KR20010040534A - 유기화합물 함유 조성물 - Google Patents

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Abstract

주입 농축물 또는 동결건조 조성물 형태의 에포틸론 함유 약제학적 제제, 및 비경구 투여에 적당한 형태의 에포틸론 투여방법.

Description

유기화합물 함유 조성물{Compositions containing organic compounds}
본 발명은 에포틸론(epothilones)의 약제학적 제제, 특히 비경구, 예를들어, 정맥내 투여가능한 약제학적 제제에 관한 것이다.
에포틸론은 화학식 I의 미소관 안정화 세포독성제(Gerth, K 등, Antibiot. 49, 560-3(1966); 또는 Hoefle 등, DE 41 38 042)류를 나타낸다. 전형적인 대표예는 R이 수소인 에포틸론 A와 R이 메틸기인 에포틸론 B를 포함한다.
그들은 7 개의 비대칭 중심 함유 16-원 매크로라이드이고 또한 다양한 기능기를 특징으로 한다. 예를들어, 그들은 다른 환 시스템, 예를들어 에폭사이드 및/또는 티아졸 환을 포함할 수 있다. 그들은 2 개의 유리되고, 유도될 수 있는 하이드록실기를 가질 수 있고, 매크로라이드 자체가 에스테르 결합을 포함할 수 있다. 에포틸론 및 그들의 합성은 예를들어 공개 PCT 출원번호 WO 93/10121 및 DE 41 38 042 A2에 기재되어 있으며, 그 내용은 여기에 참조로서 인용된다. 전형적인 에포틸론 유도체 및 그들의 합성은 공개 PCT 출원번호 WO 97/19086 및 WO 98/25929에 기재되어 있으며, 그 내용은 여기에 참조로서 인용된다. 에포틸론에 대한 언급은 바람직하게는 에포틸론 A 또는 에포틸론 B 또는 그의 염 및 적절한 그들의 유도체 또는 혼합물을 의미하는 것이다. 에포틸론 A 또는 B는 단독으로 사용될 수 있거나 A와 B의 혼합물로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 A 단독이나 B 단독으로, 가장 바람직하게는 B 단독으로 사용된다.
세포독성제는 종양 치료용으로 잘 알려져 있다. 이들 화합물중 다수의 항-종양 활성은 세포증식 저해 및 결과적인 어팝토시스(apoptosis) 및 세포사멸 유도에 의존한다. 대다수의 세포독성제는 DNA 및/또는 RNA 합성 저해를 통해 그들의 효과를 나타낸다. 그러나, 특정 세포독성제, 예를들어, 탁산 훼밀리의 구성원, 예를들어, 파클리탁셀, 및 에포틸론에 있어서, 그들의 활성은 미소관 성장 저해에 의존한다. 미소관은 새로운 항암 제제 개발을 위한 중요하고도 매력적인 표적이다.
그러나, 에포틸론에 적당한 제제에 대해서는 거의 알려진 것이 없었다. 우리는 16-환 매크로라이드 시스템이 특히 분해되기 쉬운 것을 발견하였다. 더욱이, 이들 화합물의 낮은 용해도가 비경구 투여용 약제학적 제제의 형성을 매우 어렵게 한다. 난용성 화합물은 통상적으로 용해과정중 용매를 가온하여 용액화할 수 있다. 그러나, 이들 화합물의 높은 반응성하에서, 그들은 승온에서 쉽게 분해될 수 있다. 나아가, 이들 고반응성 화합물은 수용액으로서 장기간 저장중 분해될 수 있다. 정맥내 투여전에 수성 매질에 희석될 수 있는 미소관제 탁솔R의 농축 용액이 기재되어 있다. 그러나, 그러한 용액은 통상적으로 크레모포어R(폴리에톡시화 피마자유)와 같은 계면활성제를 사용한다. 크레모포어R와 같은 계면활성제가 환자에서 알러지 반응을 유발할 수 있다는 것은 잘 알려져 있다.
따라서 에포틸론에 적당한 상업적으로 허용되는 약제학적 제제, 예를들어, 저장가능한(예를들어, 냉장고에서(예를들어, 2-8 ℃의)) 약제학적 제제가 요구되어 왔다.
우리는 이제 에포틸론, 예를들어, 에포틸론 A 또는 에포틸론 B의 용해도를 증진시키고/거나, 계면활성제, 예를들어, HLB 수치가 10 이상인 계면활성제, 예를들어, 크레모포어R를 사용하지 않고도 그들의 효능에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 그들을 보다 신속하게 용해시키는 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 그의 일 면에서 에포틸론, 예를들어, 에포틸론 A 또는 에포틸론 B를 포함하는 약제학적 제제를 제공하며, 이하 본 발명의 제제라 할 수 있다.
바람직한 구체예에서 본 발명은 예를들어, HLB 수치가 10 이상인 계면활성제, 예를들어, 크레모포어R의 부재하에, 에포틸론 및 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 주입 농축물 형태의 약제학적 제제를 제공한다. 주입 농축물은 에포틸론, 예를들어, 에포틸론 A 및 B의 용해도를 증진시키고/거나, 그것을 보다 신속하게 용해시키기 위해 계면활성제의 사용을 필요로 하지 않는다. 상기한 바와 같이, 예를들어, HLB 수치가 10을 초과하는, 다가수소화 천연 또는 수소화 피마자유, 예를들어, 크레모포어R와 같은 계면활성제는 알러지 반응을 유발할 수 있으며 그들은 또한 표준 PVC 용기, 배관 등으로부터 가소제를 유출시킬 수 있다. 결과적으로, 그들을 사용할때, 특수한 주입 장치, 예를들어, 니트로글리세린 배관 및 비-가소성 용기, 예를들어, 유리, 배관 등을 사용하는 것이 필요할 것이다.
