CZ305799B6 - Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí - Google Patents
Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305799B6 CZ305799B6 CZ2003-2376A CZ20032376A CZ305799B6 CZ 305799 B6 CZ305799 B6 CZ 305799B6 CZ 20032376 A CZ20032376 A CZ 20032376A CZ 305799 B6 CZ305799 B6 CZ 305799B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- paclitaxel
- treatment
- combination
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 44
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title claims description 20
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 13
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 17
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 6
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 116
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 84
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 83
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 83
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 42
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 42
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 36
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 19
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 6
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- -1 alum Substances 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005264 electron capture Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007275 lymphatic system cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Jsou popsány farmaceutické kombinace sloučeniny 1 a látky vybrané z cisplatiny, protilátky C225 imunospecifické pro EGFR, anti-VEGF, ZDG474, SU6668 a capecitabinu a způsoby vhodné pro léčení a prevenci proliferačních poruch.
Description
Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká oblasti onkologie a zlepšených chemoterapeutických režimů.
Dosavadní stav techniky
Všechny odkazy na články v odborné literatuře, jakož i na zveřejněné patentové dokumenty uvedené v následujících odstavcích jsou v celém svém rozsahu zahrnuty v tomto textu jako odkazový materiál.
Národní institut pro rakovinu (National Cancer Institute) odhaduje, že jen ve Spojených státech amerických jsou během svého života 1 až 3 milióny lidí postiženy rakovinovým onemocněním. Kromě toho přibližně 50 až 60 procent lidí postižených rakovinovým onemocněním nakonec této nemoci podlehne. Rozšířený výskyt této choroby jen podtrhuje potřebu po zlepšených protirako20 vínových léčebných režimech sloužících pro léčení maligního onemocnění.
Díky širokému spektru různých druhů rakovinových onemocnění, které se je možné v současné době pozorovat, bylo vyvinuto mnoho různých protirakovinových činidel sloužících pro likvidaci rakoviny uvnitř těla. Tyto sloučeniny se podávají pacientům postiženým rakovinovým bujením, 25 přičemž cílem tohoto podávání je likvidace nebo jakákoli inhibice růstu maligních buněk při současném zachování normálních, zdravých buněk bez poškození. Protirakovinová činidla se klasifikují na základě mechanismu jejich účinku.
Jeden typ chemoterapeutika se označuje jako koordinační komplex kovu. Předpokládá se, že 30 tento typ chemoterapeutika tvoří v jádrech buněk především spojovací vazby mezi dvěma řetězci DNA, čímž brání buněční replikaci. Výsledkem tohoto mechanismu je skutečnost, že dochází nejprve k potlačení růstu nádoru a následně ke zvrácení tohoto růstu. Další typ chemoterapeutika se označuje jako alkylační činidlo. Tyto sloučeniny účinkují prostřednictvím inzerce cizorodých kompozic nebo molekul do DNA dělících se rakovinových buněk. Výsledkem přítomnosti těchto 35 cizorodých skupin je skutečnost, že dochází k porušení normální funkce rakovinových buněk a k zabránění proliferaci. Další typ chemoterapeutika se označuje jako antineoplastické činidlo. Tento druh činidla brání, zabíjí nebo blokuje růst a šíření rakovinových buněk. Skupina dalších typů protirakovinových činidel zahrnuje nesteroidní inhibitory aromatázy, bifúnkční alkylační činidla atd.
Paclitaxel představuje jednu z hlavních tříd antimikrotubulových činidel, která podporují polymerizaci tubulinu a pravděpodobně mitotickou zástavu během dělení buněk. Bylo prokázáno, že taxol7 (paclitaxel) vykazuje in vivo vynikající protinádorovou aktivitu a tato látka se používá při léčení různých druhů rakoviny, včetně rakoviny prsu, rakoviny vaječníků a rakoviny plic. Na45 neštěstí dochází u mnoha nádorů k vyvinutí rezistence vůči paclitaxelu.
Při vývoji tohoto vynálezu bylo zjištěno, že analogy epothilonu při použití v kombinaci s některými běžnými chemoterapeutickými činidly vykazují synergický účinek. Cílem tohoto vynálezu je popsat účinnou kombinaci chemoterapeutických režimů pro léčení proliferačních nemocí, při 50 kterých se analogy epothilonu kombinují s jinými antineoplastickými činidly.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou kombinace pro použití při léčbě proliferačních onemocnění, včetně rakoviny. Uvedené kombinace zahrnují (1) alespoň jedno antiproliferační činidlo, jak je definováno v patentových nárocích a (2) sloučeninu 1
o OH o (I)
Předmětný vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro synergickou léčbu rakoviny, která zahrnuje alespoň jedno antiproliferační činidlo, jak je definována v patentových nárocích, a sloučeninu 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Uvedené antiproliferační činidlo se podává simultánně nebo před nebo po podání sloučeniny 1.
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je znázorněno spektrum cytotoxicity sloučeniny 1 proti různým liniím nádorových buněk, které bylo stanoveno Testem různých onkologických buněk (Oncology Diverse Cell Assay). Sloupcové grafy v pravé části obrázku znázorňují hodnoty IC50 pro buněčné linie uvedené v levé části obrázku (ve směru shora dolů).
Na obrázku 2 je znázorněn časový průběh mitotické blokády vyvolané inkubací buněk HCT116 v přítomnosti 7,5 nM sloučeniny 1.
Na obrázku 3 je graf znázorňující srovnání protinádorového účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu u modelu lidského karcinomu vaječníků scPat-7.
Na obrázcích 4A a 4B jsou grafy znázorňující srovnání protinádorového účinku orálního podávání sloučeniny 1 a intravenózního podávání paclitaxelu u modelu lidského karcinomu vaječníků Pat-7.
Na obrázku 5 je graf znázorňující závislost protinádorového účinku sloučeniny 1 na režimu podávání u modelu lidského karcinomu vaječníků A2780.
Epothilony napodobují biologické účinky taxolu (viz publikace Bollag a spolupracovníci, Cancer Research, 1995, 55, 2325) a v kompetičních studiích se chovají jako kompetitivní inhibitory vázání taxolu k mikrotubulům. Nicméně výraznou výhodou epothilonu oproti taxolu je, že epothilony vykazují v porovnání s taxolem mnohem nižší pokles účinnosti proti buněčné linii odolné vůči různým léčivům (viz publikace Bollag a spolupracovníci (1995)). Kromě toho jsou epothilony exportovány P-glykoproteinem z buněk s výrazně nižší účinností než taxol (viz publikace Gerth a spolupracovníci (1996)).
Analog epothilonu popsaný v tomto textu vykazuje při použití v kombinaci s alespoň jedním protirakovinovým činidlem, jak je definováno v patentových nárocích, vynikající cytotoxické účinky.
-2CZ 305799 B6
Analogem epothilonu pro použití podle tohoto vynálezu je [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*, 16S * ]]- 7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[ 1 -methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14,l,0]heptadekan-5,9-dion (sloučenina 1). Strukturu této výhodné sloučeniny (sloučeniny 1) je možné vyjádřit následujícím strukturním vzorcem:
Sloučenina 1, která je analogem epothilonu podle předmětného vynálezu, je semisyntetickým analogem epothilonu a má podobný mechanismus účinku jako paclitaxel (tj. stabilizuje mikrotubul). Nicméně při preklinických farmakologických studiích vykázala sloučenina 1 výrazné zlepšení oproti paxlitaxelu v některých rozhodujících aspektech. Sloučenina 1 vykazuje velmi výrazný a širokospektrý protinádorový účinek proti modelům lidských střevních nádorů, které jsou citlivé na paclitaxel (A2780, HCT116 a LS174T) a, což je důležitější, rovněž proti modelům lidských střevních nádorů, které jsou rezistentní kpaclitaxelu (HCT116/VM46), proti modelu karcinomu vaječníků (Pat-7 a A2780Tax) a proti modelu karcinomu prsu (Pat-21). Sloučenina 1 je orálně účinná, přičemž protinádorový účinek, kterého je dosaženo po orálním podání sloučeniny 1, je srovnatelný s účinkem, kterého je dosaženo po parenterálním podání uvedeného léčiva. Tato preklinická data týkající se účinnosti jsou známkou toho, že sloučenina 1 vykazuje zlepšenou klinickou účinnost u nemocí necitlivých i citlivým k taxolu®.
Sloučenina 1 se podává ve spojení s alespoň jedním antineoplastickým činidlem, jak je definováno v patentových nárocích.
Výraz „antineoplastické činidlo“ se v tomto textu používá jako synonymum k výrazu „chemoterapeutické činidlo“ a/nebo k výrazu „anti-proliferační činidlo“ a označuje sloučeniny, které brání množení rakovinových nebo hyperproliferačních buněk. Anti-proliferační činidla brání množení rakovinových buněk tím, že (1) interferují s buněčnou schopností replikovat DNA a (2) tím, že vyvolávají smrt a/nebo apoptózu rakovinových buněk.
Antiproliferační cytotoxickými činidly, která se používají v souladu s tímto vynálezem, jsou: cisplatina; capecetabin; inhibitory VEGF vybrané z anti-VEGF (vaskulámí endoteliální růstový faktor) protilátek, ZD6474 a SU6668; a protilátka C225 imunospecifická pro EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor).
Kombinace podle tohoto vynálezu tak mohou být použity pro synergické léčení různých druhů rakoviny, včetně:
karcinomů, jejichž skupina zahrnuje rakovinu močového měchýře (včetně zrychlené a metastatické rakoviny močového měchýře), rakovinu prsu, rakovinu střeva (včetně rakovinu kolorektálního traktu), rakovinu ledvin, rakovinu jater, rakovinu plic (včetně malobuněčné a ne-malobuněčné rakoviny plic a plicního adenokarcinomu), rakovinu vaječníků, rakovinu prostaty, rakovinu varlat, rakovinu genotourinámího traktu, rakoviny lymfatického systému, rakovinu konečníku, rakovinu hrtanu, rakovinu slinivky (včetně exokrinního karcinomu slinivky), rakovinu jícnu,
-3CZ 305799 B6 rakovinu žaludku, rakovinu žlučového měchýře, rakovinu děložního čípku, rakovinu štítné žlázy a rakovinu kůže (včetně rakoviny plochých buněk);
hematopoietických nádorů lymfatického systému, jejichž skupina zahrnuje leukemie, akutní lymfocytovou leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom B-buněk, lymfom T-buněk, Hodginsův lymfom, ne-Hodginsův lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettův lymfom;
hematopoietických nádorů myeloidního systému, jejichž skupina zahrnuje akutní a chronickou myelogenní leukémii, myelodysplastický syndrom, myeloidní leukémii a promyelocytickou leukémii;
nádorů centrálního a periferního nervového systému, jejichž skupina zahrnuje astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom;
nádorů mezenchymálního původu, jejichž skupina zahrnuje fibrosarkon, rhabdomyosarkom a osteosarkom; a dalších nádorů, jejichž skupina zahrnuje melanom, xenoderma pigmentosum, keratoakantom, seminom, folikulámí rakovinu štítné žlázy a teratokarcinom, bez omezení na tyto příklady.
V nej výhodnějším provedení se předmětný vynález používá pro léčení zrychlené nebo metastatické rakoviny močového měchýře, rakoviny slinivky, rakoviny prostaty, nemalobuněčné rakoviny plic, rakoviny kolorektálního traktu a rakoviny prsu.
Odborníkovi v dané oblasti techniky jsou známy způsoby bezpečného a účinného podávání většiny shora popsaných chemoterapeutických činidel. Kromě toho je podávání uvedených chemoterapeutických činidel popsáno ve standardní odborné literatuře.
Podávání mnoha z výše uvedených chemoterapeutických činidel je popsáno například v publikaci Physicians' Desk Reference (označované zkratkou PDR), například ve vydání z roku 1996 (Medical Economics Compny, Montvale, NJ 07645-1742, USA).
