SK288098B6 - Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer - Google Patents

Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer Download PDF

Info

Publication number
SK288098B6
SK288098B6 SK856-2003A SK8562003A SK288098B6 SK 288098 B6 SK288098 B6 SK 288098B6 SK 8562003 A SK8562003 A SK 8562003A SK 288098 B6 SK288098 B6 SK 288098B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
analog
solution
epothilone
mixture
compounds
Prior art date
Application number
SK856-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8562003A3 (en
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy M. Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy Srinivas Raghavan
Sailesh Amilal Varia
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28678063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288098(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Priority claimed from PCT/US2002/001813 external-priority patent/WO2002058700A1/en
Publication of SK8562003A3 publication Critical patent/SK8562003A3/sk
Publication of SK288098B6 publication Critical patent/SK288098B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

It is described epothilone analog of the formula (II) for parenteral administration. The process of preparation thereof comprises the following steps providing that they are carried with protection from light: (a) dissolving of the epothilone analog in a mixture of at least 50 % by volume tertiary-butanol in water preparing a solution; (b) the resulting solutions is primarily dried at temperature from - 10řC to - 40 řC under the conditions of high vacuum during 24 to 96 hours producing lyophilized product; and (c) secondary drying of the resulting lyophilized product is performed at temperature 10 to 30 řC under the conditions of high vacuum during 24 to 96 hours. Pharmaceutical preparation containing the epothilone analog and method of production of the preparation are also described.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy analógu epotilónu, farmaceutického prostriedku obsahujúceho takýto epotilón, spôsob výroby takéhoto prostriedku, analógu epotilónu samého osebe a jeho použitie. Prostriedky na báze určitých analógov epotilónu sa vyznačujú zvýšenou klinickou účinnosťou.
Doterajší stav techniky
Epotilóny sú makrolidové zlúčeniny majúce použiteľnosť vo farmaceutickej oblasti. Vie sa, že napríklad epotilóny A a B, ktoré majú vzorce
majú stabilizačné účinky na submikroskopickú štruktúru podobne ako paclitaxel (TAXOL®), a preto majú cytotoxickú aktivitu proti rýchlo proliferujúcim bunkám, ako sú nádorové bunky, alebo iným hyperproliferatívnym celulámym ochoreniam, pozri Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567 až 1569 (1996); WO 93/10121 uverejnenú 27. 5. 1993; a WO 97/19086 uverejnenú 29. 5. 1997.
Boli syntetizované deriváty a analógy epotilónu A a B a môžu byť použité na liečbu mnohých karcinómov a ďalších abnormálnych proliferatívnych ochorení. Takéto analógy sú opísané v Hofle et a(., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097 - 2103 (1997); a Su et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2093 - 2097 (1997).
Bolo zistené, že analógy epotilónu, ktoré majú výhodnú aktivitu, sú predstavované vzorcom (I):
kde rôzne symboly sú definované ďalej v texte. Zatiaľ čo na jednej strane majú tieto zlúčeniny významné terapeutické vlastnosti, na druhej strane majú odborníci ťažkosti s ich farmaceutickou prípravou v dôsledku konkrétnych vlastností, ktoré budú detailne opísané ďalej v texte. Bol vytvorený prípravok používajúci analógy epotilónu opísané skôr, ktoré môžu byť bezpečne pripravené a podávané injekciou bez viditeľnej straty účinnosti.
Mnoho protirakovinových liečiv má problémy s toxicitou. Terapeutický profil mnohých potentných protinádorových liečiv je zlý v dôsledku toxicity. Z tohto dôvodu je tiež potrebné nájsť spôsoby podávania a dávkovacie schémy, ktoré znižujú toxicitu alebo zabraňujú toxicite spájanej s protinádorovými prostriedkami, ktoré by inak nemohli byť použité klinicky.
Niektoré zo zlúčenín spadajúcich pod vzorec (I) sú zvlášť výhodné a sú predmetom tohto vynálezu.
SK 288098 Β6
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy analógu epotilóm predstavovaného vzorcom (II), na parenterálne podávanie:
a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa nasledujúce kroky uskutočňované za podmienok ochrany pred svetlom:
a) rozpúšťanie tohto analógu epotilónu v zmesi aspoň 50 % objemových terc-butanolu vo vode za vzniku roztoku;
b) uskutočňovanie primárneho sušenia tohto roztoku pri teplote od -10 °C do -40 °C v prostredí vysokého vákua od 6, 67 Pa (50 militorr) do 40,00 Pa ( 300 militorr) počas od 24 hodín do 96 hodín za vzniku lyofilizovaného produktu;
c) uskutočňovanie sekundárneho sušenia výsledného lyofilizovaného produktu pri teplote od 10 °C do 30 °C v prostredí vysokého vákua od 6,67 pa (50 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr) v čase od 24 hodín do 96 hodín.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že v kroku a) sa uvedený analóg najprv zvlhčí zmesou obsahujúcou aspoň 60 % objemových terc-butanolu vo vode a potom dostatočne vodou alebo zmesou terc-butanolu a vody, analóg sa pridá tak, že výsledný roztok obsahuje od 2 mg/ml do 30 mg/ml tohto analógu v zmesi od 50 do 80 objemových percent terc-butanolu vo vode. Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia tohto vynálezu pri spôsobe sa v kroku a) uvedený analóg najprv zvlhčí zmesou obsahujúcou od 60 do 95 objemových percent terc-butanolu vo vode.
Iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že uvedené primáme sušenie v kroku b) sa uskutočňuje pri teplote od -25 °C do -40 °C a tlaku od 26,66 Pa (200 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr).
Ešte ďalšie výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že uvedené sekundárne sušenie v kroku c) sa uskutočňuje pri teplote od 25 °C do 30 °C a tlaku od 20,00 Pa (150 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr).
Ešte ďalšie výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v spôsobe, ktorého podstata spočíva v tom, že ďalej zahŕňa tento krok:
d) balenie tohto lyofilizovaného produktu získaného v kroku c) do prvej ampulky v kombinácii s druhou ampulkou obsahujúcou dostatočné množstvo rovnakého objemu vhodného neiónogénneho tenzidu a bezvodého etanolu na jeho rozpúšťanie.
Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia tohto vynálezu pri spôsobe je uvedeným tenzidom polyetoxylovaný ricínový olej. Podľa ďalšieho zvlášť výhodného uskutočnenia tohto vynálezu pri spôsobe uvedená druhá ampulka obsahuje dostatočné množstvo uvedenej zmesi na vytvorenie roztoku s koncentráciou od 2 mg/ml do 4 mg/ml uvedeného analógu.
Predmetom tohto vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje v oddelených ampulkách lyofilizovaný analóg epotilónu a také zodpovedajúce množstvo rozpúšťadla, aby v prípade spojenia obsahov týchto ampuliek výsledný roztok obsahoval od 2 mg/ml do 4 mg/ml tohto analógu, pričom uvedené rozpúšťadlo obsahuje zmes rovnakých objemových dielov bezvodého etanolu a vhodného neiónogénneho tenzidu, kde uvedený analóg je pripraviteľný niektorým zo spôsobov opísaným skôr.
Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy farmaceutického prostriedku na parenterálne podávanie, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa zmiešanie obsahov ampuliek farmaceutického prípravku podľa nároku 9 na roztok tohto lyofilizovaného analógu epotilónu a zriedenie výsledného roztoku množstvom vhodného parenterálneho riedidla takým spôsobom, že koncentrácia tohto analógu v roztoku bude od 0,1 mg/ml do 0,9 mg/ml.
SK 288098 Β6
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu pri spôsobe uvedeným riedidlom je Lactated Ringer's Injection.
Predmetom tohto vynálezu je taktiež použitie analógu epotilónu predstavovaného vzorcom (II) opísaného skôr, na výrobu lieku na liečenie pacienta potrebujúceho takéto liečenie;
a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, zahŕňajúci podávanie pacientovi intravenóznou injekciou obsahujúcich účinné množstvo farmaceutického prostriedku vyrobiteľného, ako je opísané skôr.
Predmetom tohto vynálezu je taktiež analóg epotilónu predstavovaný vzorcom (II), ako je uvedené, a akékoľvek jeho soli, solváty alebo hydráty, na použitie na liečenie pacienta potrebujúceho takéto liečenie, podávaním intravenóznych injekcií účinného množstva farmaceutického prostriedku vyrobiteľného, ako je opísané skôr.
Podrobný opis vynálezu
Ďalej sú uvedené detailné údaje vzťahujúce sa k predmetnému riešeniu. Okrem toho sú uvedené údaje, ktoré dokresľujú predmetné riešenie a také údaje, ktoré môžu poslúžiť na porovnávacie účely.
Tento vynález umožňuje novú dávkovaciu schému pre zlúčeniny epotilónu, ktorá je užitočná pri liečbe pacientov majúcich pevné nádory, najmä v pokročilom stave. V jednom uskutočnení tento vynález zahŕňa liečbu pacientov s pevnými nádormi, ktorí už predtým podstúpili buď ožarovanie, alebo chemoterapiu. Bolo zistené, že zlúčeniny epotilónu podľa tohto vynálezu, najmä [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]-heptadekán-5,9-dión, môžu byť použité na liečbu nádorov odolávajúcich ožarovaniu a chemoterapii. Spôsoby sú užitočné proti rakovinovým bunkám a teda nádorom, ktoré prirodzene sú alebo sa stávajú necitlivé na paclitaxel.
