CZ20002834A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20002834A3
CZ20002834A3 CZ20002834A CZ20002834A CZ20002834A3 CZ 20002834 A3 CZ20002834 A3 CZ 20002834A3 CZ 20002834 A CZ20002834 A CZ 20002834A CZ 20002834 A CZ20002834 A CZ 20002834A CZ 20002834 A3 CZ20002834 A3 CZ 20002834A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
epothilone
pharmaceutical composition
composition according
infusion
patient
Prior art date
Application number
CZ20002834A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303168B6 (cs
Inventor
Hoogevest Peter Van
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26313062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20002834(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9802451.6A external-priority patent/GB9802451D0/en
Priority claimed from GBGB9813646.8A external-priority patent/GB9813646D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20002834A3 publication Critical patent/CZ20002834A3/cs
Publication of CZ303168B6 publication Critical patent/CZ303168B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutických prostředků, obsahujicich epothilony, a zvláště farmaceutických prostředků, které jsou aplikovatelné parenterálně, například intravenózně.
Dosavadní stav techniky
Epothilony jsou skupina cytotoxických látek vzorce I, které stabilizují mikrotubuly (viz K. Gerth a spol.: J. Antibiot. 49, 560-563 (1966); nebo Hoefle a spol.: DE 41 38 042). Typickými reprezentanty jsou epothilon A, kde R je atom vodíku, a epothilon B, kde R je methylová skupina.
Tyto sloučeniny jsou šestnáctičlenné makrolidy se sedmi chirálními centry. Mohou rovněž obsahovat různé funkční skupiny. Tak například mohou obsahovat jiné cyklické systémy,' jako je epoxidový kruh a/nebo thiazolový kruh. Mohou obsahovat dvě volné derivatizovatelné hydroxylové skupiny a samotný makrolid může obsahovat esterovou vazbu. Epothilony a jejich syntézy jsou popsány například v. publikované PCT aplikaci číslo WO 93/10121 a v nepublikované aplikaci DE 41 38 042 A2, na které se tímto odkazujeme. Typické deriváty epothilonů a jejich syntézy jsou popsány v publikované PCT aplikaci WO 97/19086 a v nepublikované PCT aplikaci WO 98/25929, na které se rovněž odkazujeme. Epothilony v této přihlášce se rozumí hlavně epothilon A nebo epothilon B nebo jejich soli a deriváty, nebo • * • 44
4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
9 4 4 4 9.9 4 4 4 4
4444 44 4 4 44 44 jejich směsi. Epothilon A nebo B může být použit samotný, nebo se mohou použit směsi A a B, je však výhodné použit výhradně A nebo výhradně B, nejvýhodněji výhradně epothilon B.
Cytotoxická činidla jsou dobře známa jako léčiva pro léčbu nádorů. Protinádorová účinnost mnoha těchto sloučenin spočívá v inhibici proliferace buněk, vedoucí k indukci apoptózy a odumírání buněk. Působení většiny cytotoxických látek se děje zasahováním do syntézy DNA a/nebo RNA. U určitých cytotoxických sloučenin, například u sloučenin taxanové skupiny (například u paclitaxelu), nebo u epothilonů, však .jejich aktivita spočívá v zasahování do mikrotubulární dynamiky. Mikrotubuly jsou důležitým a atraktivním cílem pro vývoj nových protirakovinných léčebných prostředků.
Zatím však existuje jen málo publikací, týkajících se léčebných prostředků, vhodných pro epothilony. Nalezli jsme, že šestnáctičlenný makrolidový systém je zvláště náchylný k degradaci. Navíc díky špatné rozpustnosti těchto sloučenin je velmi obtížné připravit z nich prostředky pro parenterální aplikaci. Špatně rozpustné sloučeniny se mohou běžně rozpustit' zahříváním rozpouštědla během rozpouštěcího pochodu.
Výšeuvedené sloučeniny jsou však vysoce reaktivní a mohou se při zvýšené teplotě rozkládat. Dále mohou tyto vysoce reaktivní sloučeniny podléhat rozkladu během dlouhého skladování ve vodných roztocích. Byly popsány koncentrované roztoky mikrotubulárně účinné látky Taxolu®, které se mohou zředit vodným mediem před intravenózním podáním. Takové roztoky však obvykle'obsahuj i povrchově aktivní látku, jako je Cremophor® (polyethoxylovaný ricinový olej). Je dobře známo, že povrchově aktivní látky jako je Cremophor® mohou u pacientů vyvolat alergické reakce.
Vyvstává tedy potřeba komerčně přijatelných farmaceutických prostředků, vhodných pro epothilony, které by se daly skladovat, například v lednici, například při 2 - 8 °C.
• 44
4. 4 .
44 4
Podstata vynálezu
Překvapivě jsme nalezli způsob, jak je možno zlepšit rozpustnost epothilonů, například epothilonu A nebo epothilonu B, a/nebo je rychleji uvést do roztoku, aniž by se použilo povrchově aktivní činidlo, například povrchově aktivní činidlo o hodnotě HLB rovné nebo vyšší než 10, například Cremophor®, a aniž by to snížilo jejich účinnost.
Jeden aspekt předloženého vynálezu se tedy týká farmaceutického prostředku, obsahujícího epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, kterýžto prostředek dále budeme' nazývat jako prostředek podle vynálezu. .
Preferovaný aspekt vynálezu se' týká farmaceutického prostředku ve formě infúzního koncentrátu, který.obsahuje epothilon a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, například v nepřítomnosti povrchově aktivní látky o hodnotě HLB rovné nebo větší než 10, například Cremophoru®. Infilzní koncentrát nevyžaduje použití povrchově aktivní látky k tomu, aby se zlepšila rozpustnost epothilonu, například epothilonu A a epothilonu B, a/nebo aby se urychlilo rozpouštění. Jak bylo řečeno výše, povrchově aktivní látky jako polyhydrogenovaný přírodní nebo hydrogenovaný ricinový olej, například o hodnotě HLB vyšší než 10, například Cremophor®, mohou způsobit alergické reakce a rovněž mohou vyluhovat změkčovací látky ze standardních polyvinylových (PVC) nádob, hadiček apod.
V důsledku toho, pokud se povrchově aktivní látky použijí, může být nutné, aby se použily speciální infuzní přístroje, například nitroglycerinové hadičky a nádoby z jiného materiálu než. z plastické hmoty, například skleněné nádoby, skleněné trubičky apod.
Výše zmíněné farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo může být jakékoliv takové rozpouštědlo známé v oboru. Toto rozpouštědlo se může použít samo o sobě nebo ve směsi s jinými rozpouštědly.
·· 99 99
9··· 99«· 9*99
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 99 99 9·· 99 9
999 9999 · 9 9 ·
9999 99 99 99 99
S výhodou je toto rozpouštědlo při teplotě místnosti kapalné.