Sloučeninu 1 podle tohoto vynálezu je možné připravit postupy popsanými ve zveřejněné mezinárodní přihlášce WO 99/02514.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadá také farmaceutická kompozice, jak je definována v patentových nárocích, která je vhodná pro léčení rakoviny, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kombinací podle tohoto vynálezu spolu s nebo bez farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel. Synergické farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu zahrnují anti-proliferační činidlo nebo činidla, sloučeninu 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, jak je definováno v patentových nárocích.
Kompozice podle předmětného vynálezu mohou dále zahrnovat jednu nebo více dalších farmaceuticky přijatelných složek, jako jsou kamenec, stabilizační činidla, antimikrobiální činidla, pufry, barvicí činidla, ochucovací činidla, adjuvans apod. Antineoplastická činidla, sloučenina 1 a kompozice podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně nebo parenterálně, včetně intravenózního podávání, intramuskulámího podávání, intraperitoneálního podávání, subkutánního podávání, rektálního podávání a topického podávání.
V případě orálního podávání se uvedená antineoplastická činidla, sloučenina 1 a kompozice podle tohoto vynálezu mohou podávat například ve formě tablet nebo kapslí, prášků, dispersibilních granulí nebo tobolek nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. V případě tablet pro orální použití zahrnuje skupina nosičů, jež se v těchto tabletách běžně používají, laktózu, kukuřičný škrob, uhličitan hořečnatý, mastek a cukr, a dále se do těchto tablet běžně přidávají lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě orálního podávání ve formě kapsle zahrnuje skupina vhodných nosičů laktózu, kukuřičný škrob, uhličitan hořečnatý, mastek a cukr. Pokud se pro orální podávání používají vodné suspenze, přidávají se do nich běžně emulgační a/nebo suspendační činidla.
-4CZ 305799 B6
Dále je do uvedených orálních kompozic možné přidávat sladící a/nebo ochucovací činidla. Pro intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podávání se obvykle používají sterilní roztoky jedné nebo více aktivních složek, přičemž by měla být vhodně upravena hodnota pH těchto roztoků a tato by měla být pufrována. V případě intravenózního podávání by celková koncentrace rozpuštěných látek měla být regulována tak, aby daný přípravek byl izotonický.
Při přípravě čípků podle tohoto vynálezu se nejprve roztaví vosk o nízké teplotě tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v takto roztaveném vosku se homogenně, například pomocí míchání, disperguje aktivní složka. Vzniklá roztavená homogenní směs se poté nalije do vhodně velkých forem a ponechá se zchladnout, čímž dojde k jejímu ztuhnutí.
Skupina kapalných přípravků podle tohoto vynálezu zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Příkladem takovýchto přípravků jsou vodné nebo vodně/propylenglykolové roztoky pro parenterální injekční podávání. Skupina kapalných přípravků podle tohoto vynálezu může rovněž zahrnovat roztoky pro intranasální podávání.
Skupina aerosolových přípravků vhodných pro inhalaci může zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být kombinovány s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je stlačený inertní plyn.
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž pevné přípravky, které jsou určené pro přeměnu na kapalné přípravky pro orální nebo parenterální podávání, přičemž k uvedené přeměně dochází krátce před vlastním použitím. Skupina takovýchto kapalných forem zahrnuje roztoky, suspenze a emulze.
Sloučenina 1, jakož i zde popsaná antineoplastická činidla, mohou být do organismu dodávána rovněž transdermálně. Transdermální kompozice mohou mít formu krémů, pleťových roztoků, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo rezervoárového typu, které se v dané oblasti techniky běžně používají pro tento účel.
Kombinace podle předmětného vynálezu mohou být rovněž použity ve spojení s dalšími dobře známými terapiemi, jejichž aplikace je zvolena z důvodů jejich zvláštní vhodnosti proti léčenému stavu.
V případě formulace ve formě pevných dávek se aktivní složky kombinovaných kompozic podle tohoto vynálezu používají v níže popsaných dávkových rozmezích. V alternativním případě je možné antineoplastické činidlo a sloučeninu 1 podávat odděleně v níže popsaných dávkových rozmezích. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se dané antineoplastické činidlo podává v níže uvedeném dávkovém rozmezí po nebo simultánně s podáním sloučeniny 1, jejíž dávka se rovněž pohybuje v níže uvedeném dávkovém rozmezí.
V následující tabulce 1 jsou popsány výhodné chemoterapeutické kombinace a příklady dávek pro použití podle tohoto vynálezu.
-5CZ 305799 B6
Tabulka 1
| Chemoterapeutická kombinace | Dávka (miligram/m2 (na dávku)*) |
| sloučenina 1 | 0,1-100 mg/m2 |
| + cisplatina | 5-150 mg/m2 |
| sloučenina 1 | 0,1-100 mg/m2 |
| + gemcitabin | 100-3000 mg/m2 |
| + cisplatina | 5-150 mg/m2 |
| sloučenina 1 | 0,1-100 mg/m2 |
| + cisplatina | 5-150 mg/m2 |
| + paclitaxel | 40-250 mg/m2 |
| sloučenina 1 | 0,1-100 mg/m2 |
| + cisplatina | 5-150 mg/m2 |
| + 5FU | 5-5000 mg/m2 |
| sloučenina 1 | 0,1-100 mg/m2 |
| + ozařování | 200-8000 cGy |
| + 5FU | 5-5000 mg/m2 |
| + cisplatina | 5-150 mg/m2 |
Ve výše uvedené tabulce 1 zkratka „5FU“ označuje 5-fluorouracil.
Ačkoli jsou v tabulce 1 uvedeny konkrétní příklady dávkových rozsahů sloučeniny 1 a některých protirakovinových činidel podle tohoto vynálezu, při formulování farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu může klinický lékař použít výhodné dávky dané stavem pacienta, jenž má být léčen. Tak například sloučenina 1 může být výhodně podávána každé 3 týdny v dávce od 25 do 60 miligramů/m2. Sloučenina 2 může být výhodně podávána každé 3 týdny po celou potřebnou dobu pro cisplatinu je v rozmezí od 75 do 120 miligramů/m2, přičemž tato dávka se pacientovi podává každé tři týdny. Výhodná dávka pro carboplatin je v rozmezí od 200 do 600 mg/m2 nebo dávka odpovídající rozmezí velikosti plochy pod křivkou (AUC) od 0,5 do 8 miligramů/mililitr x minuta; nejvýhodnější je dávka odpovídající rozmezí velikosti plochy pod křivkou (AUC) od 4 do 6 miligramů/mililitr x minuta. Pokud se při použitém způsobu využívá ozařování, pohybuje se výhodná dávka záření v rozmezí od 200 do 6000 cGy. Výhodná dávka CPT-11 se pohybuje v rozmezí od 100 do 125 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává jednou týdně. Výhodná dávka pro paclitaxel se pohybuje v rozmezí od 130 do 225 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává každých 21 dní. Výhodná dávka pro gemcitabin se pohybuje v rozmezí od 80 do 1500 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává každý týden. UFT se při kombinovaném užívání s leucovorinem používá výhodně v dávce od 300 do 400 miligramů/m2 denně. Výhodná dávka pro leucovorin se pohybuje v rozmezí od 10 do 600 miligramů/m2, přičemž tato dávka se podává každý týden.
Velikost skutečně použité dávky se může měnit v závislosti na požadavcích pacienta a podle závažnosti léčeného stavu.
Správnou dávku pro konkrétní situaci je schopen určit odborník v dané oblasti techniky. Obvykle se postupuje tak, že se léčba zahájí s použitím nižších dávek, než optimální dávky dané sloučeniny. Poté se uvedená dávka pomalu zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okol- 6 CZ 305799 B6 ností. V případě potřeby je pro větší pohodlí možné celkovou denní dávku rozdělit a podávat během dne v dílčích dávkách. Dále je rovněž možné použít intermitentní terapii (například provádění léčby po dobu 1 týdne ze 3 týdnů nebo po dobu 3 týdnů ze 4).
Některé druhy rakoviny je možné účinně léčit pomocí sloučeniny 1 a více protirakovinových činidel. Takovéto třísložkové a čtyřsložkové kombinace mohou zajistit vyšší účinnost. Při použití v uvedených třísložkových a čtyřsložkových kombinacích mohou být použity výše uvedené dávky.
Při použití kompozic podle tohoto vynálezu je v případě potřeby možné podávat další činidla, která se používají v klinické praxi při modulaci růstu nádoru nebo metastáze, jako jsou antiemetika.
Antineoplastická činidla, jak jsou definována v patentových nárocích, a sloučenina 1 se podávají simultánně nebo postupně. Zatímco tedy při jedné léčbě může být výhodné podávat farmaceutický prostředek zahrnující jedno nebo více antineoplastických činidel a sloučeninu 1, může být při jiné léčbě výhodné podávat pacientovi nejprve jedno nebo více antineoplastických činidel. Je rovněž zřejmé, že kombinace jednoho nebo více antineoplastických činidel a sloučeniny 1 podle tohoto vynálezu může být použita ve spojení s dalšími metodami léčby rakoviny (výhodně rakovinových nádorů), jejichž skupina zahrnuje ozařovací terapii a chirurgické zákroky, bez omezení na uvedené příklady. Dále je zřejmé, že pokud se při dané léčbě používají cytostatická nebo uklidňující činidla, mohou být tato podávána po skončení nebo simultánně sjakoukoli nebo se všemi dalšími synergickými terapiemi.
Kombinace podle předmětného vynálezu mohou být rovněž podávány společně s dobře známými terapeutickými činidly, jejichž použití je zvoleno kvůli jejich zvláštní vhodnosti proti léčenému stavu. V případě, že použití vícesložkové kombinace je nevhodné, mohou se alternativně kombinace podle předmětného vynálezu používat po podání známých farmaceuticky přijatelných činidel.
Chemoterapeutická činidla a/nebo ozařování mohou být aplikovány v souladu s postupy, které jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že způsob aplikace chemoterapeutických činidel a/nebo ozařovací terapie se může měnit podle toho, jaká konkrétní nemoc má být léčena a podle známých účinků uvedených chemoterapeutických činidel a/nebo ozařovací terapie na tuto nemoc. Rovněž v souladu se znalostmi zkušeného klinického lékaře je možné měnit terapeutický postup (např. velikost dávky a doby podání), a to na základě účinků pozorovaných po podání terapeutických činidel (tj. antineoplastických činidel nebo ozařování) na pacienta a na základě pozorované odezvy dané nemoci na podaná terapeutická činidla.
Sloučenina 1 se podává simultánně nebo postupně s antiproliferačním činidlem, jak je definováno v patentových nárocích. Není tedy nezbytně nutné, aby se jedno nebo více chemoterapeutických činidel a sloučenina 1 podávaly simultánně nebo v podstatě simultánně. Stanovení výhodnosti simultánního nebo v podstatě simultánního podávání je plně ve schopnostech zkušeného klinického lékaře.
Dále je obecně možné uvést, že sloučenina 1 a jedno nebo více chemoterapeutických činidel, jak jsou definována v patentových nárocích, se nemusejí podávat ve stejné farmaceutické kompozici, ale naopak někdy musí být, díky různým fyzikálním a chemickým vlastnostem, podávány různými cestami. Tak například sloučenina 1 se může podávat orálně za účelem vytvoření a udržení dobré hladiny této sloučeniny v krvi, zatímco jedno nebo více shora uvedených chemoterapeutických činidel se může podávat intravenózně. Stanovení režimu podávání a vhodnost podávání ve stejné farmaceutické kompozici, pokud je to vůbec možné, je plně ve schopnostech zkušeného klinického lékaře. Podávání může být zahájeno v souladu se zavedenými postupy, které jsou
-7 CZ 305799 B6 v dané oblasti techniky známé, a poté může zkušený klinický lékař na základě pozorovaných účinků provést změny ve velikosti dávky, režimu podávání a době podávání.
Výběr konkrétní kombinace sloučeniny 1 a jednoho nebo více anti-proliferačních cytotoxických činidel, jak jsou definovány v patentových nárocích, nebo ozařování je závislé na diagnóze stanovené ošetřujícími lékaři a na jejich posouzení stavu pacienta a příslušného postupu léčby.