V jednom uskutočnení dávkovacej schémy týždenného podávania zlúčeniny epotilónu zahŕňa výhodne jednu infúziu trvajúcu 1 hodinu týždenne počas dlhšieho obdobia. V inom uskutočnení je podávanie realizované týždenne počas 3-týždenného cyklu. Dávkovacie rozmedzie pre týždennú infúziu je v rozmedzí od 1 mg/m2 do 30 mg/m2 a výhodnejšie v rozmedzí od 1 mg/m2 do 25 mg/m2. V ďalšom uskutočnení dávkovacia schéma zahŕňa tak orálne, ako aj intravenózne podávanie rovnakej zlúčeniny epotilónu. Napríklad týždenná infúzia môže pokračovať alebo jej môže predchádzať orálne podávanie s dávkou 20 mg/m2 alebo i väčšou. V konkrétnom uskutočnení dávkovacia schéma zahŕňa 3-týždenný cyklus intravenóznej infúzie jedenkrát týždenne počas 1 hodiny, po ktorej nasleduje predchádzajúce podávanie orálnej dávky jeden alebo viackrát v priebehu týždňa pred prvým intravenóznym podávaním v cykle alebo týždeň po poslednom intravenóznom podávaní v cykle. Tiež umožňuje, ale nie je na to obmedzený, ďalšie protokoly ako napríklad:
a) denné dávkovanie počas 5 až 10 dní s následnou prestávkou trvajúcou aspoň 3 dni;
b) týždenné dávkovanie počas 2 až 10 týždňov s následnou prestávkou trvajúcou aspoň 1 týždeň; a
c) dávkovanie jedenkrát za 3 týždne s následnou prestávkou trvajúcou aspoň 1 týždeň.
Tiež sa používajú antihistaminiká Hi a H2 pred, po a/alebo pred a po cykle podávania epotilónu. Podobne je zahrnuté použitie ďalších chemoterapeutických látok, predovšetkým protinádorových prostriedkov so samotným epotilónovým cyklom alebo s blokátormi Hi a H2 a epotilónmi.
V ďalšom uskutočnení je dávkovacia schéma epotilónu použitá po štandardnej dávkovacej schéme paclitaxelu.
Spôsoby zahŕňajú liečbu širokého radu karcinómov, čo je diskutované ďalej. Vo výhodnom uskutočnení sú spôsoby podľa tohto vynálezu použité na liečbu pevných nádorov, ako je napríklad rakovina prsníka, hlavy a krku, sarkóm, kolorektálna rakovina, UPT, melanóm, rakovina pažeráka, rakovina obličkových ciest, rakovina maternicového krčka, rakovina štítnej žľazy, rakovina konečníka, rakovina vaječníkov a rakovina hrubého čreva.
Spôsoby a prostriedky tu opísané sa zo širšieho hľadiska vzťahujú na prípravok a jeho prípravu, pričom analógy epotilónu sú predstavované vzorcom (I):
kde rôzne symboly sú definované ďalej v tomto texte.
SK 288098 Β6
V jednom uskutočnení takýchto prípravkov je analóg epotilónu najprv rozpustený v zmesi terciámeho butanolu a vody a potom je lyofilizovaný za optimálnych podmienok. Lyofilizované liečivo je rekonštituované najprv v zmesi tenzidu - polyetoxylovaného ricínového oleja a absolútneho etanolu, a potom je zriedené pomocou Lactated Ringer's Injection na koncentráciu vhodnú na podávanie.
V epotilóne znázornenom skôr uvedeným vzorcom (I) majú substituenty a premenné tieto významy:
Q je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
M je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry, NR8 a CR9R10;
každá R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R, R14 a R15 je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R1 a R2 sú alkyly, môžu byť zlúčené za vzniku cykloalkylu;
R6 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituovanej heterocykloskupiny;
R8 je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, substituovaného alkylu, R11C=O, R12OC=O a R13SO2; a každá R9 a R10 je nezávisle vybraná zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, RI4C=O a R15OC=O.
Ďalej sú opísané definície rôznych výrazov použitých v súvislosti s predmetným riešením i ďalšími tu uvedenými údajmi. Tieto definície sú použité pre výrazy v celom texte, pokiaľ nie sú obmedzené špecifickými prípadmi buď jednotlivo, alebo ako časť väčšej skupiny.
Výraz „alkyl“ označuje prípadne substituovaný nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec nasýtených uhľovodíkových skupín majúcich 1 až asi 20 uhlíkových atómov, výhodne od 1 do asi 7 uhlíkových atómov. Výraz nižší alkyl“ označuje prípadne substituované alkylové skupiny majúce od 1 do asi 4 uhlíkových atómov.
Výraz „substituovaný alkyl“ označuje alkylovú skupinu substituovanú napríklad 1 až 4 substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy skupinu, hydroxy skupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, heterocyklooxyskupinu, oxoskupinu, alkanoyl, aryl, aryloxyskupinu, aralkyl, alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, heterocykloaminoskupinu, disubstituovanú aminoskupinu, v ktorej 2 substituenty na aminoskupine sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, aryl, aralkyl, alkanoylaminoskupinu, aralkanoylaminoskupinu, substituovanú alkanoylaminoskupinu, substituovanú arylaminoskupinu, substituovanú aralkanoylaminoskupinu, tiol, alkyltioskupinu, aralkyltioskupinu, cykloalkyltioskupinu, heterocyklotioskupinu, aryltionoskupinu, aralkyltionoskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfónamidoskupinu (napríklad SO2NH2), substituovanú sulfónamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamyl (napríklad CONH2), substituovaný karbamyl (napríklad CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl alebo prípady, kde sú 2 substituenty na dusíku vybrané z alkylu, arylu alebo aralkylu), alkoxykarbonyl, aryl, substituovaný aryl, guanidinoskupinu a heterocykloskupinu, ako je indolyl, imidazolyl, fúry 1, tienyl, tiazolyl, pyrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobne. Kde, ako je uvedené skôr, sú samotné substituenty ďalej substituované, takéto substituenty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu a aralkylu. Definície tu uvedené pre alkyl a substituovaný alkyl označujú takisto alkylovú časť alkoxyskupín.
Výraz „halogén“ alebo „halo“ označuje fluór, chlór, bróm a jód.
Výraz „kruhový systém“ označuje prípadne substituovaný kruhový systém obsahujúci 1 až 3 kruhy a aspoň jeden uhlík naviazaný na 1 uhlíkovú dvojitú väzbu aspoň v jednom kruhu. Medzi príklady kruhových systémov napríklad patrí aryl alebo čiastočne, alebo úplne nenasýtený heterocyklický kruhový systém, ktorý môže byť prípadne substituovaný.
Výraz „aryl“ označuje monocyklické alebo bicyklické aromatické uhľovodíkové skupiny majúce od asi 6 do asi 12 uhlíkových atómov v časti kruhu, ako je napríklad fenyl, naftyl, bifenyl a bifenylové skupiny, pričom každá z nich môže byť substituovaná.
Výraz „aralkyl označuje arylovú skupinu naviazanú na väčší celok prostredníctvom alkylovej skupiny, ako je napríklad benzyiová skupina.
Výraz „substituovaný aryl“ označuje arylovú skupinu substituovanú napríklad jedným alebo viacerými substituentmi, ako je alkyl; substituovaný alkyl, halogén, triíluórmetyl, triíluórmetoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, alkanoylaminoskupina, tiol, alkyltioskupina, cykloalkyltioskupina, heterocyklotioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbonyl, alkyltionoskupina, aryltionoskupina, alkylsulfonyl, sulfónamidoskupina, aryloxyskupina a podobne. Tento substituent môže byť ďalej substituovaný jedným alebo viacerými členmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxyskupiny, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného alkylu, substituovaného arylu a aralkylu.
Výraz „cykloalkyl“ označuje prípadne substituované nasýtené cyklické uhľovodíkové kruhové systémy, výhodne obsahujúce 1 až 3 kruhy a 3 až 7 uhlíkov v jednom kruhu, ktoré môžu byť ďalej spájané s nenasýteným C3-C7karbocyklickým kruhom. Medzi tieto skupiny napríklad patrí cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamantyl. Medzi tieto substituenty napríklad patrí jedna alebo viac alkyl skupín, ako je opísané, alebo jedna, alebo viac skupín opísaných ako substituenty pre alkylové skupiny.
Výrazy „heterocyklus“, „heterocyklický“ a „heterocyklo“ označujú prípadne substituovanú, nenasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo úplne nasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú cyklickú skupinu, ktorá má napríklad 4 až 7-členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický alebo 10 až 15-členný tricyklický kruhový systém, ktorý má aspoň jeden heteroatóm aspoň na jednom uhlíkovom atóme obsiahnutom v kruhu. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúci heteroatóm môže mať 1,2 alebo 3 heteroatómy vybrané z atómov dusíka, kyslíka a síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu tiež prípadne byť oxidované a heteroatómy dusíka môžu tiež prípadne vytvárať kvartéme soli. Heterocyklická skupina môže byť pripojená na ktorýkoľvek heteroatóm alebo uhlíkový atóm.