S výhodou se rozpouštědlo zvolí ze skupin obsahujících (i) alkohol s řetězcem o délce přinejmenším dva atomy uhlíku, například o délce dva až pět atomů uhlíku, například dva nebo tři nebo čtyři atomy uhlíku, nebo (ii) N-alkylpyrrolidon, ve kterém alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, například N-methylpyrrolidon. Typickým příkladem alkoholů jsou například s' vodou mísitelný alkohol, například absolutní ethanol. nebo glycerol. Jiné alkoholy zahrnují glykoly, například jakýkoliv glykol získatelný z oxidu jako je ethylenoxid, například propylenglykol. Jiným příkladem jsou polyoly, například polyalkylenglykoly, například póly (C2-3) alkylenglykol. Typickým příkladem je polyethylenglykol, například s výhodou o molekulové hmotnosti 200 - 600 daltonů, výhodněji 200 - 400 daltonů, zvláště 300 daltonů. Polyethylenglykoly se mohou použít v destilované formě a mohou být charakterizovány například jednou nebo více z následujících vlastností: (i) obsah ethylenoxidu maximálně 20 ppm, typicky méně než 1 ppm, například 0,1 až 0,5 ppm, (ii) hodnota pH mezi 4,0 a 7,0, a (iii) nepřítomnost redukujících látek a aldehydů (stanovená podle stupně zabarvení zkoumané kapaliny v porovnání se stupněm zabarvení referenční kapaliny obsahující soli chloridu železitého (žlutý roztok) nebo soli chloridu kobaltu (červené roztoky), za použití eperimentálních postupů popsaných v publikaci European Pharmacopoeia, 3. vyd., 1997, Degree of coloration of liquids, kapitola 2.2.2, str. 15-17, Council of Europe, Strassbourg, na kterou se zde odkazujeme). Odborník si uvědomí, že se mohou použít polyethylenglykoly o různé molekulové hmotnosti, pokud jsou fyziologicky přijatelné. Výšeuvedená rozpouštědla mohou samozřejmě obsahovat zbytkovou vodu, pocházející z jejich přípravy, nebo pohlcenou z atmosféry, například až do nasycení, například až do 2 % , například až do 0,5 %, například typicky méně než 0,1 %, například od 0,01 do 0,05 %. Pokud je to žádoucí, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo se může smíchat
00 - 0« 0· 0* «0 0 0 0 0 · 00 0 0 00 0 00 0 000 0 0000 0 0 0 >0 00 000 00 0 000 0000 0 000 «0 0000 00 00 00 00 s vodou („přidaná voda), například až do přibližně 45 % vody, například až do 30 %, například do 20 %, například 5 %. Typické příklady jsou směsi ethanol/voda, například 70'% (hmot./obj.) ethanol, nebo směsi polyethylenglykol/voda, například 90 % (hmot./obj.) polyethylenglykol.
Epothilony, například epothilon A nebo. epothilon B, mohou být přítomny v infuzním koncentrátu v koncentraci 0,1 až 100 mg/ml, například 1 až 100 mg/ml, výhodněji 0,5 až 50 mg/ml, ještě výhodněji 0,5 až 10 mg/ml, a nejvýhodněji 1 mg/ml.
Epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, se může použít jako individuum, nebo jako směs epothilonů, například jako směs epothilonů A a epothilonů B. Protože epothilon B má vyšší protinádorovou aktivitu, může se ve farmaceutickém prostředku, použít v nižší koncentraci než epothilon A. Pokud se epothilon A použije samotný, je jeho vhodná koncentrace 0,1 až 100 mg/ml, například 10 až 100 mg/ml, s výhodou 0,1 až 50 mg/ml, například 20 až 50 mg/ml, a obzvláště 1 mg/ml. Pokud se užije samotný epothilon B, je jeho preferovaná koncentrace od 0,1 do 50 mg/ml, například 10 až 50 mg/ml, například 1 až 50 mg/ml, a obzvláště 1 mg/ml. '
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu ve formě infuzního koncentrátu se může připravit zpracováním, například rozpuštěním, epothilonů ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle podle vynálezu, popřípadě s dalšími excipienty. Je výhodné, když se nepoužijí žádné jiné excipienty, a když už jsou přítomny, pak v množství menším než 5 %, například menším než 2 %, například mezi 0,1 a 1,5 %.
I ,
Infuzni koncentráty podle předloženého vynálezu jsou výhodně uchovávány ve vhodných nádobách, například lékovkách, ve dvoukomorových lékovkách, nebo v ampulích. Lékovky nebo ampule jsou typicky zhotoveny ze skla, například z borosilikátového skla nebo sodnovápenatokřemičitého skla. Lékovky nebo ampule mohou mít jakýkoliv vhodný objem,1 s výhodou je jejich velikost taková, aby stačily pojmout 1 až 5 ml, s výhodou 2 ml, ·« • »· · » ·· 9 4 4 4 4
4 4 4 4 99 4 9 4 4
4 4 4 9 4 4 4 9 9 4 9 4
4 9 4 9 4 4 4 9 4 9
4994 44 44 44 49 infuzního koncentrátu. Nádobky mohou být uzavřeny s výhodou zátkami, které je možno propíchnout, například sterilními gumovými zátkami, které mohou poskytnout patřičné hermetické uzavření, přičemž umožňují přenos.kapaliny z nádobky nebo do nádobky.
Infuzní koncentráty podle předloženého vynálezu mohou být dlouhou dobu stálé, například až. 12 až 36 měsíců, například 24 měsíců, při teplotách přinejmenším 2 až 8 °C, jak ukazují standardní testy stability, například jak je popsáno v příkladech.
Dálé, infuzní koncentráty se velmi málo vypařují, mohou být připravovány s použitím standardního vybavení (například není nutné používat zařízení bezpečné proti výbuchu), a pokud se uchovávají v nádobkách, je možno používat, gumové zátky, aniž by se zátky ničily.
Před parenterálním, například nitrožilním, podáním epothilonu pacientovi se infuzní koncentráty mohou ředit farmaceuticky přijatelným organickým rozpouštědlem, například vodným mediem, vhodným pro parenterální aplikaci. Parenterálním podáním se rozumí podání infuzí nebo injekcí.
Další aspekt vynálezu se týká infuzního roztoku, obsahujícího směs infuzního koncentrátu jak je definován výše a ředidla, zvoleného z farmaceuticky přijatelného organického., rozpouštědla, kterým je s výhodou vodné medium.
Farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo,, použité jako ředidlo, může být jakékoli z rozpouštědel nebo kombinací rozpouštědel, používaných při,přípravě infuzního koncentrátu. Preferována je však voda, t.j. voda pro injekce. Infuzní roztok má s výhodou tentýž, nebo v podstatě tentýž, osmotický tlak jako tělní tekutina. Ředidlo proto s výhodou obsahuje isotonické činidlo nebo činidla, které (nebo která) nastaví osmotický tlak infuzního roztoku.na hodnotu stejnou, nebo téměř stejnou, jako má tělní tekutina.
