DE69923768T2 - Cephalotoxanderivative und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Cephalotoxanderivative und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

Info

Publication number
DE69923768T2
DE69923768T2 DE69923768T DE69923768T DE69923768T2 DE 69923768 T2 DE69923768 T2 DE 69923768T2 DE 69923768 T DE69923768 T DE 69923768T DE 69923768 T DE69923768 T DE 69923768T DE 69923768 T2 DE69923768 T2 DE 69923768T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
following formula
formula
tertiary
ctx
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69923768T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69923768D1 (de
Inventor
Jean-Pierre Robin
Julie Robin
Sylvie Cavoleau
Ludovic Chauviat
Sandra Charbonnel
Robert Dhal
Gilles Dujardin
Florence Fournier
Chrystelle Gilet
Laurent Girodier
Laurence Mevelec
Sandrine Poutot
Sylvie Rouaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ChemGenex Pharmaceuticals Pty Ltd
Original Assignee
Stragen Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stragen Pharma SA filed Critical Stragen Pharma SA
Publication of DE69923768D1 publication Critical patent/DE69923768D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69923768T2 publication Critical patent/DE69923768T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalotaxan-Derivaten, die eine Seitenkette tragen.
  • Der Ausdruck "Cephalotaxane" bezeichnet Verbindungen oder deren Salze, die ein Grundgerüst der Formel
    Figure 00010001
    aufweisen, in der p gleich 1 oder 2 ist (wobei es möglich ist, dass die zwei Einheiten identisch oder verschieden sind und diese über eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom verknüpft sind), welches verschiedene sauerstoffhaltige Substituenten (aliphatische oder aromatische Ether, freie oder veresterte Alkohole, substituierte oder freie Enole und/oder Phenole, verbrückte Ether und allgemeiner jeden Substituenten, auf den man im natürlichen Zustand an Verbindungen dieser Art trifft) enthält.
  • Harringtonine sind Alkaloide, die in der Antikrebs-Chemotherapie insbesondere bei gewissen Hämatosarkomen, die gegen existierende Therapien multiresistent sind, von hohem Interesse sind. Die Selektivität von Harringtoninen, die auf einem neuen Wirkungsmechanismus beruht, der mit der Proteinsynthese in Beziehung steht, ist derart, dass dieser Reihe eine große Zukunft in der Antikrebstherapie zugesprochen wird.
  • Mehrere Literaturstellen bieten einen anscheinend erschöpfenden Überblick über alles Wissen mit Bezug auf Cephalotaxane, wobei diese Literaturstellen in chronologischer Reihenfolge sind: [C.R. Smith, Jr, R.G. Powell und K.L. Mikolajczack, Cancer Treat. Rep., Band 60, 1157 (1976); C.R. Smith, Jr, L. Kenneth, K.L. Mikolajczack und R.G. Powell in "Anticancer Agent Based on Natural Product Model", 391 (1980); Liang Huang und Zhi Xue in "The Alkaloids", Band XXIII (A. Brossi Hsg.), 157 (1984); M. Suffness und G.A. Cordell in "The Alkaloids, Chemistry and Pharmacology" (A. Brossi Hsg.), Band 25, 57–69, 295–298 (1987); P.J. O'Dwyer, S.A. King, D.F. Hoth, M. Suffness und B. Leyland-Jones, Journal of Clinical Oncology, 1563 (1986); T. Hudlicky, L.D. Kwart und J.W. Reed in "Alkaloid: Chemical and Biological Perspectives" (S.W. Pelletier Hsg.), Band 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky und J. Reed in "The Alkaloids", Band 51, 199 (1998)].
  • Auch antiparasitische Wirkungen, insbesondere beim Hämozoon von Malaria, sind erkannt worden [J.M. Whaun und N.D. Brown, Ann. Trop. Med. Par., Band 84, 229 (1990)].
  • Homoharringtonin (HHT), das aktivste Mitglied der Reihe, ist bei oder über täglichen Dosen von 2,5 mg/m2 Körperfläche pro 24 Stunden aktiv, d.h. als Richtlinie bei Dosen, die zwanzigmal niedriger sind als diejenige von Taxol. HHT ist bereits vierzehn klinischen Studien der Phasen I und II unterzogen worden und es ist die einzige bekannte Substanz, die zu einer 70%-igen Herbeiführung einer vollen hämatologischen Remission bei Patienten in der Lage ist, welche an chronischen myeloischen Leukämien leiden, die gegen alpha-Interferon resistent geworden sind [S. O'Brien, H. Kantarjian, M. Keating, M. Beran, C. Koler, L.E. Robertson, J. Hester, M. Rios, M. Andreef und M. Talpaz, Blood, 332 (1995); Leukemia Insights, Band 3, Nr. 1 (1998)].
  • Harringtonine wurden gemäß dem Forschungsprogramm für neue Antikrebsmittel im Pflanzenreich, das vom National Cancer Institute entwickelt wurde, vor mehr als 35 Jahren aus einer ausschließlich asiatischen Cephalotaxacea extrahiert, die als Cephalotaxus harringtonia bekannt ist. In der Tat bestehen die Cephalotaxus-Alkaloide im Wesentlichen (zu mindestens 50 %) aus Cephalotaxin, einer biosynthetischen Vorstufe der Harringtonine, wobei die Letztgenannten einzeln nur wenige Prozent der Gesamt-Alkaloide darstellen.
  • Neben ihrer niedrigen Konzentration im natürlichen Zustand im Pflanzenausgangsmaterial sind Harringtonine mit vielen verwandten Verbindungen gemischt, die sehr ähnliche chemische Strukturen aufweisen. So werden in einem hochauflösenden Hochleistungsflüssigkeitschromatographie- (HPLC-) Chromatogramm eines halbgereinigten Alkaloidextrakts nicht weniger als mehrere Dutzend Cephalotaxinester gezählt.
  • Wenn wir in Betracht ziehen, dass:
    • – einerseits Harringtonine im Allgemeinen relativ nicht-kristallbildend sind, wie es durch die Flexibilität ihrer Seitenketten nahegelegt wird, die im Allgemeinen verzweigt und aliphatisch sind,
    • – andererseits diese Ester, insbesondere Harringtonin und Homoharringtonin, mit verwandten Verbindungen verunreinigt sind, die selbst biologisch aktiv sind und sehr schwierig abzutrennen sind, selbst durch hochauflösende analytische HPLC, ermöglicht es der derzeitige Stand der Technik nicht, dass diese Verbindungen im Hinblick auf die Reinheit, die für pharmazeutische Wirkstoffe erforderlich ist, auf brauchbare Weise im industriellen Maßstab produziert werden.
  • Obwohl sie biosynthetisch den Alkaloiden der Gattung Erythrina ähnlich sind, sind Cephalotaxane Alkaloide, die in der Natur eine einzigartige Struktur aufweisen, auf die man nur in der Gattung Cephalotaxus trifft, welche die einzige Gattung der Cephalotaxacea-Familie ist. Andererseits sind die Seitenketten der verschiedenen Harringtonin ähnlichen Verbindungen alle von dem Methylhalbester des primären Carboxyls von (2R) Citramalsäure 3a (siehe beigefügtes Schema 1) durch Substitution des tertiären Methyls unter Verwendung von Alkyl- oder Aralkylresten abgeleitet, welche selbst unsubstituiert oder mit tertiären Hydroxylen substituiert sein können, wobei es dann für die Letztgenannten möglich ist, einen cyclischen Ether mit einem tertiären Alkohol zu bilden (Anhydro-Derivate).
  • Das beigefügte Schema 1 zeigt die Hauptbeispiele von Harringtonin ähnlichen Verbindungen, die alle in verschiedenen Graden eine signifikante zytostatische Aktivität aufweisen. Keiner der künstlichen analogen Cephalotaxinester, die bisher in der Literatur synthetisiert wurden, weist mindestens die Unterstruktur 3b auf (siehe Schema 1), und es fehlt ihnen eine signifikante zytostatische Aktivität.
  • Es lohnt sich darauf hinzuweisen, dass Taxacae, obwohl sie botanisch den Cephalotaxacae sehr ähnlich sind, Triterpenalkaloide (Taxine) enthalten, die von Nicht-Alkaloid-Triterpenen, Taxanen, begleitet sind, die ebenfalls in der Natur eine einzigartige Struktur aufweisen. Obwohl sie von Taxanen bezüglich der chemischen Strukturen und der Antikrebs-Wirkmechanismen vollständig verschieden sind, weisen die Harringtonine in mehr als aller Beziehung eine Analogie zu Taxanen auf:
    • – sie weisen zytostatische Eigenschaften auf,
    • – die bestehen aus einem polycyclischen Gerüst, einer inaktiven biosynthetischen Vorstufe der vollständigen Struktur, auf das eine Seitenkette gepfropft ist, die eine ähnliche Kombination von hydrophilen und hydrophoben Substituenten enthält,
    • – der polycyclische Teil der Taxane (Baccatine im breiten Sinn) und der Harringtonine (Cephalotaxine) liegt in den erneuerbaren Teilen der Pflanze relativ häufig vor, wohingegen die aktiven Moleküle (Harringtonine und Taxane) darin zehn- bis hundertmal weniger häufig vorkommen,
    • – die Kopfeibe (Cephalotaxus) ist ein seltener Baum, selbst seltener als die Eibe (Taxus), und ist viel weniger verbreitet als die Letztgenannte.
  • Es folgt aus den obigen Tatsachen, dass, indem man der Weise der Halbsynthese von Taxanen durch Hinzufügung einer synthetischen Kette an 10-Deacetylbaccatin III extrahierten Ursprungs folgt, die asymmetrische Halbsynthese von Harringtoninen durch Veresterung eines Cephalotaxins natürlichen Ursprungs von beträchtlichen medizinischem und wirtschaftlichem Wert ist. Weiter ist die derzeitige Population von Cephalotaxus selbst an ihrem ursprünglichen Ort des Vorkommens relativ gering. So war während seines Exports nach Europa für Zierzwecke im letzten Jahrhundert Cephalotaxus harringtonia im östlichen China und im nördlichen Japan nicht mehr in der spontanen Form vorhanden. Die Verwendung einer Vorstufe, die in einem erneuerbaren Teil des Baums (dem Blatt) vorliegt, um Homoharringtonin halbsynthetisch herzustellen, ist so von beträchtlichem Umweltinteresse, umso mehr, als die Gesamtsynthese von optisch aktivem Cephalotaxin bisher nicht erzielt worden ist, trotz der umfangreichen Synthesestudien, die in dieser Hinsicht durchgeführt worden sind (eine gewisse Zahl von mühsamen Synthesen von racemischem Cephalotoxin, die 10 bis 15 Schritte enthalten, ist jedoch durchgeführt worden: siehe den vorstehenden bibliographischen Überblick).
  • Man überlege sich, dass mehrere hundert Tonnen pro Jahr dieses seltenen und sehr langsam wachsenden Baums (selbst langsamer wachsend als Taxus sp.) extrahiert werden müssen, um die derzeitigen Markbedürfnisse für Homoharringtonin zu befriedigen (mehrere Kilogramm pro Jahr), wohingegen die Halbsynthese nur ein paar Tonnen der erneuerbaren Teile des Baums (der Blätter) verbrauchen würde. Weiter ist das Homoharringtonin (HHT) natürlichen Ursprungs, das derzeit auf dem Markt der Wirkstoffe erhältlich ist, mit seinen verwandten Verbindungen kontaminiert, die aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit sehr schwierig abzutrennen sind, selbst durch "präparative" Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
  • Zuerst sollte bemerkt werden, dass, da die Verwendung von Cephalotaxin selbst als Quelle für die Halbsynthese wirtschaftlich noch nicht gerechtfertigt worden ist, bisher kein Verfahren zur selektiven Extraktion dieser Substanz beschrieben worden ist. Darüber hinaus sind unter den aktiven Verbindungen nur Harringtonin und Isoharringtonin der Gegenstand von amerikanischen Patentanmeldungen für deren Herstellung durch Extraktion gewesen [R.G. Powell et al., US 3,793,454 und US 3,870,727 ]. Harringtonin war der Gegenstand eines japanischen Patents [JP 58-032,880], und Desoxyharringtonin war der Gegenstand eines amerikanischen Patents [ US 3,959,312 ]. Was die Herstellung von Homoharringtonin selbst betrifft, war es der Gegenstand nur weniger halbsynthetischer Studien [T. Hudlicky, L.D. Kwart und J.W. Reed in "Alkaloid: Chemical and Biological Perspectives" (S.W. Pelletier Hsg.), Band 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky und J. Reed in "The Alkaloids", Band 51, 199 (1998)], aber es ist keine Patentanmeldung bezüglich eines halbsynthetischen Verfahrens oder selbst eines Extraktionsverfahrens getätigt worden.
  • Ein weiterer Aspekt, welcher der vorliegenden Erfindung einen sogar noch größeren Vorteil verleiht, ist, dass Cephalotaxin als Sprungbrett für die Synthese von Cephalotaxoiden und Harringtoiden dienen kann, die für Antitumor- (Krebs- und Nicht-Krebs-Tumoren), antiparasitische, antifungale, antivirale und antibakterielle Chemotherapien nützlich sind.
  • Harringtonine bestehen aus einem komplexen polycycfischen Alkaloidalkohol (Cephalotaxin), der mit einer Seitenkette verestert ist, die isoliert nicht mehr biologische Aktivität als Cephalotaxin aufweist, aber für die biologische Aktivität des Ganzen wesentlich ist. Die Verseifung der Seitenkette unter stringenten Bedingungen führt zu der freien Cephalotaxin-Base und zu Harringtonsäuren. Das Anbringen der Seitenketten findet am Ende der Biosynthese statt. Es ist demonstriert worden, dass der Katabolismus, der zu dieser Reaktion führt, in vivo unter dem Einfluss von Umgebungs- oder physiologischem Stress, der auf die Pflanze ausgeübt wird, ausgelöst werden kann [N.E. Delfel, Phytochemistry, 402 (1980)].
  • Cephalotaxin, der polycyclische Teil, der aus 5 kondensierten Ringen besteht, weist eine neue Anordnung auf, die einzigartig in der Natur ist, d.h. ein Benzodioxoazepin, an das ein Spiropyrrolidinopentendiol-System kondensiert ist. Cephalotaxin enthält vier asymmetrische Zentren: drei "asymmetrische Kohlenstoffe" und einen heterocyclischen tertiären Aminstickstoff. Die einzige reaktive Funktion ist ein sekundärer Alkohol, der an der Position 3 angeordnet ist, wobei der Methylenolether, der an der Position 2 angeordnet ist, potentiell für einen Protonenangriff empfindlich ist. Das Ganze bildet eine pseudohelikale Struktur, welche das Hydroxyl in der Röhre einschließt, die von dem Tetrahydrazepin gebildet wird. Die Base Cephalotaxin bildet leicht hoch kristallisationsfähige stabile Salze (zum Beispiel Hydrochloride und Perhydrochloride).
  • Dieses Alkaloid ist gegenüber basischen Medien relativ unempfindlich. Andererseits beschreiben mehrere Autoren ein gewisses Maß an Empfindlichkeit gegenüber Säuren und eine Quarternisierung des Stickstoffs mit Methyliodid, was zu einer Racemisierung durch gleichzeitige Inversion der drei asymmetrischen Zentren und des Stickstoffs führt [D.J. Abraham, R.D. Rosensten und E.L. McGandy, Tetrahedron Letters, 4085 (1969)]. Jedoch lässt eine Zeitspanne von mehreren Tagen in Lösung bei pH 1–4 bei 20°C diese Struktur intakt (persönliche Beobachtung).
  • Diese Verbindung und ihre verwandten Verbindungen, die in der Position 3 nicht O-acyliert sind, sind biologisch inaktiv.
  • Alle Seitenketten der Harringtonine, die eine signifikante biologische Aktivität aufweisen, enthalten gemeinsam eine 2-Alkyl-2-carbomethoxymethyl-2-hydroxyacetyl-Einheit. Die Alkylkette mit variabler Länge weist am Ende entweder eine Verzweigung, die ein Isopropyl darstellt, das einen tertiären Alkohol trägt (Harringtonin HT und Homoharringtonin HHT) oder nicht trägt (Desoxyhomoharringtonin DHT), oder einen Phenylrest auf (zum Beispiel die Neoharringtonin-Reihe, die kürzlich isoliert wurde). Im Fall der Anhydroharringtonine kann die Kette durch Dehydratisierung zwischen ihren zwei tertiären Alkoholen zum Beispiel unter Bildung eines substituierten Tetrahydropyranrings geschlossen werden. Das tertiäre Carboxyl dieses komplexen Diesters wird durch das einzige Hydroxyl des Cephalotaxins getragen. Das einzige chirale Zentrum an der Seitenkette ist an der Ester-Verknüpfung angeordnet. Es enthält außer der ersten sekundären Kette ein Hydroxyl, das aufgrund seiner tertiären Natur nicht die Möglichkeit der Epimerisierung aufweist.
  • Das beigefügte Schema 2 zeigt die synthetisch bekannten Verfahren zur Herstellung von Harringtoninen.
  • Mehrere Halbsynthesen von natürlichen Cephalotaxinestern und mehrere Reihen von Analoga, die vereinfachte Kette aufweisen, aber diesen Analoga eine verringerte zytotoxische Aktivität verleihen, sind bisher beschrieben worden, insbesondere diejenigen von Desoxyharringtonin und Isoharringtonin. Die meisten betreffen einfachere und weniger funktionalisierte Ester als jene, die HT und HHT ausmachen, die Ester, die in der Chemotherapie am nützlichsten sind [zum Beispiel Desoxyharringtonin, Isoharringtonin, T. Hudlicky, L.D. Kwart und J.W. Reed in "Alkaloid: Chemical and Biological Perspectives" (S.W. Pelletier Hsg.), Band 5, 639 (1987)].
  • Alle Literatur von 1972 bis heute [Mikolajczack et al., Tetrahedron, 1995 (1972); T. Hudlicky, L.D. Kwart und J.W. Reed in "Alkaloid: Chemical and Biological Perspectives" (S.W. Pelletier Hsg.), Band 5, 639 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky und J. Reed in "The Alkaloids", Band 51, S. 236 (1998)] erwähnen die bisherige Unmöglichkeit der Veresterung des hoch sterisch gehinderten sekundären Hydroxyls von Cephalotaxin 2a mit dem tertiären Carboxyl der Alkanoylkette von Harringtonsäure 3e, die durchgeführt wird, um Harringtonin 4b zu ergeben, d.h. die Umwandlung von 2a + 3e --> 4b, wie in dem Beispiel beschrieben, das im nachstehenden Schema dargestellt wird.
  • Figure 00050001
  • Die meisten der bisher beschriebenen Synthesen beinhalten so die Anbindung der sekundären Seitenkette -CH2CO2Me, d.h.:
    • 1.) durch die Reformatsky-Reaktion zwischen Methylbromacetat und dem Carbonyl (real oder potentiell) an der Seitenkette, das vorher an Cephalotaxin gebunden wurde, in Anwesenheit von Zink, oder
    • 2.) durch vorherige Bildung eines Organolithium-Reagens.
  • Alle beschriebenen Synthesen bestehen demgemäß in der Veresterung von Cephalotaxin unter Verwendung des Ketoalkanoylchlorids 7 dem das End-Hydroxyl fehlt und das weder die sekundäre Seitenkette, die am tertiären Carboxyl angeordnet ist, noch das tertiären Hydroxyl an dem Carboxyl enthält, um 8 zu ergeben, das dann in Harringtonin 4a gemäß der nachstehend beschriebenen Reaktion überführt wird.
  • Figure 00060001
  • In der Formel 8 stellt CTX den Cephalotaxyl-Rest der Formel:
    Figure 00060002
    dar.
  • Es sollte bemerkt werden, dass diese Hydroxyalkylierung, die gleichzeitig das chirale Zentrum an der Seitenkette schafft, noch niemals asymmetrisch erzielt worden ist.
  • Einige Synthesewege beinhalten eine Veresterung von Cephalotaxin mit einem substituierten Hemisuccinylchlorid, gegebenenfalls gefolgt von einer anschließenden Einführung des tertiären Hydroxyls bzw. der tertiären Hydroxyle.
  • Bisher ist keine O-Acylierung von Cephalotoxin unter Verwendung der vollständig vorgebildeten funktionalisierten chiralen Kettenvorstufen an das tertiäre Carboxyl erzielt worden [T. Hudlicky, L.D. Kwart und J.W. Reed in "Alkaloid: Chemical and Biological Perspectives" (S.W. Pelletier Hsg.), Band 5, Seiten 661 bis 675 (1987); M.A. Miah, T. Hudlicky und J. Reed in "The Alkaloids", Band 51, Seiten 224 bis 236 (1998)].