Pokud se sloučenina 1 a jedno nebo více antineoplastických činidel nepodávají simultánně nebo v podstatě simultánně, může se počáteční pořadí podávání sloučeniny 1 a jednoho nebo více antineoplastických činidel měnit. Tak je například možné nejprve podávat sloučeninu 1 s následným podáním jednoho nebo více antineoplastických činidel; nebo je možné nejprve podávat jedno nebo více antineoplastických činidel s následným podáním sloučeniny 1. Toto alternativní pořadí podávání se může opakovat během jednoho postupu léčby. Stanovení pořadí podávání a počtu opakování podávání každého terapeutického činidla během postupu léčby je plně ve schopnostech zkušeného klinického lékaře a může být provedeno po posouzení nemoci, která má být léčena a stavu pacienta. Tak například jedno nebo více antineo-plastických činidel se mohou podávat na počátku léčby zejména v případech, kdy se používá cytotoxické činidlo. Uvedená léčba poté pokračuje až do jejího skončení podáváním sloučeniny 1 a, v případě potřeby, případným následným podáním cytostatického činidla.
V souladu se svými zkušenostmi a znalostmi tak může praktický lékař modifikovat každý postup podávání složky (terapeutického činidla, tj. sloučeniny 1, jednoho nebo více antineoplastických činidel) daného léčebného postupu, a to podle individuálních potřeb pacienta, jež se mění s pokračující léčbou.
Praktický lékař při posuzování, jestli je daná léčba účinná při podávaných dávkách zvažuje celkový prospěch pacienta a konkrétnější znaky, jako je úleva od symptomů souvisejících s danou nemocí, inhibice růstu nádoru, skutečná míra zmenšení daného nádoru nebo inhibice metastáze. Velikost nádoru je možné měřit standardními metodami, jako jsou radiologické studie, jejímiž příklady jsou sken CAT nebo MRI, přičemž pro posouzení, jestli růst nádoru byl nebo nebyl zpomalen nebo dokonce zvrácen je možné použít doplňující měření. Úleva od symptomů souvisejících s danou nemocí, jako je bolest, a zlepšení celkového stavu pacienta mohou být rovněž použity pro posouzení účinnosti léčby.
Příklady uskutečnění vynálezu
Pro usnadnění dalšího pochopení podstaty tohoto vynálezu jsou v dalším textu popsány konkrétní příklady provedení vynálezu, které slouží jen pro ilustraci. Rozsah předmětného vynálezu však nelze považovat za omezený na níže uvedené příklady, ale naopak je třeba mít na zřeteli, že rozsah tohoto vynálezu je definovaný dále uvedenými patentovými nároky.
Experimentální protokol
Sloučeniny
Ve všech níže uvedených příkladech se používají následující označení:
Sloučenina 1: [lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,HR*,12R*,16S*]]-7,ll^dihydroxy-8,8,10,12,16pentamethyl-3-[ 1-methy l-2-(2-methyM-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14,1,0]heptadekan-5,9-dion.
-8CZ 305799 B6
Chemikálie a roztoky
Pokud není uvedeno jinak, byly chemikálie a roztoky používané pro udržování buněčných kultur získány od společnosti GIBCO/BRL. Sterilní tkáňové kultury byly získány od společnosti Corning, NY, USA. Všechna ostatní reakční činidla byla získána od společnosti Sigma nebo Fisher a byla použita v maximální dostupné čistotě.
Podávání léčiva
Pro podávání sloučeniny 1 (epothilon) hlodavcům byly použity dvě různé pomocné látky: (1) směs ethanol/voda (v objemovém poměru 1:9) a (2) směs cremophor®/ethanol/voda (v objemovém poměru 1:1:8). Sloučenina 1 byla nejprve rozpuštěna v ethanolu nebo ve směsi cremophor®/ethanol (50:50). Konečné ředění na požadovanou sílu dávky bylo prováděno méně než 1 hodinu před podáním léčiva. Pro parenterální podávání (iv) se ředění provádělo vodou tak, aby dávkové roztoky obsahovaly výše popsané složení pomocných látek. Pro orální podávání (po) se ředění provádělo 0,25molámím pufrovacím roztokem fosforečnanu sodného (pH = 8) v objemovém poměru 30:70. Paclitaxel byl rozpuštěn ve směsi ethanol/cremophor® (50:50) a skladován při teplotě 4 °C; konečné zředění paclitaxelu bylo provedeno bezprostředně před podáním léčiva, a to 0,9procentním roztokem chloridu sodného. Objem všech injikovaných sloučenin byl 0,01 mililitru/gram hmotnosti myši a 0,005 mililitru/gram hmotnosti krysy.
Linie nádorových buněk
Linie buněk lidského karcinomu HCT116 a buněk HCT116/VM46, varianta MDR [1], byly udržovány v médiu McCoy 5A (které bylo získáno od společnosti GIBCO) a v lOprocentním tepelně deaktivovaném telecím plodovém séru (GIBCO). Buňky lidského karcinomu vaječníků A2780 a buňky A2780Tax, získané od Dr. Antonia Fojo (NCI, Bethesda, MD, USA) byly udržovány v médiu IMEM (které bylo získáno od společnosti GIBCO) a lOprocentním tepelně deaktivovaném telecím plodovém séru (Gibco). Tato buněčná linie, rezistentní k paclitaxelu, neexprimovala nadměrné množství P-glykoproteinu, však byly u ní pozorovány mutace v isotypu M40 βglobulinu [2]. Přečištěný tubulin, který byl izolován z těchto rezistentních buněk, byl odolný vůči polymeraci vlivem paclitaxelu, což bylo přičteno právě uvedené rezistenci k tomuto léčivu a kolaterální citlivosti k mikrotubulovým depolymeračním činidlům, jako je vinblastin.
Test cytotoxicity
In vitro cytotoxicita byla testována v nádorových buňkách kolorimetrickým testem na bázi tetrazolia, který využívá výhody metabolické přeměny MTS (tj. vnitřní soli 3-(4,5-dimethylthiazol2-yl)-5-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(4-sulfenyl)-2H-tetrazolia) na redukovanou formu, která absorbuje záření o vlnové délce 492 nanometrů [3]. Buňky byly vysazeny 24 hodin před podáním léčiva. Po uplynutí 72 hodin inkubace při teplotě 37 °C spolu se sériově zředěnou testovanou sloučeninou, byla k buňkám přidána kombinace MTS a činidla pro zachytávání elektronů, kterým byl fenazinmethosulfát. Inkubace pokračovala další 3 hodiny a poté byla pomocí spektrofotometru měřena absorbance uvedeného média při vlnové délce 492 nanometrů, čímž byl zjištěn počet přeživších buněk, který byl vztažen ke srovnávací populaci buněk. Získané výsledky byly vyjádřeny ve formě středních cytotoxických koncentrací (IC50).
Test vytváření kolonie klonogenních buněk
Účinnost, se kterou sloučenina 1 a paclitaxel zabíjejí klonogenní nádorové buňky (tj. buňky, které jsou schopny se neomezeně dělit za vzniku kolonie) in vitro, byla stanovena testem vytváření kolonie. Byla stanovena koncentrace potřebná k usmrcení 90 procent klonogenních buněk lidského karcinomu střev HCT116 (tj. koncentrace IC90). Analýza účinků kombinované léčby in vitro byla provedena pomocí isobologramu a multiplikačních metod popsaných Stephensem a Steelem [4].
-9CZ 305799 B6
Test polymerace tubulinu
Účinnost, se kterou sloučenina 1 a paclitaxel polymerují tubulin izolovaný z telecího mozku, byla stanovena publikovaným postupem [5, 6].
Zvířata
Všichni hlodavci byli získáni od společnosti Harlan Sprague Dawley Co. (Indianapolis, Indiana, USA) a drženi v prostředí bez amoniaku v definované a nepatogenní kolonii. Program péče o zvířata společnosti Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute je plně akreditován institucí American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC).
In vivo testy protinádorových účinků
Při těchto testech byly použity následující lidské nádory: nádor vaječníků A2780, nádor vaječníků A2780Tax (získaný z buněk získaných od Dr. Antonia Fojo, Medicine Branch, NCI, Bethesda, MD, USA), nádor střeva HCT116/VM46, nádor vaječníků Pat-7 (získaný biopsií nádoru, provedenou Dr. Thomasem Hamiltonem, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA, od pacienta, u něhož se vyvinula rezistence k taxolu®). Dále byl při tomto testu rovněž použit myší fibrosarkom M5076.
Uvedené lidské nádory byly udržovány v Balb/c nu/nu holých myších. Nádor M5076 byl udržován v myších C57BL/6. Nádory byly propagovány jako subkutánní transplantáty provedené u příslušného druhu myší, přičemž při této propagaci byly použity fragmenty nádorů získaných od dárcovských myší.
Do uvedených hostitelských druhů myší byly pasážovány následující nádory: myší fibrosakrom M5076 (M5076). Do myší C57B1/6; lidské karcinomy vaječníků A278 a Pat-7, lidské karcinomy střeva HCT116, HCT116/VM46 a LS174T, lidský karcinom prsa Pat-21 do holých myší. Nádor byl pasážován jednou za dva týdny v případě myších nádorů a přibližně každých dva až osm týdnů v případě různých lidských nádorových linií. Co se týče testování účinnosti, byly nádory M5076 implantovány do hybridních myší (C57B1/6 x DBA/2) Fl a lidské nádory byly implantovány do holých myší. Všechny implantáty pro testování účinnosti byly subkutánní (sc).
Na počátku experimentu byla vytvořena skupina zvířat, která byla tvořena takovým počtem jedinců, který byl potřeba pro detekci smysluplné odezvy na léčbu, a každému zvířeti byl pomocí kalibrovaného trokaru 13 subkutánně implantován fragment nádoru (o hmotnosti přibližně 50 miligramů). Pro testování léčení nádorů v raném stádiu byla zvířata opět sloučena a následně rozdělena do různě léčených skupin a na srovnávací skupinu. Pro testování léčení nádorů v pokročilém stádiu byly nádory ponechány narůst do předem definovaného rozmezí velikosti nádoru (zvířata s nádory mimo toto rozmezí byla ze studie vyloučena) a nakonec byla zvířata rozdělena do různě léčených skupin a na srovnávací skupinu. Léčba každého zvířete byla založena na jeho tělesné hmotnosti. Léčená zvířata byla denně kontrolována za účelem stanovení toxicity/mortality související s léčbou. Každá skupina zvířat byla zvážena před začátkem léčby (Hml) a znovu po podání poslední léčebné dávky (Hm2). Rozdíl v tělesné hmotnosti (Hm2-Hml) poskytl měřítko toxicity související s léčbou.
Odezva nádoru na léčbu byla stanovena měřením nádoru posuvným měřítkem, které se provádělo dvakrát týdně až do okamžiku, kdy nádor dosáhl předem stanovené „cílové“ hmotnosti, jež činila 1 gram. Hmotnost nádoru byla stanovována podle vzorce:
Hmotnost nádoru = (délka x šířka2) 4- 2
Protinádorový účinek byl stanovován při maximální tolerované dávce (MTD), která je definována jako dávka těsně pod dávkou, při které je pozorována nadměrná toxicita (tj. více než jedno
- 10CZ 305799 B6 úmrtí ve skupině zvířat). Velikost MTD byla velmi často shodná s optimální dávkou (OD). Pokud došlo k úmrtí zvířete, byl zaznamenán den, kdy došlo k této události. Léčená zvířata, která uhynula před tím, než jejich nádory dosáhly cílové velikosti, byla považována za uhynulá v důsledku toxicity léčiva. Nedošlo k úmrtí žádného zvířete ze srovnávací skupiny, které neslo nádor o menší velikosti, než byla jeho cílová velikost. Skupiny léčených zvířat, ve kterých došlo k více než jednomu uhynutí zvířete v důsledku toxicity léčiva, byly považovány za skupiny podrobené příliš toxické léčbě a údaje pro tyto skupiny nebyly zahrnuty do stanovení protinádorového účinku dané sloučeniny.
Mezní odezva nádoru na léčbu byla vyjádřena jako zpomalení růstu nádoru (T-C hodnota), které je definováno jako rozdíl v době (v počtu dní), kterou potřebují léčené nádory (T) k dosažení předem stanovené cílové velikosti v porovnání s dobou (v počtu dní), kterou potřebují k dosažení cílové velikosti nádory ve srovnávací skupině (C).