«•ttt · tt · · · · · · • tt · ttt tttt tttttttt • tt · tttt tttt ··· tttt · • tttt · tttt · · tttt · • tt ···· ·· ·· tttt tttt
Jako isotonické činidlo (nebo činidla) může být zvoleno jakékoliv ' činidlo, známé v obořu, například mannit, dextróza, glukóza a chlorid sodný. S výhodou je isotonickým činidlem glukóza nebo chlorid sodný. Isotonické činidlo (nebo činidla) se může použít v množstvích, které nastaví osmotický tlak infuzního roztoku na hodnotu stejnou, nebo v podstatě stejnou, jako má tělní tekutina. Přesná potřebná množství se mohou stanovit rutinními experimenty a mohou záviset na složení infuzního roztoku a na charakteru isotonického činidla nebo činidel. Při volbě vhodného konkrétního isotonického činidla nebo činidel je nutno brát v úvahu vlastnosti epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B. Tak například, když se použije epothilon B sám nebo v kombinaci s epothilonem A, může použití některého isotonického činidla (nebo činidel) způsobit zakalení infuzního roztoku. Tento zákal je možno připsat rozpouštění epothilonu, například epothilonu B.
Překvapivě jsme nalezli, že když se jako isotonické činidlo použije glukóza, tento zákal se po dlouhou dobu, například 24. hodin, neobjeví, pokud se objeví vůbec.
Koncentrace isotonického činidla nebo.činidel ve vodném mediu bude záviset na charakteru použitého isotonického činidla nebo činidel; koncentrace je s výhodou 5 % nebo méně. Když se použije glukóza, je výhodná koncentrace od 1 do 5 % .
(hmot./obj.), zvláště 5 % (hmot./obj.). Když se použije chlorid sodný, jsou výhodná množství až do 1 % (hmot./obj.), zvláště 0,9 % (hmot./obj.).
Infuzní roztoky podle vynálezu mohou obsahovat další excipienty, běžně užívané v intravenózně podávaných prostředcích. Tyto excipienty zahrnuji antioxidanty.
Antioxidanty se mohou použít, aby se chránil epothilon, například epothilon B, proti oxidativní degradaci. Jako antioxidant je možno použít jakýkoliv z antioxidantů známých v oboru, který je vhodný pro intravenózní prostředky. Množství antioxidantů je možno stanovit rutinními experimenty. Jako • 0 00 ·« ·· 00 ·· 0··· 0*0» 0 00 0 00 0 0 0 00 000 0 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 0
0 0 0 00 0 0 9 9 0
0000 ·0 00 00 99 alternativu k přidání antioxidantu, nebo spolu s jeho použitím, je možno antioxidačního účinku dosáhnout odstraněním kyslíku (vzduchu), aby nemohl přijít do styku s infuzním roztokem. Toho se snadno dosáhne, když se nádobka, obsahující daný infuzní roztok, profoukne inertním plynem, například dusíkem.
Množství ředidla, které se smísí s infuzním koncentrátem, aby vznikl infuzní roztok, se zvolí podle žádané koncentrace epothilonu, například epothilonu B, ve výsledném infuzním roztoku. Infuzní roztok se s výhodou.připraví smísením obsahu lékovky nebo ampulky výšezmíněného infuzního koncentrátu s ředidlem, například 5 % (hmot./obj.) roztokem glukózy ve vodě pro injekce, a to ve'vhodné nádobě, například v infuzním vaku nebo infuzní láhvi, tak aby výsledný objem byl mezi 50 ml a 1000 ml, například 200 ml a 1000 ml, nejvýhodněji mezi .50. a 100 ml. Takto vzniklý infuzní roztok se může s výhodou použít okamžitě nebo krátce po přípravě, například během 6 hodin.
Jinou možností je, že se infuzní koncentrát a určené množství ředidla umístí v oddělených komůrkách dvoj komorového systému lékovek a obě složky se smíchají bezprostředně před intravenózním podáním pacientovi.
Alternativní aspekt předloženého vynálezu sě týká farmaceutického prostředku ve formě lyofilizovaného prostředku, obsahujícího epothilon, například epothilon A nebo epothilon B. Protože epothilony A i B jsou špatně rozpustné, lyofilizátu obsahujícího pouze epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, může být velmi malé množství, než aby se s ním dalo pohodlně pracovat,.napřiklad než aby se získal jednotný produkt nebo než aby byl dokonce vizuálně detekovatelný. Je proto vhodné v lyofilizovaném prostředku podle vynálezu použít excipienty, které zvyšují obsah pevného materiálu a tudíž i objem lyofilizovaného prostředku. Vhodnými excipienty mohou být jakékoliv excipienty, které samotné nebo v kombinaci zvyšují objem lyofilizovaného prostředku, aniž by nepříznivě interagovaly s epothilonem, například ho destabilizovaly nebo jinak snižovaly jeho účinnost. Navíc musí být tyto excipienty • · φ φ φ φ ·
• φ φφ φφφφ φ φ · φ φφ φφ φφφ φ φφ φφ vhodné pro použité farmaceutické prostředky, například pro parenterální, například intravenozní farmaceutické prostředky. Proto při volbě excipientu nebo excipientů je nutné uvážit nejen charakter lyofilizovaného prostředku, ale také charakter konečné farmaceutické lékové formy. Příklady vhodných excipientů zahrnují fosforečnan sodný nebo draselný, kyselinucitrónovou, kyselinu vinnou, želatinu, laktozu a jiné karbohydráty jako je dextroza, mannit a dextran a jakékoliv cyklodextriny, vhodné pro intravenozní použití, například beta-cyklodextrin. Typické beta-cyklodextriny zahrnují také deriváty beta-cyklodextrinů, například alkyl- nebo allylderiváty nebo hydroxyalkylderiváty, které například vznikají kondenzační reakcí beta-cyklodextrinu s oxidy, například s propylenoxidem. Preferovaným beta-cyklodextrinovým derivátem může být hydroxypropyl-beta-cyklodextrin. Výhodným hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem může být kterýkoliv derivát, popsaný Rogerem A. Rajewskim v časopise Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 85, č. 11, str. 1142-1169 (listopad 1996), na který zde odkazujeme.
Pomocí uvážlivého výběru excipientů nalezl předkladatel, že je možné připravit vhodně objemný lyofilizovaný prostředek, obsahující epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, ve kterém epothilon A nebo epothilon B mají zlepšené rozpustnostní charakteristiky, nebo který způsobuje rychlejší rozpouštění epothilonu, ale nijak přitom nepříznivě neovlivňuje účinnost epothilonu.
Excipienty nebo jejich směsi mohou reprezentovat 50 až 99,9 % celkového obsahu pevných látek v lyofilizovaném prostředku, s výhodou 90 až 99 %, například 95 % celkového obsahu pevných látek v uvedeném prostředku.
Epothilon může reprezentovat 100 % celkového obsahu pevných látek v lyofilizovaném prostředku, i když je výhodnější, aby byl zastoupen jen v množství od 0,1 do 10 %, lépe 0,1 až 1,5 % , například 1,2 % celkového obsahu pevných látek.
a · • aa a a a a a aa a · a a a · · a aa aaaa aa aa aa aa
Pokud množství epothilonu a1- cyklodextřinu nebo mannitu nedávají dohromady 100 % celkového obsahu pevných látek v lyofilizovaném prostředku, může se zbytek pevných látek doplnit jakýmkoliv excipientem, obvykle používaným pro lyofilizáty, které se mají zředit (rekonstituovat) pro farmaceutické použití, například jakýmkoliv excipientem, uvedeným výše.