  • Dementsprechend weisen die Verfahren zur Herstellung von Harringtoninen durch Halbsynthese, die bis heute im Stand der Technik beschrieben worden sind, die folgenden Nachteile auf:
    • – Abwesenheit von Stereoselektivität,
    • – schlechte Konvergenz,
    • – mittelmäßige Ausbeuten,
    • – Funktionalisierung und Konstruktion der Kette an einem seltenen und teuren Substrat,
    • – chirales Homoharringtonin bis heute nicht erhalten.
  • Da Cephalotaxin in der Natur in partiell racemisierter Form vorliegt [persönliche Beobachtung; Huang et al., Scientia Sinica, Band XXIII, 835 (1980)], können Verfahren des Standes der Technik, die ein natürliches Cephalotaxin als Ausgangsmaterial verwenden, theoretisch nur partiell racemisierte Harringtonine zum Ergebnis haben.
  • Der Artikel von Hiranuma et al. ("Studies and Cephalotaxus Alkaloids, Stereospecific Total Synthesis of Homoharringtonine", Journal of Organic Chemistry, Band 48, Nr. 26, 1983, Seiten 5321–5326) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Homoharringtonin durch aufeinanderfolgende Veresterung von Cephalotaxin.
  • Dieses Dokument gibt an, dass die aufeinanderfolgende Veresterung wegen der Erfolglosigkeit der anderen Versuche gewählt wurde. Insbesondere haben sich Versuche, Harringtonin durch eine Einstufen-Reaktion zu synthetisieren, als erfolglos erwiesen.
  • Die vorliegende Erfindung weist demgemäß den Vorteil des Erhalts von enantiomer reinen Harringtoninen selbst aus racemischem Cephalotaxin auf, da:
    • 1.) das asymmetrische Zentrum an der Seitenkette vor dem Veresterungsschritt geschaffen wird, d.h. die Seitenketten-Vorstufe kann in enantiomer reiner Form erhalten werden, bevor sie angebracht wird,
    • 2.) die im Fall eines racemischen Cephafotaxins erhaltenen Diastereomere durch Chromatographie aufgetrennt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung besteht in:
    • – der Veresterung des gehinderten freien Alkohols eines Cephalotaxins oder alternativ des entsprechenden Metallalkoholats unter Verwendung einer Kette in Form einer geeignet substituierten tertiären carbocyclischen Oxacycloalkansäure, die sowohl bezüglich des Gerüsts als auch bezüglich der Funktionalisierung vollständig vorgebildet ist, um durch Halbsynthese Anhydrohomoharringtonsäuren herzustellen;
    • – dem Öffnen der so gebildeten cyclischen Seitenketten, um die entsprechenden Diole, d.h. die Harringtonine (oben definiert) zu erhalten;
    • – der Beschreibung einer neuen Herstellung für alle Diastereoisomere der dihydroxylierten Seitenketten der Harringtonine in dehydratisierter cyclischer Form (Anhydroharringtonsäuren), oder in der die zwei Hydroxylgruppen zusammen durch difunktionelle Schutzgruppen unter Bildung eines Rings geschützt werden;
    • – der Auftrennung aller Harrington- und Anhydroharringtonsäuren, um sie getrennt mit den Cephalotaxinen zu kuppeln.
  • Ein Teil der vorliegenden Erfindung besteht demgemäß in der Synthese insbesondere von Anhydroharringtonin, Harringtonin, Anhydrohomoharringtonin und Homoharringtonin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Veresterung von Cephalotaxinen oder deren Metallalkoholaten mit N-Alkyl- und N-Carbamoyl-2-alkylisoserin.
  • Nach Beobachtungen und vergleichenden Studien, die in der Taxan-Reihe durchgeführt wurden, wurde gefunden, dass trotz einer sterischen Raumbeanspruchung, die noch größer ist als diejenige beim Hydroxyl der Cephalotaxine, das Hydroxyl, das an der Position 13 am Taxan-Gerüst angeordnet ist, es ermöglichte, eine Acylierung mit einer relativ raumbeanspruchenden Kette, wie zum Beispiel einem N-Benzoylphenylisoserin, das in der Position 2' geschützt ist, zu empfangen (obwohl die Versuche, Baccatin zu acylieren, das mit einer Kette geschützt ist, die eine mit einer Benzoylgruppe geschützte Hydroxylgruppe trägt, alle erfolglos waren).
  • Eine experimentelle Acylierungsstudie mit einer sehr voluminösen Kette wie Pivalinsäure demonstrierte die Unmöglichkeit der Acylierung des Hydroxyls, welches an der Position 13 eines Baccatins angeordnet ist, das durch das Dialkylcarbodiimid-Verfahren geschützt wird, wohingegen die gleiche Reaktion, wenn sie bei Cephalotaxin durchgeführt wird, eine leichte Kupplung der Pivaloyl-Kette zeigte.
  • Es wurde wiederum in der Taxan-Reihe auch demonstriert, dass die Verbesserung der dynamischen Kompaktheit der Alkanoyl- oder Aralkanoyl-Kette durch einen bifunktionellen cyclischen Schutz die Kupplung in großem Maß erleichterte. So zeigen beispielsweise französische Patentanmeldungen (J.P. Robin et al., FR 95/12739 und FR 95/1557] an, dass die geeignet geschützten linearen N-Benzoylphenylisoserine in mehreren Stunden bei 80°C unter Bildung von Epimerisierungsprodukten reagieren, die cyclischen Oxazolin- oder Oxazolidin-Vorstufen in weniger als einer Stunde bei 25°C reagierten.
  • Die Verwendung der gleichen Bedingungen wie oben mit einer Kette, die zuvor einer Dehydratisierungscyclisierung unterzogen worden ist, ermöglichte uns, das Cephalotaxin oder dessen Alkoholate in wenigen Stunden bei Raumtemperatur zu acylieren.
  • Die Leichtigkeit dieser Acylierung war umso überraschender, als viele Autoren auf der Grundlage der Beobachtung einer Unmöglichkeit der Acylierung, die durch die sterische Hinderung an den zwei Stellen erklärt wurde: dem Hydroxyl des Cephalotaxins und dem tertiären Carboxyl der Seitenketten-Vorstufe, Synthesen entworfen haben, welche die oben erwähnten Nachteile aufweisen [Mikolajczack et al., Tetrahedron, 1995 (1972)].
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform oder einem bevorzugten Verfahren der Erfindung wird die Hydroxyl-Funktion eines Cephalotaxans mit einem 2-Carboxyl-2-alkyl-1-oxacycloalkan-Derivat verestert.
  • Das Hydroxyl eines Cephalotaxans, dessen Gerüst der allgemeinen Formel 1 entspricht, oder spezieller ein sekundärer Alkohol, der in der Position 3 eines Cephalotaxins angeordnet ist, oder Metallalkoholate desselben, die den allgemeinen Formeln CTX-O-N bzw. CTX-O-M entsprechen, wobei M ein Metall ist und CTX- der oben definierte Cephalotaxyl-Rest ist, werden mit der tertiären Carbonsäure-Funktion eines substituierten Cycloethers, welcher der allgemeinen Formel der Art 3k entspricht, oder alternativ bevorzugt mit einer von deren isolierten oder in situ gebildeten aktivierten Formen, welche der allgemeinen Formel der Art 3l entsprichen, verestert, um 4c gemäß der nachstehenden Reaktion zu ergeben:
    Figure 00080001
    R5 ist Wasserstoff, Alkyl, CH2COOCH3, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Sauerstoffether, der einen der vorgenannten Reste trägt,
    R6 und R8 sind unabhängig voneinander
    – ein Wasserstoff,
    – ein Alkyl, ein Alkenyl, ein Alkinyl, ein Cycloalkyl, ein Cycloalkenyl, ein Aryl, ein Heterocycloalkyl, wobei es möglich ist, dass R5 und R8 unter Bildung eines Rings zusammengeknüpft sind,
    – ein Sauerstoffether, der einen der vorgenannten Reste trägt.
    n ist zwischen 0 und 8.
    A ist eine Abgangsgruppe, die ein Carbokation zurücklassen kann, 3l kann so insbesondere: ein Säurehalogenid, ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein cyclisches Anhydrid (wenn R5 = -CH2CO-) sein.
  • Die freie Säure der Art 3k oder irgendeine aktivierte Form der Säuren der Art 3l kann verwendet werden, um die Cephalotaxane zu verestern, welcher der allgemeinen Formel 1 oder z.B. den Cephalotaxinen der Art CTX-OH entsprechen. Alternativ kann das Anhydrid von 3l getrennt hergestellt und isoliert werden und dann in Kontakt mit dem Alkohol gebracht werden. Dies gilt gleichermaßen für die cyclischen Anhydride der Art
    Figure 00090001
    worin n, R6 und R8 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen,
    und die leicht aus den entsprechenden Disäuren hergestellt werden können, um wiederum durch Veresterung mit Methanol 3k zu ergeben oder alternativ wie oben an die Alkohol-Funktion eines Cephalotaxins der Art 2 angebracht zu werden, jedoch mit einer schlechteren Ausbeute als die obige, wobei die primäre Säure-Funktion dann herkömmlich unter Verwendung von Methanol in Anwesenheit einer Protonensäure oder einer Lewis-Säure oder alternativ unter Verwendung des Bortrifluoridetherat/Methanol-Komplexes oder von Diazomethan methyliert wird.
  • Obwohl weniger wirksam und mühsamer, ergab das Verfahren, welches das Säurechiorid 3k verwendete, den gewünschten Ester 4c.
  • Alle Reagenzien der Art 3k, 3l und 2 sowie die resultierenden Ester der Art 4c können allein in enantiomer reiner Form oder in Form einer racemischen Mischung oder in Form von diastereoisomeren Mischungen verwendet werden. Die Zwischenprodukte können in gewissen Fällen nicht isoliert werden oder vorübergehend in situ gebildet werden.
  • Die Reaktion kann zwischen 0°C und 140°C mit oder ohne organisches Lösungsmittel stattfinden, wobei es möglich ist, dass diese Lösungsmittel allein oder als Mischung vorliegen.
  • Die Veresterung des Hydroxyls von Cephalotaxan mit einem 2-Carboxyl-2-alkyl-1-oxacycloalkan-Derivat kann entweder durch Acyl-Übertragung auf den Alkohol oder durch das Carbodiimid-Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Veresterungsreaktion durch Acyl-Übertragung auf den Alkohol wird vorteilhaft gemäß sechs speziellen Weisen durchgeführt:
    • (a) Veresterung der freien Säure mit dem Alkohol unter Säure-Katalyse,
    • (b) Veresterung durch Acyl-Übertragung über Anhydride oder Halogenide,
    • (c) Veresterung durch Acyl-Übertragung unter Verwendung von aktivierten Estern,
    • (d) Veresterung mit Scandiumtriflat,
    • (e) Veresterung mit Bortrifluoridetherat,
    • (f) Veresterung durch das Thioester-Verfahren.
  • Die Veresterung (a) findet statt, indem man die Säure der Art 3k und den Alkohol der Art 2 in Lösung in einem Hilfslösungsmittel und in Anwesenheit eines Säure-Katalysators in Kontakt bringt. Die Verschiebung des Gleichgewichts kann durch Zugabe eines Dehydratisierungsmittels oder durch azeotrope Abdestillation oder durch Verteilung zwischen zwei nicht mischbaren Lösungsmitteln, von denen eines mit dem gebildeten Ester mischbar ist und das andere mit Wasser, gefördert werden. Diese verschiedenen Verfahren können kombiniert werden.
  • Der Säure-Katalysator kann eine Protonen-Säure, wie zum Beispiel Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Borsäure, bevorzugt para-Toluolsulfonsäure, oder eine Lewis-Säure sein, die auf einem Polymer getragen sein kann oder nicht, wie zum Beispiel Aluminiumchlorid, Chlortrimethylsilan oder bevorzugt Bortrifluoridetherat. Vorteilhaft kann auch beispielsweise ein Ionenaustauscherharz oder Bisulfat auf Graphit verwendet werden.
  • Bei dem Dehydratisierungsmittel kann es sich zum Beispiel um ein Dehydratisierungsmittel handeln, das aus einem anorganischen Salz besteht, das wenig Wasser aufweist und bezüglich der Reaktion inert ist, wie Magnesiumsulfat, Natriumsulfat, Calciumchlorid oder bevorzugt ein Molekularsieb.
  • Die Veresterung (a) verwendet die gleichen Reaktionsbedingungen wie oben. Jedoch werden, um die Bildung der Acyliumion-Charakteristik dieses Verfahrens zum Ergebnis zu haben, die gewöhnlichen Säure-Katalysatoren beispielsweise durch wasserfreie Schwefelsäure oder Supersäuren, wie beispielsweise Fluorwasserstoffsäure und deren Derivate oder Antimonpentafluorid, ersetzt.
  • Die Veresterung (b) besteht in der Verwendung der gleichen physikalischen Verfahrensbedingungen wie oben, aber unter Verwendung von 3l, worin A ein Halogen (Säurehalogenid), ein weiteres Alkanoyl-Molekül darstellt, das identisch (Anhydrid) oder verschieden (gemischtes Anhydrid) ist, wie zum Beispiel Trifluoracetyl, 2,4,6-Trichlorbenzoyl, Formyl, Methoxyformyl, Sulfonate, Phosphate und Chlorophosphat.
  • In einer Abwandlung des obigen Verfahrens und in dem speziellen Fall, in dem R5 = CH2CO2H, kann ein cyclisches Anhydrid der Art 3p verwendet werden,
    Figure 00110001
    worin n, R6 und R8 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen, das sehr einfach durch Behandlung der entsprechenden Disäure mit Acetanhydrid zum Beispiel unter den allgemeinen Verfahrensbedingungen für die nachstehend beschriebene Herstellung der gemischten Anhydride hergestellt werden kann.
  • Die Katalyse kann sauer sein, wie in dem vorstehenden Verfahren angegeben, oder bevorzugt alkalisch, zum Beispiel eine tertiäre Base, wie Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin (DMAP), Pyrrolidinopyridin (PPY), Triethylamin, oder eine stärkere Base, wie ein Hydrid, zum Beispiel Calciumhydrid. Das Lösungsmittel kann bevorzugt ein aprotisches Lösungsmittel sein, zum Beispiel Hexan, Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und/oder Pyridin.
  • Die Veresterung (c) ist ein der Veresterung (b) ähnliches Verfahren. Diese Ester-Herstellungsverfahren können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden und beinhalten zum Beispiel 1-Acyloxy-1,2,3-triazol- oder Formamidinium- oder Silylester- oder 2-Acyloxypyridinium-Zwischenprodukte.
  • Das Carbonyldiimidazol-Verfahren, an dem ein N-Acylimidazol-Zwischenprodukt beteiligt ist, kann ebenfalls verwendet werden.
  • Das Carbodiimid-Verfahren verwendet ein dehydratisierendes Kupplungsmittel, wie ein Carbodiimid, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid.
  • Die Reaktion kann mit einer tertiären Base, wie zum Beispiel Pyridin und/oder Dimethylaminopyridin (DMAP), Pyrrolidinopyridin (PPY), Triethylamin, 4-Morpholinopyridin oder irgendeiner anderen substituierten Base, katalysiert werden. N-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HO-Su) kann zum Beispiel ebenfalls verwendet werden.
  • Das Molverhältnis von 31 relativ zu 2 kann zwischen 1/1 und 4/1 liegen.
  • Die Reaktion kann bevorzugt unter Inertgas bei einem Druck nahe Atmosphärendruck bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 0°C und etwa 110°C durchgeführt werden.
  • Die bevorzugt verwendeten Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol und/oder Dichlormethan und/oder Chloroform und/oder Tetrahydrofuran und/oder Pyridin und/oder Dimethylformamid.
  • Die Anwendung der Verfahren, die oben für die substituierten carbocyclischen Oxacycloalkane beschrieben wurden, auf die Kupplung von deren synthetischen Vorstufen, den (linearen) 1-Hydroxy-1-methoxycarbonylmethylalkencarbonsäuren, machte es wider aller Erwartung möglich, die Ester der Art 4c in einem einzigen Schritt aus ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f zu synthetisieren, anstelle der Sequenz 3f --> 3k --> 3l --> 4c.
    Figure 00120001
    worin m zwischen 0 und 3 ist;
    in der Formel 4c, weisen n, R5, R6, R8 und CTX die gleiche Bedeutung wie oben auf.
  • In der Tat ergab die ethylenische tertiäre Hydroxysäure 3f, wenn sie unter ähnlichen Bedingungen wie den obigen behandelt wurde, direkt den cyclischen Ester von Cephalotaxinen der Art 4c ohne Isolierung eines Zwischenprodukts. Im Fall des Verfahrens, an dem ein gemischtes Anhydrid 3l beteiligt war, wurde aufgrund der Anwesenheit einer Infrarot-Bande bei 1840 cm–1 die In-situ-Bildung des entsprechenden Lactons angenommen.
  • Diese Elemente wurden durch die Bildung und Isolierung von 3l unter Verwendung von 3f nur unter den oben beschriebenen Aktivierungsbedingungen, d.h. zur Bildung des gemischten Anhydrids, zum Beispiel in Anwesenheit von 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid oder alternativ zum Beispiel in dem oben erwähnten sogenannten DCC-Verfahren bestätigt.
  • Die substituierten carbocyclischen Cycloether der Art 3k, die substituierten ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f, deren aktivierte Zwischenprodukte und cyclische Anhydride der Art 3p können mit den Cephalotaxinen entweder in der racemischen Reihe oder vorteilhafter in der optisch aktiven Reihe gekuppelt werden.
  • Im Fall der Kupplung zwischen einer der obigen Arten von Säure in Form von racemischen Mischungen mit einem einzigen Enantiomer eines Cephalotaxins wurde aufgrund der Chiralität und der großen sterischen Hinderung an der Reaktionsstelle eine relative Stereoselektivität in dem Sinn gefunden, dass das Verhältnis zwischen jedem der zwei Diastereomere im Allgemeinen von 1 verschieden ist.
  • Die Auftrennung der zwei gebildeten Diastereomere des Typs 4c (R5 = CH2CO2Me), bekannt als "Anhydroharringtonin"
    Figure 00120002
    worin n, R6, R8 und CTX die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen,
    kann durch präparative Chromatographie entweder in einer sogenannten normalen Phase, zum Beispiel auf nativem Kieselgel als stationärer Phase und einer Mischung von organischen Lösungsmitteln als mobiler Phase, oder bevorzugt in einer Umkehrphase, zum Beispiel einem inerten Siliciumdioxid, das mit unpolaren Gruppen, wie zum Beispiel Organosilyl-, Cyanoalkyl-, Phenylalkyl-, bevorzugter Octadecyl- alkylsilan-Ketten gepfropft ist, und einer Mischung von wässrigen Lösungsmitteln als mobiler Phase, durchgeführt werden.
  • Im Fall einer enantiospezifischen Kupplung wird keine Spur von Epimerisierung an irgendeinem der ursprünglichen Teile beobachtet, und das einzige erhaltene Diastereoisomer kann kristallisiert werden. Wenn dieses Diastereoisomer nicht kristallin ist, wird es durch Flash-Chromatographie chromatographiert, um die Reagensrückstände zu entfernen, und es wird dann durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels gefällt, um in Form eines amorphen Pulvers isoliert zu werden.
  • Die Öffnung des Cephalotaxincarboxylatcycloethers der Art 4c, um den Halogenalkohol 4d zu ergeben, ist im folgenden Schema gezeigt.
  • Figure 00130001
  • In diesen Formeln weisen n, R5, R6, R8 und CTX die gleiche Bedeutung wie oben auf, wobei X ein Heteroatom, wie ein Halogen, ist.
  • Die cyclischen Ether der Art 4c können in gewissen Beispielen das spezielle Merkmal aufweisen, gleichzeitig einen Methylenolether zum Beispiel in der Position 2 der Cephalotaxine zu enthalten. Trotz der üblichen Trägheit von wahren cyclischen Ethern (d.h. Nicht-Hemiacetalethern) ermöglichte das In-Kontakt-Bringen einer Lösung von 4c in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform, unter kontrollierten Bedingungen, d.h. zum Beispiel mit der Anwesenheit einer verdünnten Halogenwasserstoffsäure, bevorzugt Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, bei niedriger Temperatur oder ansonsten mit der Anwesenheit eines Halogentrialkylsilans oder alternativ eines Bortrihalogenids, zum Beispiel Bortribromid bei niedriger Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem chlorierten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform, dass dieses selektiv mit einer quantitativen Ausbeute ohne jegliche wahrnehmbare Bildung des O-Demethylierungs-Produkts selbst im Fall von Cephalotaxinen, die einen oder mehrere Enolether oder andere Funktionen, die für Ether-spaltende Mittel empfindlich sind, geöffnet wurde, um einen Halogenalkohol der Art 4d zu ergeben, worin X = Halogen. Auf jeden Fall kann im Fall einer versehentlichen Demethylierung das Enol leicht selektiv remethyliert werden, wie in der Literatur beschrieben (zum Beispiel durch Lösen in Methanol in Anwesenheit von para-Toluolsulfonsäure).
