KR20040025904A - 증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용 - Google Patents

증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용 Download PDF

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Abstract

증식성 질환의 치료 및 예방에 유용한 조성물 및 방법이 개시되어 있다

Description

증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및 화학치료제의 병용 {COMBINATION OF EPOTHILONE ANALOGS AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2001년 3월 14일에 출원된 가출원 일련번호 60/275,801호 및 2001년 8월 31일에 출원된 가출원 일련번호 60/316,395호의 우선권을 주장하며, 각 출원의 전문을 본원에 참고문헌으로 인용한다.
본 명세서에서 지칭되는 각 문헌 및 공개된 특허 문서의 내용은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
국립 암 협회(National Cancer Institute)는 미국에서만 일생을 통하여 3 명 중 1명이 암에 걸린다고 추정해왔다. 또한, 암에 걸린 사람들의 대략 50% 내지 60%가 결국에는 그 질환으로 죽게 된다. 이 질환의 광범위한 발생은 악성종양의 치료를 위한 개선된 항암 요법의 필요성을 강조하고 있다.
현재, 광범위의 다양한 암이 관찰됨에 따라, 체내에서 암을 파괴하기 위한 수많은 항암제들이 개발되어 왔다. 이들 화합물들은 정상적인 건강한 세포는 그대로 두면서 악성종양 세포를 파괴하거나 또는 그렇지 않으면, 악성종양 세포의 성장을 억제하기 위하여 암 환자에게 투여된다. 항암제는 그들의 작용 기전을 기준하여 분류되어 왔다.
화학치료제의 한 타입은 금속 배위 착물로 지칭된다. 이 타입의 화학치료제가 세포의 핵 내에서 지배적으로 DNA 가닥 사이의 가교를 형성시킴으로써 세포의 복제를 방지한다고 믿고 있다. 결과적으로, 우선 종양 성장을 억제시킨 후에 이를 역전시킨다. 화학치료제의 또다른 타입은 알킬화제로 지칭된다. 이들 화합물들은 분열하는 암 세포의 DNA 사이에 외래 조성물 또는 분자를 삽입시킴으로써 기능한다. 이들 외래 성분으로 인하여, 암 세포의 정상 기능이 방해받게 되고, 증식이 예방된다. 화학치료제의 또다른 타입은 항신생물제이다. 이 타입의 약제는 암 세포의 성장 및 번식을 예방하고, 죽이거나 또는 차단한다. 또다른 타입의 항암제는 비스테로이드계 아로마타제 억제제, 이관능성 알킬화제 등을 포함한다.
파크리탁셀은 튜불린 중합을 촉진하고, 어쩌면 세포 분열 중의 유사분열 정지를 촉진할 수 있는 항미세관제의 주요 군 중 하나를 나타낸다. 탁솔 7(파크리탁셀)은 우수한 생체내 항종양 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 유방, 난소 및 폐암을 포함하는 다양한 암의 치료에 사용되어 왔다. 불행하게도, 많은 종양들은 파크리탁셀에 대한 내성을 발현시킨다.
본 발명자들은 특정의 통상적인 화학치료제들과 병용되는 경우에 상승적으로 작용하는 에포틸론 유사체를 발견하였다. 본 발명의 목적은 증식성 질환의 치료를 위하여 에포틸론 유사체를 다른 항신생물제와 병용하는, 효능 있는 화학치료적 병용 요법을 제공하는 것이다.
본 발명은 종양학 분야 및 개선된 화학치료 요법에 관한 것이다.
도 1은 종양학적으로 다양한 세포 분석시험에서 화합물 1의 세포독성 스펙트럼 대 종양 세포주 패널을 나타낸다. 오른 쪽의 막대 그래프는 좌측 목록의 세포주(위에서 아래까지)의 IC50값을 도시한 것이다.
도 2는 7.5 nm의 화합물 1의 존재 하에서 HCT116 세포 배양으로 유도되는 유사분열 차단 시간 과정을 나타낸 것이다.
도 3A 및 3B는 화합물 2 및 화합물 1을 사용하여 병용 화학치료를 행한 경우의 상승작용을 나타낸 그래프 쌍이다. 상승작용은 화합물 1 및 화합물 2의 농도 범위에서 나타났으며, 병용하여 사용되는 각 약제의 특정 농도에 대하여 의존적이지는 않았다. 화합물 2의 경우, 0.33 uM(도면 3A) 및 0. 11 uM(도면 3B)의 농도모두가 화합물 1의 다양한 농도에서 상승 상호작용을 나타내었다. 이들 실험에서, 화합물 1로 먼저 20 시간 동안 치료하고, 이어서 화합물 2로 20 시간동안 치료하였다.
도 4는 scPat-7 인간 난소암 암종 모델에 대한 화합물 1 및 파크리탁셀의 항종양 활성을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 Pat-7 인간 난소암종 모델에서 화합물 1을 경구 투여한 경우 및 파크리탁셀을 정맥내 투여한 경우의 상당한 항종양 활성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 A2780 인간 난소암 모델에서 화합물 1의 항종양 활성의 치료 스케쥴에 대한 의존성을 나타내는 그래프이다.
도 7은 무흉선 마우스에서 성장한 다중내약성 인간 종양을 이종이식(HCTVM46 인간 결장암종)한 후에 화합물 2 및 화합물 1을 사용하여 병용 화학치료를 행한 경우의 생체내 치료적 상승작용을 나타내는 그래프이다. 화합물 2를 복강내로 투여하기 24 시간 전에 화합물 1을 정맥내로 투여하였다. 도시된 데이타는 최대 허용 요법이다: 화합물 1 단독(15 mg/kg, q4dx3), 화합물 2 단독(400 mg/kg, q4dx3), 병용(화합물 1 6 mg/kg에 이어서 화합물 2 400 mg/kg 투여).
도 8은 무흉선 마우스에서 성장한 다중내약성 인간 종양을 이종이식 (HCTVM46 인간 결장암종)한 경우에서, 화합물 1 및 화합물 2를 생체내 병용하였을 때의 스케쥴 의존성을 나타낸다. 상기의 다른 기록된 스케쥴과는 대조적으로, 화합물 1 투여의 하루 전에 화합물 2를 투여한 경우는 치료적 상승작용을 일으키지 못했다. 도시된 데이타는 최대 허용 요법이다: 화합물 1 단독(10 mg/kg, 정맥내,q4dx3), 화합물 2 단독(400 mg/kg, 복강내, q4dx3), 병용(화합물 2 300 mg/kg에 이어 화합물 1 10 mg/kg 투여).
발명의 요약
본 발명은 (1) 하나 이상의 항증식제 및 (2) 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 수화물, 용매화물 또는 그의 기하학적, 광학 및 입체이성체의 상승적, 치료적 유효량을 필요로 하는 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 포함하는 증식성 질환의 상승 치료 방법을 제공한다.
상기 식 중,
Q는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로,
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 O 또는 NR15이고;
X는 O 또는 H, H이고;
Y는 O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NHOR19; H, NR20R21; H, H; 및
CHR22로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기서, OR17, OR17은 시클릭 케탈일 수 있음);
Z1및 Z2는 CH2, O, NR23, S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Z1및 Z2중 하나만이 헤테로원자일 수 있고;
B1및 B2는 OR24, OCOR25및 O-C(=O)-NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, B1이 H이고 Y가 OH, H일 때, 6원 고리 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있으며;
D는 NR28R29, NR30COR31및 포화 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26및 R27은 H, 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우에는 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4가 알킬인 경우에는 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있으며;
R9, R10, R16, R17, R24, R25및 R31은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8, R11, R12, R28, R30, R32및 R33은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R23및 R29는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로, R32C=O, R33SO2, 히드록시, O-알킬 또는 0-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W 및 X 모두가 0이고, R1, R2및 R7이 H이고, R3, R4및 R6이 메틸이고, R8이 H 또는 메틸이고, Z1및 Z2가 CH2이고, G가 1-메틸-2-(치환-4-티아졸릴)에테닐이고, Q가 앞서 정의한 바와 같은 화합물은 제외된다.
화학식 II는 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용되기에 적절한 에포틸론의 또다른 예를 제공한다.
상기 식 중,
P-Q는 C, C 이중 결합 또는 에폭시드이고;
G는
이고;
R은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
이고;
G1은 H, 할로겐, CN, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G3는 0, S 및 NZ1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G4는 H, 알킬, 치환된 알킬, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4S02및 임의적으로 치환된글리코실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G5는 할로겐, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z1)3 +및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G6은 H, 알킬, 치환된 알킬, CF3, OZ5, SZ5및 NZ5Z6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G7은 CZ7또는 N이고;
G8은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OZ10, SZ10, NZ10Z11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G9은 O, S, -NH-NH- 및 -N=N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G10은 N 또는 CZ12이고;
G11은 H2N, 치환된 H2N, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1, Z6, Z9및 Z11은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3, Z5, Z8및 Z10은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z7은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OZ8, SZ8및 NZ8Z9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
Z12는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이
인 경우, G1, G2, G3및 G4는 동시에
G1및 G2= H, G3= O 및 G4= H 또는 Z2C= O(여기서, Z2= 알킬기임)일 수 없다.
본 발명의 바람직한 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa이다.
상기 식 중,
P-Q는 C, C 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
G3는 0 원자, S 원자 또는 NZ1기(여기서, Z1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이고, 및
G4는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, OZ2기, NZ2Z3기, Z2C=O기, Z4SO2기(여기서, Z2는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 헤테로시클릭기이고, Z3은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고 및 Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기임) 또는 임의적으로 치환된 글리코실기이고,
단, G1, G2, G3및 G4는 동시에
G1및 G2= H 원자, G3= O 원자 및 G4= H 원자 또는 Z2C= O(여기서, Z2= 알킬기임)일 수 없다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온(화합물 4) 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 방법에서 사용되기에 적절한 항증식제는 제한 없이, 알킬화제(제한 없이 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함함): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드(시톡산(등록상표)), 이포스파미드, 멜파란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드; 항대사물질(제한 없이, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아민아제 억제제를 포함함), 메토트랙세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-멀캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 젬시타빈; 생약 및 그들의 유도체(예를 들면, 빈카 알카로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파크리탁셀(파크리탁셀은 탁솔(등록상표)로서 상업적으로 입수가능함), 미트라마이신, 데옥시코-포마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드; 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록사핀, 시클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤옥사핀 및 방사선을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 항증식제, 및 화학식 I 및(또는) II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암의 상승 치료를 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 항증식제는 화학식 I 및(또는) II의 화합물과 동시에 또는 그 투여 전 또는 후에 투여된다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라, 증식성 질환의 치료 및 예방을 위하여, 에포틸론 유사체와 하나 이상의 추가적인 항신생물제들을 상승적으로 병용하여 스케쥴화한 투여 방법이 제공된다.
에포틸론은 탁솔의 생물학적 효과를 모방한 것이며(문헌[Bollag 등, Cancer Research 55: 2325-2333(1995)] 참조), 경쟁 연구에서는, 미세관에 결합하는 탁솔의 경쟁 억제제로서 작용한다. 그러나, 에포틸론은 다중 내약성 세포주에 대한 효능의 감소를 탁솔보다 훨씬 적게 나타낸다는 점에서 탁솔에 비해 상당한 이점을 가진다(문헌[Bollag 등(1995)] 참조). 또한, 에포틸론은 P-당단백질에 의한 세포로부터의 유효 배출이 탁솔보다 상당히 적다(문헌[Gerth 등(1996)] 참조).
따라서, 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화학치료 방법은 화학식 I 및(또는) II의 에포틸론 유사체와 다른 항암제와의 병용 투여를 포함한다. 본 명세서에서 개시되는 에포틸론 유사체는 하나 이상의 다른 항암제(들)와 병용되는 경우에 우수한 세포독성 활성을 나타낸다.