Lyofilizované prostředky podle vynálezu se mohou připravit z roztoků (v dalším uváděných jako „původní roztoky), obsahujících epothilon, například epothilon A nebo epothilon B, a vhodné excipienty jak jsou definovány výše. Vhodná rozpouštědla'pro takové původní roztoky jsou buď čistá voda nebo vodou zředěná rozpouštědla, obsahující farmaceuticky přijatelná s vodou mísitelná rozpouštědla, například alkoholy, zvláště ethanol nebo polyethylenglykol.
Původní roztoky mohou obsahovat.od 0,01 % do 0,5 % (hmot./obj.) epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B'.
Původní roztoky se mohou připravit- rozpuštěním epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B, a excipientů ve vhodném rozpouštědle, a následnou filtrací roztoku přes filtr, například sterilní 0,22 mikronový filtr. Takto získaný původní roztok se plní do lékovek vhodného objemu, s výhodou o objemu 30 ml a objemu náplně 4,2 ml.
Další aspekt předloženého vynálezu se týká způsobu přípravy lyofilizovaného prostředku, který sestává z následujících kroků: (i) smísení epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B, s farmaceuticky přijatelným excipientem, například mannitem nebo cyklodextrinem, například hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem, ve vhodném rozpouštědle, čímž se získá původní roztok, a' (ii) dehydratace původního roztoku.
Lyofilizace se může provádět známými technikami. Výhodný je postup, při kterém se výšezmíněné naplněné nádobky zmrazí v lyofilizační komoře po .dobu přibližně 3 hodiny ;při teplotě pod eutektickým bodem, s.výhodou přibližně -40 °C. Pak se ·« 99 #9 99 99 ··
9 · . · · · 9 9 9 9 9 9 , , ·9999 9· 9999
-11- 9 9 9 9 999999999
9'99 '9'999999 9
9999 99 99 99 99 lyofilizační komora evakuuje na tlak přibližně 0,1 až 0,2 militorr. Teplota v komoře se pak může zvýšit, aby zmrzlé kapaliny mohly sublimovat. Výhodné je nechat teplotu při lyofilizaci vystoupit na přibližně 0 °C a udržovat ji po dobu 8 až 15 hodin.
Lyofilizovaný prostředek se může použít při přípravě pařenterálních prostředků a proto se lyofilizační pochod provádí s výhodou za sterilních podmínek, například s použitím ' aseptických výrobních postupů nebo s ozářením. Aseptická příprava roztoků, obsahujících faramaceuticky aktivní sloučeniny,' aseptické plnění lékovek a lyofilizační postupy za aseptických podmínek jsou odborníkům dobře známy.
Obsah vlhkosti v takto získaném lyo'filizovaném prostředku může být 3 % nebo méně, vztaženo na celkovou hmotnost, lyofilizovaného prostředku. Případně se však po lyofilizaci může zařadit zvlhčovači stupeň, ve kterém se do lyofilizační komory uvádí .sterilní vodní pára' za atmosférického nebo sníženého tlaku, jak bylo uvedeno výše. Pokud je zvlhčovači stupeň prováděn za sníženého tlaku, pak samozřejmě s uváděním vodní páry může tlak kolísat. Změny tlaku se dají sledovat a pokud je to nutné, tlak se může upravovat v oboru dobře známými způsoby. Zvlhčovači krok se může ukončit během 4 až 8 hodin, v závislosti na tom', zda je prováděn za atmosférického nebo sníženého tlaku.
Lyofilizované prostředky, získané s použitím zvlhčovacího kroku se budou v dalšíní označovat jako hydratované lyofilizáty. Tyto hydratované lyofilizáty mohou obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnostních vody.
Lyofilizované prostředky podle předloženého vynálezu mohou být k dispozici ve formě nádobek obsahujících jednotlivé dávky. Nádobky s jednotlivými dávkami mohou mít jakoukoliv vhodnou velikost. „Vhodnou velikostí se rozumí velikost, vhodná s hlediska objemu roztoku, který bude nutný k rekonstituování lyofilizovaného prostředku. K přípravě těchto dávkových forem - 12 ·· 99 ·· ·· ·· ··
9 · 9 9 9 9 9 < 99 9
9 99 99 99*9
9 · 99 99 999 ·· 9 « 99 9 99 9 9 99 9
999* 99 99 99 99 se mohou použít jakékoliv vhodné nádobky. Pojmem „vhodná se rozumí jakákoliv nádobka, která se dá použít při postupech aseptického plnění, je schopná uchovávat sterilní podmínky a nereaguje s lyofilizovaným prostředkem. S výhodou se používá skleněných nádobek, například ze skla typu I, které mohou být opatřeny zátkou, například sterilní gumovou zátkou, která spolu se stěnami nádobky tvoří hermetický uzávěr. Zátky s výhodou mohou být upraveny tak, aby se k lyofilizovaněmu prostředku uvnitř nádobky mohlo přidat rozpouštědlo, například voda pro injekce.
Lyofilizovaný prostředek podle vynálezu může být stálý při skladování až 24 až 36 měsíců při teplotě 2 až 30 °C.
Lyofilizované prostředky, uchovávané po tuto dobu, nevykazují žádné známky degradace a jejich rozpustnostní charakteristiky zůstávají nezměněny.
Když je třeba připravit parenterální, například intravenózní, lékovou formu epothilonu, lyofilizovaný prostředek se rekonstituuje, s výhodou těsně před podáním.
Rekonstituce se provede rozpuštěním lyofilizovaného prostředku ve vodě nebo v nějakém jiném farmaceuticky -přijatelném rozpouštědle, jak bylo popsáno výše, například ve fyziologickém roztoku, ve vodném roztoku farmaceuticky přijatelného alkoholu, například ethanolu, propylenglykolu, polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu 300 apod., nebo v jiné sterilní kapalině, inj ikovatelné za aseptických podmínek·. Nádobka pro jednu dávku může být naplněna vhodným množstvím rozpouštědla s ohledem na koncentraci epothilonu, například epothilonu A nebo epothilonu B, která je požadovaná pro parenterální podání. Takový rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek se může s výhodou použít okamžitě nebo během krátké doby po přípravě, například během 6 hodin.
Farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu ve vhodné formě pro parenterální, například intravenózní, podání, například infuzní roztok připravený zředěním infuzního
- 13 »'· 9» 9» *9 ·*
9 9 9 · 9 9 · · • 9 9 · * 99 · • 99 9 99 9 9 99 9
9999 99 «9 99 99 koncentrátu nebo rekonstituci lyofilizovaného prostředku (v dalším označovaný jako zředěný prostředek podle vynálezu} Se může plnit do nádobek, zvolených z jakýchkoliv obvyklých nádobek, které nejsou reaktivní vůči uvedeným farmaceutickým prostředkům. Vhodné jsou nádobky ze skla výšeuvedených typů, i když vhodnější jsou nádobky z umělé hmoty, například plastikové infuzní vaky.
Plastikové nádobky mohou být v podstatě zhotoveny z termoplastických polymerů. Materiály z umělé hmoty mohou ještě obsahovat různé přísady, například plastifikátory, plnidla, antioxidanty, antistatické látky a jiné v oboru běžné přísady.
