DE19713970B4

DE19713970B4 - Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate

Info

Publication number: DE19713970B4
Application number: DE19713970A
Authority: DE
Inventors: Ludger A. Prof.Dr. Wessjohann; Markus Dr. Kalesse
Original assignee: R&D Biopharmaceuticals GmbH; R and D Biopharmaceuticals GmbH
Current assignee: Morphochem AG
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2017-04-05
Also published as: DE19713970A1

Abstract

Verbindung der allgemeinen Formel IV,

B¹:Z-Doppelbindung oder Epoxid;
B²: Einfach- oder Doppelbindung;
B³-Y: unabhängig voneinander für jeden Rest -OH, -OM, -OPG oder =O,
G: siehe Formeln a bis c;
M: unabhängig voneinander für jeden Rest Li, Na, K, Mg, Ba, Zn, Ammonium, Alkylammonium, Pyridinium, Mn, Cr, Fe, In, Sm, Co, Al, Cu, Ti, Sn oder Pd;
PG: unabhängig voneinander für jeden Rest Allyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Acetyl, Haloacetyl, Benzoyl, Boryl oder Methylen;
R:H, Kohlenwasserstoff, auch verzweigte Isomere, mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyrimidinyl und deren Derivate mit einem Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten.

Description

Die Erfindung betrifft Epothilon-Synthesebausteine und die Verwendung der Synthesebausteine zur Herstellung. von Epothilonen und deren Derivate.
Epothilone sind Naturstoffe mit außerordentlicher biologischer Wirkung, z. B. als Mitosehemmer, Mikrotubuli-modifizierende Agenzien, Cytotoxica oder Fungizide, insbesondere verfügen sie über paclitaxel-ähnliche Eigenschaften und übertreffen Paclitaxel (Taxol^R) in einigen Tests noch an Aktivität.
Epothilone, insbesondere Epothilon B und D, zeichnen sich durch eine C7-C18-Einheit aus, die strukturell einer modifizierten Polyprenyl-(Polyisopren-) Kette entspricht.
Das Strukturelement C7-C19 der Epothilone oder Untereinheiten, insbesondere C7-C15-Bausteine, wurden bisher nicht aus Prenylderivaten synthetisiert. Nachteilig für die im Stand der Technik beschriebenen Synthesen ist, daß Synthesebausteine, die diesen Strukturelementen entsprechen in aufwendigen Synthesen und mit mehreren C-C-Verknüpfungen aufgebaut werden mußten, wobei besonders C-C-Verknüpfungen im Bereich C9-C13 entweder durch die Vielzahl der Schritte (mehrere Wittig- oder Alkylierungs- und Schutzgruppenreaktionen), teure Reagenzien (z. B. Rutheniumkatalysator bei Metathesereaktionen) und/oder schlechte oder keine Kontrolle von E/Z-Stereochemie an C12-C13-Doppelbindungen nachteilig sind.
In F.M. Alvarez et al., Tetrahedron 1987, 43, 2897–2900 werden Verbindungen beschrieben, die einem nachfolgend beschriebenen Strukturelement IV mit folgenden Substituenten entsprechen: an Position ω: B³ = Einfachbindung, Y = M = H; Y' = M = H; B¹= Doppelbindung; B² = Doppelbindung; an Position ω-8: B³-Y ==O; G = Y = M = H.
In D.W. Knight et al., J. Chem..Soc. Perkin I 1981, 3, 679–683 werden Verbindungen beschrieben, die einem nachfolgend beschriebenen Strukturelement IV mit folgenden Substituenten entsprechen: an Position ω: B³ = Einfachbindung, Y = M = H; Y' = M = H; B¹ = Doppelbindung; B² = Doppelbindung; an Position ω-8: B³ = Einfachbindung, Y = SR mit R = Alkyl; G = Y = SR mit R = Alkyl.
In U. Niewöhner et al., Angew. Chem. 1981, 93, 411–412 werden Verbindungen beschrieben, die einem nachfolgend beschriebenen Strukturelement IV mit folgenden Substituenten entsprechen: an Position ω: B³ = Einfachbindung, Y = M = H; Y' = M = H; B¹= Doppelbindung; B² = Doppelbindung; an Position ω-8: B³-Y ==O; G = R mit R = Halogensubstituierter Aryl für Verbindung 3b und R = Alkyl für Verbindung 3g.