Pro stanovení množství zabitých buněk byla nejprve vypočtena doba potřebná ke zdvojnásobení objemu nádoru (TVDT), a to podle vzorce:
TVDT = střední doba (v počtu dní), kterou potřebují srovnávací nádory pro dosažení cílové velikosti - střední doba (v počtu dní), kterou potřebují léčené nádory k dosažení poloviny z cílové velikosti.
Množství zabitých buněk pak bylo vypočteno podle vzorce:
log (množství zabitých buněk) = T-C + (3,32 x TVDT).
Statistické vyhodnocení získaných údajů bylo provedeno pomocí Wilcoxonova testu zobecněného Gehanem [7].
Příklad 1
Sloučenina 1 vykazuje in vitro cytotoxicitu proti rakovinovým buňkám
Sloučenina 1 vykazuje in vitro široké spektrum účinků proti různým liniím nádorových buněk. Z 21 testovaných buněčných linií (viz přiložený obrázek 1) byla v případě 18 buněčných linií hodnota IC50 mezi 1,6 a 6 nM. V případě tří buněčných linií byla hodnota IC5o větší než 6 nM viz dvě linie nádorových buněk HCT116/VN46 (IC50 = 24,5 nM) a MIP (IC50 = 24,8 nM), které byly vysoce rezistentní k více léčivům (MDR), a linie normálních myších plicních fibroblastových buněk MLF (IC50 = 34,5 nM). V této souvislosti je třeba uvést, že sloučenina 1 v podstatě „nepřekonala“ uvedenou rezistenci k více léčivům, která je těmto buněčným liniím vlastní. Tak byly v případě paclitaxelu hodnoty poměru koncentrace potřebné k inhibici růstu buněk u těchto rezistentních linií o 50 procent ku koncentraci potřebné k inhibici růstu buněk o 50 procent u citlivé linie HCT116 (R/S, neboli poměr rezistence) 155 pro HCT116/VM46, respektive »55 pro MIP. Pro srovnání hodnoty poměru R/S pro sloučeninu 1 byly pouze 9,4, respektive 9,5 (viz tabulka 2).
-11CZ 305799 B6
Tabulka 2
| In vitro cytotoxicita sloučeniny 1 a paclitaxelu u buněčných linii citlivých a rezistentních k paclitaxelu | |||
| IC50, nM (poměr rezistence) | |||
| Sloučenina | HCT116 | HCT116/VM46 | NIP |
| paclitaxel | 2,1 | 326 (155) | »112 (>>53) |
| sloučenina 1 | 2,6 | 24,5 (9,4) | 24,8 (9,5) |
Mechanismus cytotoxicity - polymerace tubulinu
Cytotoxické účinky epothilonů, podobně jako cytotoxické účinky taxanů, související se stabilizací mikrotubulů, které vedou k mitotické zástavě při G2/M přeměně. V tomto ohledu je potenciál sloučeniny 1 podobný potenciálu jejích dvou přírodních analogů, kterými jsou epothilon A a epothilon B (viz tabulka 3).
Tabulka 3
| Srovnáni potenciálu polymerovat tubulin tři epothilonů a paclitaxelu | ||
| Analog | Polymeračni potenciál, ECo.oi (μΜ) | Poměr polymeračniho potenciálu analogu a paclitaxelu |
| sloučenina 1 | 3, 5 | 0, 4 |
| (epothilon A) | 2,0 | 0,4 |
| (epothilon B) | 1,8 | 0,3 |
| paclitaxel | 8,5, 5,0, 6,0 | 1,0 |
Příklad 2 (Referenční)
Sloučenina 1 inhibuje progresi buněčného cyklu
Podobně jako paclitaxel, blokuje sloučenina 1 buňky v mitotické fázi cyklu dělení buněk. Kromě toho v případě sloučeniny 1 koncentrace potřebná pro zastavení mitózy buněk odpovídá koncentraci potřebné k usmrcení buněk během stejné doby léčení. Jak je tedy znázorněno na přiloženém obrázku 2, sloučenina 1 při koncentraci blízké IC5o (tj. přibližně 7,5 nM) téměř úplně zablokovala buněčnou mitózu během 8 hodin.
Příklad 3
Kombinovaná chemoterapie in vitro
- 12CZ 305799 B6
Úspěšnost protirakovinového činidla je závislá nejen na jeho protinádorovém účinku jakožto jediného činidla, ale rovněž na jeho schopnosti úspěšné kombinace s dalšími antineoplastickými léčivy. Podobně jako paclitaxel, vyvolává sloučenina 1 výrazné poruchy buněčného cyklu tím, že vyvolává zástavu buněčné mitózy. Z tohoto důvodu je zvlášť vhodné prozkoumat chování sloučeniny 1 při použití v kombinované chemoterapii. Pro vyzkoušení cytotoxicity sloučeniny 1 v kombinaci s některými vybranými protirakovinovými činidly s různými mechanismy účinku in vitro byly použity testy vytváření kolonie.
Isobologramové analýzy ukázaly, že způsob interakce mezi sloučeninou 1 a dalšími cytotoxickými činidly in vitro je závislý na druhu léčiva, sekvenci podávání a na velikosti dávky, přičemž typ této interakce se může měnit od synergického účinku až po antagonismu (viz tabulka 4). V případě sloučeniny 2, což je inhibitor ras famesyltransferasy, který je v současné době v I. fázi klinického testování, byl synergický účinek pozorován, pouze pokud sloučenina 1 byla podána před sloučeninou 1. Pokud byly buňky léčeny simultánně sloučeninou 1 a 2 nebo nejprve sloučeninou 2 a potom sloučeninou 1 (tj. sekvencí sloučenina 2 -> sloučenina 1), byl pozorován pouze aditivní účinek. V případě sloučeniny 3, což je inhibitor CDK, byl synergický účinek pozorován opět jen když byla sloučenina 1 podána jako první, avšak v případě zbývajících dvou sekvencí byl pozorován antagonismus.
V případě paclitaxelu byly v případě všech tří léčebných sekvencí pozorovány jen aditivní účinky. V případě cisplatiny byl aditivní účinek pozorován při postupném podání uvedených dvou činidel, avšak pokud byla uvedená činidla podána simultánně, byl pozorován synergický účinek.
Tabulka 4
| Účinek sekvence podáváni léčiv na cytostatickou interakci mezi sloučeninou 1 a pěti různými dalšími antineoplastickými činidly u buněčné linie lidského karcinomu střeva HCT116 | |
| Sekvence kombinování | Způsob interakce |
| + cisplatina (poškozuje DNA) sloučenina 1 —► cisplatina cisplatina —► sloučenina 1 simultánně | aditivní účinek aditivní účinek synergický účinek |
Příklad 4 (Referenční)
Protinádorový účinek při parenterálním podávání
Sloučenina 1 byla hodnocena proti souboru osmi modelů lidského a myšího nádoru. Pět těchto modelů bylo vybráno kvůli jejich rezistenci k paclitaxelu (viz tabulka 5) a tři z uvedených modelů, citlivé na paclitaxel, byly zařazeny do testu za účelem úplného stanovení spektra protinádorových účinků sloučeniny 1.
Modely nádorů rezistentních k paclitaxelu
1. Klinicky odvozený model karcinomu vaječníku rezistentní k taxolu® Pat-7
- 13CZ 305799 B6
Tento model nádoru byl vytvořen z biopsie nádoru provedené u pacienty trpící rakovinou vaječníků (Pat-7), přičemž tato pacienta nejprve reagovala na léčbu taxolem®, ale nakonec u ní po devíti monoterapiích taxolem® došlo k vyvinutí rezistence k této látce. Před léčbou taxolem® byl nádor Pat-7 podroben působení několika dalších chemoterapeutických činidel, včetně carboplatinu, cytoxanu, VP-16, ifosamidu a altretaminu. Biopsie nádoru byla provedena po vyvinutí rezistence k taxolu®.
Sloučenina 1 byla podávána holým myším, které nesly nádory, s použitím režimu každé 2 dny x 5. Při optimálním dávce byla sloučenina 1 velmi účinná a jejím použitím bylo ve dvou oddělených testech dosaženo hodnot LCK 2,1 a 4,5 (viz tabulka 6 a přiložený obrázek 3). Při léčbě souběžně hodnoceným, intravenózně (iv) podávaným paclitaxelem bylo při jeho optimální dávce a v optimálním režimu podávání dosaženo hodnot LCK 0,6, respektive 1,3.
Pro zjištění účinku sloučeniny 1 v jiných druzích byl nádor Pat-7 implantován do holých krys, u nichž byla potlačena imunita, a těmto krysám byla intravenózně (iv) podávána sloučenina 1 v režimu každých 8 dnů x 2 (viz tabulka 6). Při optimální dávce, která činila 3 mg/kg/injekci byla sloučenina 1 vysoce účinná a vedla k uzdravení 4 krys ze 6. Pro srovnání je možné uvést, že při podávání optimální dávky paclitaxelu bylo dosaženo hodnoty LCK 2,2, přičemž nedošlo k uzdravení žádné krysy (n = 6).
2. Xenoimplantát lidského karcinomu vaječníku A2780Tax (mutovaný tubulin)
A2780Tax je model lidského karcinomu vaječníků rezistentní k paclitaxelu. Tento model byl získán z mateřské buněčné linie A2780, jež je citlivá na paclitaxel, a to koinkubací buněk s paclitaxelem a verapamilem, což je činidlo pro zvrácení MDR. Bylo prokázáno, že mechanismus rezistence tohoto modelu nesouvisí s MDR, aleje možné jej přisoudit mutaci v genu kódujícím protein β-tubulin [2].
Při podávání sloučeniny 1 myším nesoucím nádory v režimu každé 2 dny x 5 v maximální tolerované dávce (MTD) (která byla 6,3 mg/kg/injekci) bylo dosaženo hodnoty LCK 2,5. Pro srovnání je možné uvést, že při intravenózním (iv) podávání maximální tolerované dávky (MTD) paclitaxelu bylo dosaženo hodnoty LCK 0,8. V tomto testu tedy byly pro sloučeniny 1 získaný výrazné lepší výsledky než pro paclitaxel (viz tabulka 6).
3. Xenoimplantát lidského karcinomu střeva HCT116/VM46 (rezistentní k více léčivům (MDRrezistentní))
HCT116/VM46 je model MDR-rezistentního lidského karcinomu střeva, který byl vyvinut z mateřské citlivé linie HCT116. In vivo, při růstu v holých myších vykazoval HCT116/VM46 konzistentně vysokou rezistenci k paclitaxelu (viz tabulka 5). Ve 12 po sobě jdoucích studiích bylo při podávání paclitaxelu v jeho maximální tolerované dávce (MTD) dosaženo nízkých hodnot LCK, které se pohybovaly v rozmezí od 0 do 0,9 (střední hodnota LCK = 0,35).
Při podávání sloučeniny 1 myším nesoucím nádory HCT116/VM46 v režimu každé 2 dny x 5 bylo dosaženo výrazných protinádorových účinků. Při optimální dávce sloučeniny 1 (která byla v rozmezí od 4,8 do 6,3 mg/kg/injekci) bylo ve třech oddělených studiích dosaženo hodnot LCK 3,1, 1,3 a 1,8. Pro srovnání je možné uvést, že při intravenózním (iv) podávání paclitaxelu bylo v souběžných testech dosaženo hodnot LCK 0,4, respektive 0,7, přičemž paclitaxel byl v prvním z uvedených dvou testů podáván v jeho maximální tolerované dávce (MTD).
4. Klinicky odvozený model rakoviny prsu rezistentní k paclitaxelu Pat-21
Pat-21 je čerstvě pasážovaný model nádoru rezistentní k paclitaxelu, který byl získán biopsií nádoru od pacienta trpícího rakovinou prsu s metastatickým onemocněním, kterému byla aplikována, aniž by bylo dosaženo odezvy, experimentální terapie skládající se z pěti cyklů podávání
- 14CZ 305799 B6 taxolu® v kombinaci s dexverapamilem, což je činidlo pro zvrácení MDR. Před uvedenou taxolovou® terapií byl pacient podroben rovněž chemoterapii, která se skládala z podávání adriamycinu, cytoxanu, methotraxátu a 5-FU. Biopsie nádoru byly provedeny po uvedeném selhání taxolové® terapie.
