ES2324378T3 - Composicion farmaceutica que contiene epotilona. - Google Patents

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Abstract

Una formulación farmacéutica en forma de un concentrado de infusión, que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

Description

Composición farmacéutica que contiene epotilona.
La presente invención refiere a formulaciones farmacéuticas de epotilonas, y en particular a formulaciones farmacéuticas administradas por vía parenteral, por ejemplo intravenosa.
Las epotilonas representan un tipo de agentes citotóxicos estabilizadores de microtúbulos (ver Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); o Hoefle et al., DE 41 38 042) de la fórmula I. Los representantes típicos incluyen la epotilona A, donde R es hidrógeno, y epotilona B, donde R es un grupo metilo.
1
Existen macrólidos de 16 miembros que contienen siete centros quirales y pueden además ser caracterizados por diversas funcionalidades. Por ejemplo, pueden incluir otros sistemas en anillo como un epóxido y/o un anillo tiazol. Pueden tener dos grupos hidroxilo libres derivatizables y el mismo macrólido puede comprender un enlace éster. Las epotilonas y sus síntesis están descritas por ejemplo en la solicitud PCT publicada WO 93/10121 y en la DE 41 38 042 A2, cuyas enseñanzas se incluyen en las referencias. Derivados típicos de las epotilonas y sus síntesis están descritos en la solicitud PCT publicada WO 97/19086 y en la solicitud PCT no publicada WO 98/25929, cuyas enseñanzas se incluyen en las referencias. La mención a las epotilonas refiere a epotilona A o epotilona B o sus sales y derivados o mezclas, como corresponda. Las epotilonas A o B pueden ser usadas solas y pueden ser usadas como mezclas de A y B, preferiblemente sin embargo son usadas sólo como A o sólo como B, y más preferiblemente sólo como B.
Los agentes citotóxicos son bien conocidos para el tratamiento de tumores. La actividad antitumoral de muchos de estos compuestos se fundamenta en la inhibición de la proliferación celular y consecuente inducción de apoptosis y muerte celular. La mayoría de agentes citotóxicos ejercen sus efectos por interferencia en la síntesis de DNA y/o RNA; sin embargo, ciertos agentes citotóxicos, por ejemplo los miembros de la familia de los taxanos, por ejemplo el paclitaxel, y las epotilonas, fundamentan su actividad en su interferencia con la dinámica microtubular. Los microtúbulos son una diana importante y atractiva para el desarrollo de nuevas formulaciones anti cáncer.
Con todo, se ha publicado poco de formulaciones adecuadas para epotilonas. Los inventores han encontrado que el sistema macrólido de 16 miembros es particularmente lábil para degradarse. Más aún, la poca solubilidad de estos compuestos hace muy difícil conseguir formulaciones farmacéuticas de administración parenteral. De forma convencional, los compuestos de poca solubilidad tienen que ser puestos en disolución calentando el disolvente durante el proceso de disolución. Sin embargo, debido a la alta reactividad de estos compuestos pueden ser propensos a degradarse a temperaturas elevadas; incluso, estos compuestos tan reactivos pueden ser degradados tras periodos prolongados de almacenamiento como soluciones acuosas. Del agente microtubular Taxol®, que puede ser diluido en un medio acuoso antes de su administración intravenosa, sí han sido descritas disoluciones concentradas, pero estas disoluciones utilizan convencionalmente un surfactante como Cremophor® (aceite de castor polietoxilado). Es conocido que los surfactantes del tipo de Cremophor® pueden provocar reacciones alérgicas en los pacientes.
De modo que hay necesidad de formulaciones farmacéuticas comercialmente aceptables aptas para las epotilonas, por ejemplo composiciones farmacéuticas que puedan ser almacenadas, por ejemplo en nevera, por ejemplo a 2-8ºC.
Los inventores han encontrado sorprendentemente medios para mejorar la solubilidad de una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, y/o han conseguido que sean solubles más rápidamente sin necesidad de usar un surfactante, por ejemplo un surfactante con un valor HLB de al menos 10, por ejemplo Cremophor®, sin afectar de forma perjudicial a su potencia.
De esta forma, la invención describe en uno de sus aspectos una formulación farmacéutica que comprende una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, que en adelante será la formulación de la presente invención.