In A. Hoppmann et al., Tetrahedron 1978, 34, 1723–1728 werden Verbindungen beschrieben, die einem nachfolgend beschriebenen Strukturelement IV mit folgenden Substituenten entsprechen: an Position ω: B³ = Einfachbindung, Y = M = H; Y' = M = H; B¹ = Doppelbindung; B² = Doppelbindung; an Position ω-8: B³-Y ==O und G = Alternative b mit R = Alkyl.
In R. Tschesche et al., Liebigs Ann. Chem. 1974, 853–863 werden Verbindungen beschrieben, die einem nachfolgend beschriebenen Strukturelement IV mit folgenden Substituenten entsprechen: an Position ω: B³ = Einfachbindung, Y = M = H; Y' = M = H; B¹ = Doppelbindung; B² = Doppelbindung; an Position ω-8: B³-Y ==O und G = Y = OR = OH bzw. G = Y = X = Cl bzw. G = R = Aryl = 5-gliedriger Heteroaromat mit 2 Stickstoffatomen.
Es wurde von uns gefunden, daß natürliche und kommerzielle Prenylderivate, insbesondere Geranyl-, Neryl-, Farnesyl-, Geranylaceton- und Nerylacetonderivate, in Synthesebausteine für Epothilone und deren Derivate umgewandelt werden können. Der Begriff Derivate beinhaltet homologe und analoge Verbindungen, vorzugsweise auch 15-, 17- und 18-gliedrige Varianten. Dabei ist je nach Ausgangssubstanz für die Bereiche C7-C10 und/oder C11-C14 (eine Prenyleinheit, I₁), insbesondere jedoch für C7-C14 (zwei Prenyleinheiten, I₂, z. B. Nerol, Geraniol und Linalool III, Y = OH) und auch darüber hinaus bis C18 (Prenylacetone II; 3 Prenyleinheiten, I₃) keine C-C-Verknüpfung erforderlich. Durch die Wahl des Startmaterials (E- oder Z-Prenylverbindung) läßt sich die Stereochemie an C12-C13 und C16-C17 vorbestimmen. Ein stereoselektiver Aufbau im Rahmen einer Reaktion oder eine Isomerentrennung können entfallen. Die Begriffe Strukturelement, Synthesebaustein und Baustein werden synonym verwendet.
Erfindungsgemäß hergestellte Synthesebausteine weisen die allgemeine Strukturformel IV, vorzugsweise die Formel IVa-c, besonders vorzugsweise die Formel V auf, und können in racemischer oder nichtracemischer Form, oder als einzelne Diastereomere oder Diastereomerengemisch vorliegen. Die Strukturelemente IV können vorzugsweise als Produkte oder als Zwischenprodukte in der Synthese von Wirkstoffen verwendet werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Strukturelemente IV verwendet werden für die Synthese von Polyketid-Naturstoffen oder Derivaten von Polyketid-Naturstoffen, vorzugsweise für makrocyclische Wirkstoffe wie Epothilone und deren Derivate einschließlich Stereoisomeren und/oder höheren Homologen (17-gliedriges C-16-Lacton etc.) und/oder als ganz oder teilweise invertierte Elemente, bei denen sie vorzugsweise als C7-C15-, C7-C16- oder besonders vorzugsweise als C7-C14-Bausteine des Ringes dienen können, die zusätzlich bereits vorgebildete Elemente oder auch die komplette Seitenkette an C15 des Ringes tragen können. Die Synthesebausteine sind vorzugsweise angereichert an einer enantiomeren und/oder diastereomeren Form, besonders vorzugsweise der den natürlichen Epothilonen entsprechenden. Ferner werden erfindungsgemäße Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel IV hergestellt, bei denen M ganz oder teilweise durch PG ersetzt wurde. Diese können ebenfalls erfindungsgemäß verwendet werden.