상기한 약제학적으로 허용되는 유기용매는 당업계에 공지된, 그러한 모든 유기용매로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 개별적으로 또는 다른 용매들과의 배합물로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 용매는 상온에서 액체이다. 바람직하게는 용매는 (i) 탄소쇄 길이가 적어도 2인, 예를들어, C2-C5, 예를들어 C2또는 C3또는 C4의 알콜, 또는 (ii) N-알킬피롤리돈, 예를들어, C1-C4, 예를들어 N-메틸피롤리돈으로부터 선택된다. 알콜의 전형적인 예는 예를 들어, 수혼화성 알콜, 예를들어 무수알콜, 또는 글리세롤이다. 다른 알콜은 글리콜, 예를들어 에틸렌옥사이드와 같은 옥사이드로부터 얻을 수 있는 모든 글리콜, 예를들어 프로필렌글리콜을 포함한다. 다른 예는 폴리올, 예를들어 폴리알킬렌글리콜, 예를들어, 폴리(C2-3)알킬렌글리콜이다. 전형적인 예는 예를들어, 바람직하게는 분자량 200-600 돌턴, 더 바람직하게는 200-400 돌턴, 특히 300 돌턴의, 폴리에틸렌글리콜이다. 폴리에틸렌글리콜은 증류된 형태로 사용될 수 있고 예를들어 하기 특징중의 하나 이상을 특징으로 할 수 있다: (ⅰ) 최대 20 ppm, 전형적으로 1 ppm 미만, 예를들어 0.1 내지 0.5 ppm의 에틸렌옥사이드 함량, (ⅱ) 4.0 내지 7.0의 pH 수치, 및 (ⅲ) 환원제 및 알데히드의 부재(여기에 참조로서 인용되는 European Pharmacopoeia, Third Edition, 1997, Council of Europe, Strasbourg, Chapter 2.2.2 Degree of coloration of liquids, p15-17에 기재된 실험과정에 따라, 염화철염(황색 용액) 또는 염화코발트염(적색 용액)을 포함하는 대조 용액과 비교한 시험 액체의 착색 정도를 측정하여 결정함). 당업자는 생리학적으로 허용되는 한, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 상기 용매는 물론 그들의 제조로부터 발생하거나 대기로부터 획득된 잔량의 물을 예를들어, 포화 이하, 예를들어, 2% 이하, 예를들어, 0.5% 이하, 예를들어 전형적으로 0.1% 미만, 예를들어 0.01 내지 0.05%로 함유할 수 있다. 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 용매는 물("첨가된 물")과, 예를들어 45% 이하의 물, 예를들어, 30% 이하, 예를들어, 20%, 예를들어 5%로 혼합될 수 있다. 전형적인 예는 에탄올/물 혼합물, 예를들어 70% 에탄올 중량/부피(w/v), 또는 폴리에틸렌글리콜/물 혼합물, 예를들어 90% 폴리에틸렌글리콜 w/v를 포함한다.
에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 B는, 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 예를들어 1 내지 100 ㎎/㎖, 더 바람직하게는 0.5 내지 50 ㎎/㎖, 더 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 1 ㎎/㎖의 농도로 주입 농축물중에 존재할 수 있다.
에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B는 개별적으로 또는 에포틸론의 혼합물, 예를들어, 에포틸론 A와 B의 혼합물로서 사용될 수 있다. 에포틸론 B의 보다 강력한 항-종양 활성하에서 그것은 제제중에서 에포틸론 A 보다 낮은 농도로 사용될 수 있다. 단독 사용시 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 예를들어 10 내지 100 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎/㎖, 예를들어 20 내지 50 ㎎/㎖, 특히 1 ㎎/㎖ 농도의 에포틸론 A를 사용하는 것이 바람직하다. 단독 사용시 에포틸론 B는 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎/㎖, 예를들어 10 내지 50 ㎎/㎖, 예를들어 1 내지 50 ㎎/㎖, 특히 1 ㎎/㎖ 농도로 사용된다.
주입 농축물 형태의 본 발명의 약제학적 조성물은 임의로 다른 부형제와 함께, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 용매중에서 에포틸론을 후처리, 예를들어 용해시켜 제조될 수 있다. 바람직하게는, 다른 부형제는 존재하지 않는다. 그들이 존재하는 경우 그들은 바람직하게는 5% 미만, 예를들어 2% 미만, 예를들어 0.1 내지 1.5%의 양으로 존재한다.
본 발명의 주입 농축물은 적당한 용기, 예를들어, 바이알, 이중-챔버 바이알 시스템, 또는 앰퓰에 편리하게 저장된다. 전형적으로 바이알이나 앰퓰은 유리, 예를들어 붕규산염 또는 소다석회 유리로 제조된다. 바이알이나 앰퓰은 당업계에서 통상적인 어느 부피일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 5 ㎖, 더 바람직하게는 2 ㎖의 주입 농축물을 수용하기에 충분한 크기이다. 용기는 바람직하게는 적절한 밀폐 봉인을 용기에 제공하여 용기로부터 또는 용기로 액체를 옮길 수 있게 하는, 구멍을 뚫을 수 있는 마개, 예를들어 멸균 고무마개를 가질 수 있다.
