CN107041886A - 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用 - Google Patents
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Abstract
公开了一种脱环氧埃坡霉素衍生物的药物制剂,尤其涉及化合物减低过敏源和毒性的制剂剂型;还涉及用于治疗肿瘤的应用,尤其是对其他常规化疗药物有抗性无效的实体肿瘤中的应用,以及单独或联合其他肿瘤药物或辅助药物用于治疗癌症的应用。
Description
技术领域
本申请涉及一种脱环氧埃坡霉素衍生物药物制剂的制备方法及药物制剂的在治疗癌症的药物制剂中的应用,尤其涉及该等化合物药物制剂的制备方法、单独用药或与其它肿瘤药物进行联合使用治疗癌症,特别是晚期乳腺癌的临床应用。本申请的特征在于独特的剂型和临床给药方法,充分体现了脱环氧埃坡霉素衍生物的疗效以及具有较低不良反应,特别是基本没有骨髓抑制毒性方面的优势。
背景技术
全球每年新诊断的癌症患者为1400多万,癌症已成为对人类的危害非常严重的常见病、多发病。由于癌症的早期诊断和治疗还没有达到令人满意的程度,大多数癌症患者经过手术或放疗后,仍会复发或转移到全身,需要接受全身治疗。目前,用于全身治疗、特别是治疗中晚期癌症患者的主要手段仍以化学药物治疗为主,对于既往接受过大剂量蒽环类抗生素和紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者而言,目前除已批准的卡培他滨和吉西他滨外,可以选择的治疗药物很少,且吉西他滨在二线或三线背景下的应用不明确。其它药物包括长春瑞滨、贝伐单抗+紫杉醇、顺铂、卡铂、依托泊甙、长春碱以及很少应用的氟尿嘧啶注射液,但几乎未有证据提示其产生了显著疗效。因此开发安全和有效的小分子抗癌药物仍是各国积极寻找的癌症治疗方法和途径。
埃坡霉素A(EpoA)和埃坡霉素B(EpoB)为聚酮化合物衍生的16元大环内酯新型化合物,最初从土壤细菌Sorangium cellulosum菌株So ce90中分离出来,其结构式如下所示。它们为最先被分离,合成并确证的埃坡霉素,(Hofle et al.,1996,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14):1567-1569;Gerth et al.,1996.J.Antibiotics 49(6):560-563)。聚酮化合物在自然界存在于多种生物体中,由聚酮化合物合成酶PKS(polyketide synthase)合成。
埃坡霉素对治疗癌症有巨大的潜能。虽然在结构上不相似,但埃坡霉素的作用机理和主流化疗药物紫杉醇(paclitaxel)极为相似,即诱导微管蛋白聚合、稳定微管组装。这些化合物表现出对不同癌细胞系的强大细胞杀伤力。特别是,它们对具有多药耐药性(MDR)的肿瘤细胞系,尤其是对耐紫杉的肿瘤细胞系,显示出引人注目的效果(Altmann et al.,2000.Biochem.Biophys.Acta.1470(3):M79-91;Bollag et al.,Cancer Res.55(11):2325-2333)。
虽然埃坡霉素化合物具有显著的治疗学性质,但由于某些性质方面的原因,他们对药学配制和临床应用现有技术中的技术人员而言还存在一些困难,本申请式I化合物可以安全的进行调剂并可以通过注射进行给药。许多抗癌药具有与毒性有关的作用,但用于毒性,许多有效的抗癌药的治疗局限很差,因此通过合适的制剂配方、给药方法和给药剂量以减少或避免与抗癌药物相关的毒性,从而获得可临床使用的有效抗癌药物。
发明内容
本申请包含了一种用于治疗实体癌症的脱环氧埃坡霉素非肠道用药的药物制剂和应用。
