinien erhalten hatten,
die die Verwendung neurotoxischer antineoplastischer Mittel umfasst.
Bei Patienten, die vorhergehende Chemotherapielinien unter Anwendung
neurotoxischer antineoplastischer Mittel erhalten hatten, ist es
jedoch vorzuziehen, dass die kumulative Dosis der Verbindung II
etwa 200 mg/m2 pro Zyklus nicht übersteigt.
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Die
Studie zeigte des Weiteren, dass Brusttumore und Kolontumore bei
Patienten, die vorher durch Chemotherapie behandelt wurden, auf
die Behandlung mit der Verbindung II ansprachen. Spezifisch sprachen Brustkrebspatienten,
die vorher mit Adriamycin und Taxoter mit Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Methotrextathilfsmitteltherapie;
Adriamycin und Taxoter mit Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Methotrextathilfsmitteltherapie;
oder Adriamycin, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil gegen Metastasenkrebs
behandelt worden waren, auf die Behandlung mit der Verbindung II
an. Patienten mit Metastasenkolonkrebs, die vorher mit Taxol und
Carboplatin; 5-Fluorouracil und Leucovorin; oder Irinotecan behandelt
worden waren, sprachen auf die Behandlung mit der Verbindung II
an.
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BEISPIEL 3: Pharmakokinetik der Verbindung
II, die Krebspatienten oral verabreicht wird.
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Patienten
mit fortgeschrittenen Malignomen wurde die Verbindung II wöchentlich
als 30 Minuten lange Infusion (Behandlung = 3 intravenöse Verabreichungen
pro Woche) verabreicht. Die Patienten erhielten Dosen von 1, 2,5,
5, 10, 20, 25 oder 30 mg/m2. Mit dem Dosisniveau
von 20 mg/m2 beginnend, wurde eine einzige orale
Dosis der Verbindung II am 6. Tag in einem Vehikel von 80% Propylenglykol
und 20% Ethanol (Vol./Vol.), gefolgt vom Verabreichen eines Citrat/Phosphatpuffers
(22,5 gm) vor der Behandlung 1 verabreicht, um die absolute biologische
Verfügbarkeit
der Verbindung II zu beurteilen. Die Dosis der oral am 6. Tag verabreichten Verbindung
II entsprach der Dosis der am Tag 1 IV verabreichten Verbindung
II. Am Tag 6 und Tag 1 der Behandlung 1 wurde eine Serienplasmaprobe
abgenommen, um die Pharmakokinetik durch LC/MS/MS zu beurteilen.
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Die
Proben wurden durch Hinzugeben eines inneren Standards von 0,2 ml
Plasmaprobe, Ausfällen
mit Aceton und daraufhin Extrahieren der überstehenden Flüssigkeit
mit 1-Chlorbutan analysiert. Die organische Schicht wurde entfernt
und bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde rekonstituiert
und in das LC/MS/MS-System injiziert. Die chromatographische Trennung
wurde isokratisch auf einer YMC ODS-AQ-Säule (4,6 × 50 mm, 3:m) mit einer mobilen
Phase von Acetonitril:0,01M Ammoniumacetat, pH-Wert 5,0 (65:35) erreicht. Die Erfassung
erfolgte durch negative Elektrosprüh-Tandem-Massenspektrometrie. Die Standardkurve,
die im Bereich von 2 bis 500 ng/ml bei allen Analyten lag, wurde
einem 1/x-gewichteten quadratischen Regressionsmodell angepasst.
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Die
Verbindung II zur oralen Verabreichung, 25 mg/Phiole, wurde als „Arzneimittel
in der Flasche" geliefert.
Das Vehikel (der Puffer) zum Herstellen der Verbindung II, 25 mg/Phiole,
bestand aus einer Mischung von 80% Propylenglykol und 20% Ethanol
(Vol./Vol.). Die Mischung von Propylenglykol/Ethanol wurde durch Mischen
von 80 Volumenteilen Propylenglykol und 20 Volumenteilen Ethanol
in einem geeigneten Behälter und
sachtem Schwenken des Behälters,
bis die Lösung
vollständig
gemischt war, hergestellt.
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Der
Citrat/Phosphatpuffer für
die orale Verabreichung nach der Verbindung II wurde in einer getrennten
Flasche geliefert. Der Puffer zur Verwendung mit der Verbindung
II wurde mit Wasser zum Injizieren (WFI) hergestellt.