Pat-21 roste v holých myších relativně pomalu, přičemž zdvojnásobuje svůj objem přibližně každé 3 týdny. Za účelem vyhodnocení protinádorového účinku byla myším nesoucím nádory Pat-21, narostlé na velikost přibližně 100 miligramů, ve dvou cyklech podávána sloučenina 1 nebo paclitaxel. Uvedené dva cykly byly od sebe odděleny 3týdenním intervalem. Každý cyklus se skládal ze 3 dávek, které byly podány každé 4 dny. Paclitaxel byl proti tomuto modelu zcela neúčinný a při podávání v jeho maximální tolerované dávce (MTD), která činila 36 mg/kg injekce, bylo dosaženo hodnoty LCK 0,3. Na druhé straně sloučenina 1 byla výrazně účinná a při podávání její optimální dávky, která činila 10 mg/kg/injekci, bylo dosaženo hodnoty LCK >1,5.
5. Model myšího sarkomu M5076
M5076 je myší fibrosarkom, který je přirozeně in vivo rezistentní k paclitaxelu. Sloučenina 1, která byla ve dvou oddělených experimentech intravenózně (iv) testována v režimu podávání každé 2 dny x 5 proti sc nádorům, byla při maximální tolerované dávce (MTD), která činidla 8,4 mg/kg/injekci, neúčinná, přičemž při uvedených experimentech bylo dosaženo hodnot LCK 0,5, respektive 0,7 (viz tabulka 6). Souběžně testovaný paclitaxel, jenž byl podáván v obvyklém režimu, byl rovněž neúčinný, přičemž bylo dosaženo hodnot LCK 0,1, respektive 0,5.
V oddělené studii byla sloučenina 1 podávána s menší frekvencí (tj. každé 4 dny x 3) a vykázala zlepšený protinádorový účinek, který vedl k hodnotě LCK 1,0 při maximální tolerované dávce, jež činila 24 mg/kg/injekci.
Tabulka 5
| Charakteristiky modelů nádorů | |||
| Nádor | Histologie | Citlivost k paclitaxelu | Mechanismus rezistence |
| Lidský | |||
| Pat-7 | vaječnik | rezistentní1 | MDR, MRP2 |
| A2780Tax | vaječnik | rezistentní | mutace tubulinu |
| HCT116/VM46 | střevo | rezistentní | MDR |
| Pat-21 | prsa | rezistentní1 | neznámý |
| Ά2780 | vaječnik | citlivý | - |
| HCT116 | střevo | citlivý | — |
| LS174T | střevo | citlivý | - |
| Myši | |||
| M5076 | fibrosarkom | rezistentní | neznámý, ne-MDR |
1 Klinická rezistence k taxolu® 2 MRP = protein související s rezistencí k více léčivům
- 15 CZ 305799 B6
Tabulka 6
| Preklinické testy účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu proti nádorům rezistentním k paclitaxelu | |||||
| Sloučenina 1 | Paclitaxel | ||||
| Nádor | Experiment číslo | Způsob podávání, režim podávání | OD1 (mg/kg) | LCK2 (uzdraveno /celkem) | LCK2' 3 |
| Lidské nádory - v holých myších | |||||
| Pat-7 | R403 8 12 | iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q2dx5 | 4,8 6, 3 6, 3 | 2,1 4,5 2,1 | 0, 6 1,3 |
| A2780Tax | 12 | iv, q2dx5 | 6,3 Ί | 2,5 | 0,8 |
| HCT116/ VM4 6 | 32 33 35 35 | iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q4dx3 | 4,8 4,8 6,3 16 | 3,1 1,3 1,8 2,0 | 0,4 0, 7 NP4 NP4 |
| Starší odezvy na paclitaxel zjištěné ve 12 po sobě následujících studiích | (0, 4 0,7 0,4 0, 3 0,3 0,0 0,2 0,1 0, 9 0,9 0,3 0,3) |
- 16CZ 305799 B6
Tabulka 6 - pokračování
| Preklinické testy účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu proti nádorům rezistentním k paclitaxelu | |||||
| Sloučenina 1 | Paclitaxel | ||||
| Pat-21 | R667 | iv, q4dx3 41,6 8 | 10 | >1, 55 | 0,3 |
| Lidské nádory - v holých krysách | |||||
| Pat-7 | 15 | iv, q8dx2 | 3 | >5 (4/6) | 2,2 (0/6) |
| Myši nádory | |||||
| M5076 | 159 162 172 | iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q4dx3 | 8,4 8,4 24 | 0, 5 0,7 1,0 | 0,1 0,5 NP |
1 OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
2 LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uzdravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
3 LCK jsou udávány pro optimální dávku (dávka v rozmezí od 24 do 36 mg/kg/injekci), nebo pro nejvyšší testovanou dávku v případě, že paclitaxel nebyl účinný.
4 NP, neprováděno.
5 Studie nebyla v době sepisování tohoto textu dokončena. Prozatímní výsledky na základě měření velikosti nádoru, které byly k dispozici (z 8. 6. 1999) ukazují na zpomalení růstu nádoru, jež odpovídá hodnotě LCK 1,5.
Modely nádorů citlivé na paclitaxel
1. Model lidského karcinomu vaječníků A2780
A2780 je model rychle rostoucího lidského karcinomu vaječníků, který je velice citlivý na paclitaxel (viz tabulka 6). Holé myši nesoucí vyvinuté nádory byly léčeny sloučeninou 1 s použitím „režimu optimalizovaného pro paclitaxel“, kdy sloučenina 1 byla intravenózně (iv) podávána každé 2 dny v celkovém počtu 5 injekcí (každé 2 dny x 5). Při maximální tolerované dávce (6,3 mg/kg/injekci) vykazovala sloučenina 1 vysokou aktivitu, která se projevila tím, že ve třech oddělených experimentech bylo dosaženo hodnoty LCK >4,8, 2, respektive 3.1. Při souběžných testech intravenózně podávaného paclitaxelu, které byly prováděny v prvních dvou studiích, bylo dosaženo při optimální dávce hodnoty LCK 2, respektive 3,5.
Byl rovněž použit A2780 narostlý v holých krysách. Sloučenina 1, jež byla testována při maximální tolerované dávce (MTD) (která činila 1,2 mg/kg/injekci) a která byla podávána každé 2 dny x 5, byla podle výsledků testu neúčinná (hodnota LCK byla 0,3). Souběžně testovaný paclitaxel vykázal vysoký účinek, když při této studii došlo k uzdravení 5 krys ze 7. Následně provedené studie u myší s nádory A2780 prokázaly, že menší frekvence dávek sloučeniny 1 je lépe tolerována a vede k zlepšení účinku této sloučeniny (viz tabulka 6). Proto mohl být nedostatečný
- 17CZ 305799 B6 účinek sloučeniny 1 u holých krys způsobem tím, že při této studii byl použit nižší než optimální léčebný režim. Například v dalších studiích, při kterých se používaly nádory Pat-7 rezistentní k paclitaxelu, vykázala sloučenina 1 výrazný protinádorový účinek pokud byla podávána méně často v režimu každých 8 dnů x 2 (viz tabulka 6).
2. Model lidského karcinomu střeva HCT116
HCT116 je model lidského karcinomu střeva, u kterého bylo prokázáno, že je in vivo velice citlivý na paclitaxel. Sloučenina 1 byla při podávání holým myším nesoucím vyvinutý nádor (o hmotnosti přibližně 100 miligramů) HCT116 vysoce účinná, přičemž při třech různých léčebných režimech - každé 2 dny x 5 dávek, každé 4 dny x 3 a každých 8 dnů x 2 - bylo dosaženo hodnot LCK >6,3 a vysokého počtu uzdravených myší. Ačkoli jsou tyto výsledky velice působivé, byly srovnatelné, ale ne lepší, než v minulosti dosažené výsledky pro paclitaxel podávaný v jeho optimální dávce a v optimálním režimu.
3. LS174T
LS174T je model lidského karcinomu, střev, o kterém je známé, že je citlivý na paclitaxel. Při použití sloučeniny 1, která byla podávána v režimu každé 4 dny x 3, v maximální tolerované dávce (MTD) (16 mg/kg/injekci), bylo dosaženo hodnoty LCK 2,3. Pro srovnání byl souběžně testován paclitaxel, který byl intravenózně podáván v režimu každé 2 dny x 5 dávek, v optimální dávce 36 mg/kg/injekci, a při tomto testu bylo dosaženo hodnoty LCK 2,0 (viz tabulka 7).
Tabulka 7
| Preklinické testy účinku sloučeniny 1 a paclitaxelu proti nádorům citlivým na paclitaxel | |||||
| Sloučenina 1 | Paclitaxel | ||||
| Nádor | Experiment číslo | Způsob podávání, režim podávání | OD1 (mg/kg) | LCK2 (uzdraveno /celkem) | LCK2' 3 |
| Lidské nádory - v holých myších | |||||
| A2780 | 89 92 111 115 115 | iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q2dx5 iv, q4dx3 | 6, 3 6, 3 4,8 6,3 16 | >4,8 (3/7) 2 3,1 2,4 >5, 3 | 2 3, 5 NP4 NP NP |
| HCT116 | 52 52 52 | iv, q2dx5 iv, q4dx3 iv, q8dx2 | 6, 3 10 24 | >6,3 (4/8) >6,3 (5/8) >6,3 (8/8) | NP NP NP |
| LS174T | R578 | iv, q4dx3 | 16 | 2, 3 | 2,0 |
1 OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
2 LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uz-18CZ 305799 B6 dravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
3 LCK jsou udávány pro optimální dávku (dávka v rozmezí od 24 do 36 mg/kg/injekci), nebo pro nejvyšší testovanou dávku v případě, že paclitaxel nebyl účinný.
4 NP, neprováděno.
Příklad 5 (Referenční)
Protinádorový účinek při orálním podávání
Skutečnost, že sloučenina 1 je výrazně stabilnější při neutrálním pH než při nízkém pH byla impulzem pro testování sloučeniny 1 při orálním podávání (po) ve vehikulu pufrujícím pH (0,25molámí roztok fosforečnanu draselného, pH 8,0). Při použití režimu dávkování každé 2 dny x 5 byla sloučenina 1 vysoce orálně účinná proti modelu lidského karcinomu vaječníků Pat-7 (viz tabulka 8). Ve dvou oddělených experimentech bylo při orálním podávání sloučeniny 1 v její maximální tolerované dávce dosaženo hodnoty LCK 3,1, respektive 2,5 (viz přiložené obrázky 4A a 4B a tabulka 8). Pro srovnání byl souběžně testovaná paclitaxel, který byl intravenózně (iv) podáván v optimální dávce a optimálním režimu, přičemž při tomto testu bylo dosaženo hodnoty LCK 1,3, respektive 1,2.
U modelu lidského karcinomu střeva HCT116 došlo při orálním podávání sloučeniny 1 k uzdravení sedmi myší z osmi, a to při podávání sloučeniny v dávce 90 mg/kg/podání, přičemž tato dávka byla podávána každé 2 dny a jejich celkový počet byl roven 5. Na tomto místě je třeba poznamenat, že dosažený stupeň protinádorového účinku byl stejný jako v případě souběžně testovaného intravenózního (iv) režimu podávání, při kterém bylo dosaženo nejlepších výsledků (režim každých 8 dnů x 2, viz tabulka 6).
Tabulka 8
| Protinádorové účinky orálně podávané sloučeniny 1 a intravenózně (iv) podávaného paclitaxelu | |||||
| Sloučenina 1 | Paclitaxel | ||||
| Nádor | Experiment číslo | Způsob podávání, režim podávání | OD1 (mg/kg) | LCK2 (uzdraveno /celkem) | LCK2- 3 |
| Pat-7 | 8 9 | po, q2dx5 po, q2dx5 | 60 80 | 3,1 2,5 | 1,3 1,2 |
| HCT116 | 52 | po, q2dx5 | 90 | >6,3 (7/8) | NP4 |
' OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uzdravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
LCK jsou udávány pro optimální dávku (dávka v rozmezí od 24 do 36 mg/kg/injekci), nebo pro nejvyšší testovanou dávku v případě, že paclitaxel nebyl účinný.