本申请的方法和制剂描述了一种用于包含了脱环氧埃坡霉素式I的制剂及其制备方法。
脱环氧埃坡霉素衍生物在水性介质中具有非常低的溶解度,并在与水性介质接触后会迅速析出或降解,难于进行制备。本申请的药物制剂解决了这个问题。
根据一个方面,本申请提供了一种药物制剂,其包含作为脱环氧埃坡霉素衍生物的式I化合物的晶体和赋形剂,所述赋形剂由醇(如乙醇)、非离子表面活性剂和增溶剂以一定比例混溶,其中醇(如乙醇)30-50%(v/v),非离子表面活性剂为10-50%(v/v),增溶剂为20-50%(v/v):
式I中,R2=CH3或H。
根据一些实施方式,所述赋形剂由醇:非离子表面活性剂:增溶剂混合后组成,例如,赋形剂可以是由无水乙醇:聚氧乙烯蓖麻油(Cremorphore EL):丙二醇(体积比)=5:2:3组成。
根据一些实施方式,本申请的药物制剂为施用于胃肠道外的溶液形式。
根据一些实施方式,本申请的药物制剂中的式I化合物选自其中R2=CH3的化合物。
根据一些实施方式,在本申请的药物制剂中,所包含的非离子表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油和/或增溶剂是丙二醇。
根据一些实施方式,本申请的药物制剂中式I化合物的浓度为5-20mg/ml,例如为10mg/ml。该药物制剂可被装在独立的小瓶中为3ml或5ml。
根据本申请的另一方面,本申请涉及上述药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
根据本申请的一些实施方式,所述抗肿瘤药物为抗实体瘤药物。具体地,所述实体瘤可选自乳腺癌、肺部肿瘤、淋巴肿瘤、结肠癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、肝癌、头颈肿瘤、胃癌。例如,乳腺癌、肺癌、肝癌。
根据本申请的一些实施方式,所述抗肿瘤药物用于治疗之前没有接受过对实体癌治疗的患者或之前已接受过实体癌治疗的患者。
根据本申请的一些实施方式,所述抗肿瘤药物用于治疗紫衫烷类抗肿瘤药物治疗抗药或复发的肿瘤或难以治疗的肿瘤。
根据本申请的一些实施方式,本申请的药物制剂在一定数量适宜的非肠道的稀释剂进行稀释,从而使得其中所说衍生物的浓度为0.05mg/ml至0.5mg/ml。所用的稀释剂是注射用5%葡萄糖注射液、无菌注射用水或无菌注射用生理盐水,例如为无菌注射用生理盐水。
根据本申请的一些实施方式,所述药物制剂为静脉内给药。例如,在第1至第5天静脉给药,每天给药一次,连续给药5天,每3周一个治疗周期,以静脉输注的形式给药。所述式I化合物的给药剂量是约10mg/m2/天至50mg/m2/天,例如约40mg/m2/天的剂量进行静脉内给药。
根据本申请的一些实施方式,其中所述式I化合物是在约30分钟至约3小时的时间内给药,例如在约1.5小时的时间内给药。
根据本申请的一些实施方式,所述药物制剂可与至少一种其它抗癌药物联合使用。
根据本申请的一些实施方式,所述其它抗癌药物选自化疗药物5-氟尿嘧啶类如卡培他滨(capecitabine)、健泽(Gemcitabine),或者选自烷化剂如卡铂(Carboplatin)和顺铂(Cisplatin),或者选自靶向药物如Iressa、Gleevec、凯美纳、Lapatinib或单克隆抗体药物如曲妥珠单抗Herceptin、贝伐珠、Perjeta,或肿瘤免疫治疗药物PD-1等,或者选自激素类内分泌治疗药物诺雷德、来曲唑。
根据本申请的一些实施方式,所述化合物采用每3周一个治疗周期的给药,其中所述式I化合物在第1至第5天,每天给药一次,连续给药5天,以静脉输注的形式进行给药;当其它抗癌药物选自卡培他滨,即与卡培他滨联合使用时,卡培他滨在第1天至第14天,连续给药14天,每天给药2次,口服。例如,式I的化合物是以约10mg/m2/day至50mg/m2/day的剂量进行静脉内给药的;其中卡培他滨是以约1000mg/m2/day至2500mg/m2/day的剂量进行口服给药。再例如,式I的化合物是以约30mg/m2/day的剂量进行静脉内给药的,卡培他滨是以约2000mg/m2/day的剂量进行口服给药。