  • Die Halogenalkohole der Art 4d, worin X = Halogen, sind als Substrate von großem Interesse, welche aufgrund ihrer sehr guten Reaktivität hinsichtlich der Halogen-Substitution, die sie tragen, notwendigerweise zu Heteroatom-Analoga führen.
  • Eine weitere Variante besteht darin, das Produkt der Art 4c gegebenenfalls in einem mischbaren oder nicht-mischbaren Hilfslösungsmittel in Kontakt mit einer wässrigen Säure zu bringen. Die Säure kann zum Beispiel protisch sein, und in diesem Fall ist es eine organische oder anorganische Säure, bevorzugt Chlorwasserstoff-, Tetrafluorobor- oder Ameisensäure. In diesem Fall können die Diole der Art 4b direkt ohne Durchlaufen der oben beschriebenen Halogenalkohol-Stufe isoliert werden.
  • Die Halogenalkohole der Art 4d, worin X = Halogen, werden gemäß dem folgenden Schema hydrolysiert:
    Figure 00140001
    worin n, R6, R8, R5, X und CTX die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
  • Die Halogenalkohole der Art 4d sind besonders für eine kontrollierte Hydrolyse geeignet, indem man sie bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C unter Rühren mit einer wässrigen anorganischen Base, wie verdünntem Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder bevorzugt Bariumcarbonat, in Kontakt bringt, um die Diole der Art 4b zu ergeben.
  • Eine Variante besteht darin, die In-situ-Hydrolyse der Zwischenprodukt-Halogenalkohole der Art 4d am Ende der Reaktion durchzuführen, wobei sie bevorzugt durch Behandlung des cyclischen Ethers der Art 4c in Dichlormethan in Anwesenheit von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure behandelt werden, oder indem man direkt das Wasser oder die Hydrolyselösung in der Kälte und unter heftigem Rühren zu dem Reaktionsmedium gibt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders für die Herstellung von Azaharringtoninen, stickstoffhaltigen Analoga der Harringtonine, geeignet.
  • Um zum Beispiel die Flexibilität der Verwendung von Halogenalkoholen der Art 4d, worin X = Halogen, als Substrate zu demonstrieren, wurden diese Materialien zum Beispiel einer Azidolyse durch Behandlung unter Verwendung von beispielsweise einem Alkaliazid in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Dimethylformamid unterzogen, was durch Hydrogenolyse in Lösung in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkanol oder einem Niederester zu dem entsprechenden Aminoalkohol führt, welcher der Formel 4f (Aminodesoxyharringtonin) entspricht. Das Amin kann dann unter Schotten-Baumann-Bedingungen, d.h. in wässrigen Medien in Anwesenheit einer anorganischen Base als Katalysator, einer Amidierung unterzogen werden, um einen Aminoalkohol der Art 4e zu ergeben
    Figure 00140002
    so dass Z = NHCOR oder NHCOAr, wobei R und Ar wie oben definiert sind, spezieller Alkyl- bzw. Arylgruppen sind, die substituiert sein können oder nicht. Das Amin 4f kann auch sekundär alkyliert werden, um ein Alkylaminodesoxyharringtonin zu ergeben (Z = NHR oder Z = NHAr oder Z = NR2 oder Z = NHAr2, wobei es möglich ist, dass die zwei Reste R und Ar identisch oder unabhängig sind), oder acyliert werden, um Amide (Z = NHCOR oder Z = NHCOAr) oder Carbamate (Z = NHCOOR) zu ergeben, die von dem entsprechenden Aminodesoxyharringtonin 4f abgeleitet sind,
    wobei n, R5, R6, R8, R9, X und CTX wie oben definiert sind.
  • Alternativ können die cyclischen Ether der Art 4c für die Ritter-Reaktion in Anwesenheit eines Nitrils (das als Lösungsmittel dienen kann) bei einer niedrigen Temperatur zwischen –100°C und +30°C in Anwesenheit einer Säure wie Schwefelsäure, Perchlorsäure oder bevorzugt Tetrafluoroborsäure geeignet sein, um ein Acylaminodesoxyharringtonin zu ergeben (Z = NHCOR oder Z = NHCOAr), das von dem entsprechenden Aminodesoxyharringtonin 4f abgeleitet ist.
  • Die Extraktion der Cephalotaxine der Art 2 wird gemäß dem nachstehend angegebenen Verfahren durchgeführt.
  • Die Cephalotaxine der Art 2 können gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren entweder durch Synthese oder durch Extraktion hergestellt werden. Im letztgenannten Fall wurde es, da kein Verfahren ein direktes In-Kontakt-Bringen des Pflanzen-Ausgangsmaterials mit einer wässrigen Säure verwendet, als vorteilhaft gefunden, dies in der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Das frische oder trockene Pflanzen-Ausgangsmaterial wird 24 h mit einer angesäuerten wässrig-organischen Mischung unter Verwendung einer verdünnten anorganischen Säure oder einer schwachen organischen Säure, so dass der pH auf zwischen 2 und 4, bevorzugt auf 3 gebracht wird, in Kontakt gebracht. Die anorganische Säure kann zum Beispiel Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure sein, und die organische Säure kann zum Beispiel Citronensäure, Milchsäure oder Weinsäure sein; das organische Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Niederalkanol, ein Keton, Tetrahydrofuran oder irgendein anderes mit Wasser mischbares Lösungsmittel sein, das vom Fachmann bei einer Extraktion verwendet wird. Der Wassergehalt liegt zwischen 20 und 80 %, bevorzugt bei 50 %. Die erhaltene Lösung kann direkt chromatographiert oder basisch gemacht werden, um gegenextrahiert zu werden, so dass sie im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren kein Chlorophyll und/oder Pflanzenfett enthält. Die Gegenextraktion unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie eines Niederesters oder bevorzugt eines halogenierten Niederkohlenwasserstoffs, spezieller Dichlormethan, ergibt eine Mischung von Gesamt-Alkaloiden, die in Form eines weißen Pulvers isoliert wird. Es gibt mehrere Verfahren zur Reinigung von Cephalotaxus-Alkaloiden, aber keines ist, speziell in Umkehrphase, spezifisch auf die Reinigung von Cephalotaxinen und spezieller von Cephalotaxin der Formel 2a gerichtet.
  • Das vorliegende Verfahren zur Reinigung von Cephalotaxin, welches einen integrierten Teil des neuen Verfahrens für die Halbsynthese von Harringtoninen bildet, beinhaltet demgemäß eine Umkehrphasen-Chromatographie, die niemals zuvor für diesen Zweck verwendet worden ist. Diese Umkehrphasen-Chromatographie verwendet als stationäre Phase zum Beispiel ein inertes Siliciumdioxid, das mit unpolaren Gruppen, wie zum Beispiel Organosilyl-, Cyanoalkyl-, Phenylalkyl- oder bevorzugt Octadecylalkylsilan-Ketten, wie den kommerziell erhältlichen, gepfropft ist, und eine Mischung von wässrigen Lösungsmitteln als mobile Phase, bevorzugt Wasser selbst (ohne organisches Lösungsmittel); der pH wird mit einer anorganischen Säure, wie Salz- oder Phosphor- oder Schwefelsäure, auf zwischen 2 und 4 eingestellt. Es ist auch vorteilhaft, einen Zusatz wie wässrigen Ammoniak oder Triethylamin zuzusetzen. Gemäß diesem Verfahren, das wirtschaftlich sehr vorteilhaft ist, da es die Verwendung von organischem Lösungsmittel vermeidet und die Wiederverwendung der stationären Phase für buchstäblich hunderte von Betrieben gestattet, wird das Cephalotaxin in quantitativen Gewinnungsausbeute und mit einer Reinheit von mehr als 95 % erhalten.
  • Das obige Verfahren ermöglicht es, nicht nur linksdrehende Cephalotaxine, die natürlich in dem Pflanzenmaterial vorliegen, sondern auch racemische Cephalotaxine zu erhalten, die im natürlichen Zustand ebenfalls vorliegen.
  • Die Metallalkoholate, welche der allgemeinen Formel 1b (n = 1 bis 12) entsprechen, worin M ein Metall ist, spezieller ein Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder Lithium oder ein Übergangsmetall, zum Beispiel Zirconium, Titan oder Zink, können durch Metallierung eines oder mehrerer der Hydroxyle in den Mono- oder Polyhydroxycephalotaxanen erhalten werden, welche der allgemeinen Formel 1a (x = 1 bis 12) entsprechen und in der M spezieller ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder irgendein anderes Metall ist, das herkömmlich die Bildung eines Alkoholats bewirken kann.
  • Figure 00160001
  • Diese Bildung von Alkoholaten ist für die leichtere Acylierung der gehinderten Hydroxyle der Cephalotaxane in dieser Form und am speziellsten für die Kupplung dieses Cephalotaxans mit Acylierungs-Vorstufen der Seitenketten von großem Wert, welche automatisch zu den Harringtoninen führt, die der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Es können mehrere Verfahren verwendet werden, um das oder die Hydroxyl(e) eines Cephalotaxans zu metallieren. Beispielsweise kann ein Metallhydrid, ein Metallalkyl, ein Amid oder allgemeiner jedes Mittel verwendet werden, das ein Metallatom austauschen oder abgeben kann.
  • Das einfache In-Kontakt-Bringen eines hydroxylierten Cephalotaxans in organischer Lösung, bevorzugt unter einem Inertgas, mit einem Metallhydrid, wie zum Beispiel Kaliumhydrid, Lithiumhydrid oder spezieller Natriumhydrid, führt zu einem Cephalotaxanmetallalkoholat, das zum Beispiel als In-situ-Substrat dienen kann, um zum Beispiel eine geeignet substituierte Alkyl-, Acyl- oder Alkylsilylgruppe anzubringen. Das organische Lösungsmittel kann ein geeignetes aprotisches Lösungsmittel, wie ein Ether, spezieller Tetrahydrofuran, ein flüssiger aromatischer Kohlenwasserstoff, bevorzugt Toluol, oder allgemeiner jedes organische Lösungsmittel sein, das unter den verwendeten Temperatur- und Druckbedingungen flüssig ist und das keine merkliche Reaktivität gegenüber dem Reagens aufweist. Die Temperatur des Reaktionsmediums kann zwischen –90°C und +30°C liegen.
  • Das einfache In-Kontakt-Bringen eines hydroxylierten Cephalotaxans in organischer Lösung, bevorzugt unter Inertgas, mit einem metallierten Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel einem lithiierten Kohlenwasserstoff, bevorzugt Butyllithium, führt zu den gleichen Metallalkoholaten wie den obigen. Die gleichen Lösungsmittel wie oben können verwendet werden, außer dass, da die Reaktivität der metallierten Kohlenwasserstoffe im Allgemeinen größer ist als diejenige der Metallhydride, die Temperatur zwischen –100°C und –20°C, bevorzugt zwischen –60°C und –80°C liegt.
  • Das einfache In-Kontakt-Bringen eines hydroxylierten Cephalotaxans in organischer Lösung, bevorzugt unter Inertgas, mit einem Amid, bevorzugt einem Alkalimetallamid, zum Beispiel einem Alkalimetalldialkylamid, wie Lithiumdicyclohexylamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Alkalimetall-(Lithium-, Kalium- oder Natrium-)bis(trialkylsilyl)amid führt zu den gleichen Metallalkoholaten wie oben. Die gleichen Lösungsmittel wie oben können verwendet werden.
  • Figure 00170001
  • Als Beispiel und ohne Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung führt das Cephalotaxin 2a in Lösung, wenn es in Tetrahydrofuran bei –70°C gerührt und mit einem Äquivalent Butyllithium oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid behandelt wird, in wenigen Stunden zu dem Lithiumalkoholat 2h, welches, wenn es in situ mit Acetanhydrid abgefangen wird, das 3-O-Acetylcephalotaxin 2b ergibt.
  • Die Herstellung der substituierten racemischen carbocyclischen Cycloether der Art 3k wird nachstehend in Einzelheiten angegeben.
  • Gemäß einer ersten Variante kann die Herstellung dieser carbocyclischen Cycloether durch Cyclisierung der substituierten ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f gemäß dem folgenden Schema durchgeführt werden:
    Figure 00170002
    wobei m, R, R5, R6, R8 und A wie oben definiert sind.
  • Die substituierten carbocyclischen Cycloether der Art 3k, wie zum Beispiel A oder B der Formeln:
    Figure 00170003
    können aus den substituierten ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f durch einfaches Lösen in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure hergestellt werden.
  • Gemäß einer zweiten Variante kann die Herstellung dieser carbocyclischen Cycloether durch Cyclisierung mit der gleichzeitigen Bildung der Acylierungs-Spezies durchgeführt werden. Wie oben erwähnt, cyclisieren Säuren, deren tertiärer Alkohol frei ist, wie 3f, spontan durch die Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels, das für eine gewisse, oben erwähnte Technik für die Acylierung eines Cephalotaxinalkohols erforderlich ist, und dann verestert der Letztgenannte, um 4c zu ergeben.
  • In Abwesenheit eines alkoholischen Substrats, um es aufzunehmen, führt der ethylenische tertiäre Alkohol der Art 3f unter wasserfreien Verfahrensbedingungen zur Isolierung des oben erwähnten Acylierungs-Zwischenprodukts 3l oder durch Hydrolyse zur Isolierung der Säuren der Art 3k.
  • In diesem Fall ist das verwendete Verfahren strikt dasjenige, das für die Kupplung beschrieben wurde, welche die Bildung einer Acylierungs-Spezies in situ beinhaltet, aber in Abwesenheit eines Substrats der Cephalotaxin-Art.
  • Gemäß einer dritten Variante können diese substituierten carbocyclischen Cycloether der Art 3k durch Abspalten der Schutzgruppe des tertiären Carboxyls der geeignet substituierten Vorstufe 3h hergestellt werden,
    Figure 00180001
    wobei R5, R8, R6 und n wie oben definiert sind und GP eine Schutzgruppe für die Säuren darstellt, wobei als spezieller Fall GP = R.
  • Gemäß einer vierten Variante können in dem speziellen Fall, in dem R5 = CH2CO2R, die geeignet substituierten carbocyclischen Cycloether der nachstehenden Art 3k, so dass R5 = CH2CO2R,
    Figure 00180002
    wobei R8, R6 und n wie oben definiert sind, durch vollständige Verseifung der entsprechenden Diester 3j, so dass R5 = CH2CO2R, gefolgt von einer milden selektiven Methylierung der Zwischenprodukt-Disäure 3r, so dass R5 = CH2CO2H, hergestellt werden.
  • Figure 00180003
  • Übrigens führt dieses Verfahren, das bei Raumtemperatur und unter rigoroser Überwachung der Reaktionskinetik durchgeführt wird, zur selektiven Verseifung des obigen primären Esters; es eröffnet so einen Zugang zu den nachstehenden Derivaten der Art 3t, worin R = GP,
    Figure 00190001
    wobei R8, R6, GP und n wie oben definiert sind,
    die unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren mit den Cephalotaxinen gekuppelt werden können, um die Abwesenheit einer Umesterung während der Kupplung der tertiären Säuren sicherzustellen, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Gemäß einer fünften Variante kann die Herstellung dieser carbocyclischen Cycloether durch regioselektive Methanolyse des entsprechenden cyclischen Anhydrids durchgeführt werden.
  • Wie oben erwähnt, führt die Disäure 3r durch Selbst-Dehydratisierung zum cyclischen Anhydrid 3p, welches ein gutes Acylierungsmittel für Alkohole ist, so dass auch 3k, so dass R5 = CH2CO2Me, durch Methanolyse bevorzugt erhalten wird, was ein zusätzliches Herstellungsverfahren darstellt.
  • Die Herstellung der substituierten ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f ist nachstehend in Einzelheiten angegeben.
  • Die substituierten ethylenischen tertiären Hydroxydisäuren, welche die Vorstufen der Monosäuren der Art 3f sind, können wie ihre cyclischen Analoga der Art 3k oben erhalten werden:
    • – entweder durch selektive Schutzgruppenentfernung aus ihren Vorstufen der Art 3i
      Figure 00190002
    • – oder zum Beispiel im Fall der Disäuren der Art 3s, so dass R5 = CH2CO2H,
      Figure 00190003
      durch selektive Methylierung des primären Carboxyls insbesondere durch längeres In-Kontakt-Bringen der Reaktanten in Methanollösung bei Raumtemperatur oder unter Verwendung des Bortrifluorid/Methanol-Komplexes.
  • Die Disäuren der Art 3s, so dass R5 = CH2CO2H, können durch Verseifen der entsprechenden Diester der Art 3q, so dass R5 = CH2CO2Me, erhalten werden, indem man die Letztgenannten mit einem Überschuss an Base in einem wässrigen oder wässrig-alkoholischem Medium in Kontakt bringt,
    Figure 00200001
    wobei m, R, R8 und R6 wie oben definiert sind.
  • Bei dem Alkohol kann es sich um einen Niederalkohol, wie Methanol, Ethanol oder bevorzugt Isopropanol, handeln, und bei der Base kann es sich zum Beispiel um eine Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Base oder ein Seltenerdmetallhydroxid oder um wässrigen Ammoniak handeln. Wenn die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und 30°C über 15 Minuten bis 1 Stunde stattfindet, kann die regioselektive Verseifung des primären Esters ohne jegliche resultierende Schwierigkeit erhalten werden. Durch Erhöhen der Temperatur bis zum Siedepunkt der Lösungsmittelmischung und/oder durch Verlängerung der Reaktionszeit wird die Disäure in guter Ausbeute und ohne Bildung von Nebenprodukten erhalten.
  • Die Disäuren der Art 3s, so dass R5 = CH2CO2H, können aufgrund ihrer kristallbildenden Eigenschaften dann im Allgemeinen in enantiomer reiner Form durch aufeinanderfolgende Kristallisationen von enantiomer angereicherten Mischungen, bis eine konstante optische Drehung erhalten wird, erhalten werden.
  • Die oben erhaltenen Disäuren können dann durch selektive Mono-Veresterung ihres primären Carboxyls unter Verwendung von Methanol in Anwesenheit einer Protonensäure oder einer Lewis-Säure oder alternativ unter Verwendung des Bortrifluoridetherat/Methanol-Komplexes oder von Diazomethan in substituierte ethylenische tertiäre Hydroxysäuren der Art 3f, so dass R5 = CH2CO2Me, überführt werden.
  • Im Übrigen und wie bei den cyclischen Analoga der obigen Art 3t, so dass R5 = CH2CO2H, führt dieses Verfahren, das bei Raumtemperatur und unter rigoroser Überwachung der Reaktionskinetik durchgeführt wird, zur selektiven Verseifung des obigen primären Esters; es verschafft so einen Zugang zu Derivaten der Art 3u, so dass R5 = CH2CO2H, die dann unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren an die Cephalotaxine gekuppelt werden können, um die Abwesenheit einer Umesterung während der Kupplung der tertiären Säuren, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, sicherzustellen.
  • Die substituierten ethylenischen tertiären Hydroxyester der Art 3q können gemäß dem nachstehend umrissenen Schema hergestellt werden:
    Figure 00210001
    wobei R6, R8, m und R5 die gleiche Bedeutung wie oben aufweisen.
  • Die ethylenischen Ester der Art 3q können gemäß den zahlreichen Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur für ähnliche Fälle beschrieben werden, wie zum Beispiel durch die Hydroxyalkylierung des entsprechenden 1-Alkyl- oder 1-Alkenyl-1-ketoesters der Art 9.
  • Als Beispiel und ohne jegliche Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung führt die Hydroxyalkylierung des 1-Alkenyl-1-ketoesters der Art 9 mit Lithiummethoxycarbonylmethylenolat (R5M = MeOCOCH2Li) oder dem entsprechenden Organozink-Reagens (Reformatsky-Reaktion, in der R5MX = MeOCOCH2ZnBr) zu dem Diester 3q, so dass R5 = CH2CO2Me.
  • Die gleichen Reaktionen führen, wenn sie bei einem chiralen Ester (R = R*) angewendet werden, zu einer Mischung von auftrennbaren Diastereoisomeren, die nach Entfernung der Schutzgruppe von der tertiären Säurefunktion jeweils zu dem Diastereoisomer des Paars führen.
  • Darüber hinaus kann die Hydroxyalkylierungsreaktion des 1-Alkyl- oder 1-Alkenyl-1-ketoesters der Art 9, wenn sie in Anwesenheit eines chiralen Induktionsmittels, wie Spartein oder Chinin, durchgeführt wird, eine signifikante enantiomere Anreicherung ergeben, die weiter durch fraktionierte Kristallisation erhöht werden kann.
  • Die Ketoester der Art 9 werden selbst herkömmlich durch C-Semiacylierung des Carbanions der entsprechenden Alkyl- oder Alkenylhalogenide der Art 10 mit einem Dialkyloxalat erhalten.