본 발명의 방법에서 사용되기에 바람직한 에포틸론 유사체는 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
상기 식 중,
Q는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로,
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1및 Z2는 CH2, O, NR23, S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Z1및 Z2중 하나만이 헤테로원자일 수 있고;
B1및 B2는 OR24, OCOR25및 O-C(=O)-NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, B1이 H이고 Y가 OH, H일 때, 6원 고리 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있으며;
D는 NR28R29, NR30COR31및 포화 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26및 R27은 H, 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우에는 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4가 알킬인 경우에는 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있으며;
R9, R10, R16, R17, R24, R25및 R31은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8, R11, R12, R28, R30, R32및 R33은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R15, R23및 R29는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로, R32C=O, R33SO2, 히드록시, O-알킬 또는 0-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단, W 및 X 모두가 0이고, R1, R2및 R7이 H이고, R3, R4및 R6이 메틸이고,R8이 H 또는 메틸이고, Z1및 Z2가 CH2이고, G가 1-메틸-2-(치환-4-티아졸릴)에테닐이고, Q가 앞서 정의한 바와 같은 화합물은 제외된다.
본 발명에서 사용되는 또다른 바람직한 에포틸론은 화학식 II의 화합물이다.
<화학식 II>
상기 식 중,
P-Q는 C, C 이중 결합 또는 에폭시드이고;
G는
이고;
R은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
이고;
G1은 H, 할로겐, CN, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G2는 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G3는 0, S 및 NZ1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G4는 H, 알킬, 치환된 알킬, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4S02및 임의적으로 치환된 글리코실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G5는 할로겐, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z1)3 +및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G6은 H, 알킬, 치환된 알킬, CF3, OZ5, SZ5및 NZ5Z6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G7은 CZ7또는 N이고;
G8은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OZ10, SZ10, NZ10Z11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G9은 O, S, -NH-NH- 및 -N=N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G10은 N 또는 CZ12이고;
G11은 H2N, 치환된 H2N, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1, Z6, Z9및 Z11은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3, Z5, Z8및 Z10은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z7은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OZ8, SZ8및 NZ8Z9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
Z12는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1이
인 경우, G1, G2, G3및 G4는 동시에
G1및 G2= H, G3= O 및 G4= H 또는 Z2C= O(여기서, Z2= 알킬기임)일 수 없다.
본 발명의 바람직한 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa이다.
<화학식 IIa>
상기 식 중,
P-Q는 C, C 이중 결합 또는 에폭시드이고,
R은 H 원자 또는 메틸기이고,
G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
G3는 0 원자, S 원자 또는 NZ1기(여기서, Z1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이고, 및
G4는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, OZ2기, NZ2Z3기, Z2C=O기, Z4SO2기(여기서, Z2는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 헤테로시클릭기이고, Z3은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고 및 Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기임) 또는 임의적으로 치환된 글리코실기이고,
단, G1, G2, G3및 G4는 동시에
G1및 G2= H 원자, G3= O 원자 및 G4= H 원자 또는 Z2C= O(여기서, Z2= 알킬기임)일 수 없다.
추가의 바람직한 화학식 II의 화합물은 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온(화합물 4) 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 바람직한 화합물(화합물 4)은 하기 화학식을 갖는다:
바람직한 화학식 I의 화합물은 [1S 1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온(화합물 1) 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 이 바람직한 화합물(화합물 1)은 하기 화학식을 갖는다:
본 발명의 화합물을 설명함에 있어서, 어구 "저급 알킬" 또는 "저급 알크"(다른 기의 일부일 때)는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 비치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아랄킬"은 저급 알킬기를 통하여 직접적으로 결합된 아릴기를 나타낸다. 바람직한 아랄킬기는 벤질이다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 본 명세서에 예시된 아릴은 페닐, 나프틸 및 비페닐 기이다.
용어 "헤테로시클로"는 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계인 완전 포화 또는 비포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 지칭한다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소, 산소 및 황(질소 및 황 헤테로원자도 또한 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자도 또한 임의적으로 4원화(quaternized)될 수 있음)으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로시클로기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클로기는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 테트라히드로티오피라닐술폰, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥소란, 테트라히드로-l,l-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 등을 포함한다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클로기는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹사리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예를 들면, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예를 들면, 3,4-디히드로-4-옥소퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등을 포함한다.
하나의 기가 임의적으로 치환된 것으로 지칭되는 경우, 이는 F, C1, Br, I, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 저급 알카노일, 아릴옥시, 저급 알카노일옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택된 두개의 아미노 치환체로 이치환된 아민, 저급 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환된 저급 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아랄킬아노일아미노, 티올, 저급 알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 저급 알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 술폰아미드(예를 들면, SO2NH2), 치환된 술폰아미드, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀(예를 들면, CONH2), 치환된 카르바밀(예를 들면, CONH-저급 알킬, CONH-아릴, CONH-아랄킬 또는 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택된 두 치환체가 질소상에 있는 경우), 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로(예를 들면, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등)와 같은 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 앞서 나열된 데에서 치환체가 추가 치환되는 경우, F, Cl, Br, I, 임의적으로 치환된 저급 알킬, 히드록시, 임의적으로 치환된 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 아랄킬로 치환될 것이다.
본 발명의 화학식 I 및 II 화합물의 혼합물 형태 또는 순수 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의 모든 입체이성체가 포함된다. 화학식 I의 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다. 매우 구체적으로, 화학식 I 및 II의 정의에는 특이적 활성을 가진 단리된 광학 이성체 및 라세미 형태가 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용되기에 특히 바람직한 에포틸론 유사체는 화합물 1인 [1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이다. 또다른 바람직한 에포틸론은 화합물 4인 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이다.
본 발명의 예시적인 에포틸론 유사체인 화합물 1은 반합성 에포틸론 유사체이고, 파크리탁셀과 유사한 작용 방식을 갖는다(즉, 미세관 안정화). 그러나, 증상 발현 전 약리학적 연구에서 화합물 1은 몇가지 중요한 측면에서 파크리탁셀에 비하여 상당한 개선을 나타내었다. 화합물 1은 파크리탁셀 민감성(A2780, HCT116 및 LS174T)에 대하여 매우 인상적이고 넓은 스펙트럼의 항종양 활성을 나타낼 뿐만아니라, 보다 중요한, 파크리탁셀-내성 인간 결장 종양(HCT116/VM46), 난소암종(Pat-7 및 A2780Tax) 및 유방암종(Pat-21) 모델에 대해서도 매우 인상적이고 넓은 스펙트럼의 항종양 활성을 나타낸다. 화합물 1은 경구적 효능, 즉 경구 투여 후 생성되는 항종양 활성이 약물의 비경구 투여에 의해 생성되는 활성과 동등하다. 이 증상 발현 전 효능 데이타는 화합물 1이 탁솔(등록상표)의 비민감성 및 민감성 질환 타입에서 개선된 임상 효능을 나타냄을 보여주고 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I 및(또는) II의 화합물은 하나 이상의 항신생물제와 함께 투여된다.
본 발명에 사용된 어구 "항신생물제"는 "화학치료제" 및(또는) "항증식제"와 동일한 의미를 나타내고, 암 또는 과증식성 세포가 증식하는 것을 방지하는 화합물들을 지칭한다. 항증식제는 (1) 세포의 DNA 복제 능력을 손상시키고, (2) 세포사 및(또는) 암 세포의 세포자멸사를 유도함으로써 암 세포의 증식을 방지한다.
항증식성 세포독성제로 사용될 수 있는 화합물들의 군은 하기하는 것을 포함한다:
알킬화제(제한 없이, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함): 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드(시톡산(등록상표)), 이포스파미드, 멜파란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌 멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드.
항대사물질(제한 없이, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아민아제 억제제 포함): 메토트랙세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-멀캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 젬시타빈.
생약 및 그들의 유도체(예를 들면, 빈카 알카로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포킨 및 에피포도필로톡신): 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파크리탁셀(파크리탁셀은 탁솔(등록상표)로서 상업적으로 입수가능함), 미트라마이신, 데옥시코-포마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드.
다른 항증식성 세포독성제들은 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 레록사핀, 시클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤옥사핀이다.
어구 "방사선 요법"은 광선과 같은 외용원으로부터 또는 소량의 방사능원의 이식에 의하여 전달되는 감마선 또는 X선을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
미세관 침범제(affecting agent)는 세포의 유사분열을 방해하며, 그들의 항증식성 세포독성 활성에 대해서는 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 미세관 침범제는 알로콜히친(NSC 406042), 할리콘드린 B(NSC 609395), 콜히친(NSC 757), 콜히친 유도체(예를 들면, NSC 33410), 돌라스타틴 10(NSC 376128), 마이탄신(NSC 153858), 리조신(NSC 332598), 파크리탁셀(탁솔(등록상표), NSC 125973), 탁솔(등록상표) 유도체(예를 들면, 유도체(예를 들면, NSC 608832), 티오콜히친 NSC 361792), 트리틸 시스테인(NSC 83265), 빈블라스틴 술페이트(NSC 49842), 빈크리스틴 술페이트(NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데속시에포틸론 A, 데속시에포틸론 B, [1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온(2001년 7월 17일 등록된 US 특허 제 6,262,094호에 개시되어 있음), [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사바이시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온(2000년 2월 17일 출원된 USSN 09/506,481 및 본 명세서의 실시예 7 및 8에 개시되어 있음) 및 그들의 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 천연 및 합성 에포틸론; 및 다른 미세관 분열제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 항신생물제는 디스코데르몰리드(문헌[Service,(1996) Science, 274: 2009] 참조) 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 등을 포함한다. 또한, 이러한 약제들의 예는 과학 및 특허 문헌에 기술되어 있으며, 예를 들면, 문헌[Bulinski(1997) J. Cell Sci. 110: 3055 3064; Panda(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt(1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou(1997) Nature 387: 268272; Vasquez(1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda(1996) J. Biol. Chem 271: 29807-29812]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화학치료 방법과 함께 또는 치료 전에 세포의 이상 증식을 정지시키는 것이 바람직한 경우에는, 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체 포함)(17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 흘로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 루프로리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스)를 또한 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학치료 방법과 병용하여 사용하기에 적절한 것으로 메트릭스 금속단백분해효소 억제제와 같은 항혈관신생제 및 항-VEGF 항체와 같은 다른 VEGF 억제제 및 ZD6474 및 SU6668과 같은 소분자가 또한 포함된다. 또한, 제네테크(Genetech)로부터의 항-Her2 항체도 사용될 수 있다. 적절한 EGFR 억제제는 EKB569(비가역성 억제제)이다. 또한, EGFR에 면역특이적인 임클론(Imclone) 항체 C225 및 src 억제제가 포함된다.
또한, 항증식성 세포성색전제로서 사용되기에 적절한 것은 안드로겐 의존성 암종을 비증식성으로 만드는 카소덱스(등록상표)이다. 세포성색전제의 또다른 예로는 에스트로겐 의존성 유방암의 증식 또는 성장을 억제하는 항에스트로겐 타모시펜이 있다. 세포 증식 신호 전달의 억제제가 세포성색전제이다. 예로는 표피 성장인자 억제제, Her-2 억제제, MEK-1 키나아제 억제제, MAPK 키나아제 억제제, PI3 억제제, Src 키나아제 억제제 및 PDGF 억제제가 있다.
언급한 바와 같이, 특정 항증식제들은 항혈관신생 및 항혈관제이고, 고형 종양으로 가는 혈류를 방해함으로써 암세포에게서 영양원을 빼앗아 암 세포를 억제한다.
또한, 안드로겐 의존성 암종을 비증식성으로 만드는 거세도 사용될 수 있다. 외과적 혈류 교란 이외의 수단으로서 기아는 또다른 예의 세포성색전제이다. 특히 바람직한 항혈관 세포성색전제 군은 콤브레타스타틴이다. 다른 예시적인 세포성색전제는 MET 키나아제 억제제, MAP 키나아제 억제제, 비수용체 및 수용체 타이로신 키나아제 억제제, 인테그린 신호전달 억제제 및 인슐린유사 성장인자 수용체 억제제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암의 상승 치료 방법을 제공한다:
방광(가속성 및 전이성 방광암 포함), 유방, 결장(결장직장암 포함), 신장, 간, 폐(소세포 및 비소세포 폐암 및 폐샘암종 포함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 림프계, 직장, 후두, 췌장(외분비 췌장성암종 포함), 식도, 위, 담 방광, 자궁경부, 갑상선 및 피부(편평세포암종 포함)암을 포함하는 암종;
백혈병, 급성 임파구 백혈병, 급성 임파모구 백혈병, B-세포 임파종, T-세포 임파종, 호지킨(Hodgkins) 임파종, 비호지킨 임파종, 털세포 임파종, 조직구 임파종 및 버키트 임파종을 포함하는 림프 계통의 조혈성 종양;
급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군, 골수 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈성 종양;
성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양;
섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 중간엽 근원 종양; 및
한흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 소포암 및 기형암종을 포함하는 다른 종양.