本申请还涉及一种治疗肿瘤的方法,其包含将式I化合物施用于有此需求的患者。
本申请还涉及一种制备本申请的式I化合物的晶体的方法,其包括以下步骤:将加入化合物I在醇(如乙醇)与水40%-60%v/v,优选50%中混合后,以20-50mL/g,在不高于室温的条件下,使结晶析出,获得的晶体通过真空干燥,在24小时至98小时,优选48小时,干燥后得到化合物的晶体。
发明详述
本申请的药物制剂可采用如下方法制得。将式I化合物通过一种醇如乙醇与水40%-60%v/v,优选50%,体积为20-50mL/g,进行结晶析出,获得的晶体通过真空干燥,在24小时至98小时,优选48小时,可制得保存和制备制剂的原料药物,可除去产品中的残余溶剂和水。为了将制剂溶液中非离子表面活性剂的数量降到最低,干燥的式I化合物所述的衍生物用50%v/v无水乙醇(USP),30%v/v丙二醇(USP)和20%v/v非离子表面活性剂的混合物为溶剂的赋形剂来进行制备制剂,其中所述的非离子表面活性剂优选的是聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL),提供足够数量的赋形剂以形成一种具有约5mg/ml至约20mg/ml的式I化合物的溶液,优选约10mg/ml,可使式I化合物的初始制剂和稀释后制剂表现出更好的稳定性。同时因使用丙二醇增溶剂,将蓖麻油的浓度降到最小的需要量,减少了该溶剂引发的过敏变态反应。用本申请制剂所观测到的变态反应水平显著低于某些其他抗肿瘤制剂(含50%蓖麻油)。
本申请提供的药物制剂中的式I化合物可以多种光学异构体、立体异构体的形式存在,也可与各种有机酸和无机酸形成盐。
本申请所制备的制剂可通过罐装机组进行无菌罐装至玻璃小管或小瓶,优选5ml西林瓶,可装含约0.5ml至约5ml的制剂,加盖药用镀聚四氟乙烯类膜丁基橡胶塞后密封可在至少2-8℃的温度下保存超过12个月至24个月。
对本申请制剂中的化合物的最终稀释可以用适宜的稀释剂来完成,如可以用5%葡萄糖注射液、无菌注射用水或无菌注射用生理盐水和乳酸盐林格氏注射液,制得可注射液的体积约为50ml至300ml,优选约为100ml至250ml。稀释后的溶液在进行给药之前可以被存放不低于约24小时,从而使得其中所说衍生物的最终给药浓度优选包含约为0.05mg/ml至0.5mg/ml的式I化合物。
本申请所制备的制剂通过上述方法稀释后可用于静脉滴注,静脉滴注时间为30分钟-3小时,优选1.5小时,每天给药1次,连续5天给药,每21天为一治疗周期,可联合口服卡培他滨1000mg/m2/次,每天2次,持续1~14天,21天为一治疗周期。所述式I化合物采用每3周一个治疗周期的给药;在第一至第五天,每天给药一次,连续给药5天,以静脉输注的形式进行给药,所述的静脉输注是在约45分钟至约3小时的时间内进行给药的,优选在约1.5小时的时间内进行给药。
本申请还涉及治疗癌症患者的方法,该方法包括给患者施用一种或多种治疗有效量的由式I所示的化合物或其制剂,优选进行静脉给药的方法。在一个实施案中,描述了一种用于包含了脱环氧埃坡霉素式I的给药方案和给药剂量,采用各个分割剂量的形式来进行给药,特定的患者其给药剂量和给药频率是可变的,取决许多因素,如药物的代谢、患者的一般情况以及癌症疾病的严重程度和对药物的不良反应的不同等。优选将本申请的药物制剂每天给药一次,连续为给药5天,约3-4周(18-28天,优选3周,18-24天)为一个治疗周期,每周静脉输注的药物剂量范围约5mg/m2/day至50mg/m2/day,并且更有选为20mg/m2/day至40mg/m2/day。一般给药至患者出现了药物相关的不良反应时需终止给药或降低剂量,或延迟给药。减低剂量按照起始剂量的20%-30%,优选20%继续给药。