Umělé hmoty, vhodné pro zředěné prostředky podle předloženého vynálezu, by měly být odolné vůči zvýšeným teplotám při tepelné sterilizaci. Výhodné jsou plastikové infuzní vaky z polyvinylchloridových materiálů, které jsou v oboru známé.
Velikost nádobek se může pohybovat v širokém rozmezí. Při volbě velikosti nádobky se musí brát v úvahu rozpustnost epothilonu v daném rozpouštědle, snadnost manipulace a popřípadě . uskladnění nádobky. Je výhodné používat nádobky, které mohou pojmout mezi 200 a 1000 ml, například 250 až 1000 ml, zředěného prostředku podle předloženého vynálezu.
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu může být s výhodou sterilní. Sterilizace se jednoduše provede například ozářením nebo filtrací uvedeného zředěného prostředku přes sterilní filtrační membrány. Aseptická příprava jakéhokoliv prostředku v kapalné formě, aseptické plnění lékovek a/nebo kombinace kapalin pro parenterální aplikaci s vhodným ředidlem za aseptických podmínek jsou odborníkům dobře známy.
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu je vhodný pro léčbu a prevenci maligních proliferativních poruch, například . pro indikace a stavy popsané ve spisech WO 93/10121 a
DE 41 38 042 A2, na jejichž obsah zde odkazujeme. Prostředek podle vynálezu může být použit pro léčbu nádorového onemocnění,
99 t* «* 99.
9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 · 9*9« 999 9
14- · *«* *» ··.· · ♦ · ♦ · • · *·*· «· e · *« »· například melanomu, rakoviny vaječníků, rakoviny pankreasu, neuroblastomu, rakoviny hlavy a krku, rakoviny močového měchýře, rakoviny močových cest, rakoviny mozku, rakoviny zažívacího traktu nebo s výhodou rakoviny tlustého střeva a konečníku, rakoviny prostaty, rakoviny prsu, rakoviny plic (zvláště „non-small cell lung), nebo epiteliální, zvláště epidermoidní, například cervikální, rakoviny. Navíc zředěný prostředek podle vynálezu má dobré léčebné účinky při léčbě stavů, pro které je stejným způsobem používán Paclitaxel®. U určitých nádorů nabízejí epothilony lepší léčebné' účinky než Paclitaxel®. U určitých nádorů, například určitých typů plicních nádorů, například A549, nabízí epothiloň B lepší léčebné účinky než Paclitaxel®.
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu může obecně být aplikován v množství, které je terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, které 'může být léčeno podáváním epothilonu, například epothilonu A.a/nebo epothilonu B, zvláště epothilonu B. Taková proliferativní onemocnění zahrnují kterékoliv proliferativní onemocnění, jak bylo uvedeno výše, zvláště pak nádorová onemocnění. Působení terapeuticky účinného množství se projevuje snížením proliferace, t.j. snížením rychlosti růstu nádoru nebo dokonce (lépe) regresí nádoru, nebo (nejlépe) jeho vymizením. Přesné množství a doba podávání závisí·na chrakteru epothilonu, například epothilonu A, epothilonu B, nebo jejich směsi, na typu maligně proliferujících buněk, charakteristických pro daný nádor, na závažnosti pacientova stavu, a na rychlosti podávání, právě tak jako na pacientově zdravotním, stavu a odpovědi na léčbu.
Farmaceutický prostředek podle .předloženého 'vynálezu ve vhodné' formě pro parenterální aplikaci, například ve formě infuzního roztoku, připraveného zředěním infuzního koncentrátu nebo rekonstitucí lyofilizovaného prostředku, se rovněž může kombinovat s jinou protinádorovou terapií, známou odborníkovi, například s radiační terapií, nebo se může podávat jako součást »« a· ·· ·· ·· ra • 9 9 9 β 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 99 9 9 9 9 . 1Š . 99 99 9 99999999 1 9,99 9999 9999
9999 99 99 99 99 kombinační terapie, při které se používá alespoň jedna jiná chemoterapeutická látka. Podávání kombinace aktivních látek může být současné nebo následné, přičemž jako první se může použít kterákoliv z účinných látek. Množství podaných aktivních látek závisí na účinnosti a místě působení každé z aktivních látek, právě tak jako na synergickém působení mezi látkami v kombinační, terapii použitými.
Jiné chemoterapeutické látky mohou zahrnovat zvláště jakoukoliv chemoterapeutickou látku, která se může používat při léčbě nádorových onemocnění, jako jsou chemoterapeutika, odvozená z následujících tříd:
(A) Alkylační činidla, zvláště „cross-linking chemoterapeutika, s výhodou bis-alkylační činidla;
(B) protinádorová antibiotika, s výhodou doxorubicin (Adriamycin®, Rubex®) ;
(C) antimetabolity;
(D) rostlinné alkaloidy;
(E) hormonální činidla a antagonisty;
(F) modifikátory biologické odezvy, s výhodou lymfokiny nebo interferony;
(G) inhibitory protein tyrosin kinás a/nebo serin/thřeonin kinás;
(H) antisensní oligonukleotidy nebo deriváty oligonukleotidů; nebo (I) různé látky, nebo látky s jiným nebo neznámým mechanismem účinku, zvláště látky taxanové skupiny, zvláště Taxoter®, nebo obzvláště paclitaxel (Taxol®) .
Zředěný prostředek podle předloženého vynálezu může být proto užitečný jako protinádorový prostředek s jednou účinnou látkou, nebo jako součást kombinačního režimu pro léčbu různých nádorů.
Užitečnost všech zředěných prostředků podle předloženého vynálezu je možno pozorovat za použití standardních klinických testů, například na známých indikacích epothilonových dávek, které dávají stejné hladiny epothilonu v krvi; například při «· · · · · · · · · · · • ·· · · · · · · * · · ία .··..: :: :
ν φ · ·· · · · · · • · · · · · »· · · · · · · použití dávek epothilonu v rozmezí od přibližně 0,1 do 6 mg/m2 pro týdenní léčbu a přibližně 0,3 až 18 mg/m2 pro třítýdenní léčbu savce o hmotnosti 7 5 kilogramů, t.j. dospělého člověka (1,73 m2) , a na standardních zvířecích·modelech. Tak například protinádorový účinek v jednodávkovém režimu se studuje na modelu lidské ovariální rakoviny SKOV3 a na modelu U373 gliomu.
Zvýšená biologická dostupnost epothilonu, podávaného ve formě zředěného prostředku podle vynálezu, se může stanovit standardními testy na zvířatech a klinickými pokusy, jak bylo například popsáno výše. Přesná množství podávaného epothilonu a farmaceutického prostředku mohou samozřejmě záviset na mnoha faktorech, například na léčeném stavu, na použitém epothilonu, na požadované délce léčby a na rychlosti podávání epothilonu. Tak například potřebné množství epothilonu a rychlost podávání se mohou určit na základě známých technik in vivo a in vitro, například tak, jak je popsáno výše, přičemž se stanovuje jak dlouho zůstává daný epothilon v krevní plazmě na úrovni, přijatelné pro terapeutický účinek.