가장 바람직하게는, 본 발명은 방광의 가속성 또는 전이성 암, 췌장암, 전립선 암, 비소세포 폐암, 결장직장 암 및 유방암을 치료하는 데에 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 암성 종양의 상승 치료 방법이 제공된다. 유리하게도, 본 발명의 상승 방법은 포유류 숙주에서 종양의 발현을 감소시키거나, 종양 부하를 감소시키거나 또는 종양의 퇴행을 유발한다.
대부분의 이들 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 그들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다.
예를 들면, 많은 화학치료제의 투여는 문헌["Physicians'Desk Reference" (PDR), 예를 들면, 1996년판(Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA)]에 기술되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 방법에 사용되기에 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기를 포함한다:
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13,16-헥사메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시 -5,5,7,9,16-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[2S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-6,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시 -5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9,13헥사메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-11-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-ll-아자-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
[1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시 5,5,7,9,13-펜타메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; 및
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-히드록시메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온; 및
그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물.
본 발명의 방법에서 사용되기에 바람직한 화학식 II의 화합물은 하기를 포함한다:
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10, 12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-l-메틸-에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-l-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(펜타노일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(나프톡실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-[[(2-메톡시에톡시)아세틸옥시]메틸]-1-메틸-4-티아졸릴]에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(N프로피오닐아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(3-아세틸2,3-디히드로-2-메틸렌-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, N-옥시드;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-(페녹시메틸)-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(에틸티오)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(에톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2,3,4,6테트라아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(2',3',4',6'-테트라아세틸-베타-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(6'-아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(브로모메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(5-브로모-2-메틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10, 12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-l-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(lH-이미다졸-l-일메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-에테닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시이미노)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-[2-[[(페닐메틸)이미노]메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-옥시라닐-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(2-요오도에테닐)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-에티닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16 -펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[비스(2-메톡시에틸)아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산;
[lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 메틸 에스테르
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매 및 수화물.
화학식 I의 화합물은 WO/9902514에 기술된 과정에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 II 화합물은 US 특허 제 6,262,094호에 기술된 과정에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염 형태들에서 유용하다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 실질적으로 비독성이고, 원하는 약동학적 성질, 기호성, 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 제공하는, 제약 화학자에게 자명한 그의 염 형태를 치칭한다. 본래 더욱 실용적이고 선택에 있어서도 중요한 다른 인자는 원료의 비용, 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 흡습성 및 생성되는 원료 의약품의 흐름성이다. 통상적으로, 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 활성 성분 또는 그들의 제약상 허용되는 염으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되기에 적절한 화학식 I 및 II의 화합물의 제약상 허용되는 염은 염화수소, 히드록시메탄 술폰산, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 술팜산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 팜산, 술파닐산, 2-아세트옥시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세톤산과 같은 다양한 유기 및 무기산으로 형성되는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 예를 들면, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등과 같은 다양한 다른 제약상 허용되는염을 포함한다. 4차 암모늄 이온과 같은 양이온은 음이온성 잔기에 대한 제약상 허용되는 반대이온으로 고려된다.
화학식 I 및 II 화합물의 바람직한 염은 히드로클로라이드염, 메탄술폰산염 및 트리플루오로아세트산염을 포함한다. 또한, 화학식 I 및(또는) II 화합물의 제약상 허용되는 염은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속; 디시클로헥실아민, 트리부틸아민 및 피리딘과 같은 유기 염기; 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산으로 형성될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 적절한 용매 또는 용매 병용물 중에서 유리 염기 또는 산을 화학량적 양 또는 과량의 원하는 염형성 무기 또는 유기산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 없이 또는 함께, 본 발명의 병용물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암 치료에 유용한 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 상승적인 제약 조성물은 항증식제(들), 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본 방법은 화학식 I 및(또는) 화학식 II 화합물과 병용하여 신생물제를 사용할 것을 필요로한다. 본 발명의 조성물은 백반, 안정화제, 항균제, 완충제, 착색제, 향미제, 보조약 등과 같은 하나 이상의 제약상 허용되는 추가 성분(들)을 추가로 포함할 수 있다. 항신생물제, 화학식 I, 화학식 II 화합물 및 본 발명의 조성물은 경구로 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여 경로를 포함하는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 사용을 위해, 항신생물제, 화학식 I 및(또는) 화학식 II 화합물 및 본 발명의 조성물은 예를 들면, 정제 또는 캡슐, 분말, 분산성 과립 또는 카세의 형태로 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 젖당, 옥수수 녹말, 탄산마그네슘, 탈크 및 당을 포함하고, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위한 유용한 담체는 젖당, 옥수수 녹말, 탄산마그네슘, 탈크 및 당을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액이 사용되는 경우에는 유화제 및(또는) 현탁제가 통상적으로 첨가된다.
또한, 감미제 및(또는) 향미제가 경구용 조성물에 첨가될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 위하여, 활성 성분(들)의 멸균 용액이 대개 사용되며, 용액의 pH는 적절하게 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내 사용을 위하여, 제제가 등장이 되게 하기 위하여 용질(들)의 총 농도가 조절되어야 한다.
본 발명에 따라 좌약을 제조하기 위하여, 코코아 버터 또는 지방산 글리세리드의 혼합물과 같은 저용융 왁스를 우선 용융시키고, 예를 들면 교반에 의하여, 활성 성분을 왁스 내에서 균일하게 분산시킨다. 그 다음, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고, 이로써 고화시킨다.
액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 이러한 제제의 예로는 비경구 주사용 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액이 있다. 또한, 액체 제제는 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입용으로 적절한 에어로졸 제제는 불활성 압축기체와 같은 제약상 허용되는 담체와 병용할 수 있는 용액 및 분말 형태의 고형물을 포함할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 제제로 전환되는 고형물 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다.
또한, 본 명세서에 기술된 항신생물제 뿐만 아니라 화학식 I 및 II의 화합물도 경피로 전달될 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및(또는) 에멀션의 형태일 수 있고, 이 목적으로 당업계에서 통상적인 메트릭스 또는 저장 타입의 경피 패치에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 병용물은 치료되어야 할 상태에 대하여 그들의 특별한 유용성으로 인해 선택된 다른 공지된 요법들과 협동하여 사용될 수 있다.
고정 투여량으로 제제화되는 경우, 본 발명의 병용 조성물의 활성 성분은 하기 기술된 투여량 범위 내에서 사용된다. 별법으로, 항종양성 및 화학식 I 및 화학식 II 화합물은 하기 기술된 투여량 범위 내에서 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 항신생물제는 하기 기술된 투여량 범위 내에서 화학식 I의 화합물의 투여 후에 또는 동시에 하기 기술된 투여량 범위 내에서 투여된다.
표 1은 본 발명의 방법에서 사용되기에 바람직한 화학치료적 병용물 및 예시적인 투여량을 나타낸다. "화학식 I의 화합물"로 표현되는 경우에는 본 명세서에 나타낸 화학식 I 또는 화학식 II의 임의의 이형들이 화학치료 병용물에 사용되는 것으로 고려한다. 바람직하게는, 화합물 1 또는 화합물 4가 사용된다.
화학치료 병용물 투여량 ㎎/㎡(투여단위 당)
화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 시스플라틴 5-150 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 카르보플라틴 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 방사선 200-8000 cGy화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ CPT-11 5-400 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 파크리탁셀 40-250 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 파크리탁셀 40-250 ㎎/㎡+ 카르보플라틴 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 5FU 및 임의적으로 5-5000 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 파크리탁셀 40-250 ㎎/㎡+ 카르보플라틴 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 5FU 및 임의적으로 5-5000 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 에포틸론 1-500 ㎎/㎡
화학치료 병용물 투여량 ㎎/㎡(투여단위 당)
화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 젬시타빈 100-3000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ UFT 및 임의적으로 50-800 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 젬시타빈 100-3000 ㎎/㎡+ 시스플라틴 5-150 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ UFT 50-800 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 시스플라틴 5-150 ㎎/㎡+ 파크리탁셀 40-250 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 시스플라틴 5-150 ㎎/㎡+ 5FU 5-5000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 옥살리플라틴 5-200 ㎎/㎡+ CPT-11 4-400 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 5FU 5-5000 ㎎/㎡+ CPT-11 및 임의적으로 4-400 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 5FU 5-5000 ㎎/㎡+ 방사선 200-8000 cGy화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 방사선 200-8000 cGy+ 5FU 5-5000 ㎎/㎡+ 시스플라틴 5-150 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 옥살리플라틴 5-200 ㎎/㎡+ 5FU 및 임의적으로 5-5000 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡
화학치료 병용물 투여량 ㎎/㎡(투여단위 당)
화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 파크리탁셀 40-250 ㎎/㎡+ CPT-11 4-400 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ 파크리탁셀 40-250 ㎎/㎡+ 5-FU 5-5000 ㎎/㎡화학식 I의 화합물 0.1-100 ㎎/㎡+ UFT 50-800 ㎎/㎡+ CPT-11 및 임의적으로 4-400 ㎎/㎡+ 류코보린 5-1000 ㎎/㎡
상기 표 1에서, "5FU"는 5-플루오로우라실을 나타내고, "류코보린"은 류코보린 칼슘으로서 사용될 수 있고, "UFT"는 테가푸르:우라실의 몰비 1:4이며, "에포틸론"은 바람직하게는 WO 99/02514 또는 WO 00/50423에 기술된 화합물로, 두 문헌의 전문은 본원에 참고문헌으로 인용된다.
표 1이 화학식 I 및 화학식 II 화합물 및 본 발명의 일정 항암제들의 예시적인 투여량 범위를 제공하고 있지만, 본 발명의 제약 조성물을 제제화하는 경우, 임상의는 치료되어야 할 환자의 상태를 근거로 한 바람직한 투여량을 활용할 수 있다. 예를 들면, 바람직하게는, 화합물 1은 3 주마다 25-60 ㎎/㎡으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 2는 치료가 요구되는 동안, 3 주마다 25-500 ㎎/㎡의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 시스플라틴에 대한 바람직한 투여량은 3 주마다 75-120 ㎎/㎡로 투여되는 것이다. 카르보플라틴에 대한 바람직한 투여량은 200-600 ㎎/㎡ 또는 분당 AUC 0.5-8 mg/ml, 가장 바람직하게는 분당 AUC 4-6 mg/m 범위내이다. 사용되는 방법으로 방사선을 활용하는 경우에는, 바람직한 투여량은2006000 cGY 범위내이다. CPT-11에 대한 바람직한 투여량은 주 1 회 100-125 ㎎/㎡ 내이다. 파크리탁셀의 바람직한 투여량은 21 일마다 130-225 ㎎/㎡이다. 젬시타빈에 대한 바람직한 투여량은 매주 80-1500 ㎎/㎡ 투여 범위내이다. 바람직하게는, UFT는 류코보린 투여와 병용되는 경우, 1 일당 300-400 ㎎/㎡ 범위내로 사용된다. 류코보린에 대한 바람직한 투여량은 매주 10-600 ㎎/㎡ 투여이다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 및 치료될 상태의 심도에 따라 바뀔 수 있다. 특정 상황에 따른 적정 투여량의 결정은 당업자의 재량이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 그 조건 하에서 최적 효과를 얻을 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편의를 위해, 총 일일 투여량을 분할할 수 있고, 필요에 따라 하루동안 조금씩 나누어 투여할 수 있다. 또한, 간헐 요법(예를 들면, 3주 건너 1주 또는 4주 건너 3주)이 사용될 수 있다.