En una realización preferida, la invención describe una formulación farmacéutica en forma de un concentrado de infusión que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en ausencia de un surfactante con un valor HLB de al menos 10, por ejemplo Cremophor®. El concentrado de infusión no necesita el uso de un surfactante para mejorar la solubilidad de la epotilona, por ejemplo epotilona A o B, y/o consigue su solubilidad más rápidamente. Como se ha mencionado arriba, los surfactantes como el aceite de castor polihidrogenado natural o hidrogenado, por ejemplo con un valor HLB mayor que 10, por ejemplo Cremophor®, pueden provocar reacciones alérgicas y pueden también lixiviar plastificadores de contenedores estándar de PVC, tuberías o semejantes. Consecuentemente, cuando son usados se pueden necesitar equipos de infusión especiales, por ejemplo tubería de nitroglicerina y contenedores sin plastificadores, como tubería de vidrio y semejantes.
El disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable mencionado arriba puede ser elegido entre cualquier disolvente orgánico conocido en la técnica. Dicho disolvente puede ser usado de forma individual o en combinación con otros disolventes. Preferiblemente dicho disolvente es líquido a temperatura ambiente. Preferiblemente el disolvente está seleccionado entre (i) un alcohol con una longitud de cadena de carbono de al menos 2, por ejemplo C_{2}-C_{5}, por ejemplo C_{2} o C_{3} o C_{4}, o (ii) una N-alquilpirrolidona, por ejemplo C_{1}-C_{4}, por ejemplo N-metilpirrolidona. Ejemplos típicos de alcoholes son por ejemplo un alcohol miscible en agua, por ejemplo etanol absoluto, o glicerol. Otros alcoholes incluyen glicoles, por ejemplo cualquier glicol obtenido de un óxido como óxido de etileno, por ejemplo propilenglicol. Otros ejemplos son polioles, por ejemplo un polialquilenglicol, por ejemplo poli(C_{2-3})alquilenglicol. Un ejemplo típico es un polietilenglicol, por ejemplo de un peso molecular preferido de 200-600 daltons, más preferiblemente de 200-400 daltons, especialmente 300 daltons. Los polietilenglicoles pueden ser usados en su forma destilada y pueden ser caracterizados por ejemplo por al menos una de las características siguientes: (i) un contenido en óxido de etileno de máximo 20 ppm, típicamente menos de 1 ppm, por ejemplo 0,1 a 0,5 ppm, (ii) un valor de pH entre 4,0 y 7,0, y (iii) ausencia de sustancias reductoras y aldehídos, determinada por el examen del grado de coloración del líquido al ser examinado en comparación con una disolución de referencia que comprenda sales de cloruro férrico (disolución amarilla) o sales de cloruros de cobalto (disoluciones rojas), de acuerdo a procedimientos experimentales descritos en la Farmacopea Europea, Tercera Edición, 1997, Consejo de Europa, Estrasburgo, Capítulo 2.2.2. Grado de coloración de líquidos, p. 15-17, que se incluye en las referencias. Un experto en la técnica usaría polietilenglicoles de distintos pesos moleculares siempre que sean fisiológicamente aceptables. Los disolventes mencionados arriba pueden por supuesto contener agua residual que aparezca en su producción o que haya sido tomada de la atmósfera, por ejemplo hasta saturación, por ejemplo hasta el 2%, por ejemplo hasta el 0,5%, por ejemplo típicamente menos del 0,1%, por ejemplo de 0,01 a 0,05%. Si se desea, el disolvente farmacéuticamente aceptable puede ser mezclado con agua ("agua añadida"), por ejemplo hasta aproximadamente el 45% de agua, por ejemplo hasta el 30%, por ejemplo el 20%, por ejemplo el 5%. Ejemplos típicos de esto incluyen mezclas etanol/agua, por ejemplo el 70% de etanol en peso/volumen (p/v), o mezclas polientilenglicol/agua, por ejemplo el 90% de polientilenglicol en p/v.
Las epotilonas, por ejemplo epotilona A o epotilona B, pueden estar presentes en un concentrado de infusión en una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, por ejemplo de 1 a 100 mg/ml, más preferiblemente de 0,5 a 50 mg/ml, más preferiblemente de 0,5 a 10 mg/ml, lo más preferible 1 mg/ml.