Medzi monocyklické heterocyklické skupiny napríklad patrí pyrolidinyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolinyl, izoxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, izotiazolidinyl, fúryl, tetrahydrolúryl, tienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotiopyranyl sulfón, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl sulfoxid, tiomorfolinyl sulfón, 1,3-dioxolán a tetrahydro-l,l-dioxotienyl, dioxanyl, izotiazolidinyl, tietanyl, tiiranyl, triazinyl, triazolyl a podobne.
Medzi príklady bicyklických heterocyklických skupín napríklad patrí benzotiazolyl, benzoxazolyl, benzotienyl, chinuklidinyl, chinolinyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroizochinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrolopyridyl, íúropyridinyl (ako je íúro[2,3-c]pyridinyl, íúro[3,l-b]pyridinyl alebo fúro[2,3-b]pyridinyl), dihydroizoindolyl, dihydrochinazolinyl (ako je 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl), benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzodiazinyl, benzofúrazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofiiryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranyl sulfón, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, izochromanyl, izoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, tienoíúryl, tienopyridyl, tienotienyl a podobne.
Medzi substituenty pre výrazy „kruhový systém“, „heterocyklus“, „heterocyklický“ a „heterocyklo“ napríklad patrí jedna alebo viac skupín substituentov, ako je opísané skôr, pre substituovaný alkyl alebo substituovaný aryl a menšie heterocykloskupiny, ako sú epoxidy, aziridíny a podobne.
Výraz „alkanoyl“ označuje -C(O)-alkyl.
Výraz „substituovaný alkanoyl“ označuje -C(O)-substituovaný alkyl.
Výraz „heteroatómy“ označuje kyslík, síru a dusík.
Zlúčeniny predstavované vzorcom (I) tvoria soli s mnohými organickými a anorganickými kyselinami. Medzi takéto zlúčeniny napríklad patrí chlorovodík, bromovodík, kyselina metánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina maleínová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová a ďalšie, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Tieto soli sa tvoria reakciou zlúčeniny predstavovanej vzorcom (I) s ekvivalentným množstvom kyseliny v prostredí, v ktorom sa táto soľ zráža alebo vo vodnom prostredí po odparení.
Ďalej sa môžu vytvárať zwiterióny („vnútorné soli“) a sú zahrnuté do výrazu soli, ako je použité v tomto texte.
Predovšetkým výhodným analógom epotilónu, v rámci analógov predstavovaných vzorcom (I), je [1S[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión znázornený vzorcom (11):
Zlúčeniny predstavované uvedenými vzorcami (I) a (II) sú v tomto texte tiež označované ako „zlúčeniny epotilónu podľa tohto vynálezu“ a ich príprava je opísaná v U.S. patentovej prihláške číslo 09/170,582, zaregistrovanej 13. 10. 1998 a U. S. patentovej prihláške č. 09/280 191, zaregistrovanej 29. 3. 1999, na ktoré sa týmto odkazuje. Zlúčeniny predstavované uvedenými vzorcami (I) a (II) môžu existovať ako násobne optické, geometrické a stereoizoméry. Zatiaľ čo zlúčeniny v tomto texte sú opisované v jednej optickej orientácii, do rozsahu tohto vynálezu patria i všetky ich izoméry a zmesi.
Zlúčeniny predstavované uvedenými vzorcami (I) a (II) sú stabilizátormi submikroskopickej štruktúry. Týmto spôsobom sú prospešné pri liečbe mnohých karcinómov a ďalších proliferatívnych ochorení, ako sú napríklad:
karcinóm močového mechúra, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, pľúc, vaječníkov, pankreasu, krčka maternice, štítnej žľazy a kože vrátane karcinómu plochých buniek;
hematopoietické nádory lymfoidného pôvodu vrátane leukémie, akútnej lymfotickej leukémie, lymfómu B-buniek, lymfómu T-buniek, Hodgkinsovho lymfómu, non-Hodgkinsovho lymfómu, lymfómu vlasových buniek a Burkettovho lymfómu;
hematopoietické nádory myeloidného pôvodu vrátane akútnych a chronických myelogénnych leukémií a promyelocytická leukémia;
nádory mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu a rabdomyosarkómu;
ďalšie nádory vrátane melanómu, seminómu, teratokarcinómu, neuroblastu a gliómu;
nádory centrálneho a periférneho nervového systému vrátane astrocytómu, neuroblastu, gliómu a schwannómov;
nádory mezenchymálneho pôvodu vrátane fibrosarkómu, rabdomyosarkómu, osteosarkómu; a ďalšie nádory vrátane melanómu, xeroderma pigmentosum, keratokantómu, seminómu, folikulámej rakoviny štítnej žľazy a teratokarcinómu.
Zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) sú užitočné pri liečbe pacientov, u ktorých už bola liečená rakovina a taktiež u pacientov, u ktorých ešte nebola liečená rakovina. Spôsoby a prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť reálne použité pri primárnej i sekundárnej liečbe rakoviny. Ďalej zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) sú prospešné pri liečbe ťažko liečiteľných rakovín.
Zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) budú tiež inhibovať angiogenézu tým, že ovplyvňujú rast nádorov a zaisťujú liečbu nádorov a ochorení majúcich vzťah k nádorom. Takéto vlastnosti zlúčenín predstavovaných vzorcami (I) a (II) brániace angiogenéze budú tiež užitočné pri liečbe ďalších stavov, ako sú napríklad určité formy slepoty majúce vzťah k retinálnej vaskularizácii, predovšetkým k zápalovej artritíde, roztrúsenej skleróze, restenóze a lupienke.
Zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) budú indukovať alebo inhibovať apoptózu, fyziologický proces bunkovej smrti, ktorý je rozhodujúci pre normálny vývoj a homeostázu. Zmeny apoptických ciest prispievajú k patogenéze mnohých ľudských chorôb. Zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II), ako modulátory apoptózy, budú užitočné pri liečbe mnohých ľudských ochorení s odchýlkami v apoptóze, ako je napríklad rakovina a prekancerogénne lézy, ochorenia majúce vzťah k imunitným reakciám, vírusové infekcie, degeneratívne ochorenia muskuloskeletámeho systému a ochorenia obličiek.
Každá zlúčenina predstavovaná vzorcami (I) a (II) môže tiež byť pripravená alebo súčasne podávaná s ďalšími terapeutickými prostriedkami, ktoré sú vybrané pre ich určitú užitočnosť pri aplikovaní liečby s podávaním liečiv, ktoré sú spojené s uvedenými zdravotnými stavmi. Napríklad každá zlúčenina predstavovaná vzorcami (I) a (II) môže byť pripravená s prostriedkami zabraňujúcimi pocitu nevoľnosti, precitlivenosti a podráždenia žalúdka, ako sú antiemetiká a antihistaminiká Hi a H2. Uvedené terapeutické prostriedky pri použití v kombinácii so zlúčeninami (I) a (II) môžu byť aplikované v množstvách uvedených v Physicians' Desk Reference (PDR) alebo podľa určenia odborníkov v odbore.
Ďalej zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) môžu byť podávané spoločne s ďalšími protirakovinovými a cytotoxickými prostriedkami a prospešné pôsobiť pri liečbe rakoviny a ďalších proliferatívnych ochorení. Predovšetkým užitočné sú kombinácie protirakovinových a cytotoxických liečiv, kde druhé vybrané lie7 čivo pôsobí odlišným spôsobom alebo v odlišnej fáze bunkového cyklu, ako je napríklad S fáza v porovnaní so zlúčeninami vzorcov (I) a (II), ktoré pôsobia vo fáze G2-M. Medzi triedy protirakovinových a cytotoxických prostriedkov napríklad patria alkylačné činidlá, ako sú dusíkaté yperity, alkylsulfonáty, nitrózomočoviny, etylénimíny a triazíny; antimetabolity, ako sú antagonisty folátu, analógy purínu a pyrimidínu; antibiotiká, ako sú antracyklíny, bleomycíny, mitomycín, daktinomycín a plikamycín; enzýmy, ako je L-asparagináza; inhibítory famezyl-proteíntransferáz; hormonálne prostriedky, ako sú glukokortikoidy, estrogény/antiestrogény, androgény/antiandrogény, progestíny, antagonisty uvoľňujúceho hormónu luteinizačného hormónu, oktreotid acetát; rozpojovacie prostriedky submikroskopických štruktúr, ako sú ekteínascidíny alebo ich analógy a deriváty; stabilizátory submikroskopických štruktúr, ako je paclitaxel (Taxol®); produkty odvodené od rastlín, ako sú vinkové alkaloidy, epipodofylotoxíny, taxány; a inhibítory topoizomerázy; inhibítory prenyl-proteíntransferáz; a zmiešané prostriedky, ako je hydroxymočovina, prokarbazín, mitotan, hexametylmelamín, koordinačné komplexyíplatiny, ako je cisplatina a karboplatina; a ďalšie prostriedky používané ako protirakovinové a cytotoxické prostriedky, ako sú modifikátory biologickej odozvy, rastové faktory; imunitné modulátory a monoklonálne protilátky. Zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) môžu tiež byť použité spoločne s ožarovaním.