화학식 I 및(또는) 화학식 II의 화합물 및 다수의 항암제를 사용하여 일정 암들이 효과적으로 치료될 수 있다. 이러한 3중 및 4중 병용물은 더 뛰어난 효능을 제공할 수 있다. 이러한 3중 및 4중 병용물이 사용되는 경우, 상기에 나타낸 투여량이 사용될 수 있다. 따라서, 상기 표 1의 다른 이러한 병용물은 (1) 미톡산트론 + 프레드니손; (2) 독소루비신 + 카르보플라틴; 또는 (3) 헤르셉틴 + 타모시펜과 병용하여 "화합물 1"을 포함할 수 있다. 임의의 상기 병용물들에 있어서, 5-FU는 UFT로 대체될 수 있다.
또한, 본 발명의 방법 또는 조성물을 사용하는 경우, 임상 환경에서 종양 성장 또는 전이를 조정하는 데에 사용되는, 항구토제와 같은 다른 약제들도 필요에 따라 투여될 수 있다.
본 발명은 신생물제 및 화학식 I 및(또는) 화학식 II 화합물이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 상승적인 암 치료 방법을 포함한다. 따라서, 항신생물제(들) 및 화학식 I 및(또는) 화학식 II 화합물을 포함하는 제약 제제가 한 특정 치료를 위하여 병용물을 투여하는 데에 유리할 수 있지만, 항신생물제(들)의 선행 투여가 또다른 치료에서 유리할 수 있다. 또한, 항신생물제(들) 및 화학식 I 및(또는) 화학식 II 화합물의 이러한 병용물은 방사선 요법 및 수술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 암(바람직하게는 암성 종양) 치료 방법과 협동하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 세포성색전제 또는 성장정지제 중 어느 것이든 간에, 어느 하나의 또는 모든 다른 상승 요법들과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명의 병용물은 치료되어야 할 상태에 대한 그들의 특정된 유용성에 따라 선택된 다른 공지된 치료제와 동시투여될 수 있다. 별법으로, 다중 병용 제제가 적절하지 않은 경우에는 본 발명의 병용물이 공지된 제약상 허용되는 약제(들)와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
화학치료제(들) 및(또는) 방사선 요법은 당업계에 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 치료되어야 할 질환 및 화학치료제(들)의 공지된 효과 및(또는) 그 질환에 대한 방사선 요법에 좌우되어 화학치료제(들) 및(또는) 방사선 요법의 투여가 변화될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 치료제(즉,항신생물제(들) 또는 방사선)에 투여로 환자에게서 관찰되는 효과 또는 치료제의 투여로 관찰되는 질환의 반응에 따라, 숙련된 임상의의 지식에 비추어, 치료 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여 시간)이 변화될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 항증식제 및(또는) 방사선과 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 따라서, 화학치료제(들) 및 화학식 I 및(또는) 화학식 II의 화합물, 또는 방사선 및 화학식 I 및(또는) 화학식 II의 화합물을 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여하는 것이 반드시 필요한 것은 아니다. 숙련된 임상의의 결정에 있어서, 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여하는 것의 이점은 자명할 것이다.
또한, 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및(또는) 화학식 II 및 화학치료제(들)가 반드시 동일한 제약 조성물로 투여될 필요는 없고, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여 상이한 경로로 투여될 수도 있다. 예를 들면, 화학치료제(들)가 정맥내로 투여될 수 있는 반면에, 화학식 I 또는 II의 화합물은 경구로 투여되어 그의 우수한 혈액내 수치를 생성시키고 유지할 수 있다. 동일한 제약 조성물 내에서의 가능한, 투여 방식의 결정 및 투여의 적부는 숙련된 임상의의 지식의 범위내에서 자명할 것이다. 초기 투여는 당업계에 공지된 정립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 그 다음에는, 관찰된 효과, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간에 기하여 숙련된 임상의에 의해 변경될 수 있다.
화학식 I 및(또는) II의 화합물 및 항증식성 세포독성제(들) 또는 방사선의 개별 선택은 주치의의 진단 및 그들의 환자의 상태에 대한 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 좌우될 것이다.
화학식 I 및(또는) 화학식 II의 화합물 및 항신생물제(들) 및(또는) 방사선 이 동시에 또는 필수적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 화학식 I의 화합물 및(또는) 화학식 II 및 화학치료제(들) 및(또는) 방사선의 초기 투여 순서가 바뀔 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I 및(또는) II의 화합물이 먼저 투여된 다음 항증식제(들) 및(또는) 방사선이 투여되거나 또는 항증식제(들) 및(또는) 방사선이 먼저 투여된 다음 화학식 I 및(또는) 화학식 II의 화합물이 투여될 수 있다. 단일 치료 프로토콜을 행하는 동안에 이 대체 투여를 반복할 수 있다. 숙련된 의사는 투여 순서의 결정 및 치료 프로토콜을 행하는 동안, 치료되어야 할 질환의 평가 및 환자의 상태에 따라 각 치료제의 반복 투여 횟수를 그의 지식의 범위 내에서 자명하게 결정할 것이다. 예를 들면, 특히, 세포독성제가 사용되는 경우, 항신생물제(들) 및(또는) 방사선이 먼저 투여될 수 있다. 그 다음, 화학식 I 및(또는) II의 화합물을 투여하여 치료를 계속하고, 임의적으로는, 이어서, 치료 프로토콜이 완결될 때까지 필요에 따라 세포성색전제를 투여한다.
따라서, 진료 의사는 경험 및 지식에 따라, 치료가 진행되면서 개별 환자의 필요에 부합되도록 치료 성분(치료제--즉, 화학식 I의 화합물 및(또는) II, 항신생물제(들) 또는 방사선)의 투여를 위한 각 프로토콜을 변경할 수 있다.
주치 임상의는 투여하는 투여량에서 치료가 효과적인지 여부를 판단함에 있어서, 질환관련 증상의 경감, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축 또는 전이의 억제와 같은 보다 명확한 징후 뿐만 아니라 환자의 일반적인 안녕도 고려해야 할 것이다. 종양의 크기는 예를 들면, CAT 또는 MRI 스캔의 방사선 연구와 같은 표준 방법에 의하여 측정될 수 있고, 연속 측정은 종양의 성장이 저지되었는지 또는 심지어 역전되었는지 여부를 판단하는 데에 사용될 수 있다. 또한, 통증과 같은 질환관련 증상의 경감 및 전반적인 상태의 개선도 치료의 유효성을 판단하는 데에 도움이 될 수 있다.
본 발명의 추가적인 이해를 용이하게 하기 위하여, 주로 보다 구체적인 본 발명의 상세한 설명을 예시하기 위한 목적으로 하기 실시예를 제공한다. 본 발명의 범주는 실시예에 의하여 제한되는 것이 아니며, 청구항에 의하여 정의되는 모든 사항을 포함한다.
실험 프로토콜
화합물들:
하기 명칭들은 실시예 전반에 걸쳐 시험 화합물을 동정하는 데 사용된다:
화합물 1: [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
화합물 2: (R)-2,3,4,5-테트라히드로-l-(lH-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐술포닐)-lH-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 히드로클로라이드 염
화합물 3: CDK 억제제를 하기에 나타낸다
화합물 4: 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온.
화합물 5: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴] -4-피페리딘카르복사미드.
화학약품 및 용액:
명시되지 않는 한, 세포 배양액의 유지를 위해 사용되는 화학약품 및 용액은 GIBCO/BRL로부터 입수하였다. 멸균 조직 배양액은 뉴욕주의 코닝으로부터 입수하였다. 다른 모든 시약은 시그마(Sigma) 또는 피셔(Fisher)로부터 고급인 것으로 입수하였다.
약물 투여:
화합물 1(에포틸론)을 쥐류에 투여하기 위하여, 두 상이한 부형제를 사용하였다: (1) 에탄올/물(1:9, v/v) 및 (2) 크레모포르(Cremophor)(등록상표)/ 에탄올/물(1:1:8, v/v). 우선, 화합물 1을 에탄올 또는 크레모포르(등록상표)/에탄올(50: 50)의 혼합물에 용해시켰다. 약물 투여 전에, 요구되는 투여량 강도에 맞추기 위하여 1 시간미만동안 최종 희석을 행하였다. 비경구 투여(정맥내)를 위하여, 투여하는 용액이 상기의 일정한 부형제 조성물을 포함하도록 물과 희석하였다. 경구 투여(PO)를 위하여, 0.25 M의 인산나트륨 완충제(pH=8.0)와 30/70, v/v의 비율로 희석하였다. 파크리탁셀을 에탄올 및 크레모포르의 50/50 혼합물에 용해시키고, 4 ℃에서 저장하고, 약물 투여 직전에 파크리탁셀을 NaCl 0.9%로 최종 희석하였다. 주사되는 모든 화합물의 부피는 마우스의 경우 0.01 ml/g이고, 쥐의 경우 0.005 ml/g이었다.
종양 세포주:
MDR 변이체인 HCT116/VM46 세포 및 HCT116 인간암종 세포주를 맥코이(McCoy)의 5A 배지(GIBCO) 및 열로 비활성화된 10%의 우태혈청(GIBCO)에서 유지시켰다[1]. 안토니오 포조(Antonio Fojo) 박사(메릴랜드주 베테스다 소재의 NCI)로부터 얻은 A2780 인간 난소암종 세포 및 A2780Tax 세포를 IMEM(GIBCO) 및 10%의 우태혈청(GIBCO)에서 유지시켰다. 이 파크리탁셀 내성 세포주는 P-당단백질을 과다발현하지 않지만, β-튜불린의 M40 동형에서 점 돌연변이를 가졌다[2]. 이들 내성 세포로부터 단리된 정제된 튜불린은 파크리탁셀에 의한 중합을 하지 않았고, 이는 이 약물에 대한 내성 및 빈블라스틴과 같은 미세관 해중합제에 대한 부대적인 민감성 때문인 것으로 생각된다.
세포독성 분석시험:
시험관내 세포독성은 MTS(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염)를 492 nm에서 빛을 흡수하는 환원된 형태로 대사 전환하는 이점이 있는 테트라졸륨 기준의 발색 분석시험에 의하여 종양 세포 내에서 측정하였다[3]. 세포를 약물 첨가 24 시간 전에 접종하였다. 37 ℃에서 전자 커플링제 페나진 메토술페이트와 함께 연속 희석된 화합물, MTS를 72 시간동안 배양한 후에, 세포에 첨가하였다. 3 시간 동안 배양을 계속한 다음, 배지의 흡광도를 분광광도계로 측정하여 대조군과 비교한 생존 세포 수를 얻었다. 결과는 평균 세포독성 농도(IC50값)로 나타내었다.
클론원성 세포의 콜로니(colony) 형성 분석시험:
화합물 1 및 파크리탁셀이 클론원성 종양 세포(불명확하게 분화하여 콜로니를 형성할 수 있는 세포)를 사멸시키는 시험관내 효능을 콜로니 형성 분석시험에 의하여 평가하였다. 클론원성 HCT-116 인간 결장암종 세포를 90% 만큼 사멸시키는 데 필요한 농도(즉, IC90)을 측정하였다. 시험관내 병용 치료의 효과는 스테판스 (Stephens) 및 스틸(Steel)에 의한 튜불린 중합 분석시험에 기술된 다중성 방법 및 이소볼로그램(isobologram)에 의하여 분석하였다[4]:
화합물 1 및 파크리탁셀이 송아지 뇌로부터 단리된 튜불린을 중합시키는 능력을 공지된 기술에 의해 평가하였다[5,6].
동물들:
모든 쥐류를 할란 스프라그 다우리 코퍼레이션(Harlan Sprague Dawley Co.)(인디애나주 인디애나폴리스 소재)으로부터 얻고, 규정된 병원균이 없는 콜로니에서암모니아가 없는 환경에서 유지시켰다.
브리스톨-마이어스 스퀴브 제약 연구 협회(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute)의 동물 관리 프로그램은 미국 국제실험동물관리공인협회(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)(AAALAC)으로부터 완전하게 인증받고 있다.