本申请进一步提供了具有式I所示的脱环氧埃坡霉素衍生物在抗肿瘤中的应用。在治疗时,包括给癌症患者非肠道给药有效治疗量的本申请药物制剂,如果必要的话,可以重复给药,以防止癌扩散或者是根治癌症。另一方面,本申请的药物制剂可以单独使用,也可以与其它抗癌药物或疗法共同使用。例如,可以和本申请的化合物一起用于联合治疗的其它化疗药可选自抗代谢物,如5-氟尿嘧啶和健泽(Gemcitabine),或者选自烷化剂如卡铂(Carboplatin)和顺铂(Cisplatin),或者选自靶向药物如Iressa、Gleevec、凯美纳、Lapatinib或单克隆抗体药物如曲妥珠单抗Herceptin,贝伐珠、Perjeta或肿瘤免疫治疗药物PD-1等,或者选自激素类内分泌治疗药物诺雷德,来曲唑。联合疗法可以采用顺次给药的方式,即先后分别给予本申请的药物制剂和其它化疗药,也可以采用同时给药的方式。
本申请的药物制剂可用于治疗和/或预防转移性肿瘤以及原发瘤。本申请也包含以前单独或同时接受了实体瘤的放疗和化疗的患者的治疗,也可用于天然对紫衫类药物不敏感或后来变得对其不敏感的肿瘤。
在一个实施案中,本申请的药物制剂的给药剂量包含每天给药一次,连续为给药5天,约三周为一个治疗周期,每天静脉输注的剂量范围约5mg/m2/天至50mg/m2/天,并且更有选为20mg/m2/天至40mg/m2/天。
本申请的式I化合物可与其它的抗癌药物联合给药,其它的抗癌药物包括烷化剂、抗代谢类、抗生素类、激素类、植物产品、单克隆抗体药物或肿瘤免疫治疗药物。
本申请还包含了含式I化合物的药物制剂,如注射液,与卡培他滨联合使用用于治疗晚期转移性乳腺癌的用途。
本申请还提供了式I化合物(或称为“脱环氧埃坡霉素衍生物”)与免疫治疗药物联合使用用于治疗实体瘤,包括晚期转移性乳腺癌或肺癌的用途。
本申请的脱环氧埃坡霉素衍生物与卡培他滨联合用于治疗晚期转移性乳腺癌时,治疗有效量的脱环氧埃坡霉素衍生物与固定剂量卡培他滨联合使用。
具体实施方式
以下实施例仅为示例目的,不应构成对本申请的限定。
制备实施例
实施例1.制剂的制备
制剂制备工艺包括:结晶体的制备、制剂配制、过滤、装填、加塞、密封等步骤
1)、将干燥的式I化合物(其中R2=CH3(或称UTD1))75克固体用100%乙醇20mL/g浓度溶解后,采用0.2um膜无菌过滤,滤液在搅拌下,缓慢加入40%水后,加入少量晶种后继续搅拌30分钟。然后将其余的水加入到溶液中至乙醇浓度为50%。在搅拌过程中,利用冷却水浴,使结晶溶液温度至4℃,继续搅拌2-12小时。将晶体真空抽滤,随后迅速用4℃的冷却30%乙醇水溶液进行洗涤。将晶体放在真空干燥箱中干燥48小时。获得产品60g,可置于清洁干燥的玻璃瓶中保存。
2)由步骤1)获得的产品,每克化合物用20g无水乙醇(药典级)溶解形成一种溶液,在搅拌条件下,加入21.0g的聚氧乙烯蓖麻油(药典级),搅拌混匀10-15min,然后将31.1g的丙二醇(药典)加入到混合溶液中继续搅拌10-15min,最后加入19.45g的无水乙醇(药典级),继续搅拌直至溶液澄清(5~10min),制得10mg/mL含式I化合物的制剂溶液,其中赋形剂无水乙醇:聚氧乙烯蓖麻油:丙二醇的体积比为5:2:3。
3)由步骤2)所得的制剂通过0.2um的过滤器(Millipore)过滤除菌,除菌后将制剂灌装到5ml的西林瓶中,每个西林瓶罐装3ml+0.25ml或5ml+0.4ml,之后加塞、密封,于2~8℃下保存备用。保存时间大于24个月。在这些过程中没有观察到药物降解的现象。
生物活性实验