Una epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B, puede ser usada de forma individual o como una mezcla de epotilonas, por ejemplo una mezcla de epotilona A y B. Dada la mayor fortaleza de la actividad antitumoral de la epotilona B, puede ser utilizada en la formulación a una menor concentración que la epotilona A. Cuando la epotilona A se use sola es preferible hacerlo a una concentración de 0,1 a 100 mg/ml, por ejemplo de 10 a 100 mg/ml, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/ml, por ejemplo de 20 a 50 mg/ml y especialmente a 1 mg/ml. Cuando la epotilona B se use sola es preferible hacerlo a una concentración de 0,1 a 50 mg/ml, por ejemplo de 10 a 50 mg/ml, por ejemplo de 1 a 50 mg/ml y especialmente a 1 mg/ml.
La formulación de la presente invención en forma de un concentrado de infusión puede ser fabricada obteniendo, por ejemplo disolviendo, una epotilona en el disolvente farmacéuticamente aceptable de la invención, opcionalmente con otros excipientes. Preferiblemente, sin excipientes. Si se añaden excipientes, pueden estar presentes preferiblemente en una cantidad menor del 5%, por ejemplo menor del 2%, por ejemplo entre 0,1 y 1,5%.
Los concentrados de infusión de la presente invención están convenientemente almacenados en contenedores adecuados, por ejemplo viales, viales de doble cámara, o ampollas. Típicamente, los viales o ampollas son de vidrio, por ejemplo de borosilicato o de vidrio de soda-cal. Los viales o ampollas pueden ser de cualquier volumen utilizado en la técnica, preferiblemente de un tamaño suficiente para que quepan de 1 a 5 ml, más preferiblemente 2 ml, de un concentrado de infusión. Los contenedores deben disponer preferiblemente de un tapón que puede ser insertado, por ejemplo un tapón de goma estéril, que debe proporcionar un sellado hermético apropiado con el contenedor que permita la transferencia de un líquido al o del contenedor.
Los concentrados de infusión de la presente invención deben ser estables por un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo de 12 hasta 36 meses, por ejemplo 24 meses, a temperaturas de al menos 2 a 8ºC, tal como se indica en ensayos de estabilidad estándares, por ejemplo tal y como se ha descrito en los ejemplos.
Es más, los concentrados de infusión muestran poca evaporación, deben ser producidos usando equipos convencionales, por ejemplo equipos probados anti explosión si es necesario, y pueden tolerar tapones de goma cuando están almacenados en los contenedores, por ejemplo sin degradar los tapones.
Los concentrados de infusión pueden estar diluidos en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en un medio acuoso apto para la administración intravenosa que forme la disolución de la infusión, antes de que la epotilona sea administrada de forma parenteral, por ejemplo intravenosa, a un paciente. Se entiende que la administración parenteral incluye la administración por infusión o inyección.
Así, la invención describe en otro de sus aspectos una disolución de la infusión que comprende en una mezcla un concentrado de infusión como se define arriba y un diluyente seleccionado de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, que es preferiblemente un medio acuoso.
El disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable usado como diluyente puede ser uno cualquiera de los disolventes o combinaciones de disolventes usados en el concentrado de infusión. Preferiblemente, sin embargo, consiste en agua, por ejemplo agua para inyección. La disolución de la infusión preferiblemente tiene la misma o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal. Así, el diluyente preferiblemente contiene un agente o agentes isotónicos que consiguen el efecto de dotar a la disolución de la infusión de la misma o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal.
El agente o agentes isotónicos pueden estar seleccionados entre uno cualquiera de los conocidos en la técnica, por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa o cloruro de sodio. Preferiblemente, el agente isotónico es glucosa o cloruro de sodio. El agente o agentes isotónicos pueden ser usados en cantidades que aportan a la disolución de la infusión la misma o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal. Las cantidades exactas que se necesitan pueden ser determinadas por experimentación rutinaria y pueden depender de la composición de la disolución de la infusión y de la naturaleza del agente o agentes isotónicos. La elección de un agente o agentes isotónicos en particular puede hacerse respecto a las propiedades de la epotilona, por ejemplo epotilona A o epotilona B. Por ejemplo, cuando la epotilona B se use sola o en combinación con epotilona A, ciertos agentes isotónicos pueden causar que la disolución de
la infusión se torne turbia. Esta turbidez puede ser atribuible a la disolución de la epotilona, por ejemplo epotilona B.