생체내 항종양 시험:
하기 인간 종양이 사용되었다: A2780 난소, A2780Tax 난소(메릴랜드주 베테스다, NCI, 메디슨 브렌치의 안토니오 포조 박사로부터 얻은 세포로부터 정립됨), HCT116/VM46 결장, 탁솔(등록상표)에 대한 내성이 발현된 환자로부터의 Pat-7 난소(펜실베니아주 필라델피아 폭스 체이스 암 센터의 토마스 해밀톤 박사에 의해 제공된 종양 생검으로부터 정립됨). 또한, 쥐 매개 섬유육종 M5076이 사용되었다.
인간 종양은 Balb/c nu/nu 무흉선 마우스에서 유지시켰다. M5076은 C57BL/6 마우스에서 유지시켰다. 공여 마우스로부터 얻은 종양 단편을 사용하여, 적절한 마우스 균주에서 피하 이식하여 종양을 증식시켰다.
하기 종양들을 지시된 마우스 숙주 균주에 계대접종하였다: C57B1/6 마우스에서 쥐 매개 M5076 섬유육종(M5076); 무흉선 마우스에서 인간 A2780 및 Pat-7 난소암종, HCT116, HCT116/VM46 및 LS174T 결장암종, Pat-21 유방암종. 쥐 매개 종양의 경우 종양 계대접종을 격주로 하였고, 다양한 인간 종양주의 경우는 대략 2 주 내지 8 주마다 하였다. 효능을 시험하기 위해, M5076 종양을 (C57B1/6 × DBA/2) F1 잡종 마우스에 이식하고, 인간 종양을 무흉선 마우스에 이식하였다. 효능 시험을 위한 모든 종양 이식은 피하(sc)로 하였다.
의미있는 반응을 검출하기 위해 필요한 수의 동물들을 실험 개시시에 모으고, 13-게이지 투단침으로 각각에 종양 단편(ㆍ50 mg)을 피하 이식하였다. 조기 단계의 종양을 치료하기 위하여, 동물들을 또다시 모은 후, 다양한 치료군 및 대조군으로 나누었다. 후기 단계의 질환에 걸린 동물을 치료하기 위하여, 종양을 미리 정한 크기창(size window)(범위 밖의 종양은 제외됨)으로 성장하도록 하고, 동물들을 다양한 치료군 및 대조군으로 고르게 분배하였다. 각 동물의 치료는 개체체중에 기준하였다. 치료된 동물들의 치료 관련 독성/사망률을 매일 체크하였다.
각 동물군의 체중을 치료 개시 전에 측정하고(Wtl), 그 다음, 마지막 치료 투여량을 투여한 후에 다시 측정하었다(Wt2). 체중의 차이(Wt2-Wtl)로 치료관련 독성을 측정하였다.
종양이 미리 정한 "목표" 크기인 1 그램에 도달할 때까지, 종양 반응을 주 당 2회로 캘리퍼(caliper)를 사용하여 종양의 측정에 의하여 측정하였다. 종양 중량(mg)을 하기 수학식으로 추정하였다.
종양 중량 =(길이 x 폭2) ÷2
항종양 활성을 과도한 독성(즉, 1 개체 이상 사망)이 발생하기 직전의 투여량 수준으로 정의되는 최대 허용량(MTD)에서 평가하였다. MTD는 종종 OD와 동등하였다. 사망 시에는 사망일을 기록하였다. 그들의 종양 도달 목표 크기를 갖기 전에 치료된 마우스가 사망하는 것은 약물 독성으로 인해 사망하는 것으로 간주된다. 어떠한 대조군 마우스도 목표 크기 미만의 종양을 갖는 상태에서 사망하지 않았다. 약물 독성에 의하여 1 개체 이상이 사망한 치료군은 과도한 독성 치료를 받은 것으로 간주하였고, 그들의 데이타는 화합물의 항종양 효능의 평가에 포함하지 않았다.
종양 반응 종점은 치료된 종양(T)이 미리 정한 목표 크기에 도달하는 데 걸리는 시간(일)을 대조군(C)과 비교한 그 차이 값으로 정의되는 종양 성장 지연(T-C 값)으로 표현하였다.
종양 세포사를 추정하기 위해, 우선, 종양 부피 배가 시간을 하기 화학식으로 계산하였다:
TVDT = 대조 종양이 목표 크기에 도달하는 데 걸린 평균 시간(일) - 대조 종양이 목표 크기의 반에 도달하는 데 걸린 평균 시간(일) 및,
로그 세포사 = T-C ÷(3.32 x TVDT)
데이타의 통계 평가는 게한(Gehan)의 일반화된 윌코손(Wilcoxon) 시험을 사용하여 수행하였다[7].
실시예 1
화합물 1이 나타내는 시험관내 암 세포에 대한 세포독성
화합물 1은 시험관내 종양 세포주 패널(panel)에 대해 넓은 활성 스펙트럼을 가졌다. 시험된 21 개의 세포주 중에서, 18 개는 1.4-6 nM. 사이에서 IC50값을 가졌다(도면 1). 3 개의 세포주가 6 nM을 초과하는 IC50값을 가졌다: 즉, 두 개의 매우 높은 다중약물 내성(MDR)의 결장 종양주 HCT116/VM46(24.5 nM) 및 MIP(24.8 nM) 및 정상 마우스 폐 섬유모세포 세포주 MLF(34.5 nM). 화합물 1이 이들 세포주에서 고유의 다중약물 내성을 실질적으로 "극복"하였다는 것이 중요시되어야 한다. 따라서, 파크리탁셀이 이들 내성주에서 세포 성장을 50%만큼 억제하는 데 요구되는 농도 대 민감성 HCT116주의 경우 요구되는 농도의 비율(R/S 또는 내성 비율)이 HCT116/VM46 및 MIP의 경우 각각 155 및 ＞＞55였다. 이에 비하여, 화합물 1에 대한 R/S 비율은 각각 단지 9.4 및 9.5에 지나지 않았다(표 2).
파크리탁셀-민감성 및 파크리탁셀-치료불응성 종양 세포주에서 화합물 1 및 파크리탁셀의 시험관내 세포독성.
IC50, nM(내성 비율)화합물 HCT-116 HCT116/VM46 MIP
파크리탁셀 2.1 326(155) ＞＞112(＞＞53)화합물 1 2.6 24.5(9.4) 24.8(9.5)
세포독성-튜불린 중합의 기전
탁산의 세포독성 활성과 같이, 에포틸론의 세포독성 활성은 G2/M 전이에서 유사분열 정지를 일으키는 미세관의 안정화와 연관되어 있다. 이와 관련하여, 화합물 1의 효능은 이의 두 천연 유사체인 에포틸론 A 및 B의 효능과 유사하다(표 3).
파크리탁셀에 대한 세 에포틸론의 상대적 튜불린 중합 능력
유사체 중합 능력 EC0.01(μm) 유사체/파크리탁셀의중합능력 비율
화합물 1 3.5 0.4(에포틸론 A) 2.0 0.4(에포틸론 B) 1.8 0.3파크리탁셀 8.5, 5.0, 6.0 1.0
실시예 2
화합물 1의 세포 주기 진행 억제
파크리탁셀과 유사하게, 화합물 1은 세포 분열 주기의 유사분열기에 있는 세포를 차단하였다. 또한, 유사분열하는 세포를 정지시키는 데 요구되는 화합물 1의 농도는 동일한 치료 기간에 걸쳐 세포를 사멸시키는 데 요구되는 농도와 매우 일치하였다. 따라서, 도면 2에 나타낸 바와 같이, IC90값(ㆍ7. 5 nM)에 근접한 농도에서 화합물 1은 유사분열하는 세포를 8 시간 내에 거의 완전히 차단하였다.
실시예 3
시험관내의 병용 화학치료
항암제의 성공여부는 단일 약제로서의 그 항종양 활성에 좌우될 뿐만 아니라, 다른 항종양성 약물들과 성공적으로 병용하는 능력에도 좌우된다. 파크리탁셀과 같이, 화합물 1은 유사분열하는 세포를 정지시킴으로써 뿌리 깊은 세포 주기의 동요를 유도하였다. 이러한 이유로 인하여, 병용 화학치료에서 사용되는 경우에는 화합물 1의 거동을 조사하는 것이 특히 적절하다. 시험관내 다양한 작용기전을 갖는 몇몇 선택된 항암제와 병용하여 화합물 1의 세포독성을 검사하는 데에 콜로니-형성 분석시험을 사용하였다.
이소보로그람 분석은 시험관내 화합물 1 및 다른 세포독성제들 간의 상호작용의 방식이 약물의존성, 순서의존성 및 투여량의존성이고, 상승작용으로부터 길항작용까지 다양할 수 있다는 것을 나타내었다(표 4). 현재 I 기(상) 임상 연구 중인 라스 파르네실(ras farnesyl) 전이효소 억제제인 화합물 2의 경우에서는 화합물 1을 먼저 투여하고, 이어서 화합물 2를 투여한 경우에 상승작용이 관찰되었다(도면 3A 및 3B). 세포가 화합물 1 및 화합물 2로 동시에 또는 화합물 2 -> 화합물 1의 순서로 치료되는 경우, 오직 중독만이 관찰되었다. CDK 억제제인 화합물 3의 경우에는, 화합물 1이 먼저 투여되었을 때 상승작용이 또다시 관찰되었지만, 다른 두가지 치료 순서로 치료한 경우에는 길항작용이 관찰되었다.
파크리탁셀의 경우, 모든 3 가지의 치료 순서로 치료한 결과 모두 중독을 일으켰다. 시스플라틴의 경우에는, 두 약제들이 순차적으로 사용되었을 때는 중독이 관찰되었으나, 동시에 치료하였을 때는 상승작용이 관찰되었다.
HCT116 인간 결장암종 세포주에서, 화합물 1 및 5 개의 다른 항신생물제들의 약물 노출 순서가 세포독성 상호작용에 미치는 영향
병용 순서 상호작용 방식
+ 화합물 2(라스 FT 억제제)화합물 1 → 화합물 2상승작용화합물 2 → 화합물 1 중독동시에 중독+ 화합물 3(CDK 억제제)화합물 1 →화합물 3상승작용화합물 3 →화합물 1 길항작용동시에 길항작용+ 파크리탁셀(미세관 안정제)화합물 1 → 파크리탁셀 중독파크리탁셀 →화합물 1 중독동시에 중독+ 시스플라틴(DNA 손상제)화합물 1 →시스플라틴 중독시스플라틴 →화합물 1 중독동시에상승작용
실시예 4
비경구 투여에 의한 항종양 활성
화합물 1을 8명의 인간 패널 및 쥐 매개 종양 모델에서 평가하였다. 파크리탁셀(표 5)에 대한 내성이 있는 5 명을 선택하였고, 화합물 1의 항종양 활성 스펙트럼을 완전히 평가하기 위해 3가지 파크리탁셀-민감성 모델을 포함시켰다.
파크리탁셀 치료불응성 종양 모델
1. Pat-7 임상적으로 유도된 탁솔(등록상표)-내성 난소암종 모델.
이 종양 모델은 탁솔(등록상표) 치료로 처음에는 반응을 보였으나, 결국 추후에는 탁솔(등록상표)을 사용하는 9 가지 과정의 단일제요법에 내성이 발현된 난소암 환자의 종양 생검(Pat-7)으로 정립한 것이다. 탁솔(등록상표) 치료 전에, Pat-7은 카르보플라틴, 시톡산, VP-16, 이포스파미드 및 알트레타민을 포함하는 수많은 다른 화학치료제도 투여 받았다. 탁솔(등록상표) 내성이 발현된 후에, 종양 생검을 실시하였다.
화합물 1을 단계적으로 생기는 종양을 가진 무흉선 마우스에 2 일 당 5 회인 스케쥴을 사용하여 투여하였다. 두 분리된 시험에서 최적의 투여량일 때, 매우 활성적인 2.1 및 4.5 LCK를 유발하였다(표 6 및 도면 4).
동시에 평가된 정맥내 투여된 파크리탁셀은 그의 최적의 투여량 및 스케쥴에서 각각 0.6 및 1.3 LCK를 유발하였다.