本生物活性实验使用的本申请的药物制剂均为实施例1所制备的制剂。
实施例2.本申请的药物制剂在体内采用静脉推注给药对人体肿瘤细胞异种移值模型的抗肿瘤实验
1)动物数:试验组及阳性对照组每组6只裸小鼠,体重:20-21克,阴性对照各为两组。
2)剂量设置及给药方案:根据约定剂量进行(见实验结果中的描述)。注射体积0.2ml/鼠。
3)试验对照:阴性对照为相应的溶媒,阳性对照为临床广泛应用的抗肿瘤药物Taxol(紫杉醇)。
4)试验主要步骤:
无菌条件下取生长旺盛的瘤源,以匀浆法制备成约1-3×107/ml细胞悬液,于相应宿主腋皮下接种0.2ml/每鼠,待种瘤触及后开始给药,按实验设计方案给药,三至四周左右处死各组动物,剖取肿瘤称重,按下列公式计算肿瘤抑制率:
肿瘤抑制率%=[(阴性对照组平均瘤重一给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重)×100%
5)试验结果:
将本申请的制剂以2.5、1.0、0.4mg/kg/d,iv×10bid方案给药,对人体肿瘤肠癌HCT-15异种移植于腋皮下实体瘤模型的抑瘤率分别为:87.74%、77.42%、60.19%,紫杉醇对照组10mg/kg/次iv×7qd给药方案的疗效抑瘤率52.2%
式I化合物按将本申请的制剂以剂量2.5、1.0、0.4mg/kg/次iv×10bid方案给药,对人体肿瘤肝癌Hep-G2异种移植于腋皮下实体瘤模型的抑瘤率分别为:81.26%、69.41%、58.67%,紫杉醇对照组10mg/kg/次iv×7qd给药方案的疗效抑瘤率52.2%。
式I化合物按将本申请的制剂以剂量2.5、1.0、0.4mg/kg/次iv×10bid方案给药,对人体肿瘤前列腺癌PC-3异种移植于腋皮下实体瘤模型的抑瘤率分别为:70.00%、61.15%、49.08%,紫杉醇对照组10mg/kg/次iv×7qd给药方案的疗效抑瘤率41.31%。
本实施例充分说明式I化合物可以用于制备治疗抗肠癌、肝癌、前列腺癌等实体瘤的药物,疗效较对照组优。
实施例3.式I化合物与其它化疗药物联合使用对人体肿瘤异种移植于腋皮下实体瘤模型肠癌的疗效
试验方法同实施例1,式I化合物以0.4mg/kg/d,iv×10bid剂量、或该式I化合物以该剂量方案合并吉西他滨(Gemcitabine)ED50剂量50mg/kg/d,iv×3,q3d、或单独吉西他滨50mg/kg/d,iv×3,q3d分别给药,对人体肿瘤肺癌A549异种移植于腋皮下实体瘤模型的抑瘤率分别为:51.28%、82.18%、39.23%。
式I化合物以0.4mg/kg/d,iv×10bid,或该式I化合物以该剂量方案合并顺铂(DDP)ED50剂量1mg/kg/d,iv×7,qd及单独DDP 1mg/kg/d,iv×7,qd分别给药,对人体肿瘤肝癌Hep-G2异种移植于腋皮下实体瘤模型两次实验结果的抑瘤率分别为:58.67%、85.33%、45.33%。
式I化合物以0.4iv×10bid方案给药,或该式I化合物以该剂量方案合并5Fu ED50剂量15mg/kg/d,iv×7qd,或单独5Fu 15mg/kg/d,iv×7qd分别给药,对人体肿瘤肠癌HCT-15异种移植于腋皮下实体瘤模型的抑瘤率分别为:60.19%;73.68%;42.71%。
体内低剂量合并几种常用的抗肿瘤化疗药(ED50的剂量)显示协同或增效的效果:合并Gemcitabine对肺癌A549、合并DDP对肝癌HepG2均显示有协同效果;UTD1合并5Fu对肠癌HCT-15也显示增效的趋势。
实施例4化合物的静脉给药
符合入选标准的21例转移性晚期实体瘤患者接受了6个剂量组(25–225mg/m2)的式I化合物的治疗,从而对MTD(最大耐受剂量),DLT(限制性毒性)、药代动力学和药效学进行了抗肿瘤药物的评估,