Medzi typické príklady protirakovinových a cytotoxických tried patrí mechlóretamín hydrochlorid, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfán, karustin, lomustin, semustin, streptozocín, tiotepa, dakarbazín, metotrexat, tioguanín, merkaptopurín, fludarabín, pentastin, kladribin, cytarabin, fluóruracil, doxorubicin hydrochlorid, daunorubicín, idarubicín, bleomycin sulfát, mitomycín C, aktinomycín D, safracíny, saframycíny, chinokarcíny, discodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin tartrát, etopozid, tenipozid, paclitaxel, tamoxifen, extramustin, nátrium-extramustin-fosfát, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridíny, diynesy, levamisol, aflakon, interferón, interleukíny, aldesleukin, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan hydrochlorid, bemetoson, gemcitabín hydrochlorid, altretamín, topoteka a akékoľvek ich analógy a deriváty.
Medzi výhodných členov týchto tried napríklad patria paclitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicin, karminomycín, daunorubicín, aminopterín, metotrexat, metopterín, mitomycín C, ekteínascidín 743, porfiromycín, 5-fluóruracil, 6-merkaptopurín, gemcitabín, cytozín arabinozid, podofýlotoxín alebo deriváty podofylotoxínu, ako je etopozid, etopozid fosfát alebo tenipozid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurozidin, vindezin a leurozin.
Medzi príklady protirakovinových a ďalších cytotoxických prostriedkov patria: inhibítory cyklíndependentnej kinázy, ako je uvedené vo WO 99/24416; a inhibítory prenyl-proteíntransferázy, ako je uvedené vo WO 97/30992 a WO 98/54966.
Zlúčeniny môžu byť tiež podávané s alebo po protirakovinových a cytotoxických prostriedkoch, ktoré sú neurotoxické, t. j. jedovaté pre nervový systém.
Bez ohľadu na akúkoľvek teóriu ohľadom mechanizmu alebo morfológie môžu byť zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II) použité na liečbu zdravotných stavov odlišných od rakoviny alebo ďalších proliferatívnych ochorení. Medzi takéto zdravotné stavy napríklad patria vírusové infekcie, ako je herpes vírus, vírus pravých kiahní, Epstein-Barrovej vírus, Sindbis vírus a adenovírus; autoimunitné ochorenia, ako je systémový lupus erythematosus, imunitné sprostredkovaná glomerulonefritída, reumatická artritída, lupienka, zápalové ochorenie čriev, autoimunitná cukrovka; neurodegeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, demencia spôsobená AIDS, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, retinitis pigmentosa, spinálna svalová atrofia a cerebeláma degenerácia; AIDS; myelodysplastické syndrómy; aplastická anémia; ischemické poškodenie v súvislosti s infarktom myokardu; mŕtvica a reperfuzne poškodenie; restenóza; arytmia; ateroskleróza; ochorenie pečene vyvolané toxínom alebo alkoholom; hematologické ochorenie, ako je chronická anémia a aplastická anémia; degeneratívne ochorenia muskuloskeletámeho systému, ako je osteoporóza a artritída; rinosinusitída vyvolaná aspirínom; cystická fibróza; roztrúsená skleróza; ochorenie obličiek; a bolesť v súvislosti s rakovinou.
Zlúčeniny predstavované vzorcami (I) a (II), najmä druhá zlúčenina, možno ťažko pripraviť, pretože majú veľmi nízku rozpustnosť vo vodnom prostredí, rýchle degradujú v kontakte s vodným prostredím, sú citlivé na nízke pH v roztoku, sú citlivé na svetlo, patria do triedy D z hľadiska cytotoxicity a majú výnimočne zlé zvhlčovacie vlastnosti. Ktorákoľvek jedna alebo dve z týchto charakteristických vlastností by mohla byť kompenzovaná pri zmiešavaní farmaceutického prípravku na intravenózne podávanie, ale kombinácia všetkých týchto vlastností predstavuje veľkú výzvu pre farmaceutických chemikov. Daným obmedzením je, že používané materiály na prípravu intravenózneho prípravku musia byť schválené na intravenózne podávanie. Prekvapivo bolo zistené, že prípravok pripravený v súlade s týmto vynálezom prekonáva vlastnosti týkajúce sa analógov epotilónu. Spočiatku kvôli skutočnosti, že analógy sú zle rozpustné vo vodnom prostredí a ďalej, že rýchlo degradujú v kontakte s týmto prostredím, bolo rozhodnuté, že by mali byť pripravené v lyofilizovanej forme.
Bolo zistené, že vhodným médiom na vytváranie roztoku týchto zlúčenín na lyofilizáciu je zmes terciárneho butanolu a vody pre injekcie. Táto zmes musí obsahovať aspoň asi 50 % obj./obj. výhodne v rozmedzí
SK 288098 Β6 od asi 50 % do asi 80 % obj ./obj. terc-butanolu na zabránenie degradácie týchto analógov epotilónu. Ďalej z dôvodov výnimočne zlých zvlhčovacích vlastností analógov epotilónu musí mať počiatočný roztok koncentráciu aspoň 60 % obj ./obj., výhodne v rozmedzí od asi 60 % do asi 95 % obj ./obj. terc-butanolu a vody. Keď je už roztok pripravený, môže byť pridaná potrebná voda alebo zmes terc-butanol-voda na dosiahnutie konečnej koncentrácie pre lyofilizáciu, ako je uvedené skôr.
Prekvapivo bolo zistené, že stabilita týchto analógov epotilónu môže byť významne zvýšená uskutočňovaním prípravy roztoku pri teplote nižšej, ako je teplota miestnosti, výhodne od asi 5 EC do asi 15 EC, výhodnejšie asi pri 5 EC. Ďalej, tak ako proces prípravy roztoku, aj následná lyofilizácia má byť uskutočňovaná v takých nádobách, že analógy epotilónu sú chránené pred účinkami svetla. Tiež je výhodné uskutočňovať lyofilizáciu v pomerne malých dávkach, aby boli analógy epotilónu vystavené vodnému prostrediu pokiaľ možno čo najkratší čas.
Základná vysúšacia fáza lyofilizácie roztoku, vytvoreného ako je opísané skôr, je uskutočňovaná pri teplotách od asi -10 EC do asi -40 EC, výhodne pri asi -25 EC v prostredí vysokého vákua, t. j. od asi 50 militorr do asi 300 militorr, výhodne asi 200 militorr v predĺženom čase, t. j. od asi 24 hodín do asi 96 hodín, výhodne asi 48 hodín. Lyofilizácia v tomto teplotnom rozsahu vytvára amorfný produkt, ktorý je vhodný pre intravenózny prípravok. Odborníkovi v odbore je zrejmé, že bežné pracovné techniky, ako je prášková rôntgenová difraktometria, môžu byť použité na potvrdenie amorfnej povahy lyofilizovaného produktu.
Zvyšné rozpúšťadlá v produkte sú odstránené v druhej vysúšacej fáze, ktorá je uskutočňovaná pri pomerne nízkych teplotách t. j. od asi 10 EC do asi 30 EC, výhodne asi 25 EC v prostredí vysokého vákua, t. j. od asi 50 militorr do asi 300 militorr, výhodne asi pri 150 militorr v predĺženom čase, t. j. od asi 24 hodín do asi 96 hodín, výhodne asi 48 hodín.
Neočakávane bolo zistené, že stabilita lyofilizovaných analógov epotilónu opísaných v tomto texte sa nezvýšila vehikulami bežne používanými na tieto účely, ako je laktóza, manitol, dextrán a podobne. Niektoré z týchto vehikúl môžu mať skôr negatívny účinok na stabilitu lyofilizovaného produktu (lyofilizátu). Z tohto dôvodu sú pripravené analógy epotilónu podľa tohto vynálezu lyofilizované bez prímesi, t. j. bez vehikula.
Lyofilizované analógy epotilónu predstavované vzorcami (I) a (II) sú rekonštruované v zmesi rovnakých objemových dielov bezvodého (absolútneho) etanolu USP, a neiónogénneho tenzidu, výhodne je tenzidom polyoxyetylovaný ricínový olej, ktorý bol získaný od GAF Corporation, Mount Olive, New Jersey, pod obchodným názvom Cremophor EL. Lyofilizovaný produkt a vehikulum na rekonštitúciu sú balené oddelene do vhodných ampuliek s ochranou proti svetlu. Na minimalizovanie množstva tenzidu v rekonštituovanom roztoku je použité vehikulum len v takom množstve, aby bol vytvorený roztok majúci koncentráciu od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analógu epotilónu. Po dosiahnutí rozpustenia liečiva je výsledný roztok ďalej riedený pred aplikovaním injekcie s vhodným parenterálnym riedidlom. Takéto riedidlá sú dobre známe odborníkom v odbore. Tieto riedidlá sú všeobecne dostupné v klinických zariadeniach. Ale v rozsahu tohto vynálezu je i 3. ampulka obsahujúca dostatočné množstvo parenterálneho riedidla na prípravu konečnej koncentrácie na podávanie. Výhodným riedidlom je Lactated Ringer's Injection. Konečná koncentrácia na podávanie by výhodne mala obsahovať od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml analógu epotilónu.