  • Einer der Vorteile des Syntheseverfahrens, das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, gegenüber dem Stand der Technik beruht auf der Möglichkeit der Kupplung einer vollständig vorgebildeten Kette mit den Cephalotaxinen. So ist die Herstellung der obigen Anhydroharringtonsäuren in enantiomer reiner Form 3k von beträchtlichem Interesse, da die Schaffung des chiralen Zentrums in der Position 2' der Harringtonine nach der Kupplung während des Anbringens der sekundären Kette, wie es im Stand der Technik beschrieben ist, einerseits zu einer epimeren Mischung, die sehr schwierig aufzutrennen ist, und andererseits zu einem Verlust von etwa 50 % der sehr kostbaren Cephalotaxine führt (in einem Verfahren zur Herstellung einer medizinischen Substanz unter Verwendung der Guten Herstellungspraxis nicht wiederverwertbar).
  • Es sind mehrere Verfahren verwendet worden, um dieses Ziel zu erreichen. Sie alle treffen sowohl auf die cyclischen Monosäuren der Art 3k oder deren Disäure-Vorstufen der Art 3r als auch auf deren ethylenische lineare Vorstufen der Art 3f zu, wobei es möglich ist, dass chirale Chromatographieverfahren auch auf die Vorstufen angewendet werden, die keine Funktion aufweisen, welche eine reversible chemische Bindung mit einer chiralen Spezies eingehen können (in diesem Fall freie Säurefunktionen).
  • Gemäß einem ersten Schritt des Verfahrens für die enantiospezifische Herstellung dieser Säuren wird eine epimere Mischung durch Vereinigung mit einem chiralen Alkhol oder Amin gebildet.
  • Die Reaktionen zur Veresterung einer gehinderten sekundären Alkoholfunktion eines Cephalotaxins mit Oxacycloalkancarbonsäuren der obigen Art 3k (einschließlich derjenigen, die in situ aus ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f gebildet werden) kann auch auf die Veresterung eines anderen chiralen Alkohols angewendet werden, um eine racemische Mischung oder eine Mischung mit partieller enantiomerer Anreicherung von Säuren der Art 3k in eine diastereoisomere Mischung zu überführen, bei der alle nicht-chiralen Auftrennungsverfahren anwendbar werden. Die obigen Verfahren sind ohne Modifikation auch auf die Amidierung von chiralen primären oder sekundären Aminen anwendbar.
  • So werden, wenn die Oxacycloalkancarbonsäuren der Art 3k oder deren ethylenische lineare Vorstufen mit einem chiralen Alkohol, der durch R*OH bezeichnet wird, oder einem Amid R'*R*NH (wobei es möglich ist, dass R'* durch einen Wasserstoff ersetzt wird) umgesetzt werden, zwei chemische Spezies erhalten, in denen sich die physikochemischen Eigenschaften unterscheiden (zum Beispiel NMR, Schmelzpunkt, Löslichkeit, chromatographische Eigenschaften, enzymatischer oder mikrobiologischer Angriff usw.). Der Alkohol oder das Amid muss vorzugsweise gehindert sein und sein chirales Zentrum an der Bindungsstelle mit dem tertiären Carboxyl der Säure der Art 3k tragen. Bei dem Alkohol kann es sich zum Beispiel um Menthol, Borneol, Valinol oder bevorzugt Chinin handeln. Bei dem Amin kann es sich zum Beispiel um Ephedrin handeln; allgemeiner kann jeder kommerzielle chirale Alkohol oder jedes kommerzielle Amin verwendet werden.
    Figure 00220001
    wobei n, R5, R6, R8 und A die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen, R* die gleiche Bedeutung wie R aufweist, aber chiral ist.
  • Als Beispiel und ohne jegliche Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung reagiert (-)-Chinin, das wie die Cephalotaxine ein Alkaloid mit einer sterisch gehinderten sekundären Alkoholfunktion ist, mit der racemischen Mischung der Oxacycloalkancarbonsäuren der Art 3k, um die Mischung der zwei entsprechenden Epimeren 3v, worin R5 = CH2CO2Me, und 3w, worin R5 = CH2CO2Me, zu ergeben:
  • Figure 00230001
  • Die binären Mischungen von Epimeren, die durch die Vereinigung mit einer chiralen Verbindung erhalten werden, können zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, durch Destillation, durch Gegenstrom-Flüssig-Flüssig-Verteilung und in Anbetracht des hohen Mehrwertes dieser Zwischenprodukte durch irgendeine übliche präparative Chromatographietechnik, zum Beispiel durch Normalphasen-Chromatographie, Ausschlusschromatographie, bevorzugt in Umkehr- oder normaler gepfropfter Phase, aufgetrennt werden. Da diese Verfahren synergistisch sind, können sie vorteilhaft kombiniert werden, um die diastereoisomere Reinheit zu verbessern.
  • Als Beispiel und ohne jegliche Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung kann die Mischung der zwei Epimeren 3v (worin n = 3; R6 = R8 = Me; R5 = CH2CO2Me) und 3w (worin n = 3; R6 = R8 = Me; R5 = CH2CO2Me), die in dem obigen Beispiel angeführt wurden, ohne Schwierigkeit und in quantitativer Ausbeute unter Verwendung einer gepfropften Phase der Octadecysilan-Art und einer mobilen Methanol/Wasser-Phase aufgetrennt werden.
  • Die Rückgewinnung der Oxacycloalkancarbonsäuren der Art 3k in enantiomer reiner Form kann durch Gesamt-Hydrolyse, gefolgt von der selektiven Remethylierung des primären Carboxyls des geeignet gewählten Diastereomers (siehe die obige Sequenz 3j --> 3k , oder, wenn eine Esterbindung mit einem Sauerstoff in der Benzyl-Position vorliegt (siehe zum Beispiel das Chinin oben), durch einfache Hydrogenolyse durchgeführt werden. Im letztgenannten Fall wird der Nachteil der Hydrogenolyse in großem Maß durch die Wirtschaftlichkeit eines Schritts bei einem teuren Produkt kompensiert.
  • Als Beispiel und ohne jegliche Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung ergab (-)-Chinin-(2'R)-anhydroharringtonat 3v (worin n = 3; R6 = R8 = Me; R5 = CH2CO2Me) eine (2R)-Anhydroharringtonsäure der Art 3k und Dihydrodesoxychinin, das demgemäß nicht wiederverwertet werden kann, aber dies ist ein kleiner Nachteil im Hinblick auf die geringen Kosten dieses Alkaloids. Alternativ ergab die doppelte Verseifung von 3v, gefolgt von einer selektiven Remethylierung, ein Produkt, das vollständig identisch mit der (2R)-Anhydroharringtonsäure der obigen Art 3k war.
  • Das Enantiomer mit der nicht-natürlichen Konfiguration (2S) kann, nachdem es den gleichen Umwandlungen wie sein (2R)-Enantiomer unterzogen worden ist, zum Beispiel für die Zwecke von Struktur-Aktivitäts-Beziehungsuntersuchungen verwendet werden.
  • Gemäß einem ersten Schritt des Verfahrens für die enantiospezifische Herstellung dieser Säuren werden die racemischen Mischungen durch Bildung von Salzen mit einer chiralen basischen Spezies aufgetrennt.
  • Die racemischen Mischungen von Oxacycloalkancarbonsäuren der Art 3k (einschließlich derjenigen, die in situ aus ethylenischen tertiären Hydroxysäuren der Art 3f gebildet werden) können durch einfaches In-Kontakt-Bringen mit einem chiralen Amin in Lösung in einem organischen Lösungsmittel ein Salz bilden. Obwohl die meisten der oben beschriebenen Verfahren zur Auftrennung der Ester und Amide, die mit 3k gebildet sind, anwendbar sind (zum Beispiel Chromatographie), wird, da die gebildeten Salze im Allgemeinen hoch kristallisationsfähig sind, bevorzugt eine fraktionierte Kristallisation durchgeführt, um die Säuren der Art 3k aufzutrennen. Bei den allein oder als Mischung verwendeten Lösungsmitteln kann es sich bevorzugt um polare organische Lösungsmittel handeln, die mit Wasser kombiniert werden können oder nicht, wie zum Beispiel Ketone, Alkohole und Niederester. Die Reaktion zur Bildung des Salzes findet bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C statt. Die Umkristallisation kann durch erneutes Lösen des Salzes in einer Mischung durchgeführt werden, deren Lösungsvermögen mit Genauigkeit mittels der Verwendung der obigen Kombinationen von Lösungsmitteln und mittels Variieren der Temperatur gemäß den vom Fachmann praktizierten Standardtechniken eingestellt werden kann. Wenn entschieden wird, dass die diastereomere Anreicherung ausreichend ist, wird das Salz beispielsweise in Anwesenheit einer verdünnten wässrigen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zersetzt. Die Extraktion des Enantiomers der zurückgewonnenen Säure kann unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Niederesters, durchgeführt werden.
  • Als Beispiel und ohne jegliche Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung kann die racemische Mischung von (2R oder 2S)-Anhydroharringtonsäuren der Art 3k zum Beispiel aufgetrennt werden, indem man sie in Kontakt mit (-)-Ephedrin bringt, gefolgt von einer fraktionierten Umkristallisation in einer Ethylacetat/Methanol-Mischung.
  • Die 2R-Anhydroharringtonsäure der Art 3k wird dann durch In-Kontakt-Bringen des gereinigten Salzes mit 2 N Salzsäure und kontinuierliches Extrahieren der sauren wässrigen Phase mit Ethylacetat zurückgewonnen.
  • Die oben beschriebenen Oxacycloalkancarbonsäuren der Art 3k können einer präparativen chiralen Chromatographie unterzogen werden.
  • Die Endprodukte werden durch HPLC gereinigt, um Endprodukte für die pharmazeutische Verwendung zu ergeben.
  • Trotz der Leistungsniveaus der modernen Syntheseverfahren der Halbsynthese und der Isolierung von natürlichen Substanzen ist es nun in den Regulierungen, die von den Gesundheitsbehörden in Industrieländern herausgegeben worden sind, festgelegt, dass Verunreinigungsgrade von mehr als ein Promille (0,1 % M/M) in einer medizinischen Substanz für den Patienten schädlich sein können.
  • Eine Identifikation, gefolgt von toxikologischen Studien bei jeder toxikologisch unbekannten Substanz, welche diesen Schwellenwert überschreitet, ist darüber hinaus systematisch erforderlich, um eine pharmazeutische Zulassung zur Vermarktung der medizinischen Produkte zu erhalten.
  • Die diastereoisomere Reinheit (im speziellen Fall mit der enantiomeren Reinheit) kann darüber hinaus zu therapeutischen Abwandlungen führen; zum Beispiel ist es wohlbekannt, dass Chinin (siehe obige Formel) ein Antimalariamittel ist, wohingegen eines seiner Diastereoisomere ein Herz-Antifibrillans ist.
  • Auf dem therapeutischen Gebiet der Substanzen, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, ist es üblich, durch geringen Änderungen (hier unfreiwillig) der Molekularstrukturen auf Multiplikationen vom 10- bis 100-fachen der aktiven Substanz oder auf eine Nebenwirkung zu stoßen.
  • Unter den Verfahren zum Erzielen dieses Reinheitsgrads nimmt die industrielle Hochauflösungschromatographie eine Position der Wahl ein, wobei deren hohe Kosten ein Argument ist, dem wenig Gewicht beigemessen wird, verglichen mit dem sehr hohen Mehrwert der hochentwickelten Wirkstoffe, der Robustheit, welche sie den Verfahren verleiht, und der Sicherheit, welche sie den Benutzern bietet.
  • Als Beispiel und ohne jegliche Beeinträchtigung der Allgemeinheit der vorliegenden Erfindung kann Homoharringtonin 4b, worin n = 3; R6 = R8 = Me; R5 = CH2CO2Me, CTX = Cephalotaxyl,
    Figure 00250001
    worin R6, R8, R5, n und CTX wie oben definiert sind,
    durch präparative Umkehrphasen-Chromatographie unter Verwendung einer gepfropften Umkehrphase der Octadecylsilan-Art als stationärer Phase und einer geeignet eingestellten Methanol/Wasser-Mischung als mobiler Phase von seinem Epimer sowie gleichzeitig von seinen anderen verwandten Verunreinigungen befreit werden.
  • Dieses Verfahren ergibt ein Produkt, dessen Summe von verwandten Verunreinigungen weniger als 0,5 % beträgt und bei dem keine dieser Verunreinigungen einzeln genommen 0,1 % überschreitet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans der folgenden Formel und/oder eines Salzes desselben Ω-CO-O-CTX in der
    Ω ("Omega") ein repräsentativer Rest für die kettenbeendende Einheit ist und -CO- das Carbonyl der Estergruppe ist, die an Cephalotaxan gebunden ist;
    der Ω-CO-Rest:
    – entweder dem folgenden substituierten Heterocycloalkan der Formel:
    Figure 00250002
    in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist;
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom oder NH ist;
    R5 Wasserstoff, Alkyl, CH2COOCH3, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Sauerstoffether ist, der einen der erstgenannten Reste trägt;
    R6 und R8 unabhängig
    Wasserstoff;
    Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocycloalkyl sind, R6 und R8 in einem
    Cyclus eingeschlossen sein können;
    Sauerstoffether sind, der einen der erstgenannten Reste trägt;
    oder
    – dem folgenden linearen Alken der Formel:
    Figure 00260001
    in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist;
    Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind;
    oder
    – der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00260002
    in der n, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind;
    Z und Q2 unabhängig Sauerstoff, NH oder ein Schwefel-Heteroatom sind;
    Q1 ein Kohlenstoff- oder Siliciumatom ist;
    R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl,
    Heterocycloalkyl sind;
    wobei R9 und/oder R10 null oder unter Bildung eines Heteroatoms und/oder unter Bildung einer Mehrfachbindung mit Q1 zusammengenommen sein können, wobei R9 und R11 unter Bildung einer Mehrfachbindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen, die sie tragen, null sein können; und
    R11 Wasserstoff, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Alkylcarbonyl ist; in der
    -O-CTX eine Cephalotaxan-Einheit der folgenden Formel oder ein Salz derselben ist:
    Figure 00260003
    in der p gleich 1 oder 2 ist;
    wobei die oben erwähnten zwei Arten von Resten -Ω und -CTX durch eine Esterbindung -CO-O-verbunden sind,
    wobei das Verfahren in Kontakt bringt:
    • – entweder eine Carbonsäure mit der allgemeinen Formel Ω-CO-OH oder ein Salz derselben; oder
    • – eine aktivierte Form einer Säure mit der allgemeinen Formel Ω-CO-A oder ein Salz derselben,
    • • wobei Ω-CO entweder die folgende Formel:
      Figure 00270001
      aufweist, in der n, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind;
    • • oder Ω-CO die folgende Formel:
      Figure 00270002
      aufweist, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind;
    • • oder Ω-CO die folgende Formel:
      Figure 00270003
      aufweist, in der n, Z, Q1, Q2, R5, R6, R8, R9, R10 und R11 wie oben definiert sind,
    • • oder Ω-CO-A ein cyclisches Anhydrid der folgenden Formel:
      Figure 00270004
      darstellt, in der n, R6 und R8 wie oben definiert sind; mit:
    • – entweder einem eine Hydroxylgruppe tragenden Cephalotaxan oder einem Salz desselben der Formel H-O-CTX, worin CTX wie oben definiert ist; oder
    • – einem Metallalkoholat der Formel M-O-CTX, worin CTX wie oben definiert ist und M ein Metall ist; oder
    • – einer aktivierten Form von dessen Hydroxylgruppe der Formel Y-O-CTX, worin -O-CTX wie oben definiert ist und Y eine Abgangsgruppe ist, die entweder eine negative Ladung auf dem Sauerstoffatom durch eine Spaltung zwischen Y- und -O-CTX ermöglicht oder ein Carbokation durch Spaltung zwischen Y-O- und -CTX ermöglicht, mit der möglichen Anwesenheit eines oder mehrerer Reaktionszusätze, um das eine Seitenkette tragende Cephalotaxan und/oder ein Salz desselben zu bilden.
  • Bevorzugter ist Z ein Sauerstoffatom und ist das Cephalotaxan ein Cephalotaxin der folgenden Formel oder ein Salz desselben:
    Figure 00280001
    in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxid sind.
  • Das Cephalotaxan, wie oben definiert, ist das Cephalotaxin der folgenden Formel oder ein Salz desselben, in der R1 Hydroxyl ist, R2 Methoxyl ist, R3 und R4 Wasserstoff sind:
    Figure 00280002
    R5 ist bevorzugt Wasserstoff oder -CH2-CO-O-Me.
  • Der Rest Ω-CO ist bevorzugt derart, dass n = 1 bis 4, R6 und R8 Methyl sind.
  • Der Rest Ω-CO kann derart sein, dass n = 1 oder 2, R6 Phenyl ist und R8 Wasserstoff ist.
  • Wenn R5 für -CH2-CO-O-Me steht, R1 = OH, R2 = OMe, R3 = R4 = H, ist das Cephalotaxan bevorzugt derart, dass n = 0, Z für NH steht und R8 Wasserstoff ist.
  • A kann Ω-CO-O sein, worin Ω wie oben definiert ist, oder A ist ein Halogenid.
  • A kann auch ein Rest der Verbindung Ω-CO-A mit der Fähigkeit sein, eine Spaltung der Bindung zwischen der Carbonylgruppe und dem Substituenten A von Ω-CO-A zu erzeugen, was Ω-CO+ und A– liefert.
  • Zusätzlich ist A ein Rest, der aus den Substituenten:
    Methoxyformyloxy der Formel MeOCOO-,
    Trifluoracetyloxy der Formel CF3COO-,
    Alkylsulfonyloxy der Formel RSO3-,
    Phosphoxy der Formel (RO)2PO-,
    Halogenphosphoxy der Formel ROP(Cl)O-,
    Trialkylsilyloxy der Formel R3SiO-,
    wobei R in den Formeln Alkyl ist,
    Dimethylformamidiniumchlorid der Formel:
    Figure 00290001
    oder Acyloxypyridiniumbromid der Formel:
    Figure 00290002
    ausgewählt ist.
  • A kann auch ein 2,4,6-Trichlorbenzoyloxy-Rest oder ein Rest sein, der der folgenden Formel
  • Figure 00290003
  • In dem Fall, in dem A für 2,4,6-Trichlorbenzoyloxy steht, wird das Reagens der Formel Ω-CO-A durch In-Kontakt-Bringen einer Säure Ω-CO-OH, wie oben definiert, mit 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid in Anwesenheit eines oder mehrerer O-Acylierungs-Additive erhalten.
  • In dem Fall, in dem A Carbonyldiimidazol ist, wird das Reagens der Formel Ω-CO-A durch In-Kontakt-Bringen einer Säure Ω-CO-OH, wie oben definiert, mit Carbonyldiimidazol in Anwesenheit eines Alkoholats erhalten.
  • Gemäß dem Carbodiimid-Verfahren ist das Kupplungsadditiv ein substituiertes Carbodiimid und/oder ein basisches Additiv, wie zum Beispiel ein tertiäres Amin. Zum Beispiel ist das substituierte Carbodiimid aus Cyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,3-Diisopropylcarboiimid (DIC) und dem Hydrochlorid von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid ausgewählt.
  • Das Cephalotaxanalkoholat, das der Formel M-O-CTX entspricht, worin M und CTX wie oben definiert sind, kann durch In-Kontakt-Bringen eines Cephalotaxans der Formel H-O-CTX, worin CTX wie oben definiert ist, mit Metall selbst, einem Amid, einem Metallhydrid oder einem Metallalkyl erhalten werden.