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Die
Verbindung II wurde zum Verabreichen an Patienten durch Verwenden
einer geeigneten Spritze zum langsamen Einspritzen von 2,5, 5 oder
10 ml der Mischung von Propylenglykol/Ethanol in die 25 mg/Phiole
der Verbindung enthaltende Phiole von 20 cm3 hergestellt,
um Konzentrationen von 10, 5 bzw. 2,5 mg/ml, je nach der dem Patienten
zu verabreichenden Dosis, zu ergeben. Die Spritze wurde entfernt
und die Phiole 10 Sekunden lang kräftig geschüttelt. Die Phiole wurde in
ein Beschallungsbad positioniert und beschallt, bis die Lösung klar
wurde. Die Phioleninhalte wurden je nach der Dosis zusammengegeben.
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Der
Puffer für
die Verabreichung mit der Verbindung II wurde in einer klaren Glasflasche
von 8 Unzen geliefert und mit Wasser für das zum Injizieren (WFI)
konstituiert. Die kindersichere Kappe wurde von der Flasche des
Puffers entfernt und etwa 140 ml Wasser zum Injizieren (WFI) wurden
hinzugegeben. Die Flasche wurde kräftig geschüttelt oder unter zwischenzeitlichem
Schütteln
beschallt, bis eine klare Lösung
erhalten wurde.
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Auf
die orale Verabreichung am 6. Tag hin wurden Blutproben von 7 ml
in Becton Dickinson Vacutainer-Röhren
mit K3EDTA als Antikoagulationsmittel (lavendelfarbener Deckel)
dem folgenden Plan (in Stunden:Minuten vom Beginn der oralen Verabreichung
an ausgedrückt)
eingegeben: Vordosis 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00,
4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 und 72:00. Auf die IV-Verabreichung
am 1. Tag hin wurden Blutproben von 7 ml in Becton Dickinson Vacutainer-Röhren mit
K3EDTA als Antikoagulationsmittel (lavendelfarbener Deckel) dem
folgenden Plan (in Stunden:Minuten vom Beginn der oralen Verabreichung
an ausgedrückt)
eingegeben: Vordosis 00:15, 00:30 (Ende der Infusion), 00:45, 1:00,
1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 und 72:00.
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Sofort
nach der Blutabnahme wurden die Vacutainerröhren mehrere Male umgedreht,
um das Mischen mit dem Antikoagulationsmittel sicherzustellen und
dann sofort auf zerkleinertes Eis gestellt. Innerhalb von 30 Minuten
nach der Abnahme wurden die Proben 5 Minuten lang mit etwa 2000 × G und
bei 0 bis 5°C
zentrifugiert. Das Plasma wurde dann in getrennte voretikettierte
Polypropylenröhren
mit Schraubenkappe überführt und
bei –70°C bis zur
Bioanalyse gelagert. Die Plasmakonzentrationen der Verbindung II
wurden durch LC/MS/MS-Assay analysiert.
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Die
Plasmakonzentration in Abhängigkeit
von den Zeitdaten wurden unter Anwendung von Nichtkompartmentmethoden
analysiert. Die pharmakokinetischen Parameter, die für die Verbindung
II bestimmt wurden, umfassten die maximal beobachtete Plasmakonzentration
(Cmax), die Zeit bis zum Erreichen der Cmax (Tmax), den Bereich
unter der Plasmakonzentrationszeitkurve vom Zeitpunkt null bis zum
Zeitpunkt der letzten Probenahme T(AUC (0-T)).
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Insgesamt
erhielten 18 Patienten oral die Verbindung II als Lösung am
6. Tag und durch IV am 1. Tag. Die Zusammenfassung der pharmakokinetischen
Ergebnisse für
diese Patienten ist in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1. Zusammenfassung der Pharmakokinetik
von Patienten, denen die Verbindung II oral und intravenös verabreicht
worden ist.
Dosis
(mg/m2) | 20 | 25 | 30 |
N | 3 | 11 | 4 |
Versbreichungsweg | IV | Oral | IV | Oral | IV | Oral |
Formulierung | IV | Lösung zur oralen
Verabreichung | IV | Lösung zur oralen
Verabreichung | IV | Lösung zur oralen
Verabreichung |
CMAXa (ng/ml) | 251
(108) | 142
(106) | 447
(189) | 180
(110) | 711
(530) | 274
(104) |
TMAXb
(h) | 0,25
(0,25,
0,25) | 1,0
(0,25,
1,50) | 0,50
(0,25,
0,50) | 0,50
(0,25,
3,00) | 0,50
(0,25,
0,50) | 0,50
(0,25,
0,75) |
AUC(0-T)a, c
(H.ng/ml) | 796
(587) | 404
(381) | 848
(284) | 533
(577) | 1155
(292) | 708
(291) |
%
Fa | NA | 43,5
(16,1) | NA | 55,6
(18,4) | NA | 62,2
(25,1) |
- a Durchschnitt
(SD)
- b Mittelwert (min, max)
- c stellt AUC(0-T) dar