두번째 부류에서 화합물 1의 활성을 평가하기 위해, Pat-7을 면역손상 무흉선 쥐에게 이식하고, 화합물 1을 8 일마다 2 회의 스케쥴로 정맥내로 투여하였다(표 6). 최적의 투여량인 주사당 3 mg/kg에서, 화합물 1은 매우 활성적이었고, 6 회중 4 회를 치유하였다. 이에 비하여, 파크리탁셀은 그의 최적의 투여량에서 2.2 LCK를 나타내었고, 전혀 치유하지 못했다(n=6).
2. A2780Tax 인간 난소암종 이종이식(돌연변이된 튜불린).
A2780Tax는 파크리탁셀 내성 인간 난소암종 모델이다. MDR 역전제인 파크리탁셀 및 베라파밀과 함께 세포를 공배양한 민감성 모 A2780주로부터 이를 유도하였다. 그의 내성 기전은 비-MDR과 관련하여 나타났으며, β-튜불린 단백질을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이 때문인 것으로 생각된다[2].
단계적으로 생기는 종양을 갖는 마우스에게 2 일마다 5 회의 스케쥴로 투여된 화합물 1은 그의 MTD(6.3 mg/kg/주사)에서 2.5 LCK를 유발하였다. 이에 비하여, 정맥내로 투여된 파크리탁셀은 그의 MTD에서 0.8 LCK를 유발하였다. 이 시험에서 화합물 1은 파크리탁셀 보다 상당히 우수하였다(표 6).
3. HCT116/VM46 인간 결장암종 이종이식(다중약물 내성).
HCT116/VM46은 민감성 HCT116 모주로부터 발현된 MDR-내성 결장암종이다. 무흉선 마우스에서 성장한 생체내 HCT116/VM46은 파크리탁셀에 대하여 일관되게 높은 내성을 나타내었다(표 5). 12가지 연속적 연구들에서 파크리탁셀은 그의 MTD에서 0-0.9(평균 = 0.35 LCK) 범위의 낮은 LCK를 유발시켰다.
단계적으로 생기는 HCT116/VM46 종양을 갖는 마우스에게 2 일마다 5 회의 스케쥴로 화합물 1 치료를 행한 결과, 상당한 항종양 효과를 얻었다. 3개의 분리된 연구들에서, 화합물 1로 그의 최적의 투여량(4.8-6.3 mg/kg/주사)에서 3.1, 1.3 및 1.8 LCK를 얻었다. 대조적으로, 두 가지 제 1 시험들에서 동시에 시험된 정맥내로 투여되는 파크리탁셀로 그의 MTD에서 각각 0.4 및 0.7 LCK를 얻었다.
4. Pat-21, 임상적으로 유도된 파크리탁셀 내성 유방암 모델
Pat-21은 탁솔(등록상표)과 다중약물 내성 역전제 덱스베라파밀과 병용하여5 주기로 이루어진 실험 요법을 받고 반응하지 않은, 전이 질환이 있는 유방암 환자의 종양 생검으로부터 정립된 조기 계대접종 파크리탁셀-치료불응성 종양 모델이다. 탁솔 요법을 행하기 전에, 환자는 또한 아드리아마이신, 시톡산, 메토트랙세이트 및 5-FU로 이루어진 화학치료제도 투여 받았다. 탁솔 요법을 중지한 후에 종양 생검을 얻었다.
Pat-21은 무흉선 마우스에서 대략 3 주마다 부피가 배가되는 비교적 느린 속도로 성장한다. 항종양 효능 평가를 위해, 단계적으로 생기는 Pat-21 종양을 갖는 마우스에게 두 과정의 화합물 1 또는 파크리탁셀을 대략 100 mg 투여하였다. 두 과정을 3 주 간격으로 분리하였다. 각 과정은 매 4 일마다 3 회의 투여량으로 이루어졌다. 파크리탁셀은 이 모델에 대해 완전히 비활성이어서 그의 MTD인 주사당 36 mg/kg에서 0.3 LCK를 얻었다. 대조적으로, 화합물 1은 상당히 활성이 있어서 그의 최적의 투여량인 주사당 10 mg/kg에서 1.5 LCK를 초과하는 LCK 값을 손쉽게 얻었다.
5. M5076 쥐 매개 육종 모델.
M5076은 본래 생체내 파크리탁셀에 내성이 있는 마우스 섬유육종이다. 단계적으로 생기지 않는 피하 종양에 비하여, 격일 5회의 스케쥴로 정맥내로 시험된 화합물 1은 그의 MTD인 주사당 8.4 mg/kg에서 비활성이서, 두 분리된 실험에서 각각 0.5 및 0.7 LCK를 얻었다(표 6). 또한, 그의 최적의 스케쥴에 의하여, 동시에 시험된 정맥내 파크리탁셀도 비활성이고, 각각 0.1 및 0.5 LCK를 유발하였다.
분리 연구시, 화합물 1을 더 빈도가 적은 투여 스케쥴(즉, 4 일마다 3회) 로투여한 경우, 화합물 1은 개선된 항종양 활성을 나타내었고, MTD인 주사당 24 mg/kg에서 1.0 LCK를 유발하였다.
종양 모델 특성
종양 조직학 파크리탁셀 민감성 내성 기전(들)
인간Pat-7 난소 내성1MDR, MRP2A2780Tax 난소 내성 튜불린 돌연변이HCT116/VM46 결장 내성 MDRPat-21 유방 내성1비공지A2780 난소 민감성 -HCT116 결장 민감성 -LS174T 결장 민감성 -
쥐 매개M5076 섬유육종 내성 비공지,비-MDR
1탁솔에 대한 임상적인 내성2MRP = 다중약물 내성 관련 단백질
화합물 1 및 파크리탁셀 대 파크리탁셀-치료불응성 종양의 증상 발현 전 항종양 활성
화합물 1 파크리탁셀종양 실험번호 경로, 스케쥴 OD LCK2LCK2, 3(mg/kg) (치유수/총계)
무흉선 마우스내의 인간 종양Pat-7 R403 정맥내, q2dx5 4.8 2.1 0.68 정맥내, q2dx5 6.3 4.5 1.312 정맥내, q2dx5 6.3 2.1A2780Tax 12 정맥내, q2dx5 6.3 2.5 0.8HCTVM46 32 정맥내, q2dx5 4.8 3.1 0.433 정맥내, q2dx5 4.8 1.3 0.735 정맥내, q2dx5 6.3 1.8 ND435 정맥내, q4dx3 16 2.0 ND412 가지 연속적 연구들에서의 (0.4,조직학적 파크리탁셀의 반응 0.7,0.4,0.3,0.3,0.0,0.2,0.1,0.9,0.9,0.3,0.3)Pat-21 R667 정맥내, 10 > 1.520.3q4dx3; 41,68무흉선 쥐에서의 인간 종양Pat-7 15 정맥내, q8dx2 3 > 5 2.2(4/6) (0/6)쥐 매개 종양M5076 159 정맥내, q2dx5 8.4 0.5 0.1162 정맥내, q2dx5 8.4 0.7 0.5172 정맥내, q4dx3 24 1.0 ND
1OD는 최적의 투여량 또는 최대 허용량(MTD)임.2LCK는 전 로그 세포사임. 치료된 동물의 50% 이상이 치유되는 경우, LCK 값은 치유가 되고 최소 추정치( > )가 나타나기 전의 마지막 입수가능한 날에 행한 종양 측정을 기준하여 계산함. 이러한 경우에는, 또한, 치유되는 속도를 기술하였음.3LCK는 최적의 투여량(주사당 24-36 mg/kg 범위의 투여량) 또는 비활성인 경우의 시험된 가장 높은 투여량에 대한 값임.4ND(not done)는 결과가 없는 경우임.5연구가 여전히 진행중임. 마지막 입수가능한 날(6/8/99)에 행한 종양 측정 데이타에 기초한 중간분석은 1.5 이상의 LCK에서와 동등한 종양 성장 지연을 나타냄.
파크리탁셀-민감성 종양 모델
1. A2780 인간 난소암종 모델.
A2780은 파크리탁셀에 매우 민감한 빨리 성장하는 인간 난소암종 모델이다(표 6). 단계적으로 생기는 종양을 갖는 무흉선 마우스를 화합물 1을 격일로 총 5 회 주사(격일 5 회)하여 정맥내로 투여하는 "파크리탁셀의 최적화된 스케쥴"을 사용하여 치료하였다. 3개의 별도의 실험에서, 화합물 1은 최대 허용량(주사당 6.3 mg/kg)에서, 매우 활성적인 결과인 4.8, 2 및 3.1을 초과하는 LCK 값을 유발하였다. 두 가지 제 1 연구에 포함되는, 동시에 시험된 정맥내 파크리탁셀은 그의 최적의 투여량에서 각각 2 및 3.5의 LCK를 유발하였다.
또한, 무흉선 쥐에서 성장한 A2780도 사용하였다. 화합물 1을 그의 MTD(주사당 1.2 mg/kg)에서 시험하고, 격일마다 5회 투여하여 시험한 경우, 비활성적이었다(0.3 LCK). 동시에 시험된 정맥내 투여된 파크리탁셀은 이 연구에서 매우 활성적이었고, 7 회 중 5회 치유하였다. A2780 종양을 사용한 마우스에서의 후속 연구는 화합물 1을 더 적은 빈도로 투여하는 것이 더 잘 견디어내고 개선된 활성이 나타난다는 것을 나타내었다(표 6 참조). 따라서, 화합물 1의 경우 무흉선 쥐에서의 활성의 부족은 차선의 치료 스케쥴의 사용에서 기인할 수 있다. 예를 들면, 파크리탁셀 내성 Pat-7 종양을 사용하는 후속 연구에서, 보다 빈도가 적은 투여 스케쥴인 8 일마다 2 회로 투여하는 경우, 화합물 1이 상당한 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다(표 6).
2. HCT116 인간 결장암종 모델.
HCT116은 생체내 파크리탁셀에 대해 매우 민감한 것으로 나타났던 인간 결장암종 모델이다. 단계적으로 생기는(~100 mg) HCT116 종양을 갖는 무흉선 마우스에 투여된 화합물 1은 매우 활성적이었고, 6.3을 초과하는 LCK를 유발하였으며, 세 가지 상이한 치료 스케쥴에서(격일마다 5 회 투여, 4 일마다 3 회 및 8 일마다 2 회) 많은 치유수가 나타났다(표 7). 그러나, 이들 활성은 인상적이었지만 파크리탁셀의 경우의 그의 최적의 투여량 및 스케쥴에서 얻어지는 조직학적 결과와 동등할 뿐 이를 능가하지는 못했다.
3. LS174T.
LS174T은 파크리탁셀에 대해 민감한 것으로 공지된 인간 결장암종 모델이다. 4 일마다 3 회 투여되는 화합물 1은 그의 MTD인 주사당 16 mg/kg에서 2.3 LCK를 유발하였다. 이에 비하여, 동시에 시험된 정맥내로 투여되는 파크리탁셀은 그의 최적의 요법인 주사당 36 mg/kg에서, 격일마다 5회 투여량으로 투여되는 경우 2.0 LCK를 내었다(표 7).
화합물 1 및 파크리탁셀 대 파크리탁셀-민감성 종양의 증상 발현 전 항종양 활성
화합물 1 파크리탁셀종양 실험번호 경로, 스케쥴 OD LCK2LCK2, 3(mg/kg) (치유수/총계)
무흉선 마우스내의 인간 종양A2780 89 정맥내, 6.3 > 4.8(3/7) 2q2dx592 정맥내, 6.3 2 3.5q2dx5111 정맥내, 4.8 3.1 ND4q2dx5115 정맥내, 6.3 2.4 NDq2dx5115 정맥내, 16 > 5.3 NDq4dx3HCT116 52 정맥내, 6.3 > 6.3(4/8) NDq2dx552 정맥내, 10 > 6.3(5/8) NDq4dx352 정맥내, 24 > 6.3(8/8) NDq8dx2LS174T R578 정맥내, 16 2.3 2.0q4dx3
1OD는 최적의 투여량 또는 최대 허용량(MTD)임.2LCK는 전 로그 세포사임. 치료된 동물의 50% 이상이 치유되는 경우, LCK 값은 치유가 되고 최소 추정치( > )가 나타나기 전의 마지막 입수가능한 날에 행한 종양 측정을 기준하여 계산함. 이러한 경우에는, 또한, 치유되는 속도를 기술하였음.3LCK는 최적의 투여량(주사당 24-36 mg/kg 범위의 투여량) 또는 비활성인 경우의 시험된 가장 높은 투여량에 대한 값임.4ND(not done)는 결과가 없는 경우임.