Konečné riedenie rekonštruovaného analógu epotilónu v prípravku podľa tohto vynálezu môže byť uskutočňované s ďalšími prípravkami, ktoré majú podobné použitie, ako je napríklad 5 % dextróza pre injekcie, Lactated Ringer's Injection a dextróza pre injekcie, sterilná voda pre injekcie a podobne. Kvôli úzkemu rozsahu pH (6,0 až 7,5) je výhodný Lactated Ringer's Injection. V 100 ml Lactated Ringer's Injection je obsiahnutý chlorid sodný, USP, 0,6 g, laktát sodný, 0,31 g, chlorid draselný USP, 0,33 g a chlorid vápenatý 2H2O, USP, 0,02 g. Osmolaritaje 275 mOsmol/1, čo je veľmi blízko izotonicity.
Vytvorený prípravok podľa tohto vynálezu, t. j. roztok analógu epotilónu vo vehikule (alkohol-tenzid), môže byť uchovávaný až 24 hodín predtým, než je ďalej riedený na podávanie. Bolo zistené, že výskyt alergických reakcií z dôvodu prítomnosti tenzidu v prípravku je minimalizovaný udržiavaním jeho koncentrácie na minime potrebnom na ovplyvnenie roztoku analógu epotilónu. Ďalej výskyt takýchto reakcií je asi rovnaký, ako bolo pozorované pri ďalšom parenterálnom podávanom farmaceutickom prípravku, ako je cyklosporín. Táto pozorovaná hladina alergických reakcií pri tomto prípravku je významne nižšia ako tá, ktorá bola pozorovaná pri niektorých iných onkologických prostriedkoch, ako je Paclitaxel.
Tento vynález sa tiež týka spôsobov liečby rakoviny a ďalších hyperproliferatívnych ochorení u pacientov, ktoré zahŕňajú podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín predstavovaných vzorcami (I) a (II). Zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu byť podávané intravenózne alebo orálne, výhodne tak orálne, ako i intravenózne. Výhodne sú zlúčeniny vzorcov (I) a (II) podávané s jedným alebo viacerými pomocnými činidlami na zabránenie pocitu nevoľnosti, precitlivenosti alebo žalúdočnému podráždeniu, ako sú antiemetiká alebo antihistaminiká Hi a H2.
Množstvo zlúčenín predstavovaných vzorcami (I) a (II) podávaných každou intravenóznou infúziou alebo orálne, alebo oboma spôsobmi môže byť stanovené odborníkom v odbore a zahŕňa príklady dávkovacích množstiev pre ľudských pacientov v rozsahu od 0,01 mg/kg/deň do 200 mg/kg/deň, ktoré môže byť podávané v jednotlivej dávke alebo vo forme jednotlivo delených dávok (1 až 4-krát denne). Výhodne sú zlúčeniny po9 dávané v dávkach menších než asi 100 mg/kg/deň, a výhodnejšie menej než asi 25 mg/kg/deň v jednotlivej dávke alebo asi v 2 až 4 delených dávkach. Konkrétna dávkovacia hladina a početnosť podávania ktorémukoľvek jednotlivému subjektu sa môže líšiť a bude závisieť od mnohých faktorov vrátane pôsobenia použitej špecifickej zlúčeniny, metabolickej stability, dĺžky pôsobenia tejto zlúčeniny, živočíšneho druhu, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravovania pacienta, spôsobu a času podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a intenzity určitého zdravotného stavu. Medzi výhodných pacientov na liečbu uvedených ochorení patria zvieratá, najvýhodnejšie druhy cicavcov, ako sú ľudia, a domáce zvieratá, ako sú psy, mačky a podobne.
Obvykle zlúčeniny vzorcov (1) a (II) sú podávané, dokiaľ sa neukáže odozva u pacienta, ako je napríklad zníženie veľkosti nádoru alebo dokiaľ nie je dosiahnutá dávková limitná toxicita. Odborník v odbore ľahko spozná, keď pacient vykazuje odozvu alebo keď je dosiahnutá dávková limitná toxicita. Bežné dávkové limitné toxicity spájané so zlúčeninami vzorcov (1) a (II) napríklad zahŕňajú únavu, artralgiu/myalgiu, anorexiu, precitlivenosť, neutropéniu, trombocytopéniu a neurotoxicitu.
Pri intravenóznom podávaní sú zlúčeniny vzorcov (I) a (II) výhodne podávané s použitím prípravkov podľa tohto vynálezu. Všeobecne sú zlúčeniny vzorcov (I) a (II) podávané intravenóznou infúziou v časovom intervale od asi 10 minút do asi 3 hodín, výhodne od asi 30 minút do asi 2 hodín, výhodnejšie od 45 minút do 90 minút a najvýhodnejšie asi 1 hodinu. Obvykle sú zlúčeniny podávané intravenózne v dávke od asi 0,5 mg/m2 do 65 mg/m2, výhodne od asi 1 mg/m2 do asi 50 mg/m2, výhodnejšie od asi 2,5 mg/m2 do 30 mg/m2, a najvýhodnejšie asi 25 mg/m2.
Odborník v odbore by mal ľahko poznať, ako prepočítať dávky z mg/kg na mg/m2 dané buď výškou, alebo hmotnosťou pacienta, alebo výškou a hmotnosťou pacienta (pozri napríklad http://ww w. fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm).
Pri orálnom podávaní sú zlúčeniny vzorcov (I) a (II) výhodne podávané v kombinácii s farmaceutický prijateľným pufrom neutralizujúcim kyseliny. Tento pufer neutralizuje kyselinu v žalúdku pacienta tak, že rýchlosť rozkladu zlúčenín vzorcov (I) a (II) je dostatočne znížená, aby zostali v gastrointestinálnom trakte dostatočný čas, aby mohli byť absorbované. Zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu tiež byť podávané s antacidom, ako je hydroxid hlinitý alebo horečnatý, uhličitanmi, ako je uhličitan sodný a uhličitan vápenatý; silikátmi; a fosforečnanmi na neutralizovanie kyseliny v žalúdku pred, v priebehu alebo po podaní zlúčenín vzorcov (I) a (II).
V tomto texte použitý výraz „farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny“ označuje kombináciu farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny a farmaceutický prijateľnej netoxickej soli kyseliny, ktorá po pridaní k roztoku poskytuje roztok, ktorý je odolnejší proti zmenám pH v porovnaní s roztokom bez pufra v prípade, že je k tomuto roztoku pridaná kyselina alebo zásada. Výraz „farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny“ tiež zahŕňa zlúčeniny, ako sú bázické zlúčeniny, ktoré po pridaní ku kyslému roztoku neutralizujú kyselinu a zvyšujú pH tohto roztoku.
V jednom uskutočnení tohto vynálezu sú v jednotlivej orálnej dávkovacej forme pripravené zlúčeniny vzorcov (I) a (II) s farmaceutický prijateľným pufrom neutralizujúcim kyseliny a sú podávané súčasne. Jednotlivý prostriedok obsahujúci kombináciu zlúčenín vzorcov (I) a (II) môže byť podávaný ako pevná orálna dávkovacia forma (napríklad tableta, kapsula alebo prášok) alebo ako tekutá orálna dávkovacia forma (napríklad roztok, suspenzia alebo elixír). Roztok alebo suspenzia môžu byť vytvorené tesne pred podávaním s použitím vhodných rozpúšťadiel alebo „pomocných rozpúšťadiel“ na rozpustenie epotilónu a zložiek pufra.
Napríklad zlúčeniny vzorcov (I) a (II) a farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny môžu byť orálne podávané súčasne ako roztok epotilónu vzorcov (I) alebo (II) rozpustený v kvapaline obsahujúcej propylénglykol: etanol: fosforečnanový pufer (napríklad pri IM, asi pH 8) v pomere asi 58 : 12 : 30.
Zlúčeniny vzorcov (I) a (II) s farmaceutický prijateľným pufrom neutralizujúcim kyseliny môžu byť pripravené ako zreteľne oddelené farmaceutické prostriedky a sú podávané oddelene. Každý z nich je podávaný ako pevná orálna dávkovacia forma alebo kvapalná orálna dávkovacia forma. V prípade, že zlúčeniny vzorcov (I) a (II) a farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny sú podávané oddelene, tak farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny môže byť orálne podávaný pred, po alebo pred a po, keď sú zlúčeniny vzorcov (I) a (II) podané. Výhodne farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny je podávaný tak pred, ako i po orálnom podaní zlúčenín vzorcov (I) a (II), v dostatočnom množstve, aby neutralizoval kyselinu v žalúdku. V prípade, že farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny je podávaný pred zlúčeninami vzorcov (I) a (II), je podávaný v priebehu asi 5 hodín, výhodne v priebehu asi 3 hodín, výhodnejšie v priebehu asi 1 hodiny a najvýhodnejšie asi 10 minút predtým, než sú podané zlúčeniny vzorcov (I) a (II). V prípade, že farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny je podaný po zlúčeninách vzorcov (I) a (II), tak je podaný v priebehu asi 5 hodín, výhodne v priebehu asi 3 hodín, výhodnejšie v priebehu asi 1 hodiny a najvýhodnejšie v priebehu asi 10 minút po podaní zlúčenín vzorcov (I) a (II).
Zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu tiež byť podávané ako pilulky alebo kapsuly potiahnuté enterosolventným povlakom, ktorý spomaľuje uvoľňovanie epotilónu až do času, keď je podaný farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny. Enterosolventné tablety a kapsuly sú kapsuly potiahnuté látkou, ktorá odoláva
SK 288098 Β6 roztoku v žalúdočnej tekutine, ale rozpadáva sa v čreve.