본 발명의 주입 농축물은 예를들어 실시예에 기재된, 표준 안정성 시험에서 나타낸 바와 같이, 적어도 2 내지 8 ℃의 온도에서 장기간, 예를들어 12 내지 36, 예를들어 24 개월동안 안정할 수 있다.
더욱이, 주입 농축물은 거의 증발되지 않고, 예를들어 내-폭발 장치가 필요없는, 통상적인 장치를 사용하여 제조될 수 있으며, 용기에 저장시 예를들어 마개를 분해시키지 않으면서 고무마개를 견뎌낼 수 있다.
주입 농축물은 에포틸론을 환자에게 비경구, 예를들어 정맥내 투여하기전에, 정맥내 투여에 적당한 약제학적으로 허용되는 유기용매, 예를들어 수성 매질에 희석시켜 주입 용액을 형성할 수 있다. 비경구 투여는 주입 또는 주사에 의한 투여를 포함하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명은 또다른 면에서 이상 정의된 바와 같은 주입 농축물과 약제학적으로 허용되는 유기용매로부터 선택되는 희석제, 바람직하게는 수성 매질의 혼합물을 포함하는 주입 용액을 제공한다.
희석제로 사용되는 약제학적으로 허용되는 유기용매는 주입 농축물에 사용되는 용매 또는 용매 배합물중 어느 것일 수 있다. 그러나 바람직하게는 물, 즉 주사용수로 구성된다. 주입 용액은 바람직하게는 체액과 동일하거나 필수적으로 동일한 삼투압을 갖는다. 따라서, 희석제는 바람직하게는 주입 용액의 삼투압을 체액과 동일하게 하거나 필수적으로 동일하게 하는 효과를 갖는 등장화제(들)를 함유한다.
등장화제(들)는 당업계에 알려진 어느 것들, 예를들어 만니톨, 덱스트로스, 글루코스 및 염화나트륨으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 등장화제는 글루코스 또는 염화나트륨이다. 등장화제(들)는 주입 용액이 체액과 동일하거나 필수적으로 동일한 삼투압을 갖게 하는 양으로 사용될 수 있다. 정확한 필요량은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있고 주입 용액의 조성 및 등장화제(들)의 성질에 의존할 수 있다. 특정한 등장화제(들)를 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B의 성질에 따라 선택할 수 있다. 예를들어, 에포틸론 B를 단독으로 또는 에포틸론 A와 배합하여 사용하는 경우, 특정 등장화제(들)를 사용하면 주입 용액이 혼탁해질 수 있다. 혼탁은 에포틸론, 예를들어 에포틸론 B의 용해로부터 기인할 수 있다.
놀랍게도, 우리는 글루코스를 등장화제로 사용하는 경우 혼탁이 장기간, 예를 들어 24 시간 이상 전혀 나타나지 않음을 발견하였다.
수성 매질에서 등장화제(들)의 농도는 사용되는 특정 등장화제(들)의 성질에 의존하며, 바람직하게 농도는 5% 이하이다. 글루코스 사용시 1 내지 5% w/v, 더욱 특히 5% w/v의 농도로 사용된다. 등장화제가 염화나트륨인 경우 바람직하게는 1% w/v 이하, 특히 0.9% w/v의 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 주입 용액은 정맥내 투여되는 제제에서 일반적으로 사용되는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 항산화제를 포함한다. 항산화제는 에포틸론, 예를들어 에포틸론 B를 산화적 분해로부터 보호하는데 사용될 수 있다. 항산화제는 당업계에 알려지고 정맥내 제제에 적당한 항산화제중 어느 것으로부터 선택될 수 있다. 항산화제의 양은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 항산화제 첨가에 대한 대안으로 또는 추가로, 항산화제 효과를 산소(공기)를 주입 용액과의 접촉으로부터 제거함으로써 성취할 수 있다. 이것은 상기 주입 용액을 함유하는 용기를 불활성 기체, 예를들어 질소로 정화시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
주입 용액을 형성하기 위하여 주입 농축물과의 혼합물로 사용되는 희석제의 양은 주입 용액중의 에포틸론, 예를들어 에포틸론 B의 원하는 농도에 따라 선택될 수 있다. 바람직하게는 주입 용액은 적당한 용기, 예를들어 주입 백 또는 바틀중에서 상기한 주입 농축물의 바이알이나 앰퓰을 희석제, 예를들어 주사용수중의 5% w/v 글루코스 용액과 혼합하여, 희석제로 부피를 50 ㎖ 내지 1000 ㎖, 예를들어 200 ㎖ 내지 1000 ㎖, 또는 바람직하게는 50 내지 100 ㎖로 제조된다. 그렇게 형성된 주입 용액은 바람직하게는 즉시 또는 형성된후 단시간내에, 예를들어 6 시간내에 사용될 수 있다. 대안으로, 주입 농축물 및 예정된 양의 희석제는 이중-챔버 바이알 시스템의 분리된 챔버로 각각 로딩되어 환자에게 정맥내 투여되기 직전에 혼합될 수 있다.