Zředěné prostředky podle předloženého vynálezu se mohou pohodlně aplikovat intravenózně v dávkách od přibližně 0,1 až 100 mg/m2, například 0,2 až 100 mg/m2, epothilonu A, a od přibližně 0,1 do 50 mg/m2, například 0,2 až 50 mg/m2, epothilonu B. Výhodná dávka pro týdenní podávání se pohybuje mezi 0,1 a 6 mg/m2, s výhodou 0,1 a 5, lépe 0,1 a 3, ještě lépe 0,1 a 1,7 mg/m2, a nejlépe 0,1 a 1 mg/m2; pro třítýdenní léčbu jsou dávky mezi 0,3 a 18 mg/m2, s. výhodou 0,3 a 15, lépe 0,3 a 12, ještě lépe 0,3 a 7,5 mg/m2, a nejlépe 1,0 a 3,0 mg/m2. Tato dávka je s výhodou poddávána lidem intravenózně během 2 až 180 minut, lépe 2 až 120 minut, ještě lépe 5 až 30 minut, a nejlépe během 10 až 39 minut, například během 30 minut.
Koncentrace a dávkování mohou být s výhodou takové, aby se dosáhlo účinné dávkové hladiny přibližně 0,5 až 15 mg/den, lépe 1 až 10 mg/den, a ještě lépe 2 až 8 mg/den. Dávka, obdržená ♦ · • ·· intravenózním podáním a koncentrace v krvi se mohou přesně určit známými in vivo a in vitro technikami.
Ještě další aspekt vynálezu se týká metody podávání epothilonu pacientovi, potřebujícímu léčbu epothilonem, která se vyznačuje tím, že se zředěný prostředek podle předloženého vynálezu podá' parenterálně pacientovi, potřebujícímu takovou léčbu. Přesněji řečeno, taková metoda podávání epothilonu zahrnuje, (a) zředění farmaceutického prostředku podle vynálezu, například ve formě infuzního koncentrátu nebo lyofilizovaného prostředku, vodným mediem, čímž se získá roztok vhodný pro parenterální, například intravenózní, podání a (b) podání takového roztoku pacientovi.
Ještě další aspekt vynálezu se týká použití epothilonu při výrobě léčiva vhodného pro parenterální aplikaci.
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které nijak neomezují rozsah předloženého vynálezu. Všechny procentické údaje jsou v hmotnostních procentech, pokud není uvedeno 'jinak. Jakékoliv komponenty farmaceutických prostředků mohou být dále popsány v publikaci: Fiedler, Ή.Ρ.: „Lexikon der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšířené vydání (1996), na kterou se odvoláváme.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Epothilon (15 mg B, nebo 50 mg A) se rozpustí v 98 - 100 % propylenglykolu (1,0 ml). Roztok se sterilně zfiltruje přes filtr o velikosti pórů 0,22 mikronů a naplní se do 1 ml ampulí. Naplněné ampule se použijí pro uskladnění a odeslání. Naplněné ampule jsou stálé po dobu přinejmenším 12 měsíců při teplotě 2 až 8 °C. Před intravenózní aplikací se obsah ampule přidá do 250 až 1000 ml 5 %ního roztoku glukózy ve vodě pro injekce.
4
Takto připravený intravenózní roztok je stálý 8 hodin při teplotě místnosti.
• 4 4 4 44 • * 4 4 4 4 4 • 4 44 · 4 4
4 4 444 44
Příklady 2 až 7
Postup, popsaný v příkladu 1, se opakuje za použití systémů s absolutním a vodným ethanolem a různých systémů s polyethylenglykolem jako rozpouštědlem (Tabulka 1).
Tabulka 1
Příklad Rozpouštedlový systém
2 absolutní ethanol
3 polyethylenglykol .300
4 polyethylenglykol 400 .
5 , 50 až 100 % ethanol
δ polyethylenglykol 300: 90 až 100 %
7 polyethylenglykol 400: 90 až 100 %
Všechny infuzní roztoky, získané v příkladech 2 až 7, jsou stálé po dobu 8 hodin za teploty místnosti.
Příklad 8
Rozpustnosti v různých rozpouštědlových systémech jsou shrnuty v Tabulce 2. Pokud není uvedeno jinak, všechny rozpustnostní údaje jsou pro teplotu T = 22 °C.
Tabulka 2
Rozpustnost epothilonu B v různých rozpouštědlových systémech
Rozpouštědlo/rozpouštědlový systém Rozpustnost (g/1)±10%
voda (pH 6,0) 0,15 (0,19, 4 °C)
fosfátový pufr, pH 7,4 0,16 (0,19, 4 °C)
voda, 0,9 % glukóza 0,16
voda, 5 % glukóza · 0,16
voda, 15 % glycerin 0,19
voda, 5.% poloxamer 188 0,23
ethanol/voda (obj./obj.) 100/0 >50'
50/50 27
30/70 4,1
20/80 1,3
10/90 1,1
PEG300/voda (obj./obj.) 100/0 12
50/50 10
70/30 2,5
PEG 400/voda (obj./obj.) 100/0 30
50/50 11
70/30 2,3
Propylenglykol/voda(obj./obj.) 100/0 26 ‘
70/30 10,4
50/50 1,6
Rozpustnost epothilonu B ve vodě při neutrálním pH je přibližně 160 mg/1; podstatně vyšší rozpustnosti se dosáhne ve směsích PEG/voda, propylenglykol/voda nebo ethanoi/voda. Pro srovnání, dříve publikovaná rozpustnost epothilonu A ve vodě je 940 mg/1, a 700 mg/1 pro směsi epothilonů A a B.
• · · · • · · · · ·
- 20 Příklad 9
Je určena a porovnána stabilita vodných a nevodných polyethylenglykolových infuzních koncentrátů, obsahujících epothilon B v různých koncentracích, a při různých teplotách.
V typickém experimentu se rozpustí známé množství epothilonu B v 1,0 ml daného rozpouštědlového systému, roztok se sterilně zfiltruje a přenese do 1 ml lékovek z bílého skla se zátkami ze šedé gumy a s šedými čepičkami („flip-off). Tabulka 3 ukazuje množství degradačního produktu, který vznikl během až 7 měsíců. Stabilita se studuje’ stanovením degradačních produktů v'každém z infuzních koncentrátů jako funkce času a teploty. Každý vzorek se analyzuje HPLC, vzorek se připraví zředěním koncentrátu vodným mediem. Stabilita všech infuzních koncentrátů po 3 měsících při 2 až 8 °C je srovnatelná. Při . vyšších teplotách, například při 25 °C, nevodné rozpouštědlové systémy obsahující PEG vykazují obecně vyšší stabilitu než vodné rozpouštědlové systémy obsahující PEG.