Y:s. Formel IV, bevorzugt OH.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs IV (Strukturelement), insbesondere jedoch solche des Typs V, sowie deren Stereoisomere, wurden ausgehend von kommerziell erhältlichen oder nach bekannten Verfahren darstellbaren Ausgangsstoffen I–III durch C-C-Verknüpfung ihrer Allylmetall-Derivate oder Ylide oder Enolate, durch allylische Oxidation, allylische Umlagerung und/oder Halogenierung, und/oder durch Reduktion, Oxidation und (Cyclo)addition an Doppelbindungen, auch von Enolaten, auch in Kombination, erhalten.
B¹:Z-Doppelbindung oder Epoxid;
B²: Einfach- oder Doppelbindung;
B³-Y: unabhängig voneinander für jeden Rest -OH, -OM, -OPG oder =O,
G: siehe Formeln a bis c;
M: unabhängig voneinander für jeden Rest Li, Na, K, Mg, Ba, Zn, Ammonium, Alkylammonium, Pyridinium, Mn, Cr, Fe, In, Sm, Co, Al, Cu, Ti, Sn oder Pd;
PG: unabhängig voneinander für jeden Rest Allyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Acetyl, Haloacetyl, Benzoyl, Boryl oder Methylen;
R:H, Kohlenwasserstoff, auch verzweigte Isomere, mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyrimidinyl und deren Derivate mit einem Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten.
Die vorgenannten Substituenten, Schutzgruppe, Bindungsarten B und/oder Stereoisomeren können beliebig kombiniert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs IV weisen üblicherweise in den Positionen ω und ω-8 und/oder ω-9 wenigstens einen Substituenten auf, der nicht Wasserstoff oder R ist, vorzugsweise solche Substituenten, die geeignet sind, Verknüpfungen mit C1-C6-Bausteinen oder deren Ausgangsmaterialien herbeizuführen, wie sie z. B. in DE 197 01 758 A1 aufgeführt sind, besonders vorzugsweise durch Ester- oder Lactonbildung eines Epothilon-C1-Bausteines mit ω-8- oder ω-9-O-Derivaten.
Verbindungen des Strukturelementes des Typs IV lassen sich darstellen, indem Verbindungen I bis III, vorzugsweise I, besonders vorzugsweise Nerylderivate, oxidiert werden, vorzugsweise in ω-Stellung und/oder Nachbarstellung zur Carbonylgruppe, besonders vorzugsweise in ω-Stellung. Dazu können empfindliche Positionen, die nicht oxidiert werden sollen, in üblicher und bekannter Weise (s. u.) geschützt werden, Alkohole vorzugsweise als Silylether oder Acetatderivate, Carbonylgruppen vorzugsweise als Acetate. Die Oxidation erfolgt entsprechend der Vorschriften, wie Sie z. B. in HUDLICKY 1990 (Oxidations in Organic Chemistry, 0-8412-1781-5/90) aufgeführt sind. Dabei wird die ω-Position vorzugsweise mit Selenreagenzien, besonders vorzugsweise mit Selendioxid oxidiert. Dabei wurde gefunden, daß je nach Verfahren und der gewählten Menge Selendioxid, bei geringen Mengen Selendioxid und der katalytischen Variante vorzugsweise die Alkohole gebildet werden, bei größeren Mengen Oxidationsmittel, z. B. 2 Äquivalenten Selendioxid in refluxierendem Ethanol, vorzugsweise die Aldehyde. α-Carbonylpositionen lassen sich vorzugsweise mit hypervalentem Iod oxidieren, oder durch Oxidation der Enolate mit Molybdän- und Chromoxiden, Persäuren, Dioxiran oder Oxaziridinen. Alkohole und Amine können ebenfalls entsprechend der Vorschriften der obigen Literaturstelle zu Carbonylgruppen bzw. Iminen oxidiert werden, vorzugsweise mit aktiviertem DMSO, Allylalkohole besonders vorzugsweise mit Mangandioxid. Weitere Oxidation der Aldehyde, z. B. mit NaClO₂ oder Luft/Katalysator, liefert Carbonsäuren. Zur allylischen Oxidationen sekundärer Kohlenstoffatome eignet sich Chromhexacarbonyl und Peroxid (z. B. t-Bu-OOH) in Acetonitril. Dabei wurde gefunden, daß eine vorangehende Behandlung des Chromhexacarbonyls mit Nitril zu höheren Ausbeuten führt.