또다른 구체예에서 본 발명의 약제학적 제제는 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B를 포함하는 동결건조 조성물 형태일 수 있다. 에포틸론 A 및 B의 낮은 용해도하에서, 에포틸론, 에포틸론 A 또는 에포틸론 B만으로 구성된 동결건조괴는 처리하기에 편리한, 예를들어 허용되는 함량 균일성을 제공하는, 적당한 부피의 동결건조 조성물을 제공할 수 없거나 심지어 육안으로 확인하기 어려울 정도로 매우 작을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 동결건조 조성물에서 고체 함량을 증가시켜 동결건조 조성물의 부피를 증가시키는 작용을 하는 부형제를 사용할 수 있다. 적당한 부형제는 단독으로 또는 배합되어 사용되어 에포틸론과 부정적으로 상호작용하여 에포틸론을 약화시키거나 다르게는 그 효능을 저하시키지 않으면서 동결건조 조성물의 부피를 증가시키는 부형제중 어느 것이라도 될 수 있다. 또한, 부형제는 약제학적 제제, 예를들어 비경구, 예를들어 정맥내 약제학적 제제용으로 적당하여야 한다. 따라서 부형제(들) 선택시 동결건조 조성물의 성질뿐만 아니라 최종 약제학적 형태의 성질도 고려하여야 한다. 적당한 부형제의 예들은 인산나트륨 또는 칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 락토스 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 다른 탄수화물 및 정맥내용으로 적당한 사이클로텍스트린중 어느 것, 예를들어 베타-사이클로텍스트린을 포함한다. 전형적인 베타-사이클로덱스트린은 또한 베타-사이클로텍스트린 유도체, 예를들어 알킬- 또는 알릴-유도체, 또는 하이드록시알킬-유도체를 포함하며, 예를들어 베타-사이클로덱스트린과 옥사이드, 예를들어 프로필렌옥사이드의 축합반응에 의해 형성된다. 더 바람직한 구체예에서 베타-사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린일 수 있다. 바람직하게는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 여기에 참조로서 인용되는 Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, No. 11. November 1996, pages 1142-1169에서 Roger A. Rajewski 등에 의해 언급된 것들중 어느 것이 될 수 있다.
부형제의 신중한 선택을 통해 출원인은 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B 특유의 용해도를 증가시키거나, 에포틸론을 보다 신속하게 용해시키지만 에포틸론의 효능에는 부정적인 영향을 미치지 않는, 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B를 포함하는 적당한 부피의 동결건조 조성물이 형성될 수 있음을 발견하였다.
부형제들 또는 그 혼합물은 동결건조 조성물의 총 고체 함량의 50 내지 99.9%, 더 바람직하게는 상기 조성물의 총 고체의 90 내지 99%, 예를들어 95%를 차지할 수 있다.
에포틸론은 동결건조 조성물의 총 고체 함량의 100%를 차지할 수 있으나, 바람직하게는 총 고체의 0.1 내지 10%, 더 바람직하게는 0.1 내지 1.5%, 예를들어 1.2%를 차지할 수 있다.
에포틸론 및 사이클로덱스트린 또는 만니톨이 동결건조 조성물의 총 고체 함량의 100%를 제공하지 않는 정도로, 약제학적 용도로 재구성되는 동결건조물 분야에서 통상적으로 사용되는 어느 부형제, 예를들어 이상 언급한 다른 부형제중 어느 것에 의해서 고체의 균형을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 동결건조 조성물은 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B를 함유하는 용액(이하 "원액"이라 함)과, 이상 정의된 적당한 부형제로부터 형성될 수 있다. 그러한 원액에 적당한 용매는 물 단독 또는 약제학적으로 허용되는, 수혼화성 유기용매, 예를들어 알콜, 더욱 특히 에탄올 또는 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 수성 기제 용매이다.
원액은 0.01% 내지 0.5% (w/v)의 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B를 함유할 수 있다.
원액은 적당한 용매중에서 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B, 및 부형제를 용해시킨 후 용액을 필터, 예를들어 멸균 0.22 마이크론 필터를 통해 여과시켜 제조될 수 있다. 그렇게 형성된 원액은 적당한 부피, 바람직하게는 30 ㎖ 부피 및 4.2 ㎖의 충진 부피의 바이알에 충진될 수 있다.
또다른 면에서 본 발명은 (ⅰ) 적당한 용매중에서 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B를 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를들어 만니톨 또는 사이클로덱스트린, 예를들어 하이드록시-베타-사이클로덱스트린과 혼합하여 원액을 형성하고, (ⅱ) 원액을 탈수시키는 단계를 포함하는 동결건조 조성물의 제조방법을 제공한다.
동결건조는 공지 기술에 따라 수행할 수 있다. 바람직한 방법에서 상기 충진된 바이알을 동결건조 챔버에서 약 3 시간동안 공융점 미만의 온도에서, 바람직하게는 약 -40 ℃ 에서 동결시킬 수 있다. 그후 동결건조 챔버를 약 0.1 내지 0.2 밀리토르까지 배기시킬 수 있다. 그후 챔버의 온도를 증가시켜 동결 액체를 승화시킨다. 바람직하게는 온도를 약 0 ℃로 증가시키고 이 온도를 8 내지 15 시간동안 유지시켜 동결건조시킨다.