受试者中男性患者5名,女性患者16名,年龄为25-64岁,其中乳腺癌患者10名,非小细胞肺癌患者4名,恶性黑色素瘤患者2名,乙状结肠癌、口底颌下腺癌、肩胛小细胞恶性肿瘤及叶状囊肉瘤患者各1名,其中19例患者既往接受过其他化疗药物的治疗。
将按照实施例1制备的式I化合物制剂,保存在单个的小西林瓶中,规格为50mg:5ml,按照患者体表面积取适当的制剂,用100ml注射用生理盐水稀释后,用定量输液泵匀速静脉点滴,在3小时滴完。采用每3周第一天给药一次,3周为一个治疗疗程的给药方法。在治疗期间对患者进行DLT的监测。结果表明式I化合物可以以已高至170mg/m2的剂量每3周给药而不会出现严重的毒性,也未发生过敏变态反应。
在第2个研究中,符合入选标准的15名晚期实体瘤患者接受了3个剂量组(35,40,45mg/m2/d)式I化合物的治疗,男性患者3名,女性患者12名,其中乳腺癌患者8名,直肠癌患者2名,非小细胞肺癌、胃癌、左肩胛恶性肿瘤各1名,全部患者都既往接受过其他化疗药物的治疗。;采用每天静脉滴注1.5小时,连续注射5天,每3周为1个治疗疗程。结果表明式I化合物可以以高至40mg/m2/day的剂量(MTD)每天给药,连续给药5天,每3周一个治疗,至少可用药6个治疗周期以上,而不会出现严重的毒性,尤其是没有其他常规化疗药物和其他给药方式所发生的严重骨髓抑制的不良反应。该研究进一步表明既然接受过化疗治疗的乳腺癌和结肠癌、肺癌等对于式I化合物的治疗有反应。
实施例5式I化合物联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者的静脉给药
符合入选标准的33例转移性乳腺癌患者(年龄在28-71岁)接受了3个剂量组(25,30,35mg/m2/d)式I化合物,每天静脉滴注1.5小时,连续给药1-5天,分别与卡培他滨(2000mg/m2/d,每天2次,持续14天)联合治疗,每3周一个治疗周期。全部受试患者均接受过其它化疗药物的治疗,有30例患者既往接受过转移性化疗方案的治疗,27例既往接受过紫杉烷类和蒽环类用于转移性化疗的治疗,接受过紫杉类、蒽环类和卡培他滨3种以上药物治疗的有11例。结果表明,32位受试者可以疗效评价,其中1名CR,13名PR,15名SD,3例PD,客观缓解率ORR(完全缓解CR和部分缓解PR)为43.8%。缓解的中位出现时间为6周。中位治疗周期数为6(也是方案要求的试验终止治疗周期数)。中位缓解持续时间为7.8个月。中位PFS为7.9个月,治疗期间没有发生患者死亡,也未发生SAE,手足麻木疼痛(PN)和掌足红肿疼痛(手足综合症)为较常见的不良事件,也没有发生严重的骨髓抑制。采用本申请的联合用药方案没有增加卡培他滨的相关毒副作用,尤其是手足综合症。由此证明采用本申请的制剂和给药方案式I化合物的疗效显著,毒性可控较低。
Claims (19)
1.一种药物制剂,其包含式I化合物的晶体和赋形剂,所述赋形剂由乙醇、非离子表面活性剂和增溶剂以一定的比例混溶,其中乙醇30-50%(v/v),非离子表面活性剂为10-50%(v/v):增溶剂为20-50%(v/v)组成
式I中,R2=CH3或H。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其中所述的药物制剂为施用于胃肠道外的溶液形式。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂,其中,式I中,R2=CH3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物制剂,其中所述的非离子表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油,或增溶剂为丙二醇;例如,非离子表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油,增溶剂是丙二醇药物制剂;具体地,赋形剂由无水乙醇:聚氧乙烯蓖麻油:丙二醇=5:2:3(v/v)组成。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物制剂,其中所述的药物制剂中的式I化合物的浓度为5-20mg/ml,优选10mg/ml。