Sorprendentemente los inventores han encontrado que si se utiliza glucosa como agente isotónico la turbidez no se mantiene por un periodo prolongado, por ejemplo ni siquiera excediendo 24 horas.
La concentración del agente o agentes isotónicos en medio acuoso dependerá de la naturaleza del agente o agentes isotónicos usados en particular, y preferiblemente será del 5% o menos. Cuando es glucosa se usa preferiblemente en una concentración del 1 al 5% p/v, más particularmente al 5% p/v. Cuando el agente isotónico es cloruro de sodio, se usa preferiblemente en cantidades de hasta el 1% p/v, en concreto del 0,9% p/v.
Las disoluciones de la infusión de la invención pueden comprender otros excipientes usados comúnmente en formulaciones para ser administradas de forma intravenosa. Estos excipientes incluyen antioxidantes. Los antioxidantes puede ser empleados para proteger la epotilona, por ejemplo epotilona B, contra la degradación oxidativa. Los antioxidantes puedes ser elegidos entre uno cualquiera de los antioxidantes conocidos en la técnica aptos para formulaciones intravenosas. La cantidad de antioxidante puede ser determinada por experimentación rutinaria. Como alternativa a la adición de un antioxidante, o además de dicha adición, el efecto antioxidante puede ser conseguido evitando el contacto de la disolución de la infusión con el oxígeno (aire), lo cual puede llevarse a cabo purgando convenientemente el contenedor que contiene dicha disolución de la infusión con un gas inerte, por ejemplo con nitrógeno.
La cantidad de diluyente usado en la mezcla con el concentrado de infusión para conseguir la disolución de la infusión puede ser elegida de acuerdo a la concentración deseada de epotilona, por ejemplo epotilona B, en la disolución de la infusión. Preferiblemente la disolución de la infusión se prepara mezclando un vial o ampolla del concentrado de infusión mencionado arriba con un diluyente, por ejemplo una disolución al 5% p/v de glucosa en agua para inyección en un contenedor apropiado, por ejemplo una bolsa o botella de infusión, llevando con diluyente el volumen final a entre 50 ml y 1000 ml, por ejemplo entre 200 ml y 1000 ml o preferiblemente entre 50 y 100 ml. La disolución de la infusión resultante puede ser usada preferiblemente inmediatamente después o dentro de un periodo limitado de tiempo de haber sido obtenida, por ejemplo en las siguientes 6 horas. De forma alternativa, el concentrado de infusión y una cantidad predeterminada de diluyente pueden ser preparados cada uno en las distintas cámaras de un vial de doble cámara, y mezclados sólo inmediatamente antes de su administración intravenosa a un paciente.
La formulación farmacéutica de la presente invención en una forma apta para su administración parenteral, por ejemplo intravenosa, por ejemplo una disolución de la infusión preparada por dilución de un concentrado de infusión (en adelante, las formulaciones diluidas de la presente invención), puede rellenar contenedores elegidos entre cualquier contenedor convencional que no reaccione frente a dichas formulaciones farmacéuticas. Los contenedores de vidrio del tipo de los vidrios mencionados arriba son aptos, aunque se prefiere usar contenedores de plástico, por ejemplo bolsas de infusión de plástico.
Los contenedores de plástico pueden estar compuestos principalmente de polímeros termoplásticos. Los materiales plásticos pueden de forma adicional comprender aditivos, por ejemplo plastificadores, rellenos, antioxidantes, antiestáticos y otros aditivos convencionales de la técnica.
Los plásticos aptos para las formulaciones diluidas de la presente invención deben ser resistentes a las elevadas temperaturas requeridas en la esterilización térmica. Las bolsas de infusión de plástico preferidas son aquellas hechas de los materiales plásticos de PVC conocidas en la técnica.
Se pueden utilizar contenedores de un amplio rango de tamaños. Al seleccionar el tamaño de un contenedor hay que prestar especial atención a la solubilidad de la epotilona en el disolvente en concreto a utilizar, a su facilidad de manejo y, en su caso, al almacenaje del contenedor. Se prefiere usar contenedores que puedan recibir aproximadamente entre 200 y 1000 ml, por ejemplo 250 a 1000 ml de la formulación diluida de la presente invención.