실시예 5
경구투여 경로에 의한 항종양 활성
화합물 1이 낮은 pH보다 중성 pH에서 훨씬 더 안정하다는 사실은 pH 완충 비히클(0.25M 칼륨 포스페이트, pH 8.0)에서 경구 투여(PO)에 의하여 화합물 1의 평가를 촉진시켰다.
격일마다 5 회인 스케쥴을 사용하는 경우, 화합물 1은 Pat-7 인간 난소암종모델에 대해 매우 높은 경구 활성을 나타내었다(표 8). 두 별도의 실험에서, 경구용 화합물 1은 그의 MTD에서 3.1 및 2.5 LCK를 나타내었다(도면 5 및 표 8). 이에 비하여, 동시에 시험된 정맥내 투여된 파크리탁셀은 그의 최적의 투여량 및 스케쥴에서 각각 1.3 및 1.2 LCK를 나타내었다.
HCT116 인간 결장암종 모델에서, 경구로 투여된 화합물 1은 격일마다 5 회로 투여당 90 mg/kg의 투여량으로 치유되는 경우에 8 마리의 마우스 중에서 7 마리를 치유하였다. 이 항종양 활성도는 가장 우수하게 동시에 시험된 정맥내 요법(8 일마다 2회 투여, 표 6 참조)으로 얻은 것과 동등한 수준이라는 것을 유념하라.
경구용 화합물 1 및 정맥내 파크리탁셀의 항종양 활성
화합물 1 파크리탁셀종양 실험번호 경로, 스케쥴 OD LCK2(정맥내)(mg/kg) (치유수/총계) LCK2, 3
Pat-7 8 경구, q2dx5 60 3.1 1.39 경구, q2dx5 80 2.5 1.2HCT116 52 경구, q2dx5 90 > 6.3 ND4(7/8)
1OD는 최적의 투여량 또는 최대 허용량(MTD)임.2LCK는 전 로그 세포사임. 치료된 동물의 50% 이상이 치유되는 경우, LCK 값은 치유가 되고 최소 추정치( > )가 나타나기 전의 마지막 입수가능한 날에 행한 종양 측정을 기준하여 계산함. 이러한 경우에는, 또한, 치유되는 속도를 기술하였음.3LCK는 최적의 투여량(주사당 24-36 mg/kg 범위의 투여량) 또는 비활성인 경우의 시험된 가장 높은 투여량에 대한 값임.4ND(not done)는 결과가 없는 경우임.
스케쥴 의존성
화합물 1의 스케쥴 의존성을 평가하기 위하여 몇 가지 연구를 행하였다. 제1 연구에서는, A2780 종양을 사용하여, 화합물 1을 두 상이한 스케쥴((1) 통상적인 (파크리탁셀에 대해 최적화된) 격일마다 5회인 스케쥴 및 (2) 보다 빈도가 적은 4 일마다 3회인 스케쥴)로 마우스에게 투여하였다. 두 스케쥴 모두가 활성을 나타냈으나, 각각 2.4 및 > 5.3 LCK를 유발하였고, 보다 빈도가 적은 투여 스케쥴은 투여량 수준이 더 높아지도록 하였고(주사당 MTD = 16 mg/kg), 보다 빈도가 높은 스케쥴(주사당 MTD 6. 3 mg/kg)보다 훨씬 우수한 결과를 나타내었다(도면 6 및 표 9).
제 2 연구에서는, HCT116 인간 결장 암종 모델에서, 세 가지 상이한 치료 스케쥴을 사용하였다: q2dx5, q4dx3, 뿐만 아니라 q8dx2. 모든 치료를 정맥내로 하고, 치료 개시시에 종양이 100 mg까지 단계적으로 생기도록 하였다. q8dx2 치료 스케쥴에서 가장 우수한 결과를 얻었다. 최적 투여량인 주사당 24 mg/kg에서, 화합물 1은 100%를 치유하였다(8 마리 마우스 중 8 마리 치유). q4dx3 및 q2dx5 스케쥴은 각각 8 마리 중 5 마리 및 8 마리 중 4 마리를 치유하였다(표 9).
두가지 다른 연구들에서는 Pat-7 및 HCT116/VM46 종양을 사용하여, 두 정맥내 치료 스케쥴의 효능을 비교하였다: q2dx5 및 q4dx3. 두가지 모두의 경우에서, 두 요법들은 본질적으로 동등한 항종양 활성을 나타내었다(표 9).
화합물 1의 항종양 활성의 스케쥴-의존성
화합물 1종양 실험번호 경로, 스케쥴 OD LCK2(mg/kg) (치유수/총계)
A2780 115 정맥내, q2dx5 6.3 2.4 (0/8)115 정맥내, q4dx3 16 > 5.3 (3/7)HCT116 52 정맥내, q2dx5 6.3 > 6.3 (4/8)52 정맥내, q4dx3 10 > 6.3 (5/8)52 정맥내, q8dx2 24 > 6.3 (8/8)Pat-7 12 정맥내, q2dx5 6.3 2.112 정맥내, q4dx3 15 1.7HCT116/VM46 35 정맥내, q2dx5 6.3 1.835 정맥내, q4dx3 16 2.0
1OD는 최적의 투여량 또는 최대 허용량(MTD)임.2LCK는 전 로그 세포사임. 치료된 동물의 50% 이상이 치유되는 경우, LCK 값은 치유가 되고 최소 추정치( > )가 나타나기 전의 마지막 입수가능한 날에 행한 종양 측정을 기준하여 계산함. 이러한 경우에는, 또한, 치유되는 속도를 기술하였음.
화합물 1은 5 개의 파크리탁셀 치료불응성 종양 즉, 4 개의 인간 종양 이종이식물 및 하나의 쥐 매개 종양(임상적으로 유도된 파크리탁셀 내성체; Pat-7 난소암종; 튜불린 돌연변이로 인해 파크리탁셀에 내성을 가진 A2780Tax 난소암종; HCT116/VM46 MDR 결장 암종, 임상적으로 유도된 파크리탁셀-내성 Pat-21 유방 암종; 및 매개 섬유육종 M5076)에서 분명하게 파크리탁셀보다 우수한 항종양 활성을 나타내었다. 3개의 파크리탁셀-민감성 인간 종양 이종이식물(A2780 인간 난소암종; HCT116 및 LS174T 인간 결장 암종)에 대하여, 화합물 1은 파크리탁셀과 동등한 항종양 활성을 나타내었다. 또한, 화합물 1은 경구 활성 즉, 두 상이한 인간 종양 이종이식물에서의 경구 경로에 의한 항종양 활성은 정맥내 약물 투여에 의하여 유발되는 활성과 동등하였다.
실시예 6
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는 경우, 인간 종양 이종이식시에 종양 세포를 상승적으로 사멸시키는 항증식제
또한, 다중약물 내성 인간 결장 암종 이종이식물 HCT/VM46에서의 생체내 화합물 1 및 화합물 2의 병용으로 치료적 상승작용이 분명히 나타났다. 이 모델에서 화합물 1 및 화합물 2 모두는 단일 약제 치료로서 적당한 항종양 활성을 가진다(도면 7). 두 약제는 모두 1 LCK를 초과하는 종양 반응(각각 1.6 및 1.1 LCK)을 유발하였지만, 종양 치유를 유도하지는 못했다. 그러나, 두 약제가 병용 투여되는 경우에는(화합물 1 투여 후 24 시간 후에 화합물 2 투여), 항종양 활성의 극적 개선이 관찰되었다. 특히, 7 마리의 마우스 중 3 마리에서, 강화된 치유 효과를 유발하는 종양 성장 지연 (3.7 LCK)이 매우 상당히 증가되었음을 관찰하였다(도면 7).
병용함에 있어서 순서 의존성이 나타났다. 화합물 1 투여 24 시간 전에 화합물 2 치료제가 투여되는 경우, 어떠한 치료적 상승작용도 관찰되지 않았으며(도면 8), 화합물 1을 단독으로 수행한 경우에도 마찬가지였다.
실시예 7
후기 암환자에서 화합물 1 단독으로 및 다른 항신생물제와 병용한 경우에 대한 약리학적 연구
생체내 및 시험관내 모두에서 화합물 1의 세포독성 효과가 밝혀짐에 따라, 후기 암환자에서의 독성을 평가하기 위한 상 I 임상 시험이 진행중이다.
복막 난소암, 비-소세포 폐 암종, 흑색종 및 알려지지 않은 1차 암을 갖는환자의 객관적인 반응을 평가하였다. 화합물 1을 7.4 ㎎/㎡ 내지 65 ㎎/㎡의 범위로 단계적 확대 투여를 하였다. 이들 연구들은 MTD를 밝혀내었다. 상 II 임상 시험을 위해 권장되는 투여량은 q3 주 스케쥴을 사용하는 50 ㎎/㎡이었다.
또한, 상 I 연구에서는 화합물 1을 다른 화학치료제들과 병용하여 평가하였다. 화합물 1은 q3 주 스케쥴을 사용하여 6 AUC에서 카르보플라틴과 병용하여 30 ㎎/㎡의 개시 투여량으로 투여될 것이다. q3 주 스케쥴을 사용하여 화합물 1 30 ㎎/㎡ 및 독소루비신 50 ㎎/㎡을 병용 투여하는 경우의 효능을 평가하기 위한 다른 연구가 수행중이다. 또한, 화합물 1 30 ㎎/㎡이 CPT-11 150 ㎎/㎡과 병용되는 병용 화학치료 요법도 진행중이다. 또한, 상 II 임상 연구에서는 CPT-11과 병용하여 탁산, 안트라시클린, 백금 및 5 FU를 사용하는 치료 요법에 반응하지 않았던 암 환자에 대하여 화합물 1을 평가중이다. 이 연구에서, 화합물 1은 18 주기동안(PR 및 SD) 또는 CR 후 4 주기동안 3 주마다 1 시간동안 50/㎎/㎡을 정맥내 주입하는 것으로 이루어진 투여 요법을 사용하여 투여될 것이다.
참고문헌
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6. Williams, RC, Lee, JC. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology, 1982.85(Part D): 376-385.
7. Gehan, GA. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples. Biometrika, 1985.52: 203-233.
본 발명은 상기 구체적인 실시태양에 의해 제한되지 아니하며, 첨부되는 청구항의 범주로부터 벗어남이 없이 변화 및 변경이 가능하다.

Claims (70)

  1. (1) 하나 이상의 항증식제 및 (2) 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 수화물, 용매화물 또는 그의 기하학적, 광학 및 입체이성체의 상승적, 치료적 유효량을 필요로 하는 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    Q는
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로,
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 O 또는 NR15이고;
    X는 O 또는 H, H이고;
    Y는 O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NHOR19; H, NR20R21; H, H; 및
    CHR22로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기서, OR17, OR17은 시클릭 케탈일 수 있음);
    Z1및 Z2는 CH2, O, NR23, S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, Z1및 Z2중 하나만이 헤테로원자일 수 있고;
    B1및 B2는 OR24, OCOR25및 O-C(=O)-NR26R27로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, B1이 H이고 Y가 OH, H일 때, 6원 고리 케탈 또는 아세탈을 형성할 수 있으며;
    D는 NR28R29, NR30COR31및 포화 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26및 R27은 H, 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R1및 R2가 알킬인 경우에는 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4가 알킬인 경우에는 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있으며;
    R9, R10, R16, R17, R24, R25및 R31은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8, R11, R12, R28, R30, R32및 R33은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R15, R23및 R29는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로, R32C=O, R33SO2, 히드록시, O-알킬 또는 0-치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    단, W 및 X 모두가 0이고, R1, R2및 R7이 H이고, R3, R4및 R6이 메틸이고, R8이 H 또는 메틸이고, Z1및 Z2가 CH2이고, G가 1-메틸-2-(치환-4-티아졸릴)에테닐이고, Q가 앞서 정의한 바와 같은 화합물은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 투여 후에 항증식제가 투여되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 투여 전에 항증식제가 투여되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물과 동시에 항증식제가 투여되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 암성 고형 종양의 치료를 위한 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 치료불응성 종양의 치료를 위한 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 항증식제가 미세관 안정화제, 미세관 분열제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 국소이성화효소 (topoisomerase) 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 세포 주기 진행 억제제, 방사선 및 백금 배위 착물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 항증식제가 안트라시클린 약물, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딘 약물, 디이넨, 아로마타제 억제제 및 포도필로톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 2인 방법.