  • M kann ein Alkalimetall sein, wie Lithium, Kalium oder Natrium.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung von neuen Verbindungen und neue Verbindungen wie:
    • – das Lithiumalkoholat von Cephalotaxin, das der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00300001
    • – das Natriumalkoholat von Cephalotaxin, das der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00300002
    • – Wenn die cyclische Seitenkette des eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans und/oder eines Salzes desselben die folgenden Formel aufweist:
      Figure 00300003
      in der n, R5, R6, R8, CTX und Z wie oben definiert sind, wird die Kette mit einem Agens und/oder einem protischen oder nicht-protischen elektrophilen Rest E in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium geöffnet, um eine Zwischenprodukt-Verbindung der folgenden Formel:
      Figure 00300004
      zu liefern, in der n, CTX, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind, E entweder Wasserstoff oder der vorläufig oder definitiv befestigte elektrophile Rest ist; wobei die oben erwähnte Zwischenprodukt-Verbindung mit einem Agens oder einem nukleophilen Rest Z' angegriffen werden kann, welcher absichtlich zugesetzt wird oder möglicherweise in dem Medium anwesend ist, und
    • – wenn die cyclische Seitenkette des eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans und/oder eines Salzes desselben die folgende Formel aufweist:
      Figure 00310001
      in der n, R5, R6, R8, R9, R10 und R11 wie oben definiert sind und Z' ein Heteroatom ist; wird die Seitenkette durch Hydrolyse und vorsichtige Solvolyse mit der möglichen Anwesenheit eines Aktivierungs- und/oder Öffnungszusatzes geöffnet;
    • – um ein eine offene Seitenkette tragendes Cephalotaxan der folgenden Formel:
      Figure 00310002
      zu liefern, in der n, CTX, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind; Z':
    • – entweder ein Halogen oder ein Heteroatom, das einen Wasserstoff oder einen Rest R11 trägt, wie er gemäß Anspruch 1 definiert ist;
    • – oder ein Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocycloalkyl ist: zum Beispiel Cephalotaxinester der folgenden Formeln:
      Figure 00310003
      worin R5, R6, R8, Z', X und CTX wie oben definiert sind;
    • – Bromdesoxyharringtonin (n = 2) und Bromdesoxyhomoharringtonin (n = 3)
      Figure 00320001
      worin CTX wie oben definiert ist;
    • – Aminodesoxyharringtonin (n = 2) und Aminodesoxyhomoharringtonin (n = 3)
      Figure 00320002
      worin CTX wie oben definiert ist.
    • Zusätzlich wird, wenn die cyclische Seitenkette des eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans und/oder eines Salzes desselben die folgende Formel:
      Figure 00320003
      aufweist, in der n, R8, R6, R5, CTX und Z wie oben definiert sind, die Seitenkette durch Behandlung mit einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in einem halogenierten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, gefolgt von einer In-situ-Hydrolyse, geöffnet, um ohne Isolierung des Zwischenprodukts ein eine Seitenkette tragendes Cephalotaxan der folgenden Formel:
      Figure 00320004
      zu liefern, in der n, CTX, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind.
    • Säuren, die der folgenden Formel entsprechen: Ω-CO-OH in der der Rest Ω wie oben definiert ist; wobei die Formel zu einer racemischen Mischung äquivalent ist, die Verbindungen der Formeln (+)-Ω-CO-OH und (-)-Ω-CO-OH enthält, wobei (+)-Ω-CO-OH deren rechtsdrehendes Enantiomer darstellt und (-)-Ω-CO-OH deren linksdrehendes Enantiomer darstellt, wurden erhalten,
    • a) indem man die racemische Mischung oder eine ihrer aktivierten Formen der Formel Ω-CO-A die wie oben definiert ist; (wobei die racemische Mischung bzw. die aktivierte Form erzeugen:
    • – entweder ein Anion, das der Formel (Ω-CO-O)– entspricht;
    • – oder ein Kation, das der Formel (Ω-CO)+ entspricht;) mit einer reinen enantiomeren Form einer chiralen Einheit in Kontakt bringt, wobei das "Auftrennungsmittei", das duch Δ* (Delta Stern) symbolisiert ist, die Fähigkeit aufweist: – entweder durch kovalente Bindung eine stabile Kombination; – oder durch Wasserstoffbrückenbindung oder durch hydrophobe Wechselwirkung eine leicht umkehrbare labile Kombination; – oder durch elektrostatische Wechselwirkung eine Bindung mit dazwischen liegender Labilität zu bilden; um eine diastereomere Mischung von Ω-CO-O-Δ* und von Ω-CO-Δ* zu liefern;
    • b) dann die Mischung der zwei Diastereomeren oder zwei komplexen Verbindungen oder allgemeiner der zwei neuen dann erhaltenen physikalisch und/oder chemisch verschiedenen Einheiten physikalisch auftrennt;
    • c) dann jedes der Enantiomere der generischen Formel Ω*-CO-OH regeneriert und endgültig abtrennt, wobei Ω* ("Omega Stern") das generische Symbol des gleichen chiralen Restes in entweder der einen oder der anderen reinen enantiomeren Form darstellt, welcher den folgenden Formeln (+)-Ω-CO-OH und (-)-Ω-CO-OH entspricht, die wie oben definiert sind.
  • Bevorzugt ist Ω-CO-
    entweder ein Rest, welcher der folgenden Formel:
    Figure 00330001
    entspricht, in der n, Z, R6, R8 und R5 wie oben definiert sind;
    – oder ein Rest, welcher der folgenden Formel:
    Figure 00330002
    entspricht, in der m, Z, R6, R8 und R5 wie oben definiert sind;
    oder ein Rest, welcher der folgenden Formel:
    Figure 00340001
    entspricht, in der n, R5, R6, R8, Z, Q2, Q1, R9, R10 und R11 wie oben definiert sind.
  • Die stabile Kombination kann durch einen Ester der folgenden Formel Ω-CO-O-Δ* dargestellt werden, wobei Ω und Δ* wie oben definiert sind; die stabile Kombination wird erhalten, indem man die Säure mit einem chiralen Alkohol, welcher der Formel HO-Δ* entspricht, wobei Δ* wie oben definiert ist, gemäß dem Verfahren der Erfindung in Kontakt bringt.
  • Die stabile Kombination kann durch ein Amid dargestellt werden, das einer der Formeln Ω-CO-NH-Δ* oder Ω-CO-N-Δ* entspricht, worin Ω und Δ* wie oben definiert sind, wobei die stabile Kombination durch In-Kontakt-Bringen von Säure mit primärem oder sekundärem chiralem Amin, das den Formeln H2N-Δ* oder HN=Δ* entspricht, worin Δ* wie oben definiert ist, gemäß dem Verfahren der Erfindung erhalten wird.
  • Die stabile Kombination kann durch einen Thioester der folgenden Formel Ω-CO-S-Δ* dargestellt werden, worin Ω und Δ* wie oben definiert sind, wobei die stabile Kombination durch In-Kontakt-Bringen von Säure mit einem chiralen Thiol, das der Formel HS-Δ* entspricht, worin Δ* wie oben definiert ist, gemäß den Verfahren der Erfindung erhalten wird.
  • Schließlich kann die ionische Kombination durch ein Salz dargestellt werden, das einfach hergestellt wird, indem man eine Säure mit einem chiralen Amin in Kontakt bringt, das einer der folgenden drei Formeln: Ω-CO-O– [NH-Δ*]+ Ω-CO-O– [NH2-Δ*]+ Ω-CO-O– [NH3-Δ*]+ entspricht, worin Ω und Δ* wie oben definiert sind.
  • Die Herbeiführung einer Kombination auf der Basis einer labilen Bindung in Form von Chromatographie wird mit Hilfe einer chiralen stationären Phase erzielt.
  • Die Herbeiführung einer Kombination auf der Basis einer labilen interatomaren oder intermolekularen Bindung innerhalb eines Kristallgitters wird in Form einer fraktionierten Kristallisation erzielt, die durch eine chirale Vorstufe initiiert wird.
  • Der chirale Alkohol HO-Δ* ist:
    • – entweder (-)-Chinin, welches der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00350001
    • – oder (-)- oder (+)-Methylmandelat, die den folgenden Formeln entsprechen:
      Figure 00350002
    • – oder (-)- oder (+)-Menthol, die den folgenden Formeln entsprechen:
      Figure 00350003
  • Das chirale Amin H2N-Δ* ist (-)- oder (+)-Ephedrin, die den folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 00350004
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die folgenden neuen Verbindungen:
    • – (-)-Chinidyl-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Chinidyl-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den zwei folgenden Formeln entsprechen:
      Figure 00360001
    • – (-)-Menthyl-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Menthyl-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den zwei folgenden Formeln entsprechen:
      Figure 00360002
    • – (-)-Methylmandelyl-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Methylmandelyl-(2'S)-(-)anhydrohomoharringtonat, welche den folgenden zwei Formeln entsprechen:
      Figure 00360003
    • – (-)-Ephedrinium-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Ephedrinium-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den zwei folgenden Formeln entsprechen:
      Figure 00370001
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird, wenn die Carbonsäure die tertiäre Heterocycloalkancarbonsäure ist, die der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00370002
    in der n, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind, wobei die Säure durch Behandlung in einem aprotischen oder protischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungszusatzes und/oder eines Dehydratisierungsmittels erhalten wird, wobei die Behandlung eventuell durch die physikalische Entfernung des gebildeten Wassers unterstützt wird,
    • – oder eine offene tertiäre ethylenische Säure ist, die der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00370003
      in der m, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind,
    • – oder ein Ester ist, welcher der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00370004
      in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind, R12 kein CTX-Rest, wie oben definiert, ist und R5 und/oder eine Schutzgruppe von Säuren und/oder eine chirale Gruppe darstellt; dann R12 später entweder einfach durch Verseifung oder durch Hydrogenolyse oder allgemeiner durch ein Verfahren des Standes der Technik zur Entfernung von Schutzgruppen von Säuren entfernt.
  • In Abwesenheit eines Cyclisierungszusatzes findet die Cyclisierungsreaktion lediglich durch Erwärmen statt.
  • Bevorzugt ist der Cyclisierungszusatz eine protische Säure oder eine aprotische Säure, einschließlich einer immobilisierten Form.
  • Im Schritt der Herstellung der oben beschriebenen Säure ist Z ein Sauerstoffatom.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Herstellung der folgenden neuen Verbindungen und die neuen Verbindungen:
    • – die tertiäre Heterocycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00380001
      entspricht, in der n zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind und R5 nicht Wasserstoff ist; ausgenommen Verbindungen, in denen Z ein Sauerstoffatom ist und 1°) n = 0 und R5 nicht -CH2COOH oder -CH2CO2CH3 ist; 2°) n = 0 und R5 für -CH2CO2CH3 steht und R6 = R8 = Methyl; 3°) n = 2 und gleichzeitig R6 = R8 = Methyl und R5 für O-Me oder OH steht; 4°) n = 2 und gleichzeitig R6 = R8 = Methyl und R5 für Me oder -CH2CO2CH3 steht; 5°) n = 3 und gleichzeitig R6 Hydroxyl ist und R8 Methyl ist und R5 der Rest -CH2CO2CH3 ist; 6°) n = 3 und gleichzeitig R6 = R8 = Methyl und R5 für -OH oder Methyl oder Ethyl steht; 7°) wenn n = 2 oder 3 und R5 = CH3, R6 und R8 unabhängig voneinander H oder Me darstellen; 8°) wenn n = 3 und R6 = R8 = H, R5 eine Ethyl- oder eine Methylgruppe darstellt; 9°) wenn n = 3 und R6 = R8 = H, R5 für -CH(CH3)=CHCH3, -CH2CH(CH3)=CH2, -CH2CH=CH2 oder eine 3-Cyclohexenylgruppe steht; 10°) wenn n = 2, R5 Ethyl, n-Pentyl oder Phenyl darstellt, R6 = R8 = H;
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00380002
      entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind, aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, außer den Verbindungen, die den oben definierten Ausnahmen 1 bis 10 entsprechen;
    • – die tertiäre Heterocycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00390001
      entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind und R5 nicht Wasserstoff ist und R12 nicht ein Rest CTX ist und wie oben definiert ist, außer den Verbindungen, in denen Z ein Sauerstoffatom ist und die den oben definierten Ausnahmen 1 bis 10 entsprechen;
    • – der tertiäre Oxacycloalkancarbonsäurehalbester, einschließlich seiner Salze und jeder seiner reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher der folgenden Formel:
      Figure 00390002
      entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie oben definiert sind, außer den Verbindungen, die den oben definierten Ausnahmen 1 bis 10 entsprechen;
    • – der tertiäre Oxacycloalkancarbonsäurehalbester, einschließlich seiner Salze und jeder seiner reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher der folgenden Formel:
      Figure 00390003
      entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie oben definiert sind, R12 ein Kohlenwasserstoffrest ist, der von CTX, wie oben definiert, verschieden ist, außer den Verbindungen, die den oben definierten Ausnahmen 1 bis 10 entsprechen;
    • – der tertiäre Oxacycloalkancarbonsäurehalbester oder Anhydrohomoharringtonsäure, einschließlich der Salze davon und jeder der reinen enantiomeren Formen davon oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher bzw. welche der folgenden Formel:
      Figure 00400001
      entspricht;
    • – der tertiäre Oxacycloalkancarbonsäurehalbester oder Anhydroharringtonsäure, einschließlich der Salze davon und jeder der reinen enantiomeren Formen davon oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher bzw. welche der folgenden Formel:
      Figure 00400002
      entspricht;
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00400003
      entspricht, in der n und R5 wie oben definiert sind außer den Verbindungen, die den oben definierten Ausnahmen 1 bis 10 entsprechen;
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00400004
      entspricht, in der n zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist.
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00410001
      entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist;
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure oder Oxanhydroneoharringtonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00410002
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure oder Oxanhydroneohomoharringtonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00410003
    • – die tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00410004
    • – die tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00420001
      entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie oben definiert sind, aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und R5 nicht Wasserstoff oder ein Heteroatom ist;
    • – die tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00420002
      entspricht, in der m, R6, R8 und R12 wie oben definiert sind und m' zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist;
    • – die tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00420003
      entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie oben definiert sind, aber nicht Wasserstoff sind.
    • – die tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00420004
    • – die tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00430001
    • – die tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
      Figure 00430002
      entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, bevorzugt m = 1;
    • – die Säureanhydride der allgemeinen Formel Ω-CO-O-CO-Ω, worin Ω wie oben definiert ist;
    • – die gemischten Säureanhydride der allgemeinen Formel Ω-CO-A, worin A ein Rest, der aus den folgenden Substituenten ausgewählt ist: Methoxyformyloxy der Formel MeOCOO-, Trifluoracetyloxy der Formel CF3COO-, Alkylsulfonyloxy der Formel RSO3-, Phosphoxy der Formel (RO)2PO-, Halogenphosphoxy der Formel ROP(Cl)O-, Trialkylsilyloxy der Formel R3SiO-, wobei R in den Formeln Alkyl ist, Dimethylformamidiniumchlorid der Formel:
      Figure 00430003
      Acyloxypyridiniumbromid der Formel:
      Figure 00430004
      und 2,4,6-Trichlorbenzoyloxy;
    • – das gemischte Anhydrid, welches der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00440001
    • – die Säurechloride, wie oben definert, welche der allgemeinen Formel Ω-CO-X entsprechen, in der X Halogen ist;
    • – die cyclischen Anhydride, welche der folgenden Formel:
      Figure 00440002
      entsprechen, in der n, R6 und R8 wie oben definiert sind;
    • – das cyclische Anhydrid, das der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00440003
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde das eine Seitenkette tragende Cephalotaxan als Salz durch Chromatographie unter Verwendung einer hydrophoben Umkehrphase als stationärer Phase und einer mobilen Phase ohne organisches Lösungsmittel, wie einer Lösung, die mit einem Puffer auf einen pH von 2 bis 4,5 eingestellt ist, welcher mit einer Säure und einem alkalischen oder Ammoniumsalz und einem oder mehreren Zusätzen, wie einem Empfindlichkeitsregler des Silanol-Effekts, hergestellt worden war, gereinigt, wobei das Cephalotaxin-Salz aus einer Mineralsäure in Form eines Hydrochlorids, Sulfats, Phosphats, Nitrats, Perchlorats oder aus einer organischen Säure in Form eines Tartrats, Malats, Citrats oder Lactats erzeugt worden ist.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde das eine Seitenkette tragende Cephalotaxan durch einen Schritt der chromatographischen Reinigung eines natürlichen oder halbsynthetischen oder synthetischen Homoharringtonins zur pharmazeutischen Verwendung, welches der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00450001
    gereinigt, um die unerwünschte verwandte Verunreinigung mit dem Namen 2'-Epihomoharringtonin zu entfernen, welches resultiert:
    • a) entweder aus einem halbsynthetischen Verfahren mit der Einführung einer synthetischen Homoharringtonsäure mit unzureichender enantiomerer Reinheit, wobei die erzeugte Verunreinigung die absolute Konfiguration zeigt, welche der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00450002
    • b) oder aus dem biosynthetischen Verfahren in der Pflanze, in das ein Cephalotaxin mit einer unzureichenden enantiomeren Reinheit eingeführt wurde, oder in Form eines Artefakts durch partielle Racemisierung der Cephalotaxin-Einheit, wobei die erzeugte Verunreinigung streng identische chromatographische Eigenschaften mit einem nicht-chiralen System zeigt, mit einer absoluten Konfiguration, die entgegengesetzt zu der obigen ist (Enantiomer) und der folgenden Formel entspricht:
      Figure 00450003
      wobei insbesondere eines der folgenden chromatographischen Systeme verwendet wird:
    • A) Stationäre Phase: Alkyl- oder Phenyl- oder Alkylphenyl- oder Phenylalkylsilan, bevorzugt n-Octadecylsilan;
    • B) Mobile Phase: Wasser-Tetrahydrofuran, Wasser-Methanol, Wasser-Acetonitril oder Puffer, pH 2 bis 6,5, anstelle von Wasser, oder jede andere mobile Phase mit äquivalenter Selektivität.
  • Dieses Verfahren zur Reinigung und chromatographischen Kontrolle eines natürlichen oder halbsynthetischen oder synthetischen Homoharringtonins ermöglicht es, die doppelte Unzulänglichkeit der enantiomeren Reinheit der Halbvorstufen sowohl auf der Seite der Kettenvorstufe (der Homoharringtonsäure) als auch des Cephalotaxins auszugleichen, wobei die beiden Vorstufen jeweils unabhängig durch eine Gesamtsynthese oder ein halbsynthetisches Verfahren oder ein natürliches Verfahren innerhalb der Pflanze (Biosynthese) erzeugt werden, wobei in der Tat die Entnahme des nicht-natürlichen Enantiomers von Homoharringtonin unter Verwendung einer chiralen stationären Phase im präparativen Maßstab eine entgegengesetzte absolute Konfiguration zeigt.
  • Die vorliegende Erfindung wird ohne implizierte Beschränkung durch die folgenden Schemata erläutert.
    • Schema 1 im Anhang gibt die Definition und die Formen von Haupt-Harringtoninen wieder.
    • Schema 2 rekapituliert Verfahren zur Herstellung von Harringtoninen des Standes der Technik.
    • Schema 3 gibt die Synthesesequenz von Homoharringtonin entsprechend Beispiel 25 wieder, worin A eine 2,4,6-Trichlorphenylgruppe darstellt, R ein Methyl darstellt und R' eine Cephalotaxyl-Einheit darstellt.
    • Schema 4 stellt eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, genauer die Halbsynthese von Harringtoninen über Oxacycloalkancarbonsäuren. Die Substituenten R6, R7, R8, R, A, CTX, X und die Buchstaben n und m, auf die in diesem Schema Bezug genommen wird, sind in der Beschreibung definiert.
  • Die folgenden Definitionen gelten für das gesamte vorliegende Dokument.
  • Alkaloide: natürliche Substanzen, die im Pflanzen-Reich vorliegen und mindestens einen cyclischen oder acyclischen basischen Stickstoff aufweisen (erlaubte Erstreckungen: Tierreich, primäres Amin; zurückgewiesene Erstreckungen: amidischer Stickstoff, da nicht basisch, Bsp.: Taxane) und häufig ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften zeigen.
  • Basisches oder freies Alkaloid: Alkaloid, das ein tertiäres Amin in nicht-ionisierter Form zeigt, im Allgemeinen bei einem alkalischen pH vorliegt und in aprotischen organischen Lösungsmitteln löslich ist. Salz von Alkaloid oder nur "Salz": ionisierte Form von Alkaloid mit einer Amin-Funktion, die eine positive formale Ladung und ein negatives Gegenion zeigt, tatsächlich in Wasser und protischen Lösungsmitteln löslicher und in aprotischen Lösungsmitteln weniger löslich.
  • Cephalotaxane 1 (siehe Schema 1): Dieser generische Ausdruck zeigt das Grundgerüst an, das verschiedene sauerstoffhaltige Substituenten (aliphatischen oder aromatischen Ether, freien oder veresterten Alkohol, Enol und/oder freies oder substituiertes Phenol, verbrückten Ether, allgemeiner jeden Substituenten, der im natürlichen Zustand für diese Art von Verbindungen gefunden wird) zeigt.
  • Cephalotaxine 2: Dieser generische Ausdruck zeigt Cephalotaxane an, die möglicherweise mindestens einen der oben beschriebenen Substituenten zeigen, ausgenommen einer Seitenkette.
  • Cephalotaxin 2: ein Cephalotaxin, das hauptsächlich in der Gattung Cephalotaxus vorliegt Cephalotaxoide: Dieser generische Ausdruck zeigt ein nicht-natürliche Cephalotaxin an.
  • Harringtonine: Dieser generische Ausdruck zeigt ein Cephalotaxan an, das mindestens eine Alkoholgruppe, ein Phenol oder ein Enol zeigt, das durch eine Seitenkette und möglicherweise durch einen der oben beschriebenen Substituenten verestert ist.