Tabulka 3
Podíl degradačních produktů v infuzních koncentrátech ve vodných a nevodných polyethylenglykolech
Rozpouštědlo Dávka Čas 2-8 °C 25 °C
PEG 400 1 mg/ml 3 měsíce- < 0,1 0,2
PEG 400/voda 90:10 (hmotn.) 1 mg/ml 3 měsíce. <0,1 0,4
PEG 300 1 mg/ml 3 měsíce <0,1 -
PEG 300/voda 90:10 (hmotn.) 15 mg/ml 7 měsíců < 0,1 1,0
ethanol/voda 59:41 (hmotn.) 5 mg/ml ' počáteční 1 měsíc 5 měsíců <0,1 0,3 0,3 -
Příklad 10
Epothilon B (5,0 mg) a mannit (1 500 mg) se rozpustí ve vodš pro injekce a roztok se doplní na 30 ml. Roztok se přefiltruje
- 21 • · fe · fefe • · ♦ * fe · • · · fefefe • · · fefe • fefefe fefe fefe ·' ♦ · • · fefe fe fefe · • fe fefe přes sterilní membránový filtr o velikosti pórů 0,22 mikronů a pak se za aseptických podmínek naplní do skleněné.lékovky, která se asepticky uzavře sterilní zátkou až do lýofilizace. Naplněná lékovka se potom umístí do lyofilizační komory a ochladí se na -40 °C. Chladič lyofylizátoru se ochladí na přibližně -60 °C a komora se evakuuje na přibližně 0,1 militorr. Na začátku lyofilizačního pochodu se teplota lyofilizační komory nastaví na přibližně 20 °C. Asi po 20 hodinách lýofilizace stoupne tlak v komoře na přibližně 0,2 militorr a sušicí pochod'se považuje za ukončený. Tlak v komoře se upraví na atmosférický tím, že se do komory asepticky vpustí sterilní vzduch.nebo dusík. Pak se zátka asepticky nasadí na lékovku tak, aby bylo zajištěno hermetické sterilní uzavření. Uzavřená 'lékovka obsahuje jednotlivou dávku epothilonů B, která se krátce před podáním rekonstituuje přidáním 25 ml vody pro injekce. Dávka se podává intravenózně. Lyofilizovaný produkt.má charakteristiky, požadované pro lyofilizované prostředky podle vynálezu.
Příklady 11 až 14 ·
Lyofilizované produkty se připraví stejně jak je popsáno v příkladu 10 za použití tabelovaných složek (Tabulka 4).
Tabulka 4
Příklad Epothilon B (mg) Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (mg) Voda pro injekce (ml)
11 5,0 400 do 4,2
12 5,0 500 do 5, 0
13 5,0 420 do 4,2
14 5,0 420 do 8,5
Lyofilizované produkty, připravené podle příkladů 11 až 14, mají charakteristiky, požadované pro lyofilizované prostředky podle vynálezu.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ . NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek ve formě infuzního koncentrátu, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje epothilon a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje epothilon a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, a neobsahuje povrchově aktivní látku o hodnotě HLB 10 nebo vyšší, například polyoxyethylenový derivát ricinového oleje.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje epothilon a farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, zvolené ze skupiny (i) alkoholů, nebo (ii) N-alkylpyridonů.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačuj. ící se tím, že farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo je polyethylenglykol.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podlekteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje přidanou vodu.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že voda je přítomna v množství do 45 % (hmot./obj.).
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že voda je přítomna v množství do 0,5 % (hmot./obj.).
    ·· ·· ·· 00 ·· 00 • · « · * · · · · 0 · * ·· · · 0 0 0 · 0 0 * • · · · » 0 0 0 · « 0 · 0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 • 0 0··· 00 00 00 00
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t i m, že epothilon je přítomen v koncentraci 1 až 5 mg/ml.
    I
  9. 9. Infuzní . roztok, vyznačující s e t i m, že obsahuje prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo.
  10. 10. Lyof ilizovaný. prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (i) epothilon a (ii) mannit nebo cyklodextrin.
  11. 11. Lyofilizovaný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje epothilon a hydroxypropyl-beta— cyklodextrin.
  12. 12. Lyofilizovaný prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se t í.m,; že .epothilon činí 0,1 až 1,5 % celkového množství pevných látek.
  13. 13. Lyofilizovaný prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se t i m, že epothilon činí 0,1 až 1,5 % celkového množství pevných látek a cyklodextrin činí 90 až 99 % celkového množství pevných látek..
  14. 14. Rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek, vyznačující s e t i m, že obsahuje farmaceutický prostředek, jak je popsán v kterémkoliv z nároků 10 až 13, ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle.·
  15. 15. Metoda podávání epothilonů pacientovi, vyznačující se tí m, že zahrnuje:
    (a) zředění farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 vodným mediem, čímž vznikne infuzní roztok, a (b) intravenózní podání infuzního roztoku pacientovi.
    • 4 • ·
    4 9
    4 · 444 4 «
    4 · · 9 • · · ·
    9 4 44
    4 4
    4 4 4 4 4
    44 49
  16. 16. Metoda podávání epothilonů pacientovi, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) rekonstituci lyofilizovaného prostředku podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13 vodným mádiem, čímž vznikne roztok, a (b) intravenózní podání roztoku pacientovi.
  17. 17. Metoda podávání epothilonů pacientovi potřebujícímu léčbu epothilonem, vyznačující se tím, že se parenterálně podává infuzní roztok podle nároku 9 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
  18. 18. Metoda podávání epothilonů pacientovi potřebujícímu léčbu epothilonem, vyznačující se tím, že se parenterálně podává rekonstituovaný lyofilizovaný prostředek podle nároku 14 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
  19. 19. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až δ při výrobě léku, vhodného pro parenterální podání.
  20. 20. Použití lyofilizovaného prostředku podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13 při výrobě léku, vhodného pro parenterální podání.
  21. 21. Prostředek podle nároku 1 nebo nároku 10, vyznačující se tím, že neobsahuje žádnou povrchově aktivní látku o hodnotě HLB .10 nebo vyšší.