동결건조 조성물은 비경구 제제의 제조에 사용될 수 있으며 따라서 동결건조 과정은 바람직하게는 멸균 조건하에서, 예를들어 무균 제조과정을 사용하거나 방사선조사에 의해 수행된다. 약제학적 활성 화합물을 함유하는 무균 용액 제제, 바이알의 무균 충진 및 무균 조건하에서의 동결건조 과정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
그렇게 형성된 동결건조 조성물의 수분 함량은 동결건조 조성물 총 중량의 3% 이하일 수 있다. 그러나, 임의로 멸균 수증기를 상기한 대기압 또는 감압하의 동결건조 챔버로 도입시키는 가습 단계를 동결건조 다음에 사용할 수 있다. 물론, 가습 단계를 감압하에서 수행하는 경우, 압력은 수증기 도입에 따라 변화하고, 압력 변화를 모니터링하고 필요한 경우 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 압력을 조정할 수 있다. 가습 단계는 대기압 또는 감압하에서 수행하는냐에 따라 4 내지 8 시간내에 완결할 수 있다.
이하 가습 단계를 사용하여 수득된 동결건조 조성물을 가수 동결건조물이라 한다. 상기 가수 동결건조물은 0.1 내지 5 중량%의 물을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 동결건조 조성물은 단일 용량 용기 형태로 제공될 수 있다. 단일 용량 용기 형태는 어느 적당한 크기일 수 있다. "적당한 크기"는 동결건조 조성물을 재구성하는데 필요한 용액의 부피에 따라 적절한 크기를 의미한다. 어느 적당한 용기가 이들 제형을 제공하는데 사용될 수 있다. "적당한"은 무균 충진과정에 사용될 수 있고 멸균 환경을 유지할 수 있으며 동결건조 조성물과 비반응성인 어느 용기를 의미한다. 바람직한 용기는 유리, 예를들어 타입 Ⅰ 유리로 형성될 수 있고 용기의 벽과 함께 밀폐 봉인을 제공할 수 있는 마개, 예를들어 멸균 고무마개를 수용하는 수단을 가질 수 있다. 바람직한 마개는 또한 동결건조 조성물에 대하여 용매, 예를들어 주사용수를 도입하기 위한 목적으로 용기 내용물로의 출입을 허용할 수 있다.
본 발명에 따른 동결건조 조성물은 2 내지 30 ℃의 온도에서 24 내지 36 개월동안 저장 안정성을 가질 수 있다. 이 기간동안 저장된 동결건조 조성물은 분해 징후를 전혀 나타내지 않고 특유의 용해도는 영향을 받지 않는다.
비경구, 예를들어 정맥내, 형태의 에포틸론을 제공하기를 원하는 경우, 동결건조 조성물은 바람직하게는 투여 직전에 재-구성될 수 있다.
재-구성은 동결건조 조성물을 물 또는 이상 기재된 일부 다른 약제학적으로 허용되는 용매, 예를들어 생리식염수, 약제학적으로 허용되는 알콜, 예를들어 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 예를들어 폴리에틸렌글리콜 300 등의 수용액, 또는 무균 조건하의 일부 다른 멸균 주사물에 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 단일 용량 용기 형태는 비경구 투여에 필요한, 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 또는 에포틸론 B의 원하는 농도에 따라 적당량의 용매로 충진될 수 있다. 그러한 재구성된 동결건조 조성물은 바람직하게는 즉시 또는 형성후 단시간내에, 예를들어 6 시간내에 사용될 수 있다.
비경구, 예를들어 정맥내 투여에 적당한 형태의 본 발명의 약제학적 제제, 예를들어 주입 농축물을 희석시켜 제조되는 주입 용액 또는 재구성된 동결건조 조성물(이하 본 발명의 희석 제제라 함)은 상기 약제학적 제제와 비반응성인 어느 통상적인 용기로부터 선택된 용기에 충진될 수 있다. 플라스틱 용기, 예를들어 플라스틱 주입 백을 사용하는 것이 바람직하지만, 상기한 유리 타입으로 제조된 유리 용기가 적당하다.
플라스틱 용기는 주로 열가소성 중합체로 구성될 수 있다. 플라스틱 재료는 부가적으로 첨가제, 예를들어 가소제, 충진제, 항산화제, 정전기 방지제 및 당업계에 통상적인 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 희석 제제에 적당한 플라스틱은 열 멸균에 필요한 승온을 견뎌낼 수 있어야만 한다. 바람직한 플라스틱 주입 백은 당업계에 알려진 PVC 플라스틱 재료로 제조된 것이다.
광범위한 용기 크기가 사용될 수 있다. 용기 크기를 선택할 때, 특정 용매중의 에포틸론의 용해도 및 조작 용이성 및 적절하다면, 용기의 저장성을 고려할 수 있다. 약 200 내지 1000 ㎖, 예를들어 250 내지 1000 ㎖의 본 발명의 희석 제제를 수용할 수 있는 용기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 희석 제제는 바람직하게는 멸균된다. 이것은 예를들어 방사선조사 또는 상기 희석 제제를 멸균 여과막으로 여과함으로써 쉽게 달성할 수 있다. 액체 형태의 어느 조성물의 무균화, 무균 충진 바이알 및/또는 무균 조건하에서 비경구용 액체와 적당한 희석제의 배합은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 희석 제제는 악성 증식성 질환, 예를들어 그 내용이 여기에 참조로서 인용되는 WO 93/10121 및 DE 41 38 042 A2에 개시된 징후 및 상태의 치료 및 예방에 유용하다. 더 구체적으로, 그들은 종양 질환, 예를들어, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경아세포종, 머리 및 목암, 방광암, 신장, 뇌, 위 또는 바람직하게는 직장, 전립선, 유방, 폐(특히 비-소형 세포 폐) 또는 상피, 특히 표피양, 예를들어 경부, 암의 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 희석 제제는 파클리탁셀R이 사용되는 상태를 치료하는데 또한 동일한 방식으로 유용하다. 특정 종양에 대하여 에포틸론은 파클리탁셀에 비하여 더 유익한 효과를 나타낸다. 특정 종양, 예를들어 특정 타입의 폐 종양, 예를들어 A549 폐에 대하여, 에포틸론 B는 파클리탁셀에 비하여 더 유익한 효과를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 희석 제제는 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A 및/또는 에포틸론 B, 특히 에포틸론 B의 투여에 의해 치료될 수 있는 증식성 질환에 대해 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 그러한 증식성 질환은 이상 언급한 어느 증식성 질환, 특히 종양 질환을 포함하고, 치료학적 유효량에 대한 반응은 바람직하게는 증식 감소, 예를들어 종양 성장 감소 또는 심지어(더 바람작하게는) 종양 퇴화 또는 (가장 바람직하게는) 종양 제거로 나타난다. 정확한 투여량과 기간은 에포틸론, 예를들어 에포틸론 A, 에포틸론 B 또는 양자의 혼합물의 성질, 특정 암 특유의 악성 증식성 세포의 특정 타입, 상태의 중증도, 투여속도, 및 환자의 건강 및 치료에 대한 반응에 의존할 수 있다.