  • (Das) Harringtonin: eines der Hauptalkaloide, das eine Seitenkette in der Position 3 trägt.
  • Harringtoide: Dieser generische Ausdruck zeigt ein nicht-natürliches Harringtonin an, wobei die Seitenkette ein Esterrest ist, der mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Seitenkette der Harringtoide: Dieser generische Ausdruck zeigt einen Ester an, der zwischen einer der Hydroxylgruppen und einer Carbonsäure gebildet ist und mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweist, was gewöhnlich einen tertiären Alkohol in der α-Position und einen hydrophoben Substituenten in der ω-Position relativ zu der Carboxylgruppe beinhaltet.
  • Die Adaption der additiven oder substraktiven empirischen Nomenklatur, die für Cephalotaxane geeignet ist.
  • Vorsilben der üblichen Nomenklatur werden gewöhnlich in der Literatur verwendet, um strukturelle Abwandlungen der Seitenkette von Harringtoninen anzuzeigen (siehe Beispiele in der Tabelle von Schema 1). Die Bezugsseitenkette ist diejenige von Harringtonin, die in der Formel 3b gezeigt ist, n = 2, R = H, R7 = H, R6 = 2-Hydroxyisopropyl.
    • Homo: 1 zusätzlicher Kohlenstoff.
    • Bishomo: 2 zusätzliche Kohlenstoffe.
    • Nor: eine Seitenkette mit 1 Kohlenstoff weniger.
    • Iso: eine Seitenkette mit Methylen, die anstelle des vorletzten Kohlenstoffs eine Hydroxylgruppe trägt.
    • Desoxy: Die Hydroxylgruppe des vorletzten Kohlenstoffs ist durch Wasserstoff ersetzt.
    • Anhydro: Die zwei tertiären Hydroxygruppen verlieren ein Molekül Wasser, um den entsprechenden gesättigten sauerstoffhaltigen Heterocyclus zu ergeben.
    • Neo: R6 ist eine Phenylgruppe anstelle des 2-Hydroxyisopropyls.
    • HPLC: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
    • NMR: Kernmagnetische Resonanz.
  • Die folgenden Beispiele, die ohne implizierte Beschränkung angegeben werden, erläutern die vorliegende Erfindung.
  • Beispiel 1 Herstellung von Ethyl-2-methoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-enoat oder Ethyl-6-desoxy-5,6-dehydrohomoharringtonat.
    Figure 00470001
  • 1.) Herstellen des Zwischenstufen-Oxalats
  • 5-Brom-2-methylpent-2-en (15,6 g, 95,6 mMol) wurde zu einer gerührten Mischung von Magnesium (2,32 g, 95,5 mMol) (aktiviert mit einem weiteren Iodkristall) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) getropft. Der Beginn der Reaktion wird von einer heftigen Überhitzung und von dem heftigen Refluxieren der Reaktionsmischung begleitet. Der Rückfluss wurde beibehalten, bis das meiste Magnesium reagiert hatte, und die Reaktionsmischung wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) verdünnt. Das resultierende Grignard-Reagens wurde über eine Zeitspanne von 20 Minuten zu einer gerührten Mischung von Diethyloxalat (10,8 ml, 80 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) bei –78°C gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten bei –78°C ± 5°C beibehalten, und dann wurde die Temperatur über eine Zeitspanne von 1,5 Stunden auf –10°C erhöht. Die Mischung wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (300 ml) gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (300 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit dem Konzentrat vereinigt und mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt liefert nach Reinigung mit einer Kugelrohr-Destillationsapparatur ein farbloses Öl (10,3 g, 70 %). Der Zwischenstufen-α-Ketoester zeigte die folgenden Eigenschaften:
    Figure 00480001
    IR (ATR) (cm–1): 2790; 2916; 1725; 1068.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,08 (1H, t, J = 7,2, HC=); 4,32 (1H, q, J = 7,1, OCH2); 2,86 (2H, t, J = 7,2, CH2CO); 2,32 (2H, q, J = 7,2, CH2-C=); 1,68 (3H, s, CH3); 1,62 (3H, s, CH3); 1,37 (3H, t, J = 7,1, OCH2CH2).
  • 2.) Herstellung des Titelprodukts
  • Wasserfreies Methylacetat (0,6 ml, 7,5 mMol) wurde über eine Zeitspanne von 1 Minute zu einer gerührten kommerziellen 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (7,5 ml, 7,5 mMol) bei –78°C gegeben, und man ließ die Reaktion 20 Minuten bei –78 ± 5°C vonstatten gehen. Zu einer gerührten Mischung des oben hergestellten Ethyl-2-oxo-6-methylhept-5-enoats (480 mg, 2,6 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C wurde über eine Zeitspanne von 5 Minuten das Lithiumenolat gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78 ± 5°C gerührt. Nach Überwachung mit DSC wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die wässrigen Schichten wurde mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit dem Konzentrat vereinigt und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (1,13 g) wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (95:5), Siliciumdioxid (15–40 μm) 38 g) gereinigt, was ein farbloses Öl (482 mg, 72 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 3508; 2969; 2929; 1732; 1193.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,05 (1H, t, J = 7,1, HC=); 4,27 (2H, q, J = 7,1, OCH2); 3,70 (1H, s, OH); 3,68 (3H, s, OCH3); 2,92 und 2,70 (2H, 2d, JAB = 16,1, CH 2CO2); 2,12 (1H, m); 1,88 (1H, m); 1,72 (2H, m); 1,67 (3H, s, CH3); 1,58 (3H, s, CH3); 1,31 (3H, t, J = 7,1, OCH2CH3).
  • Beispiel 2 Herstellung von Ethyl-2-methoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat oder Ethylanhydrohomoharringtonat.
    Figure 00490001
  • 1.) Verfahren A
  • p-Toluolsulfonsäure (2,06 g, 10,8 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 1 resultierenden ethylenischen Esters (2,8 g, 10,8 mMol) in Toluol (30 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung hydrolysiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (2,8 g) wurde durch Säulenchromatograhie (Cyclohexan/Ether (95:5), Siliciumdioxid (15–40 μm) 110 g) gereinigt, was ein farbloses Öl (1,94 g, 69 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    4,21 (2H, m, OCH 2CH3); 3,64 (3H, s, OCH3); 2,85 und 2,60 (2H, 2d, JAB = 14,0, CH 2CO2); 2,30 (1H, dt, J = 13,3 und 3,7); 1,87 (1H, qt, J = 13,8 und 3,6); 1,62 (1H, m); 1,51 (2H, m); 1,43 (1 H, m); 1,31 (3H, t, J = 7,1, OCH2 CH 3); 1,22 (3H, s, CH3); 1,13 (3H, s, CH3).
  • 2.) Verfahren B
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 1 resultierenden ethylenischen Esters (50 mg, 0,19 mMol) in Methanol (30 ml) wurde 1 N Salzsäure (0,5 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (32 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (9:1), Siliciumdioxid (15–40 μm) 2,2 g) gereinigt, was das erwartete Zwischenstufen-Diol (20 mg, 37 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    Figure 00490002
    IR (ATR) (cm–1): 3490; 2966; 1731; 1193; 1177; 1152.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    4,28 (2H, q, J = 7,2, OCH2); 3,75 (1H, s, OH); 3,68 (3H, s, OCH3); 2,93 und 2,69 (2H, 2d, JAB = 16,2, CH 2CO2); 1,70 (2H, m); 1,53 (1H, m); 1,44 (1H, m); 1,30 (3H, t, J – 7,1, OCH2CH3); 1,20 (3H, s, CH3); 1,19 (3H, s, CH3).
  • Zu einer gerührten Lösung des oben hergestellten Diols (19 mg, 0,069 mMol) in 1,2-Dichlorethan (1,4 ml) wurde wasserfreies Zinkchlorid (10 mg, 0,069 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was den cyclischen Diester (7 mg, 40 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das durch das Verfahren A erhaltene.
  • 3.) Verfahren C
  • Eine Lösung des aus Beispiel 1 resultierenden ethylenischen Esters (400 mg, 1,55 mMol) in einer Mischung von Ameisensäure (4 ml) und Wasser (4 ml) wurde 15 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Entfernung von Ameisensäure im Vakuum wurde der Rückstand mit 5%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, dann wurden die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (375 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 16 g) gereinigt, was ein farbloses Öl (235 mg, 55 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das durch das Verfahren A erhaltene. Die Cyclisierung des so erhaltenen Diols mit Zinkchlorid, wie in Beispiel 2, Verfahren B, oben, lieferte den cyclischen Diester, der identische Eigenschaften wie der durch das Verfahren A erhaltene zeigte.
  • Beispiel 3 Herstellung von 2-Carboxymethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-ensäure oder O-Demethyl-6-desoxy-5,6-dehydrohomoharringtonsäure:
    Figure 00500001
  • Eine Mischung von Kaliumhydroxid (14,2 g, 252 mMol) in Wasser (170 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 1 resultierenden ethylenischen Esters (10,95 g, 42 mMol) in Methanol (300 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Entfernung von Methanol im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (10 ml) behandelt, und die resultierende wässrige Schicht wurde mit Ether (250 ml) extrahiert. Nach Ansäuerung (pH 1) mit 10%-iger Salzsäure wurde die wässrige Schicht mit Ether (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen weißen Festkörper (8,66 g, 95 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 3500; 3019; 2966; 2931; 1716; 1691; 1656; 1219; 1199; 1111.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,06 (1H, t, J = 6,9, HC=); 3,04 und 2,78 (2H, 2d, JAB – 17,1, CH 2CO2); 2,25 – 1,20 (4H, m, 2 × CH2); 1,67 (H, s, CH3); 1,60 (3H, s, CH3).
  • Beispiel 4 Herstellung von 2-Carboxymethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarbonsäure oder O-Demethylanhydrohomoharringtonsäure:
    Figure 00510001
  • 1.) Verfahren A
  • Eine Mischung von Kaliumhydroxid (4,2 g, 75 mMol) in Wasser (45 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 2 resultierenden cyclischen Diesters (1,94 g, 7,5 mMol) in Ethanol (75 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Entfernen von Ethanol im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (10 ml) behandelt, und die resultierende wässrige Schicht wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Nach Ansäuerung mit 2 N Salzsäure (35 ml) wurde die wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurde mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein hellgelbes Öl (1,66 g, 98 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 2974; 2941; 1709; 1215).
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    3,01 und 2,95 (2H, 2d, JAB = 16,1, CH 2CO2); 1,89 (1H, m); 1,75 (2H, m, CH2); 1,58 (3H, m); 1,31 (6H, s, 2 × CH3).
  • 2.) Verfahren B
  • Zu einer gerührten Lösung der aus Beispiel 3 resultierenden ethylenischen Disäure (50 mg, 23 mMol) in wasserfreiem Toluol (500 μl) wurde Zinkchlorid (6 mg, 0,04 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 15 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 10%-iger Salzsäure hydrolysiert, und die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen hellgelben Festkörper (38 mg, 76 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte identische Eigenschaften wie dasjenige, das durch das Verfahren A erhalten wurde.
  • 3.) Verfahren C
  • Eine Lösung der aus Beispiel 3 resultierenden ethylenischen Disäure (50 mg, 0,23 mMol) in einer Mischung von Ameisensäure (500 μl) und Wasser (500 μl) wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Entfernung von Ameisensäure im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylacetat behandelt. Die resultierende organische Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure gewaschen, und die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen hellgelben Festkörper (50 mg, 100 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte identische Eigenschaften wie dasjenige, das durch das Verfahren A erhalten wurde.
  • Beispiel 5 Herstellung von 2-Methoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-ensäure oder 6-Desoxy-5,6-dehydrohomoharringtonsäure:
    Figure 00520001
  • Eine Mischung der aus Beispiel 3 resultierenden ethylenischen Disäure (500 mg, 2,3 mMol) und einer kommerziellen Lösung von Bortrifluorid-Methanol-Komplex in Methanol (4,5 ml, BF3 12 Gew./Gew.) wurde 16 Stunden bei 18 ± 5°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe der Reaktionsmischung zu gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) wurde die resultierende wässrige Schicht mit Ether (50 ml) gewaschen, mit 2 N Salzsäure (0,5 ml) angesäuert (pH 1) und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein viskoses gelbes Öl (310 mg, 58 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 3483; 2954; 1731; 1197; 1173.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,06 (1H, m, HC=); 4,12 (2H, br.s, CO2H + OH); 3,73 (3H, s, OCH2); 2,99 und 2,74 (2H, 2d, JAB = 16,7; CH 2CO2); 2,15 (1H, m); 1,98 (1H, m); 1,85 – 1,60 (4H, m); 1,67 (3H, s, CH3); 1,60 (3H, s, CH3).
  • Beispiel 6 Herstellung von 2-Methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarbonsäure oder Anhydrohomoharringtonsäure:
    Figure 00520002
  • 1.) Herstellung aus cyclischer Disäure
  • Eine Mischung von der aus Beispiel 4 resultierenden cyclischen Disäure (1,6 mg, 7,4 mMol) und einer kommerziellen Lösung von Bortrifluorid-Methanol-Komplex in Methanol (15,5 ml, BF3 12 Gew./Gew.) wurde 15 Stunden bei 18 ± 5°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe der Reaktionsmischung zu gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) wurde die resultierende wässrige Schicht mit Ether (2 × 50 ml) gewaschen (siehe nachstehende Anhang-Herstellung), mit 2 N Salzsäure (15 ml) angesäuert (pH 1) und mit Ether (3 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein gelbes Öl (1,17 g, 69 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 2974; 2951; 1740; 1718; 1437.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    3,70 (3H, s, OCH3); 3,03 und 2,98 (2H, 2d, JAB = 16,1), CH 2CO2); 1,82 (1H, m); 1,74 (3H, m); 1,62 (1H, m); 1,48 (1H, m); 1,31 (3H, s, CH3); 1,26 (3H, s, CH3).
  • Anhang-Herstellungen:
  • a) Erhalt von Diester
    Figure 00530001
  • Die oben erwähnten vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was eine Mischung von Diester und Monoester (396 mg) lieferte. Nach Behandlung dieser Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde die wässrige Schicht mit Ether extrahiert, und die resultierende organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein Öl (292 mg, 17 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    3,75 (3H, s, OCH3); 3,65 (3H, s, OCH2); 2,85 und 2,61 (2H, 2d, JAB = 14,1, CH2CO2); 1,85 (1H, m);
    1,62 (1H, m); 1,50 (2H, m); 1,43 (1H, m); 1,21 (3H, s, CH2); 1,11 (3H, s, CH3).
  • b) Erhalt des Regio-Hemiesters durch Monoverseifung des oben erwähnten Diesters
    Figure 00530002
  • Zu einer gerührten Lösung des oben erwähnten cyclischen Diesters (285 mg, 1,17 mMol) in Methanol (11 ml) wurde eine Mischung von Kaliumhydroxid (654 mg, 11,7 mMol) in Wasser (7 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung von Methanol im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (7 ml) behandelt, und die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Ether extrahiert. Nach Ansäuerung (pH 1) mit 10%-iger Salzsäure wurde die wässrige Schicht mit ... extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (236 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (95:5), Siliciumdioxid (15–40 μm) 6,5 g) gereinigt, was einen hellgelben Festkörper (220 mg, 82 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt wies die folgenden Eigenschaften auf:
    IR (ATR) (cm–1): 3421; 2960; 2929; 1744; 1705; 1209.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    3,76 (3H, s, OCH3); 2,76 und 2,67 (2H, 2d, JAB = 15,3, CH 2CO2); 2,36 (1H, m, JAB = 13,7, J3-4 = 3,5, J3-5 = 1,2, Häq); 1,85 (1H, m, JAB ~ Jax-ax = 14,0, Jax-äq = 3,7, H-4ax); 1,67 (1H, m, JAB = 14, J4-3,5 = 3,9, H-4äq); 1,59 (1H, m, JAB = 13,4, J5-4 = 3,6, J5-3 = 1,0 H-5äq); 1,49 (1H, m, JAB ~ Jax-äq = 13,2, Jax-äq = 4,0, H- 3ax); 1,42 (1H, m, JAB ~ Jax-ax = 13,2, Jax-äq = 4,5, H-5ax); 1,33 (3H, s, CH3); 1,16 (3H, s, CH3).
  • 2.) Herstellung aus ethylenischem Halbester
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 5 resultierenden ethylenischen Halbesters (4,6 g, 20 mMol) in Toluol (125 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (3,8 g, 20 mMol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 5 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) hydrolysiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (2 × 100 ml) gewaschen, und die organischen Schichten wurden verworfen (um den resultierenden Diester der Reaktion zu beseitigen). Nach Ansäuerung (pH 1) mit 1 N Salzsäure (35 ml) wurde die wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
  • Das resultierende Rohprodukt (3,9 g) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (99:1), Siliciumdioxid (15–40 μm) 160 g) gereinigt, was ein gelbes Öl (3,1 g, 67 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte identische Eigenschaften wie das oben erhaltene.
  • Beispiel 7 Herstellung des cyclischen Anhydrids von 2-Carboxymethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-ensäure
    Figure 00540001
  • Eine Mischung der aus Beispiel 4 resultierenden cyclischen Disäure (245 mg, 1,1 mMol) und von Acetanhydrid (4 ml) wurde 16 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum wurde der Rückstand mit Toluol behandelt und wieder im Hochvakuum eingedampft, was ein viskoses gelbes Öl (189 mg, 84 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 2976; 2951; 1732; 1188; 1170
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    3,02 (2H, s, CH2CO2); 1,98 (2H, m, CH2); 1,8 – 1,5 (4H, m, CH2); 1,31 (3H, s, CH3); 1,22 (3H, s, CH3).
  • Beispiel 8 Herstellung von (-)-Cephalotaxylpivalat:
    Figure 00550001
  • 1.) Verfahren über gemischtes Anhydrid
  • Zu einer gerührten Mischung von Pivalinsäure (100 mg, 0,98 mMol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (über Kaliumhydroxid getrocknet) (138 μl, 0,98 mMol) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (153 μl, 0,98 mMol) gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle des Verschwindens der Ausgangssäure im Infrarot) wurde 4-Dimethylaminopyridin (139 mg, 1,14 mMol) dazugegeben, man ließ die Reaktionsmischung 5 Minuten lang reagieren, und Cephalotaxin (103 mg, 0,33 mMol) wurde dazugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C wurde die Reaktionsmischung über Papier filtriert und mit Ether (5 ml) verdünnt. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (5 ml), mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml), wieder mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was einen Festkörper (130 mg, 93 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,60 (1H, s, H-17*); 6,58 (1H, s, H-14*); 5,84 und 5,83 (2H, 2d, JAB = 1,5, OCH2O); 5,83 (1H, d, H-3); 5,02 (1H, s, H-1); 3,77 (1H, d, J4-3 = 9,6, H-4); 3,69 (3H, s, OCH3); 3,21 (1H, m, JAB = 14,0, J = 12,5, 7,8, H-11b); 3,09 (1H, m, H-8a); 2,94 (1H, td, J = 11,5, 7,1, H-10a); 2,57 (2H, m, H-8b + H-10b); 2,35 (1H, dd, JAB = 14,5, J = 6,9, H-11a); 2,03 (1H, td, JAB = 12,1, J = 9,7, H-6A); 1,89 (1H, m, JAB = 12,1, J = 7,9, 4,0, H-6B); 1,75 (2H, m, CH2-7); 0,83 (9H, s, C(CH3)3).
  • 2.) Verfahren unter Verwendung von DCC
  • Zu einer gerührten Mischung von Pivalinsäure (50 mg, 0,49 mMol) in wasserfreiem Toluol (2 ml), die in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (130 mg, 0,63 mMol) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Cephalotaxin (50 mg, 0,16 mMol) und Pyrrolidinopyridin (24 mg, 0,16 mMol) dazugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C, dann 15-stündigem Rühren bei 50°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (130 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (9:1), Siliciumdioxid (15–40 μm) 3g) gereinigt, was einen weißen Festkörper (36 mg, 57 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte identische Eigenschaften wie das oben über das gemischte Anhydrids erhaltene.