  10. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 2인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 3인 방법.
  12. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 3인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 5인 방법.
  14. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 5인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 시스플라틴인 방법.
  16. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 시스플라틴인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 화합물 1 및 카르보플라틴의 투여를 포함하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 화합물 1 및 독소루비신의 투여를 포함하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 화합물 1 및 CPT-11의 투여를 포함하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 중의 Q가
    이고, X가 O이고, Y가 O이고, Z1및 Z2가 독립적으로 CH2이고, W가 NR15인 방법.
  21. 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13,16-헥사메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,16-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-6,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9,13-헥사메틸 -16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-11-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-11-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
    [lS-[lR*, 3R*, 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-2,6-디옥소-l-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; 및
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-히드록시메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온; 및
    그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13,16-헥사메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,16-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-6,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9,13-헥사메틸 -16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-ll-아자-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-ll-아자-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
    [lS-[lR*, 3R*, 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; 및
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-히드록시메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온; 및
    그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 하나 이상의 항증식제 및 제 1 항 기재의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암 치료를 위한 제약 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 암성 고형 종양 치료를 위한 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 치료불응성 종양 치료를 위한 조성물.
  26. 제 23 항에 있어서, 상기 항증식제가 미세관 안정화제, 미세관 분열제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 국소이성화효소 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 세포 주기 진행의 억제제, 백금 배위 착물, 안트라시클린 약물, 빈카 약물, CDK 억제제, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 화합물 2, 화합물 3, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딘 약물, 디이넨, 아로마타제 억제제 및 포도필로톡신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제인 조성물.
  27. 제 23 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,13,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,10-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,14,17-트리옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1,ll-디옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-9-온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13,16-헥사메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E).]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,16-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-6,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸.-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12,16-헥사메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-4,8,8,10,12-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9,13-헥사메틸 -16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-1,5,5,7,9-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-13-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-10-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-14-아자-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-ll-아자-l-옥사-13-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-11-아자-1-옥사-13-시클로헥사데켄-2-, 6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
    [1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-N-페닐-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-카르복사미드;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-페닐-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-2,6-디옥소-1-옥사-13-시클로헥사데켄-16-카르복사미드;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)시클로프로필]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온; 및
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[l-메틸-2-(2-히드록시메틸-4-티아졸릴)에테닐]-l-아자-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온; 및
    그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드 염, 메탄술폰산 염 및 트리플루오로아세트산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  29. 제 26 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 상기 항증식제가 화합물 2인 조성물.
  30. 제 26 항에 있어서, 상기 항증식제가 화합물 3이고, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
  31. 제 26 항에 있어서, 상기 항증식제가 화합물 5이고, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조성물.
  32. 제 26 항에 있어서, 상기 항증식제가 시스플라틴이고, 상기 화학식 I의 화합물이 [1S-1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 조성물.
  33. 제 23 항에 있어서, 화합물 1 및 카르보플라틴을 포함하는 조성물.
  34. 제 23 항에 있어서, 화합물 1 및 독소루비신을 포함하는 조성물.
  35. 제 23 항에 있어서, 화합물 1 및 CPT-11을 포함하는 조성물.
  36. (1) 하나 이상의 항증식제(들) 및 (2) 화학식 II의 화합물의 상승적, 치료적 유효량을 필요로 하는 포유류 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 포함하는 증식성 질환의 치료 방법.
    <화학식 II>
    상기 식 중,
    P-Q는 C, C 이중 결합 또는 에폭시드이고;
    G는
    이고;
    R은 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    이고;
    G1은 H, 할로겐, CN, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G2는 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G3는 0, S 및 NZ1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G4는 H, 알킬, 치환된 알킬, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4S02및 임의적으로 치환된 글리코실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G5는 할로겐, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z1)3 +및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G6은 H, 알킬, 치환된 알킬, CF3, OZ5, SZ5및 NZ5Z6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G7은 CZ7또는 N이고;
    G8은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, OZ10, SZ10, NZ10Z11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G9은 O, S, -NH-NH- 및 -N=N-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G10은 N 또는 CZ12이고;
    G11은 H2N, 치환된 H2N, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1, Z6, Z9및 Z11은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z2는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z3, Z5, Z8및 Z10은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 치환된 아실, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z7은 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, OZ8, SZ8및 NZ8Z9로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    Z12는 H, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1이
    인 경우, G1, G2, G3및 G4는 동시에
    G1및 G2= H, G3= O 및 G4= H 또는 Z2C= O(여기서, Z2= 알킬기임)일 수 없다.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIa를 갖는 방법.
    <화학식 IIa>
    상기 식 중,
    P-Q는 C, C 이중 결합 또는 에폭시드이고,
    R은 H 원자 또는 메틸기이고,
    G1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기 또는 할로겐 원자이고,
    G2는 H 원자, 알킬기 또는 치환된 알킬기이고,
    G3는 0 원자, S 원자 또는 NZ1기(여기서, Z1은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기임)이고, 및
    G4는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, OZ2기, NZ2Z3기, Z2C=O기, Z4SO2기(여기서, Z2는 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 헤테로시클릭기이고, Z3은 H 원자, 알킬기, 치환된 알킬기, 아실기 또는 치환된 아실기이고 및 Z4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기임) 또는 임의적으로 치환된 글리코실기이고,
    단, G1, G2, G3및 G4는 동시에
    G1및 G2= H 원자, G3= O 원자 및 G4= H 원자 또는 Z2C= O(여기서, Z2= 알킬기임)일 수 없다.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 방법.
  39. 제 36 항에 있어서, 상기 항증식제가 화학식 II 화합물의 투여 후에 투여되는 방법.
  40. 제 36 항에 있어서, 상기 항증식제가 화학식 II 화합물의 투여 전에 투여되는 방법.
  41. 제 36 항에 있어서, 상기 항증식제가 화학식 II 화합물과 동시에 투여되는 방법.
  42. 제 36 항에 있어서, 암성 고형 종양의 치료를 위한 방법.
  43. 제 36 항에 있어서, 치료불응성 종양의 치료를 위한 방법.
  44. 제 36 항에 있어서, 상기 항증식제가 미세관 안정화제, 미세관 분열제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 국소이성화효소 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 방사선, 백금 배위 착물, 안트라시클린 약물, 빈카 약물, 미토마이신, 세포 주기 진행의 억제제, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딘 약물, 디이넨, 아로마타제 억제제 및 포도필로톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제 37 항에 있어서, 상기 항증식제가 미세관 안정화제, 미세관 분열제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 국소이성화효소 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 방사선, 백금 배위 착물, 안트라시클린 약물, 빈카 약물,미토마이신, 세포 주기 진행의 억제제, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딘 약물, 디이넨, 아로마타제 억제제 및 포도필로톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제 36 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 2인 방법.
  47. 제 37 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 2인 방법.
  48. 제 36 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 3인 방법.
  49. 제 37 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*,10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 3인 방법.
  50. 제 36 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 시스플라틴인 방법.
  51. 제 37 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 시스플라틴인 방법.
  52. 제 36 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 5인 방법.
  53. 제 37 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*,10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 5인 방법.
  54. 제 36 항에 있어서, 화합물 4 및 카르보플라틴의 투여를 포함하는 방법.
  55. 제 37 항에 있어서, 화합물 4 및 카르보플라틴의 투여를 포함하는 방법.
  56. 제 36 항에 있어서, 화합물 4 및 독소루비신의 투여를 포함하는 방법.
  57. 제 37 항에 있어서, 화합물 4 및 독소루비신의 투여를 포함하는 방법.
  58. 제 36 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[(l,l-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸-에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-l-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(펜타노일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(나프토일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-[[(2-메톡시에톡시)아세틸옥시]메틸]-1-메틸-4-티아졸릴]에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(N-프로피오닐아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(3-아세틸-2,3-디히드로-2-메틸렌-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, N-옥시드;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-(페녹시메틸)-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(에틸티오)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(에톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2,3,4,6-테트라아세틸-알파-글루코실옥시)메틸-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2',3',4',6'-테트라아세틸-베타-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(6'-아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(브로모메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(5-브로모-2-메틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-l-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(lH-이미다졸-l-일메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-에테닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시이미노)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[[(페닐메틸)이미노]메틸-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-옥시라닐-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(2-요오도에테닐)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-에티닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[비스(2-메톡시에틸)아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 메틸 에스테르; 및
    그의 제약상 허용되는 염, 용매 및 수화물
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  59. 하나 이상의 항증식제 및 제 36 항 기재의 화학식 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약상의 암 치료를 위한 제약 조성물.
  60. 제 59 항에 있어서, 암성 고형 종양을 위한 조성물.
  61. 제 59 항에 있어서, 치료불응성 종양을 위한 조성물.
  62. 제 59 항에 있어서, 상기 항증식제가 미세관-안정화제, 미세관 분열제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 국소이성화효소 억제제, 프로카르바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 안트라시클린 약물, 세포 주기 진행 억제제, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 5, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딘 약물, 디이넨, 아로마타제 억제제 및 포도필로톡신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제인 조성물.
  63. 제 59 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[(l,l-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-[[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸-에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-l-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(펜타노일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(나프토일옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-[[(2-메톡시에톡시)아세틸옥시]메틸]-1-메틸-4-티아졸릴]에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(N-프로피오닐아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(3-아세틸-2,3-디히드로-2-메틸렌-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, N-옥시드;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-[2-(페녹시메틸)-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(에틸티오)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(에톡시메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2,3,4,6-테트라아세틸-알파-글루코실옥시)메틸-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(2',3',4',6'-테트라아세틸-베타-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[(6'-아세틸-알파-글루코실옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(브로모메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(5-브로모-2-메틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-16-[2-[2-(시아노메틸)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-l-옥사-13(Z)-시클로헥사데켄-2,6-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(lH-이미다졸-l-일메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-포르밀-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-에테닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(메톡시이미노)-4-티아졸릴]-l-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[1-메틸-2-[2-[[(페닐메틸)이미노]메틸-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-아세틸-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-3-[l-메틸-2-(2-옥시라닐-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-3-[2-[2-(2-요오도에테닐)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-(2-에티닐-4-티아졸릴)-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, llR*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[(디메틸아미노)메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-[[비스(2-메톡시에틸)아미노]메틸]-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [lS-[lR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[l-메틸-2-[2-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]-4-티아졸릴]에테닐]-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산;
    [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-4-[2-(7,11-디히드록시-8,8,10,12-테트라메틸-5,9-디옥소-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-3-일)-1-프로페닐]-2-티아졸카르복실산 메틸 에스테르; 및
    그의 제약상 허용되는 염, 용매 및 수화물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  64. 제 59 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항증식제가 화합물 2인 조성물.
  65. 제 59 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 [1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항증식제가 화합물 3인 조성물.
  66. 제 59 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*,10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 화합물 5인 조성물
  67. 제 59 항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 상기 항증식제가 시스플라틴인 조성물.
  68. 제 59 항에 있어서, 화합물 4 및 카르보플라틴을 포함하는 조성물.
  69. 제 59 항에 있어서, 상기 방법이 화합물 4 및 독소루비신의 투여를 포함하는 것인 조성물.
  70. 제 59 항에 있어서, 상기 방법이 화합물 4 및 CPT-11의 투여를 포함하는 것인 조성물.
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