Obvykle je farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny podávaný v množstve dostatočnom na dodanie aspoň asi 20 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity, výhodne aspoň asi 30 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity, výhodnejšie aspoň asi 40 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity a najvýhodnejšie aspoň 50 miliekvivalentov kyslej neutralizačnej kapacity. Obvykle je farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny podávaný ako vodný roztok majúci rozmedzie pH od 5 do 9, výhodnejšie od asi 6 do asi 8,5 a výhodnejšie od asi 7 do asi 8. Akýkoľvek farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny, ktorý poskytuje roztok majúci pH v požadovanom rozsahu, môže byť použitý v spôsoboch podľa tohto vynálezu. Výhodne farmaceutický prijateľný pufer neutralizujúci kyseliny je pufer zložený z dihydrogénfosforečnanu a hydrogénfosforečnanu alebo pufer zložený z dihydrogénfosforečnanového pufra, kyseliny citrónovej a citrátového pufra.
Napríklad orálne podávanie zlúčenín vzorcov (I) a (II) môže zahŕňať najprv orálne podávanie pacientovi farmaceutický prijateľného pufra neutralizujúceho kyseliny ako asi 150 ml vodného roztoku obsahujúceho bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný (asi 0,2 M), dihydrát citrátu sodného (asi 0,07 M) a bezvodú kyselinu citrónovú (asi 0,008 M) pri pH asi 7,4, potom nasleduje orálne podávanie zlúčenín vzorcov (I) a (II) ako kvapalné dávkovacie formy v systéme propylénglykol : etanol majúcom pomer asi 80 : 20, potom nasleduje orálne podávanie ďalšieho asi 150 ml vodného roztoku obsahujúceho bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný (asi 0,2M), dihydrát citrátu sodného (asi 0,07M) a bezvodú kyselinu citrónovú (0,008M) pri pH asi 7,4.
Ako je diskutované, tak zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi. Predovšetkým spôsoby podľa tohto vynálezu zahŕňajú dávkovacie protokoly, ako je dávkovanie jedenkrát denne počas 2 až 10 dní, výhodne každé 3 až 9 dní, výhodnejšie každé 4 až 8 dní a najvýhodnejšie každých 5 dní. V jednom uskutočnení je časový interval 3 dni až 5 týždňov, výhodne 4 dni až 4 týždne, výhodnejšie 5 dní až 3 týždne a najvýhodnejšie 1 týždeň až 2 týždne, medzi cyklami nie je liečba. V ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi, jedenkrát denne počas 3 dní s časovým intervalom výhodne 1 až 3 týždne, medzi cyklami nie je liečba. V ešte ďalšom uskutočnení zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi, jedenkrát denne počas 5 dní s časovým intervalom výhodne 1 týždeň až 3 týždne, medzi cyklami nie je liečba.
Vo výhodnom uskutočnení liečebný cyklus na podávanie zlúčenín vzorcov (I) a (II) je jedenkrát denne počas 5 nasledujúcich dní a obdobie medzi liečebnými cyklami je od 2 do 10 dní, výhodne 1 týždeň.
Zlúčeniny vzorcov (I) a (II) môžu tiež byť podávané orálne, intravenózne alebo oboma spôsobmi, jedenkrát každý 1 až 10 týždeň, výhodne každý 2 až 8 týždeň, výhodnejšie každý 3 až 6 týždeň a dokonca výhodnejšie každé 3 týždne.
V ďalšom spôsobe podľa tohto vynálezu zlúčeniny vzorcov (I) a (II) sú podávané v 28 dennom cykle, pričom zlúčeniny vzorcov (I) a (II) sú intravenózne podávané 1., 7. a 14. deň a orálne podávané 21. deň. Alternatívne zlúčeniny vzorcov (I) a (II) sú podávané v 28 dennom cykle, pričom zlúčeniny vzorcov (I) a (II) sú orálne podané 1. deň a intravenózne podané 7., 14. a 28. deň.
Podľa spôsobov tohto vynálezu zlúčeniny vzorcov (I) a (II) sú podávané, dokiaľ sa neprejaví odozva, napríklad zníženie veľkosti nádoru alebo dokiaľ nie je dosiahnutá dávková limitujúca toxicita.
Mnoho protirakovinových prostriedkov je neurotoxických, napríklad je známe, že spôsobujú vedľajšie účinky v centrálnom a periférnom nervovom systéme. Tento vynález ďalej zahŕňa použitie zlúčenín vzorcov (I) a (II) u pacientov, ktorí už predtým mali problémy s neurotoxicitou z dôvodu použitia iných protirakovinových prostriedkov. Hoci zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež spôsobovať neurotoxicitu v určitých dávkach, spôsoby uvedené v tomto vynáleze môžu byť tiež použité na zníženie alebo zamedzenie takejto toxicity.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce nelimitujúce príklady slúžia na ilustráciu uskutočnenia tohto vynálezu.
Príklad 1
Dávkovacia forma IV [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*[16S*]]-7,1 l-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]-heptadekán-5,9-dión (9,86 g) bol zvlhčený/čiastočne rozpustený v 600 ml zmesi terciárneho butanolu a vody pre injekciu USP v pomere 9:1, ktorá bola predchladená na 5 EC. Len čo bol prášok liečiva úplne zvlhčený, rozpustenie bolo dokončené pridaním 600 ml zmesi terciárneho butanolu a vody pre injekciu USP v pomere 9:1a 766 ml zmesi terciárneho butanolu a vody pre injekcie USP v pomere 1:1, ktoré boli podobne predchladené na 5 EC pri tvorbe konečnej zmesi 1:1. Rozpustenie bolo uskutočnené bez prístupu svetla.
SK 288098 Β6
Uvedený roztok bol rýchlo lyofilizovaný v lyofilizátore Virtis INOTOP pri -16 EC za podmienok ochrany pred svetlom v priebehu 48 hodín. Výsledný produkt lyofilizácie (lyofilizát) bol ďalej sušený pri 15 EC za vysokého vákua počas 48 hodín.
V priebehu týchto procedúr nebola pozorovaná žiadna degradácia liečiva. Lyofilizát bol zabalený za sterilných podmienok do 30 ml ampuliek, ktoré obsahovali 10 mg liečiva a štandardný nadbytok zohľadňujúci straty v ampulke/ihle/striekačke.
Lyofilizát bol rekonštituovaný 5,5 ml zmesi dehydratovaného alkoholu USDP a Cremophor EL® v objemovom pomere 1:1, ktorý bude typicky dodávaný s liečivom v oddelenej ampulke, na dosiahnutie konečnej koncentrácie liečiva 2 mg/ml. Len čo bolo dosiahnuté rozpustenie pomocou jemného pretrepania ampulky, bol výsledný roztok zriedený na dosiahnutie koncentrácie 0,2 mg/ml pridaním 9 ml laktátového Ringerovho roztoku pre injekcie (Lactated Ringer's for Injection) na každý mililiter vytvoreného liečebného produktu.
Príklad 2
Podávanie zlúčeniny (II) intravenózne (IV)
Celkovo 24 pacientov s rakovinou (12 mužov a 12 žien) dostalo podaním zlúčeninu (II) IV na vyhodnotenie maximálnej znášanej dávky (MTD maximum tolerated dose), dávkovej limitnej toxicity (DLD - dose limiting toxicity), farmakokinetických a farmakodynamických vlastností a na vyhodnotenie protinádorovej aktivity zlúčeniny II. Stredný vek (rozmedzie) bol 57 (34 - 74). 5 pacientov trpelo rakovinou prsníka, 5 pacientov trpelo rakovinou hlavy a krku, 2 pacienti mali sarkóm, 2 pacienti trpeli kolorektálnym karcinómom, 2 pacienti mali rakovinu UPT, 2 pacienti mali melanóm, 2 pacienti mali rakovinu pažeráka, 1 pacient mal rakovinu obličiek, 1 pacient mal rakovinu krčka maternice, 1 pacient mal rakovinu štítnej žľazy, 1 pacient mal análny karcinóm. 21 pacientov bolo najprv podrobených chemoterapii (18 pacientom boli podávané neurotoxické činidlá a 18 pacientov bolo podrobených rádioterapii). Stredný počet predchádzajúcich cyklov chemoterapií zahŕňajúcich adjuvans (rozmedzie) bol 2 (1 - 3).
1. deň pacienti dostali orálne zlúčeninu (II) (pre dávkové hladiny 20 mg/m2 a vyššie) a potom 30 minútovú IV infúziu zlúčeniny (II) každý týždeň so začiatkom na 7. deň. Pacientom bola podávaná zlúčenina (II) v dávkach 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 a 30 mg/m2. Pacienti boli monitorovaní v priebehu ošetrenia z hľadiska DLT. Výsledky štúdie ukázali, že zlúčenina (II) môže byť podávaná týždenne až v dávkach 30 mg/m2 bez pozorovanej zásadnej toxicity.