6.权利要求1-5中任一项所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其中所述药物制剂被适宜的稀释剂稀释后,使其中所述式I化合物的浓度为0.05mg/ml至0.5mg/ml,以供使用;所用的稀释剂是注射用5%葡萄糖注射液、无菌注射用水或无菌注射用生理盐水。
8.根据权利要求6或7所述的应用,其中所述化合物对肿瘤患者的给药剂量是约10mg/m2/天至50mg/m2/天。
9.根据权利要求8所述的应用,其中所述化合物是在约30分钟至约3小时的时间内静脉输注给药。
10.根据权利要求6至9所述的应用,其中所述肿瘤为实体瘤。
11.根据权利要求10所述的应用,其中所述实体瘤选自乳腺癌、肺部肿瘤、淋巴肿瘤、结肠癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、胃癌和头颈肿瘤。
12.根据权利要求11所述的应用,其中所述药物用于治疗紫衫烷类抗肿瘤药物治疗无效或复发的肿瘤或难治疗的肿瘤。
13.根据权利要求6-12中任一项所述的应用,其中所述化合物采用每3周(18-24天)一个治疗周期给药;在第1至第5天,每天给药一次,连续给药5天,以静脉输注的形式进行给药。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的应用,其中所述药物制剂可与至少一种其它抗癌药物联合使用。
15.根据权利要求14所述的应用,其中所述其它抗癌药物选自化疗药物5-氟尿嘧啶类如卡培他滨(capecitabine)、健泽(Gemcitabine),或者选自烷化剂如卡铂(Carboplatin)和顺铂(Cisplatin),或者选自自靶向药物如Iressa、Gleevec、凯美纳、Lapatinib或单克隆抗体药物如曲妥珠单抗Herceptin、贝伐珠、Perjeta,或肿瘤免疫治疗药物PD-1等,或者选自激素类内分泌治疗药物诺雷德、来曲唑。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的应用,所述式I化合物当与其它抗癌药物联合使用时,其它抗癌药物是卡培他滨时,式I化合物采用每3周一个治疗周期给药,其中在第1至第5天,每天给药一次,连续给药5天,以静脉输注的形式进行给药;卡培他滨第1天至第14天,连续给药14天,每天口服给药2次。
17.根据权利要求16所述的应用,其中式I的化合物是以约10mg/m2/天至50mg/m2/天的剂量进行静脉内给药的;卡培他滨是以约1000mg/m2/天至2500mg/m2/天的剂量进行口服给药。
18.根据权利要求17所述的应用,其中式I的化合物单独应用时是以约40mg/m2/天的初始剂量静脉内给药,当与其他抗癌药物卡培他滨联合时,式I的化合物是以约30mg/m2/天的初始剂量静脉内给药,卡培他滨是以约2000mg/m2/天的剂量口服给药。
19.一种制备权利要求1至5中任一项的式I化合物的晶体的方法,其包括以下步骤:化合物I在醇(如乙醇)与水40%-60%v/v,优选50%中混合后,以20-50mL/g,在低温-室温的条件下,使结晶析出,获得的晶体通过真空干燥,在24小时至98小时,优选48小时,干燥后得到化合物的晶体。
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