La formulación diluida de la presente invención debe ser preferiblemente estéril. Esto puede ser conseguido de forma exitosa por ejemplo por irradiación o por filtración de dicha formulación diluida a través de membranas de filtración estériles. La obtención aséptica de cualquier composición en forma líquida, el llenado aséptico de los viales y/o la combinación de líquidos para uso parenteral con un diluyente apropiado bajo condiciones asépticas son conocidas por el experto en la técnica.
La formulación diluida de la presente invención es útil para el tratamiento y prevención de desórdenes proliferativos malignos, por ejemplo las indicaciones y condiciones descritas en WO 93/10121 y DE 41 38 042 A2, cuyas enseñanzas se incluyen en las referencias. Más específicamente, pueden ser usadas para el tratamiento de una enfermedad tumoral, por ejemplo un melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, renal, de cerebro, gástrico o preferiblemente colorectal, de próstata, de mama, de pulmón (especialmente de pulmón de células no pequeñas) o epitelial, especialmente epidérmico, por ejemplo cáncer cervical.
Es más, la formulación diluida de la presente invención es beneficiosa en el tratamiento de las condiciones para las que se usa Paclitaxel®, y de la misma manera. Para ciertos tumores, las epotilonas ofrecen efectos beneficiosos aumentados en comparación con el Paclitaxel®. Para ciertos tumores, por ejemplo ciertos tipos de cánceres de pulmón, por ejemplo el A549, la epotilona B ofrece efectos beneficiosos aumentados en comparación con el Paclitaxel®.
Generalmente, la formulación diluida de la presente invención puede ser administrada en una cantidad terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa que puede ser tratada mediante la administración de una epotilona, por ejemplo epotilona A y/o epotilona B, especialmente epotilona B. Estas enfermedades proliferativas incluyen cualquier enfermedad proliferativa tal como se ha mencionado arriba, especialmente una enfermedad tumoral, manifestándose la respuesta a una cantidad terapéuticamente efectiva preferiblemente en una disminución de la proliferación, por ejemplo un menor crecimiento tumoral o incluso (más preferiblemente) la regresión del tumor o (lo más preferible) la desaparición del tumor. La cantidad exacta y la duración de la administración puede depender de la naturaleza de la epotilona, por ejemplo epotilona A, epotilona B o una mezcla de ambas, de la clase de células malignas proliferativas características del tumor en particular, de la gravedad de la enfermedad, de la frecuencia de la administración así como de la salud del paciente y de su respuesta al tratamiento.
También, la formulación farmacéutica de la presente invención en una forma apta para la administración parenteral, por ejemplo una disolución de la infusión preparada por dilución de un concentrado de infusión o una composición liofilizada reconstituida, puede ser combinada con otros tratamientos tumorales conocidos por el experto, por ejemplo radiación, o administrada como parte de una terapia combinada que comprenda al menos algún otro agente terapéutico. La administración de una combinación de agentes activos puede ser simultánea o consecutiva, con cualquiera de los agentes activos administrado en primer lugar. La dosificación de los agentes activos de una terapia combinada puede depender de la eficiencia y del sitio de acción de cada agente activo, así como de los efectos sinérgicos entre los agentes utilizados en la terapia combinada.
Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir especialmente cualquier agente quimioterapéutico que sea o pueda ser utilizado en el tratamiento de enfermedades tumorales, como los quimioterapéuticos que se deriven de las siguientes clases:
(A)
agentes alquilantes, preferiblemente quimioterapéuticos cross-linking, preferiblemente agentes bis alquilantes;
(B)
antibióticos antitumorales, preferiblemente doxorubicina (Adriamycin®, Rubex®);
(C)
antimetabolitos;
(D)
alcaloides de plantas;
(E)
agentes hormonales y antagonistas;
(F)
modificadores de respuesta biológica, preferiblemente linfoquinas o interferones;
(G)
inhibidores de proteínas tirosinquinasas y/o serin/treoninquinasas;
(H)
oligonucleótidos antisentido u oligonucleótidos derivados; o
(I)
agentes misceláneos o agentes con otro mecanismo de acción o mecanismo desconocido, preferiblemente de la clase de los Taxanos, especialmente Taxotere® o el más especial paclitaxel (Taxol®).