V druhej štúdii celkovo 12 pacientom s rakovinou (5 mužov a 7 žien) bola podávaná zlúčenina (II) orálne 1. deň a potom 30 minútovou IV infúziou zlúčeniny (II) každý týždeň so začiatkom na 7. deň pri dávke 25 mg/m2 na vyhodnotenie neurotoxicity zlúčeniny (II). Stredný vek (rozmedzie) bol 51 (30 - 65). 4 pacienti mali kolorektálny karcinóm, 3 pacienti trpeli rakovinou prsníka, 2 pacienti mali melanóm, 1 pacient mal rakovinu obličiek, 1 pacient mal sarkóm a 1 pacient mal rakovinu vaječníkov. 10 pacientov bolo najskôr podrobených chemoterapii (6 pacientom boli podávané neurotoxické činidlá a 18 pacientov bolo podrobených rádioterapii). Stredný počet predchádzajúcich cyklov chemoterapií zahŕňajúcich adjuvans (rozmedzie) bol 2 (0 - 3). Táto štúdia ukázala, že zlúčenina (II) môže byť použitá u pacientov, ktorí podstúpili predtým kúry chemoterapie, ktoré zahŕňajú použitie neurotoxických protirakovinových liečiv. U pacientov, ktorí podstúpili chemoterapiu s použitím neurotoxických protirakovinových liečiv, však je výhodné, aby kumulatívna dávka zlúčeniny (II) nepresiahla asi 200 mg/m2 na cyklus.
Táto štúdia ďalej ukazuje, že rakovina prsníka a čriev u pacientov predtým liečených chemoterapiou vykazuje odozvu na liečenie zlúčeninou (II). Konkrétne pacienti s rakovinou prsníka predtým liečení adriamycínom a taxoterom s cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom a metotrexatom; adriamycínom a taxoterom s cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom, metotrexatom; alebo adriamycínom, cyklofosfamidom, 5-fluóruracilom na metastázujúce rakoviny mali odozvu na liečenie zlúčeninou (II). Pacienti s metastázujúcou rakovinou čriev predtým liečení taxolom a karboplatinou; 5-fluóruracilom a leucovorínom; alebo irinotecanom mali odozvu na liečenie zlúčeninou (II).
Príklad 3
Farmakokinetika zlúčenín (II), ktoré sú orálne podávané pacientom s rakovinou
Pacientom s pokročilým zhubným bujnením bola podávaná zlúčenina (II) každý týždeň ako 30 minútová infúzia (jedno liečenie = 3 intravenózne týždenné podávania). Pacienti dostávali dávky 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 alebo 30 mg/m2. S východiskovou dávkou 20 mg/m2 bola podávaná jedna orálna dávka zlúčeniny (II) na 6. deň vo vehikule s 80 % propylénglykolu a 20 % etanolu (obj./obj.) a potom bol podávaný citrát/fosfátový pufer (22,5 g) pred prvou kúrou na dosiahnutie absolútnej biodostupnosti zlúčeniny II. Orálna dávka zlúčeniny II podávaná 6. deň dosiahla dávky podávané 1. deň a 6. deň prvej kúry 1 bol uskutočnený odber vzorky plazmy na vyhodnotenie farmakokinetiky pomocou LC/MS/MS.
Vzorky boli analyzované pridaním vnútorného štandardu k 0,2 ml vzorky plazmy, vyzrážaním acetónom a potom extrakciou supematantu pomocou 1-chlórbutánu. Organická vrstva bola odstránená a odparená do sucha. Zvyšok bol rekonštituovaný a injektovaný do systému LC/MS/MS. Bola dosiahnutá izokritická chro12
SK 288098 Β6 matografická separácia na kolóne YMC ODS-AQ (4,6 x 50 mm, 3 cm)) s mobilnou fázou acetonitril: 0,01 M octan amónny, pH 5,0 (65 : 35). Detekcia bola uskutočnená negatívnou elektrosprejovou tandemovou hmotnostnou spektrometriou. Štandardná krivka, ktorá nadobúdala hodnoty v rozmedzí od 2 do 500 ng/ml pre všetky analyty, bola upravená na 1/x kvadratickým regresným modelom.
Zlúčenina (II) na orálne podávanie, 25 mg/ampulu, bola dodávaná ako „liečivo vo fľaši“. Vehikulom (pufrom) pre rekonštitúciu zlúčenín (II), 25 mg/ampulu, bola zmes 80 % propylénglykolu a 20 % etanolu (obj./obj.). Zmes propylénglykol/etanol bola pripravená zmiešaním 80 objemových dielov propylénu a 20 objemových dielov etanolu vo vhodnej nádobe a jemným krúžením nádobou, dokiaľ sa roztok úplne nepremiešal.
Citrát/fosfátový pufer na orálne podávanie po zlúčenine (II) bol dodávaný v oddelenej fľaši. Pufer na použitie so zlúčeninou (II) bol vytvorený s vodou pre injekcie (WFI - water for injection).
Zlúčenina (II) bola pripravená na podávanie pacientom s použitím vhodnej striekačky k pomalej injekcii 2,5, 5 alebo 10 ml zmesi propylénglykol/etanol do 20 cm3 ampuly obsahujúcej 25 mg/ampulu zlúčeniny (II) na dosiahnutie koncentrácie 10, 5 alebo 2,5 mg/ml v závislosti od dávky podávanej pacientovi. Striekačka bola odstránená a ampula intenzívne pretrepávaná počas 10 sekúnd. Ampula bola umiestnená v ultrazvukovom kúpeli a sonikovaná, dokiaľ sa roztok nestal čírym. Ampuly boli zhromažďované v závislosti od dávky.
Pufer na podávanie so zlúčeninou (II) bol dodávaný v 8 uncových čírych sklenených fľašiach a bol pripravený z vody pre injekcie (WFI). Viečko odolné proti chladu bolo odstránené z fľaše pufra a bolo pridaných asi 140 ml vody pre injekciu (WFI). Fľaša bola intenzívne pretrepaná alebo sonikovaná za občasného pretrepania, dokiaľ nebol získaný číry roztok.
Po orálnom podávaní bolo na 6. deň odobratých 7 ml vzoriek krvi do skúmaviek Becton Dickinson Vacutainer s K3EDTA ako antikoagulantom (levanduľovo sfarbený vršok) nasledujúcim spôsobom (vyjadrené ako hodiny:minúty od začiatku orálneho podávania): preddávka, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 a 72:00. Po IV podávaní prvý deň bolo odobratých 1. deň 7 ml vzoriek krvi do skúmaviek Becton Dickinson Vacutainer s K3EDTA ako antikoagulantom (levanduľovo sfarbený vršok) nasledujúcim spôsobom (vyjadrené ako hodiny:minúty od začiatku IV infúzie): preddávka, 00:15, 00:30 (koniec infúzie), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00,48:00 a 72:00.
Okamžite po odobratí krvi boli skúmavky Vacutainer prevrátené niekoľkokrát na zaistenie zmiešania s antikoagulantom a potom ihneď umiestnené do drveného ľadu. Do 30 minút po odobratí boli vzorky odstreďované 5 minút pri približne 2 000 x g a 0 až 5 EC. Plazma bola potom prevedená na odseparovanie predznačených polypropylénových skúmaviek uzavretých skrutkovacím uzáverom a uložená pri -70 EC až do bioanalýzy. Koncentrácie zlúčeniny (II) v plazme boli analyzované s použitím skúšky LC/MS/MS.
Údaje o koncentrácii v plazme oproti času boli analyzované s použitím nekompartmentálnych metód. Farmakokinetické parametre stanovené pri zlúčenine (II) zahŕňali maximálnu dosiahnutú koncentráciu v plazme (Cmax), čas na dosiahnutie Cmax (Tmax), plochu pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času od času nula k času posledného odobratia vzorky T(AUC(0-T)).
Celkom 18 pacientov dostalo zlúčeninu (II) ako roztok na 6. deň a IV v 1. deň. Súhrn farmakokinetických výsledkov u týchto pacientov je uvedený v tabuľke 1.
Tabuľka 1 - Súhrn farmakokinetických vlastností zlúčenín (II) podávaných pacientom orálne a intravenózne
Dávka (mg/m2) 20 25 30
N 3 11 4
Cesta IV Orálna IV Orálna IV Orálna
Kompozícia IV Roztok na IV Roztok na IV Roztok na
orálne podanie orálne podanie orálne podanie
CMAX3 251 142 447 180 711 274
(ng/ml) (108) (106) (189) (Π0) (530) (104)
TMAXd 0,25 (0,25, 1,0 (0,25, 1,50) 0,50 (0,25, 0,50 (0,25, 0,50 (0,25, 0,50 (0,25,
(h) 0,25) 0,50) 3,00) 0,50) 0,75)
AUC(0-T)ac 796 404 848 533 1155 708
(H.ng/ml) (587) (381) (284) (577) (292) (291)
%F3 NA 43,5 NA 55,6 NA 62,2
(16,1) (18,4) (25,1)
“Priemer (SD) bMedián (min, max) “Predstavuje AUC(O-T)
SK 288098 Β6
Uvedené uskutočnenia tohto vynálezu sú zamýšľané len ako príklady a odborník v odbore určí alebo bude schopný určiť s použitím iba rutinných experimentov množstvo ekvivalentov určitých zlúčenín, látok a procedúr. Všetky tieto ekvivalenty sú považované za spadajúce do rozsahu tohto vynálezu a sú zahrnuté do pripojených nárokov.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (H) a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky uskutočňované za podmienok ochrany pred svetlom:
    a) rozpúšťanie tohto analógu epotilónu v zmesi aspoň 50 % objemových terc-butanolu vo vode za vzniku roztoku;
    b) uskutočňovanie primárneho sušenia tohto roztoku pri teplote od -10 °C do - 40 °C v prostredí vysokého vákua od 6, 67 Pa (50 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr) v čase od 24 hodín do 96 hodín za vzniku lyofilizovaného produktu;
    c) uskutočňovanie sekundárneho sušenia výsledného lyofilizovaného produktu pri teplote od 10 °C do 30 °C v prostredí vysokého vákua od 6, 67 pa (50 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr) v čase od 24 hodín do 96 hodín.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa uvedený analóg najprv zvlhčí zmesou obsahujúcou aspoň 60 % objemových terc-butanolu vo vode a potom dostatočne vodou alebo zmesou terc-butanolu a vody, analóg sa pridá tak, že výsledný roztok obsahuje od 2 mg/ml do 30 mg/ml tohto analógu v zmesi od 50 do 80 objemových percent terc-butanolu vo vode.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že v kroku a) sa uvedený analóg najprv zvlhčí zmesou obsahujúcou od 60 do 95 objemových percent terc-butanolu vo vode.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené primáme sušenie v kroku b) sa uskutočňuje pri teplote od -25 °C do -40 °C a tlaku od 26,66 Pa (200 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr).