Die aus den kommerziellen Prenylalkoholen oder nach obigen Verfahren gewonnen Allylalkohole können nach bekannten Verfahren in eine aktivierte Form überführt werden, vorzugsweise in Allylhalogenide, besonders bevorzugt in ω-7-Halogenide der Verbindungen I₂ und geschützten Derivate davon. Die Allylhalogenide, bevorzugt Bromide und Iodide, werden dann in Lösung durch Halogen/Metallaustausch mittels reaktiver Metalle, niedervalenter Metallionen oder durch Transmetallierung mit Alkyl- und/oder Arylmetallreagenzien zu den entsprechenden Allylmetallverbindungen I (Y = Metallion) umgesetzt. Allylalkohole und inaktive Derivate, z. B. Tosylate und Acetate bedürfen des Zusatzes eines Katalysators um in entsprechende C-Metallverbindungen überführt zu werden. Katalysatoren können sein Bromide, Iodide und nucleophile Übergangsmetallsalze und deren Komplexe, bevorzugt Erdalkaliiodide, Kobalt-Porphyrine wie Vitamin B¹², und Palladiumverbindungen wie Halogenide, Acetat, polymere Anionen und Phosphin- und DBA-Komplexe und/oder Kombinationen. Als Alkylmetallreagenzien dienen vorzugsweise handelsübliche Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen die bei –120 bis 100°C, bevorzugt jedoch unter –40°C, bevorzugt in Ethern oder Alkanen eingesetzt werden. Als Metalle eignen sich alle reaktiven Metalle, vorzugsweise Ba, Li, Mg, Zn, In, Na, K, Al, besonders auch in einer der allgemein bekannten aktivierten Formen (n. Rieke, Bogdanovic, Amalgame und Metallpaare wie Zn/Cu und Zn/Ag, elektrochemische Aktivierung, in situ Reduktion etc.) oder in Legierungen, besonders bevorzugt für Reaktionen mit geringer Allylumlagerung- und Isomerisierungstendenz sind reaktive Bariumpräparationen, z. B. erhältlich durch Reduktion von Bariumiodid mit Biphenyllithium. Die mit Metallalkylen oder Metallen dargestellte Prenylmetallverbindung kann durch Zusatz eines Metallsalzes, bevorzugt ein Halogenid oder Cyanid in situ durch Ummetallierung in eine neue Prenylmetallverbindung, die auch höherer Ordnung sein kann, überführt werden, besonders bevorzugt erfolgt die Ummetallierung der Lithiumverbindungen mit Magnesiumhalogenid, Bariumiodid und Kupfer(I)iodid oder – cyanid. Alternativ können niedervalente Metallsalze geeigneten Reduktionspotentials Anwendung finden, bevorzugt SmI₂, CrX₂, bevorzugt mit LiI oder CoI, besonders bevorzugt wenn Allylumlagerung erfolgen soll, SnX₂, bevorzugt mit Pd-Katalysator, und TiX₂. Es können auch Reduktionsmittel kombiniert werden. Prenylketone können mit geeigneten Basen nach literaturbekannten Verfahren in Enolate überführt werden. Eine weitere Modifikation kann durch Zusatz von Liganden, auch chiralen Liganden, erfolgen.
Die derart gewonnen Prenylmetallverbindungen und -enolate können in den üblichen organischen Lösemitteln – vorzugsweise noch in situ – in üblicher Weise mit Elektrophilen abgefangen werden, vorzugsweise Aldehyden. Dadurch kann eine C-C-verknüpfende Kettenverlängerung des Strukturelementes und die Erweiterung um funktionelle Gruppen erfolgen. Bei ω-7-Metallverbindungen werden vorzugsweise Aldehyde eines C15-C16(Me)-C17-Ar-Bauelementes oder Strukturelemente davon verwendet, besonders vorzugsweise Bausteine die zu Verbindungen des Typs IVb und V mit einer ω-8-Hydroxygruppe führen. Eine Einstellung der Stereochemie an neugebildeten Stereozentren kann dabei außer über chirale Liganden auch reagenzgesteuert, z. B. nach Cram, erfolgen. In der Reaktion neu gebildete oder veränderte funktionelle Gruppen können dann in üblicher Weise geschützt werden, Alkohole z. B. vorzugsweise durch Silylierung oder Veresterung, oder sie können an weitere Epothilon-bausteine geknüpft werden, z. B. ebenfalls durch Veresterung oder Laktonisierung von Hydroxygruppen.