또한, 비경구 투여에 적당한 형태의 본 발명의 약제학적 제제, 예를들어 주입 농축물을 희석시켜 제조된 주입 용액 또는 재구성된 동결건조 조성물은 당업자에게 알려진 다른 종양 치료법, 예를들어 방사선조사와 병용되거나, 적어도 하나의 다른 화학치료요법제를 포함하는 복합 치료요법의 일부로서 투여될 수 있다. 복합 활성 약제는 동시에 또는 활성 약제중 어느 하나가 먼저 투여되는, 연속적으로 투여될 수 있다. 복합 치료법의 활성 약제의 용량은 유효성 및 각각의 활성 약제의 작용위치 및 복합 치료요법에 사용되는 약제간의 상승효과에 따라 좌우된다.
다른 화학치료요법제는 특히 하기하는 류로부터 유래된 화학치료제와 같은, 종양 질환의 치료에 사용되거나 될 수 있는 어느 화학치료요법제를 포함할 수 있다:
(A) 알킬화제, 바람직하게는 가교 화학요법제, 바람직하게는 비스-알킬화제,
(B) 항암 항생제, 바람직하게는 독소루비신(아드리아마이신R, 루벡스R)
(C) 대사길항제;
(D) 식물 알칼로이드;
(E) 호르몬제 및 길항제;
(F) 생물학적 응답 수식제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론;
(G) 단백질 티로신 키나아제 및/또는 세린/쓰레오닌 키나아제 저해제;
(H) 안티센스 올리고누클레오타이드 또는 올리고누클레오타이드 유도체; 또는
(I) 다른 또는 알려지지 않은 작용기전을 갖는 기타 약제(들), 바람직하게는 탁산류, 특히 탁소테레R또는 가장 특히 파클리탁셀(탁솔R).
따라서, 본 발명의 희석 제제는 단일 항암 제제 또는 다양한 종양 치료를 위한 복합 요법의 일부로서 유용할 수 있다.
본 발명의 어느 희석 제제의 유용성은 예를들어 동등한 혈청농도의 에포틸론을 제공하는 표시된 에포틸론 용량에서; 예를들어 1 주 치료를 위해 약 0.1 내지 6 ㎎/㎡ 범위 용량 및 75 킬로그램 포유동물, 예를들어 1.73 ㎡의 성인의 3 주 치료를 위해 약 0.3 내지 18 ㎎/㎡의 에포틸론 사용하는, 표준 임상시험, 또는 표준 동물 모델에서 관찰될 수 있다. 예를들어, 단일 용량 요법의 항종양 효과는 인간 난소암 모델 SKOV3 및 U373 신경교종 모델에서 관찰된다.
본 발명의 희석 제제 형태로 투여되는 에포틸론의 생체이용율 증가는 표준 동물 시험 및 예를들어 상기한 바와 같은, 임상시험에서 관찰될 수 있다. 자연적으로, 투여되는 에포틸론 및 약제학적 제제의 정확한 양은 수많은 인자, 예를들어 치료되는 상태, 정확한 에포틸론, 원하는 치료기간 및 에포틸론의 투여속도에 의존할 수 있다. 예를들어, 필요한 에포틸론의 양과 그의 투여속도는, 얼마나 오래동안 혈장중의 특정 에포틸론 농도가 허용되는 수준의 치료효과로 남아있는지를 결정하는, 예를들어 상기한 바와 같은, 공지된 인 비보 및 인 비트로 기술에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명의 희석 제제는 편리하게는 약 0.1 내지 100 ㎎/㎡, 예를들어 0.2 내지 100 ㎎/㎡ 에포틸론 A 및 약 0.1 내지 50 ㎎/㎡, 예를들어 0.2 내지 50 ㎎/㎡ 에포틸론 B 용량으로 정맥내 투여될 수 있다. 바람직하게는, 1 주 치료를 위해 용량은 0.1 내지 6 ㎎/㎡, 바람직하게는 0.1 내지 5, 더 바람직하게는 0.1 내지 3, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 1.7 ㎎/㎡, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1 ㎎/㎡이고; 3 주 치료를 위해 용량은 0.3 내지 18 ㎎/㎡, 바람직하게는 0.3 내지 15, 더 바람직하게는 0.3 내지 12, 더욱더 바람직하게는 0.3 내지 7.5 ㎎/㎡, 가장 바람직하게는 1.0 내지 3.0 ㎎/㎡이다. 이 용량들은 바람직하게는 인간에게 2 내지 180 분, 바람직하게는 2 내지 120 분, 더 바람직하게는 5 내지 30 분, 가장 바람직하게는 10 내지 30 분, 예를들어 30 분동안 정맥내 투여에 의해 투여된다.