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené sekundárne sušenie v kroku c) sa uskutočňuje pri teplote od 25 °C do 30 °C a tlaku od 20,00 Pa (150 militorr) do 40,00 Pa (300 militorr).
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa tento krok:
    d) balenie tohto lyofilizovaného produktu získaného v kroku c) do prvej ampulky v kombinácii s druhou ampulkou obsahujúcou dostatočné množstvo rovnakého objemu vhodného neiónogénneho tenzidu a bezvodého etanolu na jeho rozpúšťanie.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedeným tenzidom je polyetoxylovaný ricínový olej.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedená druhá ampulka obsahuje dostatočné množstvo uvedenej zmesi na vytvorenie roztoku s koncentráciou od 2 mg/ml do 4 mg/ml uvedeného analógu.
  9. 9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v oddelených ampulkách lyofilizovaný analóg epotilónu a také zodpovedajúce množstvo rozpúšťadla, aby v prípade spojenia obsahov týchto ampuliek výsledný roztok obsahoval od 2 mg/ml do 4 mg/ml tohto analógu, pričom uvedené rozpúšťadlo obsahuje zmes rovnakých objemových dielov bezvodého etanolu a vhodného neiónogénneho tenzidu, kde uvedený analóg je pripraviteľný spôsobom podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 8.
  10. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku na parenterálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie obsahov ampuliek farmaceutického prípravku podľa nároku 9 na roztok tohto lyofilizovaného analógu epotilónu a zriedenie výsledného roztoku množstvom vhodného parenterálneho rie14
    SK 288098 Β6 didla takým spôsobom, že koncentrácia tohto analógu v roztoku bude od 0,1 mg/ml do 0,9 mg/ml.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že uvedeným riedidlom je Lactated Ringer's Injection.
  12. 12. Použitie analógu epotilónu predstavovaného vzorcom (II) podľa nároku 1, na výrobu lieku na liečenie 5 pacienta potrebujúceho takéto liečenie;
    a akýchkoľvek jeho solí, solvátov alebo hydrátov, zahŕňajúci podávanie pacientovi intravenóznou injekciou účinného množstva farmaceutického prostriedku vyrobiteľného podľa nároku 10 alebo 11.
  13. 13. Analóg epotilónu predstavovaný vzorcom (II) podľa nároku 1, a akékoľvek jeho soli, solváty alebo hydráty, na použitie na liečenie pacienta potrebujúceho takéto liečenie, podávaním intravenóznou injekciou
    10 účinného množstva farmaceutického prostriedku vyrobiteľného podľa nároku 10 alebo 11.
SK856-2003A 2001-01-25 2002-01-22 Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer SK288098B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
US29000801P 2001-05-11 2001-05-11
PCT/US2002/001813 WO2002058700A1 (en) 2001-01-25 2002-01-22 Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8562003A3 SK8562003A3 (en) 2004-07-07
SK288098B6 true SK288098B6 (sk) 2013-07-02

Family

ID=28678063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK856-2003A SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2002-01-22 Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6670384B2 (sk)
EP (2) EP1938821B1 (sk)
KR (1) KR100851719B1 (sk)
CN (1) CN100341505C (sk)
AR (1) AR032409A1 (sk)
AT (1) ATE389401T1 (sk)
BG (1) BG66494B1 (sk)
BR (1) BRPI0206509B8 (sk)
CY (1) CY1108114T1 (sk)
CZ (1) CZ20032021A3 (sk)
DE (1) DE60225666T2 (sk)
DK (1) DK1353668T3 (sk)
EE (1) EE05301B1 (sk)
ES (1) ES2304240T3 (sk)
HK (2) HK1116339A1 (sk)
HU (1) HU229349B1 (sk)
IS (1) IS2865B (sk)
NO (1) NO20130070L (sk)
NZ (1) NZ526870A (sk)
PE (1) PE20020734A1 (sk)
PT (1) PT1353668E (sk)
SK (1) SK288098B6 (sk)
TW (1) TWI342211B (sk)
UY (1) UY27137A1 (sk)
YU (1) YU58203A (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
EP1353667A1 (en) * 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenteral formulations containing epothilone analogs
MXPA03007394A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores refractarios mediante uso de derivados de epotilona.
WO2002072085A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
AU2003218107A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4791183B2 (ja) 2002-08-23 2011-10-12 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO2005020989A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
CA2588400A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN101535492A (zh) 2005-02-11 2009-09-16 南加州大学 表达含有二硫键的蛋白质的方法
CN1870631B (zh) * 2005-11-11 2010-04-14 华为技术有限公司 媒体网关的门控方法
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007130501A2 (en) 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
AU2011255647A1 (en) 2010-05-18 2012-11-15 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
PL401116A1 (pl) * 2012-10-09 2014-04-14 Ryszka Florian Farmaceutyczny Zakład Naukowo-Produkcyjny Biochefa Kompozycja dodawana do płynów infuzyjnych
CN107041886A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
BR112022013685A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 R Pharm Us Operating Llc Composições de ixabepilona
JP2023508090A (ja) * 2020-09-02 2023-02-28 北京華昊中天生物医薬股▲ふん▼有限公司 ウチデロンの経口固形製剤

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
EP1367057B1 (de) 1996-11-18 2008-09-17 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilone E und F
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
AU756699B2 (en) * 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
WO1998038192A1 (de) 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ATE224882T1 (de) 1997-07-16 2002-10-15 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
AU9340998A (en) 1997-08-09 1999-03-01 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
ES2324378T3 (es) 1998-02-05 2009-08-05 Novartis Ag Composicion farmaceutica que contiene epotilona.
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
ATE248175T1 (de) 1998-12-22 2003-09-15 Novartis Pharma Gmbh Epothilonderivate und ihre verwendung als antitumormittel
IL144519A0 (en) 1999-02-18 2002-05-23 Schering Ag 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
US20020045609A1 (en) * 2000-05-26 2002-04-18 Gary Ashley Epothilone derivatives and methods for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
TWI342211B (en) 2011-05-21
EP1938821A3 (en) 2009-02-18
DE60225666D1 (de) 2008-04-30
BRPI0206509B1 (pt) 2018-10-02
HU229349B1 (en) 2013-11-28
UY27137A1 (es) 2002-08-30
PE20020734A1 (es) 2002-08-17
US20020169190A1 (en) 2002-11-14
BRPI0206509B8 (pt) 2021-05-25
KR100851719B1 (ko) 2008-08-11
CN100341505C (zh) 2007-10-10
IS6891A (is) 2003-07-24
US6670384B2 (en) 2003-12-30
CN1496258A (zh) 2004-05-12
HUP0302726A3 (en) 2007-08-28
KR20040048874A (ko) 2004-06-10
EP1938821A2 (en) 2008-07-02
EP1353668B1 (en) 2008-03-19
CY1108114T1 (el) 2014-02-12
CZ20032021A3 (cs) 2004-05-12
BRPI0206509A8 (pt) 2017-09-19
DK1353668T3 (da) 2008-06-30
HUP0302726A2 (hu) 2003-11-28
PT1353668E (pt) 2008-06-30
EP1353668A1 (en) 2003-10-22
EE05301B1 (et) 2010-06-15
DE60225666T2 (de) 2009-04-16
IS2865B (is) 2014-02-15
HK1065946A1 (en) 2005-03-11
YU58203A (sh) 2006-08-17
AR032409A1 (es) 2003-11-05
BR0206509A (pt) 2004-09-08
EE200300320A (et) 2003-10-15
BG108112A (bg) 2004-11-30
SK8562003A3 (en) 2004-07-07
HK1116339A1 (en) 2008-12-19
ATE389401T1 (de) 2008-04-15
NZ526870A (en) 2005-11-25
EP1938821B1 (en) 2016-03-30
ES2304240T3 (es) 2008-10-01
BG66494B1 (bg) 2015-06-30
NO20130070L (no) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288098B6 (sk) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
CA2681962C (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US7053069B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2002245296B2 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
US8871227B2 (en) Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002243548A1 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170122