Weitere Modifikationen können an den Doppelbindungen erfolgen. So können diese nach literaturbekannten Verfahren in Epoxide, Azirine und Cyclopropane überführt werden. Die Reduktion gelingt nach bekannten Verfahren, vorzugsweise finden Hydriddonoren und katalytische Verfahren Verwendung. Eine Differenzierung der Doppelbindungen, soweit sie nicht bereits durch Substitutionsmuster der Ausgangsstoffe besteht, kann sterisch, z. B. durch geeignet gewählte benachbarte Schutzgruppen, oder vorzugsweise elektronisch, z. B. durch die Wahl einer geeigneten Reihenfolge der im Patent beschriebenen Prenylmodifikationen, erfolgen. Die oben beschriebene Oxidation zu ω-Aldehyden und/oder weiter zu ω-Säuren (als Ester geschützt) bewirkt z. B. eine elektronenarme ω-1/ω-2-Doppelbindung (Michaelakzeptorsystem), die selektiv reduziert werden kann. Eine verbleibende ω-5/ω-6-Doppelbindung ist elektronenreicher und kann z. B. mit Persäuren selektiv epoxidiert werden, während Wasserstoffperoxid/Base wiederum bevorzugt die andere Doppelbindung epoxidiert.
Die Reduktionen, Epoxidierungen und Cyclopropanierungen der Doppelbindungen, oder Kombinationen davon, können an geeignet geschützten Prenylderivaten nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt werden.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren werden die funktionellen Gruppen der Verbindung des Typs IV, vorzugsweise des Typs V, sowie von Intermediaten, in ihre geschützte Form übergeführt (M = PG). Geeignete Schutzgruppen sind: Allyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, aktivierte Methylenderivate wie Methoxymethyl, Silyl, bei letzteren bevorzugt Triallcylsilyl; und – überwiegend für Alkoholfunktionen – auch Acylschutzgruppen, wie Acetyl, Haloacetyl und Benzoyl, und Borylgruppen. Ebenfalls solche Schutzgruppen, die benachbarte Gruppen Y gleichzeitig schützen: Methylen. Auch Kombinationen der genannten Schutzgruppen.
Beispiele
-ω-7-DERIVATE (VON I₂)-
Beispiel 1
Darstellung von Verbindung 3.
Es werden bei Raumtemperatur zu 1,66 g (10.82 mmol) Biphenyl, in 3 ml abs. THF gelöst, 75 mg (10.75 mmol) Lithium gegeben. Die Lösung wird für 2 h bei RT gerührt, und anschließend wird die grün-schwarze Lösung zu einer Suspension aus 3 ml abs. THF und 2,32 g (5.43 mmol) wasserfreiem BaI₂ gegeben. Die Lösung wird für 1 h bei RT gerührt. Die Lösung wird auf –78°C abgekühlt und es werden 423 mg (2.45 mmol) Nerylchlorid (2) über 30 min dazugetropft. Anschließend läßt man für 30 min bei –78°C rühren. Nach dieser Zeit werden bei –78°C 402 mg (2.45 mmol) des Aldehydes (1) über einen Zeitraum von 20 min dazugetropft. Die Reaktionslösung wird für weitere 30 min bei –78°C gerührt und anschließend mit 10 ml ges. NH₄Cl-Lösung bei –78°C versetzt. Die Reaktionslösung wird auf RT erwärmt, die wässerige Phase wird dreimal mit je 30 ml Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml ges. NaCl Lsg. gewaschen, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren vom Trockenmittel wird das Lösungsmittel abgezogen und das Rohprodukt flash-chromatographisch (PE/EE = 10/1) an Kieselgel gereinigt. Man erhält 590 mg der gewünschten Verbindung 3.
Beispiel 2
Darstellung von Verbindung 4:
Es werden 204 mg (0.676 mmol) des Alkohols 3 in 4 ml abs. DMF gelöst und anschließend werden 600 mg (3.4 mmol) TDSCI und 230 mg Imidazol (3.4 mmol) dazugegeben. Man läßt die Lösung für 5 h bei RT rühren. Nach dieser Zeit wird mit ges. NHCO₃-Lsg. versetzt und die wässerige Phase mit 3 × 50 ml Et₂O extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und anschließend vom Lösemittel abfiltriert. Nach Entfernung des Lösemittels wird das Rohprodukt flash-chromatographisch an Kieselgel gereinigt (PE/EE = 10/1). Man erhält so 285 mg der gewünschten Verbindung (4).