바람직하게 농도와 용량 강도는 약 0.5 내지 15 ㎎/일, 더 바람직하게는 1 내지 10 ㎎/일, 가장 바람직하게는 2 내지 8 ㎎/일의 유효용량 수준을 얻을 수 있게 하는 것이다. 정맥내 투여에 의해 받는 용량 및 혈중농도는 공지의 인 비보 및 인 비트로 기술에 기초하여 정확하게 결정될 수 있다.
또다른 면에서 본 발명은 본 발명의 희석 제제를 치료를 필요로 하는 대상에게 비경구 투여하는 것을 포함하는 에포틸론을 에포틸론 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 방법을 제공한다. 더 구체적으로, 그러한 에포틸론 투여방법은 (a) 예를들어 주입 농축물 또는 동결건조 조성물 형태의, 본 발명에 따른 약제학적 제제를 수성 매질로 희석시켜, 비경구, 예를들어 정맥내, 투여에 적당한 용액을 형성하고, (b) 그러한 용액을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 면에서 본 발명은 비경구 투여에 적당한 약제 제조에 있어서 에포틸론의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되지만 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 퍼센트는 다르게 특정되지 않는한 중량/중량이다. 약제학적 제제의 어느 성분은 그 내용이 여기에 참조로서 인용되는, Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4th revised and expanded edition (1996)에 추가로 기재되어 있을 수 있다.
실시예 1
에포틸론(B 15 ㎎ 또는 A 50 ㎎)을 98-100% 프로필렌글리콜(1.0 ㎖)에 용해시킨다. 용액을 0.22 마이크론 공극 크기 필터로 멸균 여과하고 1 ㎖ 앰퓰에 충진시킨다. 충진 앰퓰을 저장 및 선적에 사용한다. 충진 앰퓰은 2 내지 8 ℃의 온도에서 적어도 12 개월동안 안정하다. 정맥내 투여전에, 앰퓰의 내용물을 주사용수중의 5% 글루코스 용액 250 내지 1000 ㎖에 가한다. 그렇게 형성된 정맥내 용액은 상온에서 8 시간동안 안정하다.
실시예 2 내지 7
실시예 1의 실험을 무수 및 수성 에탄올 용매 시스템 및 다양한 폴리에틸렌글리콜 용매 시스템을 사용하여 반복한다(표 1).
실시예 용매 시스템
2 무수 에탄올
3 폴리에틸렌글리콜 300
4 폴리에틸렌글리콜 400
5 50 내지 100% 에탄올
6 폴리에틸렌글리콜 300:90 내지 100%
7 폴리에틸렌글리콜 400:90 내지 100%
실시예 2 내지 7의 주입 용액은 상온에서 8 시간동안 모두 안정하다.
실시예 8
다양한 용매 시스템중의 용해도를 표 2에 요약한다. 다르게 표시되지 않으면 모든 용해도 결과는 T = 22 ℃에 관한 것이다.
다양한 용매 시스템중 에포틸론 B의 용해도
용매/용매-시스템 용해도 [g/ℓ]±10%
H2O(pH 6.0) 0.16 (0.19, 4 ℃)
인산완충액 pH 7.4 0.16 (0.19, 4 ℃)
H2O, 0.9% 글루코스 0.16
H2O, 5% 글루코스 0.16
H2O, 15% 글리세린 0.19
H2O, 5% 폴록사머 188 0.23
EtOH/H2O (v/v) 100/0 50/50 30/70 20/80 10/90 〉50274.11.31.1
PEG 300/H2O (v/v) 100/0 50/50 70/30 12102.5
PEG 400/H2O (v/v) 100/0 50/50 70/30 30112.3
프로필렌글리콜/H2O (v/v) 100/0 70/30 50/50 2610.41.6
천연 pH의 물중 에포틸론 B의 용해도는 약 160 ㎎/ℓ이고, PEG/물, 프로필렌글리콜/물, 또는 EtOH/물 혼합물중에서 상당히 높은 용해도를 얻는다. 비교하면, 이전에 보고된 에포틸론 A의 수용해도는 940 ㎎/ℓ이고 에포틸론 A와 B의 혼합물에 대해서는 700 ㎎/ℓ이다.
실시예 9
서로 다른 농도와 다양한 온도에서의 에포틸론 B 함유 수성 대 비수성 폴리에틸렌글리콜 주입 농축물의 안정성을 결정한다. 전형적으로, 알려진 량의 에포틸론 B를 각각의 다양한 용매 시스템 1.0 ㎖에 용해시키고 각각의 용액을 멸균 여과하여 회색 고무마개와 회색 플립-오프(flip-off) 캡을 갖는 1 ㎖ 백색-유리 바이알에 충진한다. 표 3은 7 개월까지의 기간에 걸쳐 형성된 분해생성물량을 기재한다. 시간과 온도의 함수로서 각각의 주입 농축물중에서 분해생성물의 형성을 결정하여 안정성을 분석한다. 각각의 샘플을 HPLC에 의해 분석하고, 농축물을 수성 매질로 희석하여 샘플을 제조한다. 높은 온도, 예를들어 25 ℃에서, PEG를 포함하는 비수성 용매 시스템은 일반적으로 PEG를 포함하는 수성 용매 시스템 보다 높은 안정성을 나타낸다.