4 NP, neprováděno.
-19CZ 305799 B6
Závislost na režimu podávání
Bylo provedeno několik studií pro otestování účinnosti sloučeniny 1 v závislosti na režimu jejího podávání. Při první studii, při níž byly použity A2780 nádory, byla sloučenina 1 podávána myším ve dvou různých režimech: (1) v tradičním (optimalizovaném pro paclitaxel) režimu každé 2 dny x 5 a (2) v režimu podávání s menší frekvencí každé 4 dny x 3. Ačkoli byla sloučenina 1 při obou režimech podávání účinná (s dosaženou hodnotou LCK 2,4, respektive >5,3), umožňoval režim s nižší frekvencí podávání dávek sloučeniny 1 použití vyšších dávek této sloučeniny (maximální tolerovaná dávka (MTD) v tomto případě činila 16 mg/kg/injekci) a dosažená účinnost byla mnohem lepší než v případě režimu s častějším podáváním sloučeniny 1 (kdy maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 6,3 mg/kg/injekci) (viz přiložený obrázek 5 a tabulka 9).
Při druhé studii, při níž byl použit model lidského karcinomu střeva HCT116, byly zkoumány tři různé režimy podávání sloučeniny 1: q2dx5, q4dx3 a q8dx2. Ve všech případech byla sloučenina 1 podávána íntravenózně (iv) a nádory byly na počátku léčby ponechány vyrůst na velikost 100 miligramů. Nejlepších výsledků bylo dosaženo při režimu léčby q8dx2. Při optimální dávce sloučeniny 1 o velikosti 24 mg/kg/injekci došlo k uzdravení 100 procent myší (8 z 8). Při režimech podávání q4dx3 a q2dx5 došlo k uzdravení 5 myší z 8, respektive 4 myší z 8 (viz tabulka 9).
Ve dvou dalších studiích, při nichž byly použity nádory Pat-7 a HCT116/VM46, byla porovnávána účinnost sloučeniny 1 podávané ve dvou režimech: q2dx5 a q4dx3. V obou případech bylo dosaženo v podstatě stejných protinádorových účinků (viz tabulka 9).
Tabulka 9
| Závislost protinádorového účinku sloučeniny 1 na režimu podáváni | ||||
| Sloučenina 1 | ||||
| Nádor | Experiment číslo | Způsob podávání, režim podávání | OD1 (mg/kg) | LCK2 (uzdraveno /celkem) |
| A2780 | 115 115 | iv, q2dx5 iv, q4dx3 | 6,3 16 | 2,4 (0/8) >5,3 (3/7) |
| HCT116 | 52 52 52 | iv, q2dx5 iv, q4dx3 iv, q8dx2 | 6, 3 10 24 | >6,3 (4/8) >6,3 (5/8) >6,3 (8/8) |
| Pat-7 | 12 12 | iv, q2dx5 iv, q4dx3 | 6,3 15 | 1 |
| HCT116/VM46 | 35 35 | iv, q2dx5 iv, q4dx3 | 6,3 16 | 1,8 2,0 |
1 OD, optimální dávka nebo maximální tolerovaná dávka (MTD).
2 LCK, log (množství zabitých buněk). Pokud došlo k uzdravení 50 nebo více procent zvířat, byla hodnota LCK vypočtena na základě posledního měření velikosti nádoru před deklarovaným uz-20CZ 305799 B6 dravením a tato hodnota je udána jako stanovené minimum (>). V těchto případech jsou rovněž popsány poměry uzdravených jedinců.
Sloučenina 1 zcela jasně vykázala lepší protinádorový účinek než paclitaxel u pěti nádorů rezistentních k paclitaxelu - čtyř lidských nádorových xenotransplantátů a jednoho myšího nádoru, kterými byly: klinicky odvozený karcinom vaječníků rezistentní k paclitaxelu Pat-7; karcinom vaječníků A2780, který je rezistentní k paclitaxelu kvůli tubulinové mutaci; karcinom střeva HCT116/VM46, který je rezistentní kviče léčivům (MDR); klinicky odvozený karcinom prsa rezistentní k paclitaxelu Pat-21; a myší fibrosarkom M5076. Proti třem lidským xenoimplantátům citlivým na paclitaxel vykazovala sloučenina 1 stejný účinek jako paclitaxel, přičemž těmito xenoimplantáty byly: lidský karcinom vaječníků A2780; a lidské karcinomy střeva HCT116 a LS174T. Kromě toho je sloučenina 1 orálně aktivní, přičemž v případě dvou různých lidských nádorových xenoimplantátů bylo orálním podáním sloučeniny 1 dosaženo protinádorového účinku, který je shodný s účinkem, kterého bylo dosaženo při intravenózním podání léčiva.
Příklad 6 (Referenční)
Farmakologické studie sloučeniny 1 použité samostatně a v kombinaci s dalšími antineoplastickými činidly u pacientů s rakovinou v pokročilém stádiu
Díky in vivo a in vitro cytotoxickým účinkům sloučeniny 1 byla sloučenina 1 zařazena do I. fáze klinických testů, které slouží pro otestování toxicity této sloučeniny u pacientů s rakovinou v pokročilém stádiu.
Pacienti, respektive pacientky trpící peritoneální rakovinou vaječníků, ne-malobuněčnou rakovinou plic, melanomem a neznámým typem primárního rakovinového onemocnění byli testováni za účelem zjištění objektivní odezvy. Pacientům byla ve zvyšujících se dávkách podávána sloučenina 1, přičemž velikost dávky se pohybovala v rozmezí od 7,4 mg/m2 do 65 mg/m2. Při těchto studiích byla stanovena maximální tolerovaná dávka (MTD) sloučeniny 1. Velikost dávky, jež byla doporučena pro použití během II. fáze klinických testů, byla 50 mg/m2 s použitím týdenního režimu q3.
Sloučenina 1 je rovněž testována v I. fázi klinických testů v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými činidly. Sloučenina 1 bude podávána ve výchozí dávce 30 mg/m2 v kombinaci s cisplatinou při velikosti plochy pod křivkou (AUC) 6 a s použitím týdenního režimu q3. Další studie se provádějí za účelem otestování účinností kombinovaného podávání sloučeniny 1 v dávce 30 mg/m2 a doxorubicinu v dávce 50 mg/m2, opět s použitím týdenního režimu q3. Dále probíhá testování chemoterapeutických režimů, při kterých se sloučenina 1, podávaná v dávce 30 mg/m2, kombinuje s činidlem CPT-11, jež se podává v dávce 150 mg/m2.
Sloučenina 1 je rovněž testována ve II. fázi klinických testů, které se provádějí na pacientech, u kterých nebyla pozorována odezva na léčebné režimy zahrnující podávání taxanů, anthracyklinů, platiny a 5-FU v kombinací s činidlem CPT-11. Při těchto studiích bude sloučenina 1 podávána s použitím dávkovacího režimu, který se skládá z intravenózní infůze sloučeniny 1 v dávce 50 mg/m2, jež trvá 1 hodinu a je podávána každé tři týdny, přičemž daný pacient je podroben celkem 18 léčebným cyklům (PR a SD) nebo 4 léčebných cyklům po CR.
Ve výše uvedených příkladech byly uvedeny číselné odkazy na následující publikace:
1. Long, Β. H. a spolupracovníci, „Mechanism of resistance to etoposide and teniposide in acquired resistant human colon and lung carcinoma cell lines“, Cancer Research, 1991, 51, 5275.
2. Giannakakou, P. a spolupracovníci, „Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization“, J. Biol. Chem., 1997, 272(27), 17118.
-21 CZ 305799 B6
3. Riss, T. L. a spolupracovníci, „Comparison of MTT, XTT, and novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays“, Molecular Biology of the Cell, 1992, 3 (suppl.), 184a.
4. Stephens, T. C.; Steel, G. G., „The evaluation of combinations of cytotoxic drugs and radiati5 on: Isobolograms and therapeutic synergism“ v publikaci Rodent tumor models in experimental cancer therapy, str. 248, Ed. Robert F. Kaliman, Pergamon Press, NY, USA.
5. Long, Β. H.; Fairchild, C. R., „Paclitaxel inhibits progression of mitotic cells to G(l) phase by interference with spindle formation without affecting other microtubule functions during anahpase and telophase“, Cancer Research, 1994, 54(16), 4355.
io 6. Williams, R. C.; Lee, J. C., „Preparation of tubulin from brain“, Methods in Enzymology, 1992, 85(Part D),376.
7. Gehan, G. A., „A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples“, Biometrika, 1995, 52, 203.
Claims (15)
1. Kombinace cisplatiny a sloučeniny 1
25 pro použití jako léčivo.
2. Kombinace cisplatiny a sloučeniny 1
. 30 pro použití při léčbě karcinomu.
-22CZ 305799 B6
3. Použití kombinace cisplatiny a sloučeniny 1
5 pro výrobu léčiva pro léčbu karcinomu.
4. Kombinace protilátky C225 imunospecifické pro EGFR a sloučeniny 1
5. Kombinace protilátky C225 imunospecifické pro EGFR a sloučeniny 1
pro použití při léčbě karcinomu.
-23 CZ 305799 B6
6. Kombinace protilátky C225 imunospecifické pro EGFR a sloučeniny 1
(1) pro použití při léčbě urychleného nebo metastatického karcinomu močového měchýře, karcinomu slinivky, karcinomu prostaty, nemalobuněčného karcinomu plic, kolorektálního karcinomu nebo karcinomu prsa.
7. Použití protilátky C225 imunospecifické pro EGFR a sloučeniny 1
pro výrobu léčiva pro léčbu karcinomu.
8. Použití podle nároku 7, při kterém je karcinomem urychlený nebo metastatický karcinom močového měchýře, karcinom slinivky, karcinom prostaty, nemalobuněčný karcinom plic, kolorektální karcinom nebo karcinom prsa.
9. Kombinace inhibitoru VEGF vybraného z anti-VEGF protilátky, ZD6474 nebo SU6668, a sloučeniny 1
(1) pro použití jako léčivo.
10. Kombinace inhibitoru VEGF vybraného z anti-VEGF protilátky, ZD6474 nebo SU6668, a sloučeniny 1
-24CZ 305799 B6
pro použití při léčbě karcinomu.
5
11. Použití kombinace inhibitoru VEGF inhibitor vybraného zanti-VEGF protilátky, ZD6474 nebo SU6668, a sloučeniny 1
o OH o (1)
10 pro výrobu léčiva pro léčbu karcinomu.
12. Kombinace capecitabinu a sloučeniny 1
o OH o (1) pro použití jako léčivo.
13. Kombinace capecitabinu a sloučeniny 1
-25CZ 305799 B6
Me
o oh o (1) pro použití při léčbě karcinomu.
14. Použití kombinace capecitabinu a sloučeniny 1
Mc
O OH O (I) pro výrobu léčiva pro léčbu karcinomu.