-ω-DERIVATE-
Beispiel 3
ω-Oxidation von Nerylacetat zum Aldehyd: 8-Acetoxy-2,6-dimethyl-octa-2,6-dienal.
Es werden 10 ml (46.5 mmol) Nerylacetat und 10.3 g (92.9 mmol) Selendioxid in 100 ml Ethanol 1 h refluxiert und 1 h bei RT gerührt. Man filtriert und entfernt Ehanol im Vakuum. Das Produkt wird flash-chromatographisch (PE/EE = 6/1) an Kieselgel gereinigt. Man erhält 6.20 g des gewünschten Produkts.
Beispiel 4
Darstellung von Allylalkohol 5.
Es werden 285 mg (0.642 mmol) der Verbindung 4 in 3 ml abs. CH₂Cl₂ gelöst. Man gibt 8 mg (0.064 mmol) Salicylsäure, 14 mg (0.128 mmol) SeO₂ und 150 μl t-Butylhydroperoxid dazu. Die Reaktionslösung wird für 2 h bei RT gerührt und anschließend mit ges. NaHCO₃-Lösung gelöscht. Die wäßrige Phase wird mit 3 × 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und anschließend vom Lösemittel abfiltriert. Nach Entfernung des Lösemittels wird das Rohprodukt flash-chromatographisch an Kieselgel gereinigt (PE/EE = 10/1). Man erhält so 150 mg der gewünschten Verbindung (5).
Beispiel 5
Darstellung von Verbindung 6.
Es werden zu 150 mg (0.321 mmol) des in 4 ml abs. CH₂Cl₂ gelösten Alkohols (5) 210 mg (2.4 mmol) MnO₂ gegeben. Die Reaktionslösung wird für 3 h bei RT gerührt und anschließend das MnO₂ über Kieselgur abfiltriert. Das Kieselgur wird mit 3 × 10 ml CH₂Cl₂ gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösemittel befreit. Man erhält 142 mg des gewünschten Produktes.
-MODIFIKATIONEN AN DOPPELBINDUNGEN-
Beispiel 6
Darstellung des Aldehydes 7
Zu 142 mg (0.305 mmol) der Verbindung 6 werden 0.058 ml (0.366 mmol) Et₃SiH und eine Spatelspitze (Ph₃P)₃RhCl gegeben. Die Reaktionslösung wird für 3 h bei RT gerührt und anschließend wird über Kieselgur abfiltriert. Das Kieselgur wird mit 3 × 10 ml CH₂Cl₂ gewaschen und anschließend wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird in 2 ml Aceton/Wasser (2:1) gelöst und mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird für 2 h gerührt und anschließend mit ges. NaHCO₃-Lsg. gelöscht. Die wäßrige Phase wird mit 3 × 10 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und anschließend vom Lösemittel abfiltriert. Nach Entfernung des Lösemittels wird das Rohprodukt flash-chromatographisch an Kieselgel gereinigt (PE/EE = 10/1). Man erhält so 116 mg der gewünschten Verbindung (7).

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel IV,
B¹:Z-Doppelbindung oder Epoxid; B²: Einfach- oder Doppelbindung; B³-Y: unabhängig voneinander für jeden Rest -OH, -OM, -OPG oder =O, G: siehe Formeln a bis c; M: unabhängig voneinander für jeden Rest Li, Na, K, Mg, Ba, Zn, Ammonium, Alkylammonium, Pyridinium, Mn, Cr, Fe, In, Sm, Co, Al, Cu, Ti, Sn oder Pd; PG: unabhängig voneinander für jeden Rest Allyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Methoxymethyl, Trialkylsilyl, Acetyl, Haloacetyl, Benzoyl, Boryl oder Methylen; R:H, Kohlenwasserstoff, auch verzweigte Isomere, mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Pyrimidinyl und deren Derivate mit einem Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R eine Methylgruppe ist.
Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Synthese von Epothilonen und deren Derivaten.