  • Beispiel 9 Herstellung von (-)-Cephalotaxyl-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethvl-2-tetrahydropyrancarboxylat oder Anhydrohomoharringtonin und Methyl-2-cephalotaxyloxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat aus dem aus Beispiel 7 resultierenden cyclischen Anhydrid
    Figure 00560001
  • Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 7 resultierenden Anhydrids (50 mg, 0,24 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurden nacheinander Pyridin (250 μl, 3,1 mMol), Pyrrolidinopyridin (10 mg, 0,07 mMol) und Cephalotaxin (76,4 mg, 0,24 mMol) gegeben. Nach 48-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C wurden nacheinander 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (100 mg, 0,48 mMol), Methanol (60 μl, 1,5 mMol), Pyrrolidinopyridin (10 mg, 0,07 mMol) und Toluol (1 ml) dazugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC) wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (99:1), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt (12 mg, zwei Diastereomere) lieferte, die mit Regioisomer* (zwei Diastereomere) verunreinigt waren, welches aus der Öffnung des Anhydrids resultierte. Das so erhaltene erwartete Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,61 (1H, s, H-17*); 6,57 (1H, s, H-14*); 5,91 (J3-4 = 9,8) und 5,84 (2H, 2d, H-3); 5,84 und 5,79 (2d, JAB = 1,4, OCH2O); 5,84 und 5,82 (2d, JAB = 1,4, OCH2O); 5,04 und 5,01 (1H, 2s, H-1); 3,79 und 3,78 (1H, 2d, J4-3 = 9,6, H-4); 3,70 und 3,65 (3H, 2s, OCHS); 3,59 (3H, s, OCH2); 3,15 (1H, m, H-11β); 3,09 (1H, m, H-8α); 2,94 (1H, m, H-10α); 2,58 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,37 (1H, m, H-11α); 2,16 und 1,81 (2d, JAB = 14,4, CH 2CO2); 2,13 und 1,66 (2d, JAB = 14,3, CH 2CO2); 2,02 (1H, m, H-6A); 1,88 (1H, m, H-6B); 1,75 (2H, m, CH2-7); 1,8 – 1,2 (6H, m, 3 × CH2); 1,11 und 1,02 (2s, 2 × CH3); 1,10 und 1,04 (2s, 2 × CH3).
  • *Das oben erwähnte Regioisomer wurde auch unter den folgenden Bedingungen erhalten:
    Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 6, Verfahren C, resultierenden Halbesters (100 mg, 0,43 mMol) in wasserfreiem Toluol (1 ml), die bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (120 mg, 0,58 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden Cephalotaxin (45 mg, 0,15 mMol) und Pyrrolidinopyridin (21 mg, 0,14 mMol) dazugegeben. Nach 45-minütigem Rühren bei 35°C, dann 15-stündigem Rühren bei 8°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Reaktionsmischung filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 4 g) gereinigt, was das erwartete Produkt (23 mg, 30 %, zwei Diastereomere) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,61 und 6,58 (1H, 2s, H-17*); 6,57 und 6,53 (1H, 2s, H-14*); 5,89 und 5,86 (2d, JAB = 1,5, OCH2O); 5,87 und 5,85 (2d, JAB = 1,5, OCH2O); 5,76 (1H, d, J3-4 = 9,4, H-3); 5,02 (1H, 2s, H-1); 3,73 und 3,72 (1H, 2d, J4-3 = 9,4, H-4); 3,70 und 3,68 (3H, 2s, OCH3); 3,69 und 3,65 (3H, 2s, OCH3); 3,15 (1H, m, H-11α); 3,07 (1H, m, H-8α); 2,90 (1H, m, H-10α); 2,74 und 1,95 (2d, JAB = 15,3, CH 2CO2); 2,56 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,33 (1H, m, H-11α), 2,28 und 2,23 (2d, JAB = 15,4, CH 2CO2); 2,16 (m, H-3'äq); 1,97 (1H, m, H-6A); 1,9 – 1,1 (5H, m, CH2); 1,86 (1H, m, H-6B); 1,73 (2H, m, CH2-7); 1,14 (3H, s, CH3); 1,03 (3H, s, CH3).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von (-)-Cephalotaxyl-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat oder Anhydrohomoharringtonin aus der aus Beispiel 6 resultierenden Tetrahydropyrancarbonsäure:
  • FORMEL VON BEISPIEL 9
  • 1.) Verfahren über gemischtes Anhydrid
  • Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 6 resultierenden Halbesters (50 mg, 0,22 mMol) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wurden bei Raumtemperatur Triethylamin (über Kaliumhydroxid getrocknet) (29,4 μl, 0,22 mMol) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (32,7 μl, 0,22 mMol) gegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei 25°C (unter Kontrolle des Verschwindens der Ausgangssäure im Infrarot) wurde 4-Dimethylaminopyridin (29 mg, 0,24 mMol) dazugegeben, die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten reagieren gelassen, und Cephalotaxin (16,5 mg, 0,05 mMol) wurde dazugegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei 25°C wurde die Reaktionsmischung auf Papier filtriert und mit Ether (5 ml) verdünnt. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (5 ml), mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml), wieder mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt (16 mg, 56 %, zwei Diastereomere) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das in Beispiel 9 erhaltene.
  • 2.) Verfahren unter Verwendung von DCC
  • Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 6 resultierenden Halbesters (100 mg, 0,43 mMol) in wasserfreiem Toluol (1 ml), die bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (180 mg, 0,87 mMol) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurden Cephalotaxin (165 mg, 0,52 mMol) und Pyrrolidinopyridin (77 mg, 0,52 mMol) dazugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C wurde Ether dazugegeben, die Reaktionsmischung wurde auf einem Milchglasfilter filtriert, und der Kuchen wurde mit Ether gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 9 g) gereinigt, was einen Festkörper (110 mg, 48 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das in Beispiel 9 erhaltene.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von (-)-Cephalotaxyl-(2'RS)-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat oder Anhydrohomoharringtonin aus der aus Beispiel 6 resultierenden ethylenischen Säure:
  • FORMEL VON BEISPIEL 9
  • 1.) Verfahren A: über gemischtes Anhydrid, Kupplung mit Cyclisierung
  • Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 5 resultierenden ethylenischen Esters (50 mg, 0,22 mMol) in wasserfreiem Toluol (1 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (über Kaliumhydroxid getrocknet) (29 μl, 0,22 mMol) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (34 μl, 0,22 mMol) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren (unter Kontrolle des Verschwindens der Ausgangssäure im Infrarot) wurde 4-Dimethylaminopyridin (30 mg, 0,25 mMol) dazugegeben, man ließ die Reaktionsmischung 5 Minuten reagieren, und Cephalotaxin (31 mg, 0,1 mMol) wurde dazugegeben. Nach 65-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C wurde die Reaktionsmischung auf Papier filtriert und mit Ether (5 ml) verdünnt. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (5 ml), mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml), wieder mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (28:2), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt (46 mg, 96 %, zwei Diastereomere 40/60) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das in Beispiel 9 erhaltene.
  • 2.) Verfahren B: Unter Verwendung von DCC, Kupplung mit Cyclisierung
  • Zu einer gerührten Mischung der aus Beispiel 5 resultierenden ethylenischen Säure (50 mg, 0,22 mMol) in wasserfreiem Toluol (2 ml), die bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (270 mg, 1,31 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden Cephalotaxin (70 mg, 0,22 mMol) und Pyrrolidinopyridin (32 mg, 0,22 mMol) dazugegeben. Nach 65-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 9 g) gereinigt, was einen Festkörper (40 mg, 35 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das in Beispiel 9 erhaltene.
  • Beispiel 12 Herstellung von gereinigtem (-)-Cephalotaxin aus dem Gesamt-Alkaloidextrakt von Cephalotaxus sp
    Figure 00590001
  • 1.) Herstellung des Gesamt-Alkaloide-Extrakts:
  • In einem 30 Liter-Tank wurden zerstoßene Blätter (frisch oder trocken) von Cephalotaxus sp (10 kg) mit Methanol (20 l) gemischt und 65 Stunden lang gerührt, dann perkoliert (50 l). Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum auf ein Volumen von 5 l konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde mit einer 6%-igen wässrigen Weinsäure-Lösung angesäuert. Die wässrig-alkoholische Lösung wurde mit Dichlormethan (5 × 5 l) zum Entfernen von Fettmaterialien und Pigmenten gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit wässrigem Ammoniak (2,5%-ig) auf pH 9 basisch gemacht, dann mit Dichlormethan (5 × 5 l) extrahiert. Nach Konzentration unter verringertem Druck wurde ein roher Alkaloide-Extrakt als weißer kristalliner Festkörper (24,5 g) gewonnen. Der Cephalotaxin-Gehalt betrug 71 % (HPLC).
  • 2.) Isolierung und chromatographische Reinigung von (-)-Cephalotaxin aus rohem Alkaloide-Extrakt:
  • Der obige rohe Extrakt wurde in mobiler Phase (Triethylamin 1,55/1000) in deionisiertem Wasser und Orthophosphorsäure zur Einstellung des pH auf 3 gelöst. Die Lösung wurde filtriert, dann auf einen präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographen eingespritzt, der mit axialer Kompression und einer Hochdruckpumpe ausgestattet war (stationäre Phase: n-Octadecylsilan, 15 μm, Porosität 100, 1 kg). Die Elution wurde bei einem Durchsatz von 0,2 l/min durchgeführt. Der Gehalt der Fraktionen wurde durch einen UV-Detektor und DSC überwacht. Zurückbehaltene Fraktionen wurden durch HPLC endgültig überprüft, dann vereinigt, mit 2,5%-igem wässrigem Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan (4 × 400 ml) extrahiert. Nach Konzentration unter verringertem Druck wurde ein Harz erhalten, das nach Digerieren mit Methanol (-)-Cephalotaxin (18 g) als weißen kristallinen Festkörper (HPLC-Reinheit = 99,8 %) ergab. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: –175,1 (c = 0,20; CHCl3)
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6.68 (1H, s, H-17*); 6,65 (1H, s, H-14*); 5,91 und 5,90 (2H, 2d, JAB = 1,5, OCH2O); 4,93 (1H, s, H-1); 4,77 (1H, dd, J3-4 = 9,4, J3-OH = 3,4, H-3); 3,73 (3H, s, OCH3); 3,68 (1H, d, J4-3 = 9,4 (H-4); 3,35 (1H, m, JAB = 14,3, J = 12,2 und 7,9, H-11β); 3,08 (1H, m, J = 9,1 und 4,9, H-8α); 2,92 (1H, td, J = 11,6 und 7,1, H-10α); 2,59 (2H, m, H-8α + H-10α); 2,35 (1H, dd, JAB = 14,4, J = 6,9, H-11α); 2,02 (1H, td, JAB = 12,1, J = 9,7, H-6A); 1,87 (1H, m, JAB = 12,1, J = 7,9 und 4,4, H-6B); 1,74 (2H, m, CH2-7); 1,62 (1H, d, J3-OH = 3,5, 3-OH).
  • Beispiel 13
  • Herstellung des Lithiumalkoholats von (-)-Cephalotaxin (abgefangen als 3-O-Acetyl-Derivat)
  • 1.) Butyllithium-Verfahren
  • Eine kommerzielle Lösung von Butyllithium in Hexan (0,44 ml, 1,6 M in Hexan, 0,70 mMol) wurde zu einer gerührten Mischung von (-)-Cephalotaxin (200 mg, 0,63 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6,8 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei –60°C, dann 30 Minuten bei –48°C gehalten, Acetanhydrid (90 μl, 0,95 mMol) wurde über eine Zeitspanne von 8 Minuten dazugegeben, und das Rühren wurde 20 Minuten bei –48°C, dann 1 Stunde bei 0°C beibehalten. Die Mischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gequencht, dann mit Ethylacetat (3 × 8 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 6 g) gereinigt, was einen weißen Festkörper (60 mg, 26 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6.60 (1H, s, H-17*); 6,57 (1H, s, H-14*); 5,89 und 5,86 (2H, 2d, JAB = 1,4, OCH2O); 5,80 (1H, d, J3-4 = 9,3, H-3); 5,05 (1H, s, H-1); 3,77 (1H, d, J4-3 = 9,4, H-4); 3,72 (3H, s, OCH3); 3,23 (1H, m, JAB = 14,3, J = 12,3 und 7,9, H-11β); 3,08 (1H, m, H-8α); 2,92 (1H, td, J = 11,5 und 7,1, H-10α); 2,57 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,36 (1H, dd, JAB = 14,4, J = 7,0, H-11α); 2,02 (1H, td, JAB = 12,1, J = 9,7, H-6A); 1,88 (1H, m, JAB = 12,1, J = 8,0 und 4,0, H-6B); 1,74 (2H, m, CH2-7); 1,57 (3H, s, OAc).
  • 2.) Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LHDS)-Verfahren
  • Eine kommerzielle 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (0,95 ml, 0,95 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (-)-Cephalotaxin (200 mg, 0,63 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –40°C gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurde Acetanhydrid (90 μl, 0,95 mMol) dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde wie in dem oben in 1.) erwähnten Verfahren behandelt. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das oben im Butyllithium-Verfahren erhaltene.
  • 3.) Lithiumdiisopropylamid (LDA)-Verfahren
  • Eine kommerzielle 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (0,35 ml, 0,70 mMol) wurde über eine Zeitspanne von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von (-)-Cephalotaxin (200 mg, 0,63 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6,8 ml) bei –60°C gegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei –60°C, dann 30-minütigem Rühren bei –48°C wurde Acetanhydrid (90 μl, 0,95 mMol) dazugegeben. Die Lösung wurde 20 Minuten bei –48°C, dann 1 Stunde bei 0°C gerührt, und die Reaktionsmischung wurde wie in dem oben in 1.) erwähnten Verfahren behandelt. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das oben im Butyllithium-Verfahren erhaltene.
  • 4.) Natriumhydrid-Verfahren
  • Zu einer gerührten Mischung von Natriumhydrid (1,5 g) in frisch destilliertem Dimethylformamid (3 ml) wurden bei –60°C eine Lösung von Cephalotaxin (200 mg, 0,63 mMol) in Dimethylformamid (3 ml) und Acetanhydrid (90 μl, 0,95 mMol) gegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung bei 0°C mit Wasser (3 ml) behandelt und mit Ether (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das oben im Butyllithium-Verfahren erhaltene.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von (-)-Cephalotaxyl-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat oder Anhydrohomoharringtonin über das Lithiumalkoholat von Cephalotaxin:
  • FORMEL VON BEISPIEL 9
  • Zu einer gerührten Lösung des Lithiumalkoholats von (-)-Cephalotaxin (158 mg, 0,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran, hergestellt gemäß Beispiel 13, wurde über eine Zeitspanne von 10 Minuten das aus Beispiel 10 resultierende gemischte Anhydrid (0,75 mMol) bei –50°C gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei –50°C, dann 2-stündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gequencht und mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfalt getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 7 g) gereinigt, was einen weißen Festkörper (48 mg) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das in Beispiel 9 erhaltene.
  • Beispiel 15 Herstellung einer diastereomeren Mischung von (-)-Chinidyl-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylaten aus der aus Beispiel 6 resultierenden Tetrahydropyrancarbonsäure:
    Figure 00610001
  • 1.) Verfahren A: über gemischtes Anhydrid
  • Zu einer gerührten Mischung der aus Beispiel 6 resultierenden Säure (458 mg, 1,99 mMol) in wasserfreiem Toluol (8 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (über Kaliumhydroxid getrocknet) (270 μl, 1,92 mMol) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (300 μl, 1,91 mMol) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren (unter Kontrolle des Verschwindens der Ausgangssäure im Infrarot) wurde 4-Dimethylaminopyridin (352 mg, 2,88 mMol) dazugegeben, man ließ die Reaktionsmischung 5 Minuten lang reagieren, und Chinin (936 mg, 2,88 mMol) wurde dazugegeben. Nach 65-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C wurde die Reaktionsmischung auf Papier filtriert und mit Ether (15 ml) verdünnt. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (15 ml), mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (15 ml), wieder mit Wasser (15 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlor methan/Methanol (99:1), Siliciumdioxid (15–40 μm) 32 g) gereinigt, was das erwartete Produkt (930 mg, 84 %, zwei Diastereomere 50/50) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    8,73 (1H, m, H-2Ch), 8,0 und 7,98 (1H, 2d, J = 9,2, H-8Ch); 7,63 und 7,50 (1H, 2br.s); 7,45 (br.s) und 7,39 (d, J = 4,5) (1H, H-3Ch); 7,36 (1H, dd, J = 9,1 und 2,6, H-2Ch); 6,50 (1H, br.s); 5,89 (1H, m, =CHCh); 5,03 (2H, m, =CH2Ch); 3,99 und 3,97 (3H, 2s, OCH3); 3,54 und 3,33 (3H, 2br.s, OCH3); 3,2 – 1,0 (m, 7×CH2 + 3CH); 2,92 und 2,67 (2d, JAB = 14,9, CH 2CO2); 2,87 (d, JAB = 14,8, CH 2CO2); 1,17 und 0,99 (2s, 2 × CH3); 1,03 und 0,42 (2br.s, 2 × CH3).
  • 2.) Verfahren B: DCC
  • Zu einer gerührten Mischung der aus Beispiel 6 resultierenden Tetrahydrocarbonsäure (200 mg, 0,87 mMol) in wasserfreiem Toluol (4 ml), die bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (239 mg, 1,16 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden Chinin (94 mg, 0,29 mMol) und Pyrrolidinopyridin (43 mg, 0,29 mMol) dazugegeben. Nach 65-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (9:1), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt (96 mg, 60 %, zwei Diastereomere 50/50) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das oben erhaltene.
  • Beispiel 16 Herstellung von (-)-Menthol-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat aus der aus Beispiel 6 resultierenden Tetrahydropyrancarbonsäure:
    Figure 00620001
  • Zu einer gerührten Mischung der aus Beispiel 6 resultierenden Säure (50 mg, 0,22 mMol) in wasserfreiem Toluol (1 ml), die bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (90 mg, 0,44 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden (-)-Menthol (68 mg, 0,44 mMol) und Pyrrolidinopyridin (64 mg, 0,44 mMol) dazugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei 30°C, dann 15-stündigem Rühren bei 8°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (95:5, dann 90:10), Siliciumdioxid (15–40 μm) 4 g) gereinigt, was das erwartete Produkt (40 mg, 50 %, zwei Diastereomere 60/40) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    4,68 (1H, m, H-1Men); 3,64 (3H, s, OCH3); 2,84 und 2,64 (2d, JAB = 14,6, CH 2CO2); 2,83 und 2,63 (2d, JAB = 14,3, CH 2CO2); 2,29 (1H, m, H-3äq); 2,1 – 0,8 (m, CH und CH2); 1,21 (3H, 2s, CH3); 1,17 und 1,16 (3H, s, CH3); 0,9 und 0,88 (6H, 2d, J = 6,4, 2 × CH3Man); 0,74 und 0,72 (3H, 2d, J = 6,8, CH3Men).
  • Beispiel 17 Herstellung von (-)-Methylmandelat-2-methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarboxylat aus der aus Beispiel 6 resultierenden Tetrahydropyrancarbonsäure:
    Figure 00630001
  • Zu einer gerührten Mischung der aus Beispiel 6 resultierenden Tetrahydropyrancarbonsäure (226 mg, 0,98 mMol) in wasserfreiem Toluol (4 ml), die bei Raumtemperatur in Inertatmosphäre gehalten wurde, wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (261 mg, 1,2 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurden Methylmandelat (53 mg, 0,32 mMol) und Pyrrolidinopyridin (47 mg, 0,32 mMol) dazugegeben. Nach 12-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (9:1), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereingt, was ein farbloses Öl (64 mg, 17 %, zwei Diastereomere) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3)(δ ppm, J Hz):
    7,47 (2H, m, Ph); 7,38 (3H, m, Ph); 5,96 (1H, s, CH); 3,73 und 3,72 (3H, 2s, OCH3); 3,54 (3H, 2s, OCH3); 2,88 und 2,72 (2d, JAB = 14,4, CH 2CO2); 2,85 und 2,65 (2d, JAB = 14,2, CH 2CO2); 2,35 (1H, m, H-3äq); 2,0 – 1,15 (5H, m, CH2); 1,23 und 1,22 (3H, 2s, CH3); 1,19 und 1,07 (3H, 2s, CH3).