CZ20002834A 1998-02-05 1999-02-03 Farmaceutický prostredek CZ303168B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802451.6A GB9802451D0 (en) 1998-02-05 1998-02-05 Organic compounds
GBGB9813646.8A GB9813646D0 (en) 1998-06-24 1998-06-24 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002834A3 true CZ20002834A3 (cs) 2000-11-15
CZ303168B6 CZ303168B6 (cs) 2012-05-09

Family

ID=26313062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002834A CZ303168B6 (cs) 1998-02-05 1999-02-03 Farmaceutický prostredek

Country Status (36)

Country Link
US (5) US20030203876A1 (cs)
EP (1) EP1052974B1 (cs)
JP (2) JP4644364B2 (cs)
KR (3) KR20080016756A (cs)
CN (2) CN1623543A (cs)
AR (1) AR017979A1 (cs)
AT (1) ATE431733T1 (cs)
AU (1) AU753519B2 (cs)
BE (1) BE1012140A3 (cs)
BR (1) BR9907647B1 (cs)
CA (1) CA2320182C (cs)
CL (1) CL2003002786A1 (cs)
CO (1) CO4920246A1 (cs)
CY (1) CY1109311T1 (cs)
CZ (1) CZ303168B6 (cs)
DE (1) DE69940904D1 (cs)
DK (1) DK1052974T3 (cs)
ES (1) ES2324378T3 (cs)
FR (1) FR2774909B1 (cs)
HU (1) HUP0101564A3 (cs)
ID (1) ID26549A (cs)
IL (2) IL137550A0 (cs)
IT (1) IT1313549B1 (cs)
MX (1) MXPA00007681A (cs)
MY (1) MY125921A (cs)
NO (2) NO329376B1 (cs)
NZ (1) NZ506389A (cs)
PE (1) PE20000272A1 (cs)
PL (1) PL201329B1 (cs)
PT (1) PT1052974E (cs)
RU (1) RU2214246C2 (cs)
SI (1) SI1052974T1 (cs)
SK (2) SK287775B6 (cs)
TR (1) TR200002299T2 (cs)
TW (1) TW457095B (cs)
WO (1) WO1999039694A2 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
KR100538095B1 (ko) 1996-11-18 2005-12-21 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식 억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US8618085B2 (en) * 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
NZ526871A (en) 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
CA2434566A1 (en) 2001-01-25 2002-08-15 Timothy M. Malloy Parenteral formulation containing epothilone analogs
CA2434526C (en) * 2001-01-25 2011-11-01 Bristol Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
PT1353668E (pt) 2001-01-25 2008-06-30 Bristol Myers Squibb Co Processos de preparação de substâncias farmacêutica contendo substâncias análogas à epotilona para o tratamento de cancro
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
PL363363A1 (en) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors
CZ305799B6 (cs) 2001-03-14 2016-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí
EP1372650B1 (en) * 2001-03-19 2008-11-19 Novartis AG Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
AU2008203233B2 (en) * 2001-07-19 2010-04-29 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20060089327A1 (en) 2002-01-14 2006-04-27 Hohneker John A Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003103712A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
PT1767535E (pt) 2002-08-23 2010-02-24 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, respectivos intermediários, análogos e suas utilizações
AU2003275068B2 (en) 2002-09-23 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-Ray crystal structures of epothilone B
EP1551425A4 (en) * 2002-10-09 2006-09-20 Kosan Biosciences Inc THERAPEUTIC FORMULATIONS
DE60310975T2 (de) * 2002-10-15 2007-07-12 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Verwendung von epothilone zur behandlung hyperparathyreoidismus
EP1562941B1 (en) 2002-11-07 2009-12-23 Kosan Biosciences, Inc. Trans-9,10-dehydroepothilone c and d, analogs thereof and methos of making the same
KR20060122819A (ko) * 2003-10-09 2006-11-30 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 치료학적 제형
MXPA06003835A (es) * 2003-10-09 2006-06-14 Kosan Biosciences Inc Formulaciones terapeuticas.
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
CN100540550C (zh) * 2004-01-29 2009-09-16 卫材R&D管理有限公司 大环内酯类化合物的稳定化方法
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100409846C (zh) * 2005-11-22 2008-08-13 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素b脂质体制剂及应用
AU2007286454A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Crystal form of epothilone B and use in pharmaceutical compositions
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
CN101642453B (zh) * 2009-09-15 2011-03-16 湖南迪诺制药有限公司 一种含有埃坡霉素b的药物制剂
GB201505347D0 (en) * 2015-03-27 2015-05-13 Salupont Consulting Ltd Sterilisation of s-nitrosothiols
ES3024636T3 (en) * 2017-09-27 2025-06-04 Novartis Ag Parenteral formulation comprising siponimod

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
IL27947A (en) * 1967-05-09 1972-07-26 Weitzman J Method for the production of thermoplastic resin particles and of mixtures of such particles with additives
JPS56115855A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Toyota Motor Corp Method and apparatus for controlling ignition timing of engine
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
US5216011A (en) * 1989-09-01 1993-06-01 Bristol-Myers Squibb Co. Stable solutions of mitomycin c
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
CA2086874E (en) * 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
JPH0753396A (ja) * 1993-08-19 1995-02-28 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途
CA2092271C (en) * 1993-03-09 2009-10-13 Eddie Reed Use of g-csf for treating taxol side-effects
HU213200B (en) * 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
FR2718963B1 (fr) * 1994-04-25 1996-05-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
PT1186606E (pt) * 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
EP0932399B1 (en) * 1996-03-12 2006-01-04 PG-TXL Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US5877205A (en) * 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
WO1999001124A1 (en) * 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA00007681A (es) 2003-07-14
AU2722699A (en) 1999-08-23
RU2214246C2 (ru) 2003-10-20
DK1052974T3 (da) 2009-08-10
TW457095B (en) 2001-10-01
MY125921A (en) 2006-08-30
NZ506389A (en) 2003-07-25
HK1033809A1 (en) 2001-09-28
HUP0101564A2 (hu) 2001-11-28
ITMI990208A1 (it) 2000-08-04
FR2774909A1 (fr) 1999-08-20
KR100669174B1 (ko) 2007-01-17
BE1012140A3 (fr) 2000-05-02
NO329376B1 (no) 2010-10-04
KR20060002022A (ko) 2006-01-06
PL342629A1 (en) 2001-06-18
ES2324378T3 (es) 2009-08-05
SK287487B6 (sk) 2010-11-08
CO4920246A1 (es) 2000-05-29
CN1292683A (zh) 2001-04-25
US20110124691A1 (en) 2011-05-26
TR200002299T2 (tr) 2000-11-21
PE20000272A1 (es) 2000-04-17
PT1052974E (pt) 2009-08-07
HUP0101564A3 (en) 2002-06-28
US20070060627A1 (en) 2007-03-15
IL137550A (en) 2010-06-30
NO20003930L (no) 2000-10-04
US20080221065A1 (en) 2008-09-11
FR2774909B1 (fr) 2000-07-28
NO20003930D0 (no) 2000-08-03
CY1109311T1 (el) 2014-07-02
ID26549A (id) 2001-01-18
US20030203876A1 (en) 2003-10-30
JP4644364B2 (ja) 2011-03-02
ATE431733T1 (de) 2009-06-15
US20060127423A1 (en) 2006-06-15
JP2010090147A (ja) 2010-04-22
CL2003002786A1 (es) 2005-02-04
CN100396276C (zh) 2008-06-25
WO1999039694A3 (en) 1999-09-23
BR9907647A (pt) 2000-11-14
CA2320182C (en) 2008-11-25
AU753519B2 (en) 2002-10-17
CA2320182A1 (en) 1999-08-12
KR20080016756A (ko) 2008-02-21
KR20010040534A (ko) 2001-05-15
SK11702000A3 (sk) 2001-01-18
IL137550A0 (en) 2001-07-24
SK287775B6 (sk) 2011-09-05
CN1623543A (zh) 2005-06-08
EP1052974A2 (en) 2000-11-22
NO20100302L (no) 2000-10-04
IT1313549B1 (it) 2002-09-09
BR9907647B1 (pt) 2014-04-01
AR017979A1 (es) 2001-10-24
JP2002502810A (ja) 2002-01-29
WO1999039694A2 (en) 1999-08-12
EP1052974B1 (en) 2009-05-20
CZ303168B6 (cs) 2012-05-09
SI1052974T1 (sl) 2009-10-31
DE69940904D1 (de) 2009-07-02
PL201329B1 (pl) 2009-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU753519B2 (en) Compositions containing organic compounds
US6683100B2 (en) Organic compounds
WO2002002125A1 (en) Injectable composition
RU2268045C2 (ru) Лиофилизированная композиция
EP1800664B1 (en) Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone
HK1105808A1 (en) Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone
HK1105808B (en) Pharmaceutical formulations for parenteral administration comprising epothilone
KR20090106666A (ko) 유기화합물 함유 조성물
HK1033809B (en) Pharmaceutical formulation containing epothilone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150203