La formulación diluida de la presente invención puede, por tanto, ser útil como una formulación anti cáncer sola o en combinación como parte de un régimen para el tratamiento de varios tumores.
La utilidad de todas las formulaciones diluidas de la presente invención puede ser comprobada en ensayos clínicos estándar, por ejemplo, en protocolos conocidos de dosis de epotilona dando niveles equivalentes en sangre de epotilona; por ejemplo usando dosis en un rango de aproximadamente 0,1 a 6 mg/m^{2} de epotilona para un tratamiento de una semana, y de aproximadamente de 0,3 a 18 mg/m^{2} de epotilona para un tratamiento de tres semanas en un mamífero de 75 kg, por ejemplo un humano adulto de 1,73 m, y para modelos animales estándar. Por ejemplo, los efectos antitumorales de regímenes de dosis única son investigados en un modelo de cáncer de ovarios humano SKOV3 y en un modelo de glioma U373.
La creciente biodisponibilidad de una epotilona administrada en forma de la formulación diluida de la presente invención puede ser observada en ensayos animales estándar y en ensayos clínicos, por ejemplo tal como se ha descrito arriba. Naturalmente las cantidades exactas de epotilona y de la formulación farmacéutica a administrar pueden depender de otros factores, por ejemplo de las condiciones del tratamiento, de la epotilona en concreto, de la duración deseada del tratamiento y de la frecuencia de administración de la epotilona. Por ejemplo, la cantidad de epotilona requerida y la frecuencia de su administración pueden ser determinadas sobre la base de técnicas conocidas in-vivo e in-vitro, por ejemplo y tal como se ha descrito arriba, determinando cuánto tiempo una concentración en plasma de una epotilona en concreto permanece a un nivel aceptable para conseguir un efecto terapéutico.
Las formulaciones diluidas de la presente invención pueden ser convenientemente administradas de forma intravenosa en una dosis de aproximadamente 0,1 a 100 mg/m^{2}, por ejemplo 0,2 a 100 mg/m^{2} de epotilona A y desde aproximadamente 0,1 a 50 mg/m^{2}, por ejemplo 0,2 a 50 mg/m^{2} de epotilona B. Preferiblemente, para un tratamiento de una semana la dosis está entre 0,1 y 6 mg/m^{2}, preferiblemente entre 0,1 y 5, más preferiblemente entre 0,1 y 3, más preferiblemente aún entre 0,1 y 1,7 mg/m^{2}, lo más preferible entre 0,1 y 1 mg/m^{2}; para un tratamiento de tres semanas la dosis está entre 0,3 y 18 mg/m^{2}, preferiblemente entre 0,3 y 15, más preferiblemente entre 0,3 y 12, más preferiblemente aún entre 0,3 y 7,5 mg/m^{2}, lo más preferible entre 1,0 y 3,0 mg/m^{2}. Esta dosis será preferiblemente administrada a un humano por vía intravenosa durante 2 a 180 min, preferiblemente 2 a 120 min, más preferiblemente durante 5 a 30 min, lo más preferible durante 10 a 30 min, por ejemplo durante 30 min.
Preferiblemente la concentración y potencia de dosificación deben ser tales que consigan un nivel de dosis efectiva de aproximadamente 0,5 a 15 mg/día, más preferiblemente de 1 a 10 mg/día, más preferiblemente de 2 a 8 mg/día. La dosis recibida por administración intravenosa y la concentración en sangre pueden ser determinadas adecuadamente sobre la base de técnicas conocidas in-vivo e in-vitro.
Aún en otro aspecto de la invención se describe un método de administración de una epotilona a un sujeto en necesidad de un tratamiento de epotilona, que comprende administrar de forma parenteral la formulación diluida de la presente invención. Más específicamente, dicho método de administración de una epotilona comprende (a) diluir una formulación farmacéutica de acuerdo a la invención, por ejemplo en forma de un concentrado de infusión o de una composición liofilizada, en un medio acuoso para formar una disolución apta para administración parenteral, por ejemplo intravenosa, y (b) administrar esa disolución al sujeto.