15. Farmaceutická kompozice pro léčbu karcinomu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu 1
a chemoterapeutickou látku vybranou z cisplatiny, protilátky C225 imunospecifické pro EGFR, inhibitoru VEGF vybraného z anti-VEGF protilátky, ZD6474 nebo SU6668, nebo capecitabinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27580101P | 2001-03-14 | 2001-03-14 | |
| US31639501P | 2001-08-31 | 2001-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032376A3 CZ20032376A3 (cs) | 2004-09-15 |
| CZ305799B6 true CZ305799B6 (cs) | 2016-03-23 |
Family
ID=29254237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2376A CZ305799B6 (cs) | 2001-03-14 | 2002-03-05 | Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7312237B2 (cs) |
| EP (1) | EP1383490B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004529904A (cs) |
| KR (1) | KR20040025904A (cs) |
| CN (1) | CN1496256A (cs) |
| AT (1) | ATE554756T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002248542B9 (cs) |
| BG (1) | BG66289B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0207961B8 (cs) |
| CA (1) | CA2440555A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305799B6 (cs) |
| EE (1) | EE05417B1 (cs) |
| ES (1) | ES2384789T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030831B1 (cs) |
| HU (1) | HU230273B1 (cs) |
| IL (2) | IL157443A0 (cs) |
| IS (1) | IS2882B (cs) |
| MX (1) | MXPA03008135A (cs) |
| NO (1) | NO333972B1 (cs) |
| PL (1) | PL368973A1 (cs) |
| RU (1) | RU2321400C2 (cs) |
| SK (1) | SK11082003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI330530B (cs) |
| WO (1) | WO2002072085A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307123B (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6867305B2 (en) | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| WO1999001124A1 (en) | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| NZ526871A (en) | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| IL156988A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
| TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| CZ2004287A3 (cs) * | 2001-08-31 | 2004-10-13 | Bristol@Myersásquibbácompany | Prostředky a způsoby pro léčení rakoviny |
| US20060089327A1 (en) * | 2002-01-14 | 2006-04-27 | Hohneker John A | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| TW200403994A (en) * | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) * | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| WO2003103712A1 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| AU2003243561A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| US7649006B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| PT1767535E (pt) * | 2002-08-23 | 2010-02-24 | Sloan Kettering Inst Cancer | Síntese de epotilonas, respectivos intermediários, análogos e suas utilizações |
| MXPA05003706A (es) * | 2002-10-09 | 2005-07-01 | Kosan Biosciences Inc | Epo d+5-fu/gemcitabina. |
| GB0305928D0 (en) * | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1663214A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Novartis AG | Cancer treatment with epothilones |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| WO2005089502A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| WO2005089518A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Uch-l1 expression and cancer therapy |
| EP1732549A4 (en) * | 2004-03-18 | 2009-11-11 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| WO2005089515A2 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20070293539A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-12-20 | Lansbury Peter T | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| CA2559221A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies |
| US20050215604A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Combination therapies with epothilones and carboplatin |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| WO2006010585A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Epothilone combinations |
| SI1817013T1 (sl) | 2004-11-18 | 2008-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Peleta z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje iksabepilon |
| US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| JP2008536479A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-11 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法 |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| US7759339B2 (en) | 2005-03-31 | 2010-07-20 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| US20070190544A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-08-16 | Emory University | Methods of screening for resistance to microtuble-targeting drugs |
| CA2647565A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| JP2009536153A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-10-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 癌を処置するための治療剤の組合せ |
| EP2029156A4 (en) * | 2006-05-01 | 2010-07-21 | Univ Southern California | COMBINATION THERAPY FOR CANCER TREATMENT |
| CN101732310B (zh) * | 2006-07-12 | 2011-07-20 | 湖南迪诺制药有限公司 | 埃博霉素b的用途 |
| EP2962731A1 (en) * | 2008-01-08 | 2016-01-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of ipilimumab and paclitaxel for the treatment of cancer |
| WO2009151683A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US20110060005A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-03-10 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US20100331363A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-12-30 | Link Medicine Corporation | Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor |
| US8343996B2 (en) * | 2008-11-13 | 2013-01-01 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| WO2010056901A2 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| CA2799202C (en) | 2010-05-18 | 2016-07-05 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| US8435972B2 (en) * | 2010-09-02 | 2013-05-07 | Emory University | Method for the treatment of central nervous system cancers and compositions related thereto |
| WO2012170384A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| BR112022013685A2 (pt) | 2020-01-10 | 2022-09-06 | R Pharm Us Operating Llc | Composições de ixabepilona |
| TW202326134A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-07-01 | 國立清華大學 | 用於破壞細胞內微管的方法及平台 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002514A2 (en) * | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| WO1999007692A2 (de) * | 1997-08-09 | 1999-02-18 | Schering Aktiengesellschaft | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE19908760A1 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| CZ303168B6 (cs) * | 1998-02-05 | 2012-05-09 | Novartis Ag | Farmaceutický prostredek |
Family Cites Families (152)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4247942A (en) * | 1961-03-01 | 1981-01-27 | Ford Aerospace & Communications Corp. | Jam resistant communication system |
| CH513157A (de) * | 1967-02-27 | 1971-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen |
| US3831013A (en) * | 1973-02-20 | 1974-08-20 | Us Navy | Correlators using shift registers |
| US3900721A (en) * | 1974-02-14 | 1975-08-19 | Us Navy | Serial-access linear transform |
| US4653069A (en) * | 1975-11-06 | 1987-03-24 | General Electric Company | Spread spectrum correlation receiver |
| US4112372A (en) * | 1977-01-11 | 1978-09-05 | Texas Instruments Incorporated | Spread spectrum communication system |
| US4285060A (en) * | 1978-02-28 | 1981-08-18 | Harris Corporation | Spread spectrum code tracking loop |
| US4189677A (en) * | 1978-03-13 | 1980-02-19 | Purdue Research Foundation | Demodulator unit for spread spectrum apparatus utilized in a cellular mobile communication system |
| US4193031A (en) * | 1978-03-13 | 1980-03-11 | Purdue Research Foundation | Method of signal transmission and reception utilizing wideband signals |
| US4222115A (en) * | 1978-03-13 | 1980-09-09 | Purdue Research Foundation | Spread spectrum apparatus for cellular mobile communication systems |
| DE3023375C1 (cs) * | 1980-06-23 | 1987-12-03 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen, De | |
| US4455651A (en) * | 1980-10-20 | 1984-06-19 | Equatorial Communications Company | Satellite communications system and apparatus |
| US4730340A (en) * | 1980-10-31 | 1988-03-08 | Harris Corp. | Programmable time invariant coherent spread symbol correlator |
| US4392232A (en) * | 1981-09-28 | 1983-07-05 | B-Systems, Inc. | Simplified transversal correlator for MSK and MSK related waveforms |
| US4425642A (en) * | 1982-01-08 | 1984-01-10 | Applied Spectrum Technologies, Inc. | Simultaneous transmission of two information signals within a band-limited communications channel |
| US4479226A (en) * | 1982-03-29 | 1984-10-23 | At&T Bell Laboratories | Frequency-hopped single sideband mobile radio system |
| US4563774A (en) * | 1982-10-25 | 1986-01-07 | At&T Bell Laboratories | Address coded communication system |
| US4755983A (en) * | 1983-03-01 | 1988-07-05 | Hazeltine Corporation | Dedicated message matched filter |
| US4512013A (en) * | 1983-04-11 | 1985-04-16 | At&T Bell Laboratories | Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel |
| US4523311A (en) * | 1983-04-11 | 1985-06-11 | At&T Bell Laboratories | Simultaneous transmission of speech and data over an analog channel |
| US4538280A (en) * | 1983-05-05 | 1985-08-27 | E-Systems, Inc. | Coherent spread spectrum pseudonoise tracking loop |
| FR2549663A1 (fr) * | 1983-07-21 | 1985-01-25 | Snecma | Procede et dispositif pour le codage et le decodage d'une emission a large bande |
| GB2144310A (en) * | 1983-08-01 | 1985-02-27 | Philips Electronic Associated | Multiple-access communications system |
| US4649549A (en) * | 1983-08-30 | 1987-03-10 | Sophisticated Signals And Circuits | Apparatus for synchronizing linear PN sequences |
| US4641322A (en) * | 1983-10-18 | 1987-02-03 | Nec Corporation | System for carrying out spread spectrum communication through an electric power line |
| JPS60103834A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Nippo Tsushin Kogyo Kk | 個人呼出通信システム |
| US4660164A (en) * | 1983-12-05 | 1987-04-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Multiplexed digital correlator |
| US4672605A (en) * | 1984-03-20 | 1987-06-09 | Applied Spectrum Technologies, Inc. | Data and voice communications system |
| JPS60220635A (ja) * | 1984-04-17 | 1985-11-05 | Clarion Co Ltd | スペクトラム拡散送受信機 |
| DE3427058A1 (de) * | 1984-07-23 | 1986-02-06 | Standard Elektrik Lorenz Ag, 7000 Stuttgart | Empfaenger fuer bandgespreizte signale |
| US4639914A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-27 | At&T Bell Laboratories | Wireless PBX/LAN system with optimum combining |
| DE3447107A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-06-26 | Philips Patentverwaltung Gmbh, 2000 Hamburg | Verfahren zur nachrichtenuebertragung in einem digitalen funkuebertragungssystem |
| GB2171576B (en) * | 1985-02-04 | 1989-07-12 | Mitel Telecom Ltd | Spread spectrum leaky feeder communication system |
| US4675839A (en) * | 1985-04-10 | 1987-06-23 | Allied Corporation | Receiver for a spread spectrum communication system having a time-multiplexed convolver |
| US4742512A (en) * | 1985-07-19 | 1988-05-03 | Nec Corporation | Multipoint communication system having polling and reservation schemes |
| US4672658A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-09 | At&T Company And At&T Bell Laboratories | Spread spectrum wireless PBX |
| US4647863A (en) * | 1985-11-01 | 1987-03-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Saw transition detector for PSK signals |
| US4718080A (en) * | 1985-12-16 | 1988-01-05 | Serrano Arthur L | Microprocessor controlled interface for cellular system |
| US4703474A (en) * | 1986-02-28 | 1987-10-27 | American Telephone And Telegraph Company, At&T Bell Laboratories | Spread spectrum code-division-multiple-access (SS-CDMA) lightwave communication system |
| FR2595889B1 (fr) * | 1986-03-14 | 1988-05-06 | Havel Christophe | Dispositif de controle de puissance d'emission dans une station emettrice-receptrice de radiocommunication |
| JPS6374330A (ja) * | 1986-09-18 | 1988-04-04 | Sony Corp | 無線通信方法及びそれに用いる通信機 |
| JPS6397033A (ja) * | 1986-10-14 | 1988-04-27 | Kenwood Corp | スペクトラム拡散通信方式における同期パルス発生回路 |
| US4901307A (en) * | 1986-10-17 | 1990-02-13 | Qualcomm, Inc. | Spread spectrum multiple access communication system using satellite or terrestrial repeaters |
| US4759034A (en) * | 1986-12-02 | 1988-07-19 | General Research Of Electronics, Inc. | Multi-step spread spectrum communication apparatus |
| US4775995A (en) * | 1986-12-22 | 1988-10-04 | Motorola, Inc. | Adaptive splatter control |
| US4932037A (en) * | 1987-02-11 | 1990-06-05 | Hillier Technologies Limited Partnership | Remote control system, components and methods |
| JP2624964B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1997-06-25 | キヤノン株式会社 | 無線通信装置 |
| US4799253A (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-17 | Motorola, Inc. | Colocated cellular radiotelephone systems |
| US4899364A (en) * | 1987-07-31 | 1990-02-06 | Clarion Co., Ltd. | Automatic gain control system |
| US4850036A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-18 | American Telephone And Telegraph Company | Radio communication system using synchronous frequency hopping transmissions |
| US4894842A (en) * | 1987-10-15 | 1990-01-16 | The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. | Precorrelation digital spread spectrum receiver |
| US4922506A (en) * | 1988-01-11 | 1990-05-01 | Sicom Corporation | Compensating for distortion in a communication channel |
| US4805208A (en) * | 1988-01-15 | 1989-02-14 | Niravoice, Inc. | Modem compression system for telephone network |
| US4914651A (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-03 | Cellular Data, Inc. | Cellular data system |
| DE68909179T2 (de) * | 1988-11-15 | 1994-03-17 | Sans Jose Vidal | Verschlusselement zur Kontrolle von Ileokolostomie. |