수성 및 비수성 PEG-함유 주입 농축물중 분해생성물의 비율
용매 시스템 용량 시간 2-8 ℃ 25 ℃
PEG 400 1 ㎎/㎖ 3 개월 〈0.1 0.2
PEG 400/물 90:10 (w/w) 1 ㎎/㎖ 3 개월 〈0.1 0.4
PEG 300 1 ㎎/㎖ 3 개월 〈0.1 -
PEG 300/물 90:10 (w/w) 15 ㎎/㎖ 7 개월 〈0.1 1.0
에탄올/물 59:41 (w/w) 5 ㎎/㎖ 최초1 개월5 개월 〈0.10.30.3 -
실시예 10
주사용수에 에포틸론 B(5.0 ㎎)과 만니톨(1500 ㎎)을 용해시키고 30 ㎖ 용액으로 만들어 수용액을 제조한다. 용액을 유리 바이알에 무균 충진시키기 전에 0.22 마이크론 공극 크기 막 필터를 통과시킨후 건조 과정 준비된 바이알을 멸균 마개로 무균적으로 막는다. 충진된 바이알은 그후 동결건조 챔버에 위치시키고 약 -40 ℃의 온도로 냉각시킨다. 동결건조기 압축장치를 약 -60 ℃로 냉각시키고 챔버를 약 0.1 밀리토르까지 배기시킨다. 챔버 온도를 약 20 ℃로 설정하여 건조과정을 시작한다. 건조 약 20 시간후 챔버 압력을 약 0.2 밀리토르까지 증가시키고 건조과정이 완결된 것으로 본다. 멸균 공기나 질소를 챔버로 무균 도입시켜 챔버의 압력을 대기압까지 증가시킨다. 그후 마개로 바이알을 무균적으로 막아 밀폐 멸균 봉인을 제공한다. 밀봉된 바이알은 투여직전에 25 ㎖의 주사용수로 재구성되는 에포틸론 B의 단일 용량 용기를 제공한다. 용량은 정맥내 투여된다.
동결건조 생성물은 본 발명에 따른 동결건조 조성물에 필요한 원하는 특성을 갖는다.
실시예 11 내지 14
실시예 10의 방법을 하기 표에 기재된 성분에 대하여 수행하여 동결건조 생성물을 형성한다(표 4).
실시예 에포틸론 B ㎎ 하이드록시프로필-베타사이클로덱스트린/㎎ 주사용수/㎖
11 5.0 400 4.2 이하
12 5.0 500 5.0 이하
13 5.0 420 4.2 이하
14 5.0 420 8.5 이하
실시예 11 내지 14에 따라 형성된 동결건조 생성물은 본 발명에 따른 동결건조 조성물에 필요한 원하는 특성을 갖는다.

Claims (19)

  1. 에포틸론(epothilone) 및 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 주입 농축물 형태의 약제학적 제제.
  2. HLB 수치가 10 이상인 계면활성제, 예를들어 크레모포어R의 부재하에 에포틸론 및 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 약제학적 제제.
  3. 에포틸론 및 (ⅰ) 알콜 또는 (ⅱ) N-알킬피롤리돈으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 유기용매가 폴리에틸렌글리콜인 약제학적 제제.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 첨가된 물을 포함하는 약제학적 제제.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 물이 45% w/v 이하의 양으로 존재하는 약제학적 제제.
  7. 제7항에 있어서, 물이 0.5% w/v 이하의 양으로 존재하는 약제학적 제제.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 에포틸론이 1 내지 5 ㎎/㎖ 농도인 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 따른 제제 및 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 주입 용액.
  10. (ⅰ) 에포틸론 및 (ⅱ) 만니톨 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 동결건조 조성물.
  11. 에포틸론 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 동결건조 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 에포틸론이 총 고체의 0.1 내지 1.5%를 나타내는 동결건조 조성물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 에포틸론이 총 고체의 0.1 내지 1.5%를 나타내고 사이클로덱스트린이 총 고체의 90 내지 99%를 나타내는 동결건조 조성물.
  14. 약제학적으로 허용되는 용매중에 제10항 내지 제13항중 어느 한 항에 기재된 약제학적 제제를 포함하는 재구성된 동결건조 조성물.
  15. (a) 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 따른 약제학적 제제를 수성 매질로 희석시켜 주입 용액을 형성하고
    (b) 주입 용액을 대상에게 정맥내 투여하는 것:
    을 포함하는 에포틸론의 투여방법.
  16. (a) 제10항 내지 제13항중 어느 한 항에 따른 동결건조 조성물을 수성 매질로 재구성하여 용액을 형성하고
    (b) 용액을 대상에게 정맥내 투여하는 것:
    을 포함하는 에포틸론의 투여방법.
  17. 제9항에 따른 주입 용액을 치료를 필요로 하는 대상에게 비경구 투여하는 것을 포함하는 에포틸론 치료를 필요로 하는 대상에게 에포틸론을 투여하는 방법.
  18. 제14항에 따른 재구성된 동결건조 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 비경구 투여하는 것을 포함하는 에포틸론 치료를 필요로 하는 대상에게 에포틸론을 투여하는 방법.
  19. 비경구 투여에 적당한 약제 제조에 있어서 에포틸론의 용도.
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