En otro aspecto más de la invención se describe el uso de una epotilona en la fabricación de un medicamento apto para su administración parenteral.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos, en ningún caso limitativos del alcance de la presente invención. Todos los porcentajes son en relación peso/peso excepto que se especifique lo contrario. Una descripción de cualquier componente de las formulaciones farmacéuticas puede encontrarse en Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4ª edición revisada y extendida (1996), cuyas enseñanzas se incluyen en las referencias.
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Ejemplos Ejemplo 1
Se disuelve epotilona (15 mg de B o 50 mg de A) en propilenglicol al 98-100% (1,0 ml). La disolución es filtrada en condiciones estériles con un filtro de 0,22 micras de tamaño de poro y cargada en ampollas de 1 ml. Las ampollas llenas están listas para almacenaje y comercialización. Las ampollas llenas son estables durante al menos 12 meses a una temperatura de 2 a 8ºC. Antes de su administración intravenosa, el contenido de una ampolla se añade a una disolución de entre 250 y 1000 ml al 5% de glucosa en agua para inyección. La disolución intravenosa así obtenida es estable durante 8 horas a temperatura ambiente.
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Ejemplos 2 a 7
Se repite el experimento del Ejemplo 1 en sistemas de disolventes de etanol absoluto y acuoso, y de otros disolventes de polietilenglicol (Tabla 1).
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TABLA 1
2
Las disoluciones de la infusión obtenidas en los Ejemplos 2 a 7 son todas estables durante 8 horas a temperatura ambiente.
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Ejemplo 8
Las solubilidades en los distintos sistemas de disolventes se resumen en la Tabla 2. Si no se indica lo contrario, todos los datos de solubilidad están tomados a Tª = 22ºC.
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TABLA 2 Solubilidad de la epotilona B en distintos sistemas de disolventes
3
4
La solubilidad de la epotilona B en agua a pH neutro es aproximadamente 160 mg/l, y se consigue significativamente mayor solubilidad en mezclas de PEG/agua, propilenglicol/agua o EtOH/agua. En comparación, la solubilidad reportada previamente de epotilona A es de 940 mg/l, y de mezclas de epotilona A y B es de 700 mg/l.
Ejemplo 9
Se determinó la estabilidad de concentrados de infusión de polientilenglicol acuosos y no acuosos que comprenden epotilona B a distintas concentraciones, a varias temperaturas. Típicamente, una cantidad conocida de epotilona B se disolvió en 1,0 ml de cada uno de los distintos sistemas de disolventes. Cada disolución se filtró estéril y se cargó en viales de vidrio blanco de 1 ml con tapones de goma gris y cápsulas de plástico de tipo "flip-off". La tabla 3 muestra la cantidad del producto de degradación que se forma tras un periodo de hasta siete meses. La estabilidad se analizó determinando la formación de productos de degradación en cada uno de los concentrados de infusión en función del tiempo y la temperatura. Cada muestra se analizó por HPLC, y para ello fue preparada diluyendo el concentrado en un medio acuoso. La estabilidad de todos los concentrados de infusión después de 3 meses entre 2 y 8ºC es comparable. A mayores temperaturas, por ejemplo 25ºC, los sistemas de disolventes no acuosos que comprenden PEG mostraron generalmente mayor estabilidad que los sistemas de disolventes acuosos que comprenden PEG.
TABLA 3 Proporción de productos de degradación en concentrados de infusión acuosos y no acuosos, que contienen PEG
5

Claims (11)

1. Una formulación farmacéutica en forma de un concentrado de infusión, que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.
2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, en ausencia de un surfactante con un valor HLB de al menos 10.
3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una epotilona y un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable seleccionado entre (i) un alcohol o (ii) una N-alquilpirrolidona.
4. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es un polietilenglicol.
5. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende agua añadida.
6. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agua está presente en una cantidad de hasta el 45% en p/v.
7. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el agua está presente en una cantidad de hasta el 0,5% en p/v.
8. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la epotilona está en una concentración de 1 a 5 mg/ml.
9. Una disolución de una infusión que comprende una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un disolvente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento apto para su administración parenteral.
11. Una composición según la reivindicación 1, en ausencia de un surfactante con un valor HLB de al menos 10.
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