| US4930140A (en) * | 1989-01-13 | 1990-05-29 | Agilis Corporation | Code division multiplex system using selectable length spreading code sequences |
| JPH07120968B2 (ja) * | 1989-02-07 | 1995-12-20 | クラリオン株式会社 | スペクトラム拡散通信装置 |
| JP2718978B2 (ja) * | 1989-03-02 | 1998-02-25 | 株式会社トキメック | データ伝送方式 |
| US4991164A (en) * | 1989-03-23 | 1991-02-05 | Telettra-Telefonia Elettronica E Radio S.P.A. | Automatic transmit power level control in radio links |
| US4993021A (en) * | 1989-03-23 | 1991-02-12 | Telettra-Telefonia Elettronica E Radio Spa | Automatic transmit power level control in radio links |
| JP2769478B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-06-25 | 三菱電機株式会社 | 無線機 |
| JP2720076B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1998-02-25 | 京セラ株式会社 | 直接スペクトラム拡散受信機の自動校正装置 |
| US5016255A (en) * | 1989-08-07 | 1991-05-14 | Omnipoint Data Company, Incorporated | Asymmetric spread spectrum correlator |
| US5022047A (en) * | 1989-08-07 | 1991-06-04 | Omnipoint Data Corporation | Spread spectrum correlator |
| US5016256A (en) * | 1989-10-17 | 1991-05-14 | Stewart Clarence H | Spread spectrum intercept apparatus and method |
| US5257283A (en) * | 1989-11-07 | 1993-10-26 | Qualcomm Incorporated | Spread spectrum transmitter power control method and system |
| US5101501A (en) * | 1989-11-07 | 1992-03-31 | Qualcomm Incorporated | Method and system for providing a soft handoff in communications in a cdma cellular telephone system |
| US5056109A (en) * | 1989-11-07 | 1991-10-08 | Qualcomm, Inc. | Method and apparatus for controlling transmission power in a cdma cellular mobile telephone system |
| US5109390A (en) * | 1989-11-07 | 1992-04-28 | Qualcomm Incorporated | Diversity receiver in a cdma cellular telephone system |
| US5005169A (en) * | 1989-11-16 | 1991-04-02 | Westinghouse Electric Corp. | Frequency division multiplex guardband communication system for sending information over the guardbands |
| US5073900A (en) * | 1990-03-19 | 1991-12-17 | Mallinckrodt Albert J | Integrated cellular communications system |
| JP2748656B2 (ja) * | 1990-06-19 | 1998-05-13 | ソニー株式会社 | 移動無線通信方法 |
| US5103459B1 (en) * | 1990-06-25 | 1999-07-06 | Qualcomm Inc | System and method for generating signal waveforms in a cdma cellular telephone system |
| US5040238A (en) * | 1990-06-29 | 1991-08-13 | Motorola, Inc. | Trunking system communication resource reuse method |
| US5129098A (en) * | 1990-09-24 | 1992-07-07 | Novatel Communication Ltd. | Radio telephone using received signal strength in controlling transmission power |
| US5299226A (en) * | 1990-11-16 | 1994-03-29 | Interdigital Technology Corporation | Adaptive power control for a spread spectrum communications system and method |
| US5093840A (en) * | 1990-11-16 | 1992-03-03 | Scs Mobilecom, Inc. | Adaptive power control for a spread spectrum transmitter |
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5396516A (en) * | 1993-02-22 | 1995-03-07 | Qualcomm Incorporated | Method and system for the dynamic modification of control paremeters in a transmitter power control system |
| US6441026B1 (en) | 1993-11-08 | 2002-08-27 | Aventis Pharma S.A. | Antitumor compositions containing taxane derivatives |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| US5758687A (en) * | 1996-05-13 | 1998-06-02 | Funicello; John C. | Dual arm overhead air supply system |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
| NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
| KR100538095B1 (ko) | 1996-11-18 | 2005-12-21 | 게젤샤프트 퓌어 비오테크놀로기쉐 포르슝 엠베하(게베에프) | 에포틸론 씨, 디, 이 및 에프, 그 제조방법 및 세포증식 억제제와 식물 위생제로서의 이들의 용도 |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6867305B2 (en) * | 1996-12-03 | 2005-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| WO1999001124A1 (en) * | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| ATE221888T1 (de) | 1997-02-25 | 2002-08-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Seitenkettenmodifizierte epothilone |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| DE59805900D1 (de) | 1997-04-18 | 2002-11-14 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| JP2001510189A (ja) | 1997-07-16 | 2001-07-31 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | チアゾール誘導体、その製造法および使用 |
| US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6262096B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| EP1058679B1 (en) | 1998-02-25 | 2005-10-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof |
| US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| WO2000000485A1 (de) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung |
| US6326390B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-12-04 | King Pharmaceuticals Reseach And Development, Inc. | Use of adenosine A3 receptor antagonists to inhibit tumor growth |
| WO2000031247A2 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Kosan Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives |
| CA2352505C (en) | 1998-12-22 | 2009-04-07 | Novartis Ag | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents |
| US6780620B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| AU2593600A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-12 | G.D. Searle & Co. | Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and a matrix metalloproteinase inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US20030191162A1 (en) | 1998-12-31 | 2003-10-09 | Sugen Inc. | 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy |
| KR20010108063A (ko) | 1998-12-31 | 2001-12-07 | 수젠, 인크. | 단백질 인산화 효소의 조절 및 암의 화학적 치료를 위한3-헤테로아릴리데닐-2-인돌리논 화합물 |
| NZ513268A (en) | 1999-02-18 | 2004-05-28 | Schering Ag | 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use |
| JP4598957B2 (ja) | 1999-02-22 | 2010-12-15 | ゲゼルシヤフト・フユア・ビオテヒノロギツシエ・フオルシユング・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・（ゲーベーエフ） | Ｃ−２１変性エポチロン化合物 |
| US6211412B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-04-03 | The University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
| GB9909925D0 (en) | 1999-04-29 | 1999-06-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising anthracycline derivatives |
| AR023792A1 (es) | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
| US6982265B1 (en) * | 1999-05-21 | 2006-01-03 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine inhibitors of kinases |
| JP2003505432A (ja) | 1999-07-23 | 2003-02-12 | グラクソ グループ リミテッド | 抗ｅｐ−ｃａｍ抗体と化学療法剤との組合せ |
| WO2001034133A2 (en) | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Eli Lilly And Company | Oncolytic combinations for the treatment of cancer |
| JP2003535038A (ja) | 1999-12-30 | 2003-11-25 | スージェン・インコーポレーテッド | 蛋白質キナーゼ活性の調節および癌化学療法において用いるための３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノン化合物 |
| US6280395B1 (en) * | 2000-01-19 | 2001-08-28 | Mpr Health Systems, Inc. | System and method for determining muscle dysfunction |
| EP1259490A2 (en) * | 2000-03-01 | 2002-11-27 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| TWI310684B (en) | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| US6589968B2 (en) * | 2001-02-13 | 2003-07-08 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone compounds and methods for making and using the same |
| US6462017B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-08 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing side effects of chemotherapy in cancer patients |
| UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| AR033680A1 (es) | 2000-08-30 | 2004-01-07 | Schering Corp | Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales |
| AU2002234165A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-27 | Tularik, Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| US20020147198A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-10-10 | Guoqing Chen | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| WO2002057217A2 (de) | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur herstellung von acylaminosäuren |
| CA2434566A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-15 | Timothy M. Malloy | Parenteral formulation containing epothilone analogs |
| PT1353668E (pt) | 2001-01-25 | 2008-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Processos de preparação de substâncias farmacêutica contendo substâncias análogas à epotilona para o tratamento de cancro |
| NZ526871A (en) | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| PL363363A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives for the treatment of refractory tumors |
| IL156988A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
| WO2002067941A2 (en) | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Novartis Ag | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
| EP1372650B1 (en) | 2001-03-19 | 2008-11-19 | Novartis AG | Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative |
| EP1387689B1 (en) | 2001-05-03 | 2006-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination of a gelatinase inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof |
| US6680306B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-01-20 | Glycogenesys, Inc. | Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies |
| TWI315982B (en) * | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
| US20060089327A1 (en) | 2002-01-14 | 2006-04-27 | Hohneker John A | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
-
2002
- 2002-03-05 CZ CZ2003-2376A patent/CZ305799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 RU RU2003130377/14A patent/RU2321400C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 CN CNA028065719A patent/CN1496256A/zh active Pending
- 2002-03-05 ES ES02717548T patent/ES2384789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 WO PCT/US2002/006746 patent/WO2002072085A1/en active Application Filing
- 2002-03-05 SK SK1108-2003A patent/SK11082003A3/sk unknown
- 2002-03-05 KR KR10-2003-7011867A patent/KR20040025904A/ko not_active Withdrawn
- 2002-03-05 CA CA002440555A patent/CA2440555A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-05 AU AU2002248542A patent/AU2002248542B9/en not_active Ceased
- 2002-03-05 HR HRP20030831AA patent/HRP20030831B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 US US10/091,061 patent/US7312237B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 EE EEP200300440A patent/EE05417B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 HU HU0400203A patent/HU230273B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 MX MXPA03008135A patent/MXPA03008135A/es active IP Right Grant
- 2002-03-05 EP EP02717548A patent/EP1383490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-05 AT AT02717548T patent/ATE554756T1/de active
- 2002-03-05 JP JP2002571044A patent/JP2004529904A/ja active Pending
- 2002-03-05 IL IL15744302A patent/IL157443A0/xx unknown
- 2002-03-05 BR BR0207961-5 patent/BRPI0207961B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 PL PL02368973A patent/PL368973A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-08 TW TW091104423A patent/TWI330530B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-18 IL IL157443A patent/IL157443A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-28 BG BG108137A patent/BG66289B1/en unknown
- 2003-09-11 ZA ZA2003/07123A patent/ZA200307123B/en unknown
- 2003-09-12 IS IS6950A patent/IS2882B/is unknown
- 2003-09-12 NO NO20034056A patent/NO333972B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 US US10/850,072 patent/US8569347B2/en active Active
- 2004-12-10 US US11/009,579 patent/US20050159461A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-23 US US12/508,100 patent/US8598215B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-10-18 US US12/906,511 patent/US20110033457A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999002514A2 (en) * | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| WO1999007692A2 (de) * | 1997-08-09 | 1999-02-18 | Schering Aktiengesellschaft | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| CZ303168B6 (cs) * | 1998-02-05 | 2012-05-09 | Novartis Ag | Farmaceutický prostredek |
| DE19908760A1 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305799B6 (cs) | Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí | |
| AU2018262891B2 (en) | Combination therapy | |
| RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| Riely et al. | A phase 2 study of TZT-1027, administered weekly to patients with advanced non-small cell lung cancer following treatment with platinum-based chemotherapy | |
| US12102613B2 (en) | Compositions, methods, systems and/or kits for preventing and/or treating neoplasms | |
| KR20010075348A (ko) | 아세틸디날린과 겜시타빈, 카페시타빈 또는 시스플라틴을함께 사용하는 항암 화학요법 | |
| US12336992B2 (en) | PAC-1 combination therapy | |
| Enzinger et al. | A phase II trial of irinotecan in patients with previously untreated advanced esophageal and gastric adenocarcinoma | |
| JP2016528217A (ja) | 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療 | |
| BR112021011699A2 (pt) | Terapia de combinação com um inibidor de raf e um inibidor de cdk4/6 para uso no tratamento contra câncer | |
| JP2019508433A (ja) | Ｌｉｖ１−ａｄｃ及び化学療法剤を用いた併用療法 | |
| US20040072882A1 (en) | Methods to administer epothilone D | |
| Mross et al. | Clinical phase I study with one-hour paclitaxel infusion | |
| KR20030015829A (ko) | 배합 화학요법 | |
| RU2818453C2 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| JP6243850B2 (ja) | 抗がん剤による末梢神経障害の予防、治療、または軽減剤 | |
| JP2014513698A (ja) | がん治療保護のためのヒ素の使用 | |
| HK1060843B (en) | Combination of an epothilone analog and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases | |
| Zarogoulidis et al. | Topotecan–carboplatin–etoposide combination as 1st line treatment in patients with small cell lung cancer | |
| EP4452275A1 (en) | Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers | |
| EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| BR112019022511B1 (pt) | Combinação e composição farmacêuticas, seus usos, e kit | |
| Egerton | Ixabepilone Treatment Schedules in Advanced Breast Cancer | |
| Egerton | Ixabepilone Treatment Schedules in Advanced Breast Cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160305 |