  • Beispiel 18
  • Auftrennung von (-)-Chinyl-(2'R)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Chinyl-(2'S)-anhydrohomoharringtonat aus der diastereomeren Mischung, die aus Beispiel 15 resultiert:
  • Die diastereomere Mischung von (-)-Chinyl-(2'R)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Chinyl-(2'S)-anhydrohomoharringtonat (5 g) wurde einer präparativen HPLC unterzogen. Die obige Mischung wurde im Puffer (Triethylamin 1,55/1000) in deionisiertem Wasser und Orthophosphorsäure zur Einstellung des pH auf 3 gelöst. Die Lösung wurde filtriert, dann auf einen präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographen eingespritzt, der mit axialer Kompression und einer Hochdruckpumpe ausgestattet war (stationäre Phase: n-Octadecylsilan, 15 μm, Porosität 100, 1 kg; mobile Phase: Puffer/Acetonitril 70/30). Die Elution wurde bei einem Durchsatz von 0,2 l/min durchgeführt. Der Gehalt der Fraktionen wurde durch einen UV-Detektor und durch DSC überwacht. Zurückbehaltene Fraktionen wurden durch HPLC endgültig überprüft, dann vereinigt, mit 2,5%-igem wässrigem Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan (4 × 400 ml) extrahiert. Nach Konzentration unter verringertem Druck wurden die zwei getrennten Isomere als weiße kristalline Festkörper erhalten, die (-)-Chinyl-(2'R)-anhydrohomoharringtonat (2 g) und (-)-Chinyl-(2'S)-anhydrohomoharringtonat (2,2 g) entsprachen. Die so erhaltenen Produkte zeigten die folgenden Eigenschaften: 1.) Diastereomer 2'R
    Figure 00640001
    IR (Film NaCl) (cm–1): 2947; 2871; 1743; 1626; 1509.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    8,73 (1H, d, J = 4,4, H-2Ch), 8,0 (1H, d, J = 9,2 (H-8Ch); 7,50 (1H, br.s); 7,39 (1H, d, J = 4,5, H-3Ch); 7,36 (1H, dd, H-7Ch); 6,39 (1H, br,s); 5,88 (1H, m, =CHCh); 5,03 (2H, m, = CH2Ch); 3,97 (3H, s, OCH3); 3,31 (3H, br.s, OCH3); 3,5 – 1,2 (m, 7 × CH2 + 3CH); 2,86 und 2,64 (2H, 2d, JAB = 15,0, CH 2CO2); 1,17 (3H, s, CH3); 0,99 (3H, s, CH3). 2.) Diastereomer 2'S
    Figure 00640002
    IR (Film NaCl) (cm–1): 2947; 2871; 1743; 1626; 1509.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    8,74 (1H, d, J = 4,4, H-2Ch); 7,99 (1H, d, J = 9,2, H-8Ch); 7,65 (1H, br.s, H-3Ch); 7,44 (1H, br.s, H-5Ch); 7,36 (1H, dd, J = 9,2 und 2,7, H-7Ch); 6,55 (1H, br.s); 5,89 (1H, m, =CHCh); 5,05 (2H, m, =CH2Ch); 3,99 (3H, s, Och3); 3,54 (3H, s, OCH3); 3,1 – 1,0 (m, 7 × CH2 + 3CH); 2,91 und 2,67 (2H, 2d, JAB = 15,0, CH 2CO2); 1,03 (3H, br,s, CH3); 0,44 (3H, br.s, CH3).
  • Beispiel 19 Herstellung von (2R)-Anhydrohomoharringtonsäure aus dem aus Beispiel 18 resultierenden (-)-Chinyl-(2'R)-anhydrohomoharringtonat:
    Figure 00650001
  • 1.) Erhalt über Hydrogenolyse
  • Zu einer gerührten Lösung von Chinyl-(2')-anhydroharringtonat (100 mg, 0,19 mMol) in Ethylacetat (11 ml) wurde 10 % Palladium auf Holzkohle (40 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Wasserdruck (50 psi) 20 Stunden lang gerührt, und nach DSC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung filtriert, und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen und nach Ansäuerung mit 1 N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen gelben Festkörper (20 mg, 50 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: –23 (c = 0,38; CHCl3).
    IR (Film NaCl) (cm–1): 2974; 2951; 1740; 1718; 1437.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz): Das 1H-NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts war mit dem in Beispiel 6-1 beschriebenen identisch.
  • 2.) Erhalt über vollständige Verseifung, dann selektive Methylierung
  • Eine Mischung von Kaliumhydroxid (396 mg, 7,1 mMol) in Wasser (8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Chinyl-(2'R)-anhydroharringtonat (396 mg, 0,72 mMol) in Ethanol (15 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Entfernung von Ethanol im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (10 ml) behandelt, und die resultierende wässrige Schicht wurde mit Ether (4 × 15 ml) extrahiert. Nach Ansäuerung (pH 1) mit 2 N Salzsäure und Sättigung mit Natriumchlorid wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen gelben Festkörper (110 mg, 72 %) lieferte. Die so erhaltene Zwischenstufen-Disäure zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: –14 (c = 0,54; CHCl3).
    IR (Film NaCl) (cm–1): 2975; 2941; 1716; 1217.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz): Das 1H-NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts war mit dem in Beispiel 4 beschriebenen identisch.
  • Eine Mischung der oben erwähnten cyclischen (2R)-Disäure (110 mg, 0,5 mMol) und eine kommerzielle Lösung von Bortrifluorid-Methanol-Komplex in Methanol (1,1 ml, BF3 12 % Gew./Gew.) wurde 15 Stunden bei 18 ± 5°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe der Reaktionsmischung zu einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) wurde die resultierende wässrige Schicht mit Ether (3 × 15 ml) gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH 1) und mit Ether (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein viskoses gelbes Öl (69 mg, 59 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das aus dem obigen Verfahren 1.) erhaltene.
  • Beispiel 20 Herstellung von (2S)-Anhydrohomoharringtonsäure aus dem aus Beispiel 18 resultierenden (-)-Chinyl-(2'R)-anhydrohomoharringtonat:
    Figure 00660001
  • 1.) Erhalt über Hydrogenolyse
  • Zu einer gerührten Lösung von Chinyl-(2'S)-anhydroharringtonat (100 mg, 0,19 mMol) in Ethylacetat (11 ml) wurde 10 % Palladium auf Holzkohle (40 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Wasserstoffdruck (50 psi) bei Raumtemperatur gerührt, und nach DSC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung filtriert, und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen und nach Ansäuerung mit 1 N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen gelben Festkörper (23 mg, 53 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: +30 (c = 0,36; CHCl3).
    IR (Film NaCl) (cm–1): 2975; 2951; 1740; 1718; 1439.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz): Das 1H-NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts war mit dem in Beispiel 6-1 beschriebenen identisch.
  • 2.) Erhalt über vollständige Verseifung, dann selektive Methylierung
  • Eine Mischung von Kaliumhydroxid (430 mg, 7,7 mMol) in Wasser (9 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Chinyl-(2'S)-anhydroharringtonat (447 mg, 0,81 mMol) in Ethanol (16 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 24 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Entfernung von Ethanol im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (10 ml) behandelt, und die resultierende wässrige Schicht wurde mit Ether (4 × 15 ml) extrahiert. Nach Ansäuerung (pH 1) mit 2 N Salzsäure und Sättigung mit Natriumchlorid wurde die wässrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen gelben Festkörper (140 mg, 80 %) lieferte. Die so erhaltene cyclische Disäure zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: +8 (c = 0,19; CHCl3).
    IR (Film NaCl) (cm–1): 2975; 2945; 1717.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz): Das 1H-NMR-Spektrum des so erhaltenen Produkts war mit dem in Beispiel 4 Beschriebenen identisch.
  • Eine Mischung der oben erwähnten cyclischen (2S)-Disäure (136 mg, 0,62 mMol) und einer kommerziellen Lösung von Bortrifluorid-Methanol-Komplex in Methanol (1,3 ml, BF3 12 % Gew./Gew.) wurde 15 Stunden bei 18 ± 5°C gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe der Reaktionsmischung zu gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) wurde die resultierende wässrige Schicht mit Ether (3 × 15 ml) gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH 1) und mit Ether (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein viskoses gelbes Öl (81 mg, 63 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das aus dem obigen Verfahren 1.) erhaltene.
  • Beispiel 21 Herstellung von Anhydrohomoharringtonin über Veresterung von Cephalotaxin mit (2R)-(+)-Anhydrohomoharringtonsäure
    Figure 00670001
  • Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 19 resultierenden (R)-Halbesters (65 mg, 0,28 mMal) in wasserfreiem Toluol (1 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (über Kaliumhydroxid getrocknet) (38 μl, 0,28 mMol) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (43 μl, 0,28 mMol) gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 30°C (unter Kontrolle des Verschwindens von Ausgangssäure im Infrarot) wurde 4-Dimethylaminopyridin (50 mg, 0,41 mMol) dazugegeben, man ließ die Reaktionsmischung 5 Minuten reagieren, und Cephalotaxin (129 mg, 0,41 mMol) wurde dazugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei 30°C wurde die Reaktionsmischung auf Papier filtriert und mit Ether (5 ml) verdünnt. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (5 ml), mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml), wieder mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (99:1), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt lieferte (65 mg, 43 %). Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,61 (1H, s, H-17*); 6,58 (1H, s, H-14*); 5,92 (1H, d, J3-4 = 9,6, H-3); 5,87 und 5,79 (2H, 2s, OCH2O); 5,04 (1H, br.s, H-1 ); 3,80 (1H, d, J4-3 = 9,2, H-4); 3,70 (3H, s, OCH3); 3,59 (3H, s, OCH3); 3,12 (2H, m, H-11β + H-8α); 2,95 (1H, m, H-10α); 2,60 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,38 (1H, m, H-11α); 2,13 und 1,66 (2H, 2d, JAB = 14,3, CH 2CO2); 2,02 (1H, m, H-6A); 1,90 (1H, m, H-6B); 1,76 (2H, m, CH2-7); 1,8 – 1,2 (6H, m, 3 × CH2); 1,10 (3H, s, CH3); 1,04 (3H, s, CH3).
  • Beispiel 22 Herstellung von Anhydroepihomoharringtonin über Veresterung von Cephalotaxin mit (2S)-(+)-Anhydrohomoharringtonsäure
    Figure 00680001
  • Zu einer gerührten Mischung des aus Beispiel 20 resultierenden (S)-Halbesters (87 mg, 0,38 mMol) in wasserfreiem Toluol (1,7 ml) bei Raumtemperatur wurden Triethylamin (über Kaliumhydroxid getrocknet) (52 μl, 0,38 mMol) und 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid (57 μl, 0,38 mMol) gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren bei 30°C (unter Kontrolle des Verschwindens von Ausgangssäure im Infrarot) wurde 4-Dimethylaminopyridin (70 mg, 0,57 mMol) dazugegeben, man ließ die Reaktionsmischung 5 Minuten reagieren, und Cephalotaxin (180 mg, 0,57 mMol) wurde dazugegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei 30°C wurde die Reaktionsmischung auf Papier filtriert und mit Ether (5 ml) verdünnt. Die resultierende organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser (5 ml), mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (5 ml), wieder mit Wasser (5 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (99:1), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt (101 mg, 50 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,61 (1H, s, H-17*); 6,57 (1H, s, H-14*); 5,84 (3H, m, H-3 + OCH2O); 5,04 (1H, s, H-1); 3,78 (1H, d, J4-3 = 9,7, H-4); 3,65 (3H, s, OCH3); 3,59 (3H, s, OCH3); 3,23 (1H, m, H-11β); 3,09 (1H, m, H-8α); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,58 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,39 (1H, dd, JAB = 14,4, J = 7,0, H-11α); 2,16 und 1,83 (2H, 2d, JAB = 14,5, CH2CO2); 2,06 (1H, m, H-6A); 1,88 (1H, m, H-6B); 1,74 (2H, m, CH2-7); 1,5 – 1,2 (6H, m, 3 × CH2); 1,11 (3H, s, CH3); 1,02 (3H, s, CH3).
  • Beispiel 23 Herstellung von 6'-Brom-6'-desoxyhomoharringtonin aus dem aus Beispiel 21 resultierenden Anhydrohomoharringtonin:
    Figure 00690001
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 21 resultierenden Produkts (60 mg, 0,114 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (300 μl) wurde bei –10°C eine kommerzielle Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (205 μl, 1,02 mMol, HBr 30 % Gew./Gew.) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei –10°C wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 dazugegeben. Die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein gelbes Öl (60 mg, 87 %) lieferte. Dieses so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 2957; 1744; 1653; 1487; 1223.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3)(δ ppm, J Hz):
    6,63 (1H, s, H-17*); 6,54 (1H, s, H-14*); 5,99 (1H, d, J3-4 = 9,8, H-3); 5,87 (2H, m, OCH2O); 5,05 (1H, s, H-1); 3,78 (1H, d, J4-3 = 9,8, H-4); 3,69 (3H, s, OCH3); 3,58 (3H, s, OCH3); 3,54 (1H, s, 2'-OH); 3,10 (2H, m, H-11β + H-8α); 2,94 (1H, m, H-10α); 2,60 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,39 (1H, dd, JAB = 14,0, J = 6,8, H-11α); 2,26 und 1,89 (2H, 2d, JAB = 16,5, CH 2CO2); 2,03 (1H, m, H-6A); 1,91 (1H, m, H-6B); 1,75 (2H, m, CH2-7); 1,74 (3H, s, CH3); 1,72 (3H, s, CH3); 1,6 – 1,2 (6H, m, 3 × CH2).
  • Beispiel 24 Herstellung von 6'-Brom-6'-desoxyepihomoharringtonin aus dem aus Beispiel 22 resultierenden Anhydroepihomoharringtonin:
    Figure 00690002
  • Eine kommerzielle Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (205 μl, 1,02 mMol, HBr 30 % Gew./Gew.) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 22 resultierenden Produkts (60 mg, 0,114 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (300 μl) bei –10°C gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei –10°C wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 dazugegeben, und die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was ein gelbes Öl (63 mg, 91 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 2957; 1744; 1653; 1487; 1223.
    1H-NMR 400 MH2 (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,64 (1H, s, H-17*); 6,59 (1H, s, H-14*); 5,97 und 5,87 (2H, 2d, JAB = 1,1, OCH2O); 5,95 (1H, d, J3-4 = 9,7, H-3); 5,04 (1H, s, H-1); 3,78 (1H, d, J4-3 = 8,7, H-4); 3,67 (3H, s, OCH3); 3,66 (3H, s, OCH3); 3,49 (1H, s, 2'-OH); 3,10 (2H, m, H-11β + H-8α); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,62 und 2,54 (2H, 2d, JAB = 16,5, CH 2CO2); 2,60 (2H, m, H-8α + H-10β); 2,40 (1H, m, H-11α); 2,03 (1H, m, H-6A); 1,89 (1H, m, H-6B); 1,74 (2H, m, CH2-7); 1,72 (3H, s, CH3); 1,70 (3H, s, CH3); 1,6 – 0,7 (6H, m, 3 × CH2).
  • Beispiel 25 Herstellung von Homoharringtonin aus dem aus Beispiel 23 resultierenden 6'-Brom-6' desoxyhomoharringtonin
    Figure 00700001
  • 1) Verfahren A:
  • Eine 5%-ige Natriumhydrdogencarbonat-Lösung (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 23 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in Aceton (1,5 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, und die verbleibende wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (55 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (99:1, dann 95:5), Siliciumdioxid (15–40 μm) 2,75 g) gereinigt, was Homoharringtonin (29 mg, 47 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: –110 (c = 0,24; CHCl3)
    IR (Film NaCl) (cm–1): 3468; 2961; 1745; 1656; 1487; 1224; 1033.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,63 (1H, s, H-17*); 6,55 (1H, s, H-14*); 6,01 (1H, d, J3-4 = 9,8, H-3); 5,87 (2H, m, OCH2O); 5,05 (1H, s, H-1); 3,78 (1H, d, J4-3 = 9,8, H-4); 3,68 (3H, s, OCH3); 3,58 (3H, s, OCH3); 3,54 (1H, s, 2'-OH); 3,10 (2H, m, H-11β + H-8α); 2,95 (1H, m, H-10α); 2,59 (2H, m, H-8α + H-10β); 2,38 (1H, dd, JAB = 14,0, J = 6,7, H-11α); 2,27 und 1,90 (2H, 2d, JAB = 16,5, CH 2CO2); 2,02 (1H, m, H-6A); 1,90 (1H, m, H-6B); 1,76 (2H, m, CH2-7); 1,5–1,15 (6H, m, 3 × CH2); 1,30 (1H, s, 6'-OH); 1,19 (6H, 2s, 2 × CH3).
  • 2) Verfahren B:
  • Eine gesättigte Calciumcarbonat-Lösung (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 23 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in Aceton (3 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Erhalt des Produkts, das aus dem Verfahren A resultierte, durch DSC spezifiziert.
  • 3) Verfahren C:
  • Eine gesättigte Bariumcarbonat-Lösung (9 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 23 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in Aceton (3 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Erhalt des Produkts, das aus dem Verfahren A resultierte, durch DSC spezifiziert.
  • 4) Verfahren D:
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 23 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in einer Mischung von Aceton/Wasser (3/2, 2,15 ml) wurde Silbernitrat (25 mg, 0,149 mMol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Erhalt des Produkts, das aus dem Verfahren A resultierte, durch DSC spezifiziert.
  • Beispiel 26 Herstellung von Epihomoharringtonin;
    Figure 00710001
  • 1.) Aus dem aus Beispiel 24 resultierenden 6'-Brom-6'-desoxyepihomoharringtonin:
  • a) Verfahren A:
  • Eine 5%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 24 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in Aceton (1,75 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, und die verbleibende wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (60 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (99:1, dann 97:3), Siliciumdioxid (15–40 μm) 3 g) gereinigt, was Epihomoharringtonin (29 mg, 47 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: –92 (c = 0,29; CHCl3)
    IR (Film NaCl) (cm–1): 3514; 2961; 1744; 1655; 1488; 1223; 1035.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    6,65 (1H, s, H-17*); 6,60 (1H, s, H-14*); 5,95 (1H, d, H-3); 5,95 und 5,86 (2H, 2d, OCH2O); 5,05 (1H, s, H-1); 3,78 (1H, d, J4-3 = 9,7, H-4); 3,68 (3H, s, OCH3); 3,66 (3H, s, OCH3); 3,52 (1H, br.s, 2'-OH); 3,13 (2H, m, H-11β + H-8α); 2,97 (1H, m, H-10α); 2,63 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,61 und 2,52 (2H, 2d, JAB = 16,5, CH 2CO2); 2,40 (1H, dd, JAB = 13,8, J = 6,3 (H-11α); 2,04 (1H, m, H-6A); 1,94 (1H, m, H-6B); 1,78 (2H, m, CH2-7); 1,45 – 0,7 (6H, m, 3 × CH2); 1,16 (3H, s, CH3); 1,15 (3H, s, CH3).
  • b) Verfahren B:
  • Eine gesättigte Calciumcarbonat-Lösung (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 24 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in Aceton (3 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Erhalt des Produkts, das aus dem Verfahren A resultierte, durch DSC spezifiziert.
  • e) Verfahren C:
  • Eine gesättigte Bariumcarbonat-Lösung (9 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 24 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in Aceton (3 ml) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Erhalt des Produkts, das aus Verfahren A resultierte, durch DSC spezifiziert.
  • d) Verfahren D:
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 24 resultierenden Produkts (60 mg, 0,099 mMol) in einer Mischung von Aceton/Wasser (312, 2,15 ml) wurde Silbernitrat (25 mg, 0,149 mMol) gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Erhalt des Produkts, das aus dem Verfahren A resultierte, durch DSC spezifiziert.
  • 2.) Aus dem aus Beispiel 22 resultierenden Anhydroepihomoharringtonin
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 22 resultierenden Anhydroepihomoharringtonins (58 mg, 0,109 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (0,3 ml) wurde bei –10°C eine kommerzielle Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (0,195 ml, 0,98 mMol, HBr 30 % Gew./Gew.) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei –10°C wurde Wasser (2,8 ml) dazugegeben, und die Temperatur wurde auf 20°C erhöht. Nach 3-stündigem Rühren bei 20°C wurde eine Natriumcarbonat-Lösung (0,76 M; 6 ml) auf pH 8 dazugegeben. Die resultierende wässrige Schicht wurde nach Sättigung mit Natriumchlorid mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was Epihomoharringtonin (45 mg roh, 75 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte identische Eigenschaften wie das mit dem Verfahren A erhaltene.
  • Beispiel 27 Herstellung von Homoharringtonin zur pharmazeutischen Verwendung aus dem aus Beispiel 25 resultierenden rohen halbsynthetischen Homoharringtonin durch präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatographie:
    Figure 00720001
  • 1.) Verfahren A
  • Rohes Homoharringtonin (35 g) wird in Puffer (Triethylamin 1,55/1000) in deionisiertem Wasser und Orthophosphorsäure zur Einstellung des pH auf 3 gelöst. Die Lösung wurde filtriert, dann auf einen präparativen Hochleistungsflüssigkeitschromatographen eingespritzt, der mit axialer Kompression und einer Hochdruckpumpe ausgerüstet war (stationäre Phase: n-Octadecylsilan, 15 μm, Porosität 100, 1 kg; mobile Phase: Puffer/Tetrahydrofuran 85/15). Die Elution wurde bei einem Durchsatz von 0,2 l/min durchgeführt. Der Fraktionen-Gehalt wurde durch einen UV-Detektor und DSC überwacht. Zurückbehaltene Fraktionen wurden durch HPLC endgültig überprüft, dann vereinigt, mit 2,5%-igem wässrigem Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan (4 × 400 ml) extrahiert. Nach Konzentration unter verringertem Druck wird Homoharringtonin als hellgelbes Harz erhalten, das beim Digerieren in einer 8/2 Wasser-Methanol-Mischung reines Homoharringtonin als weißen kristallinen Festkörper (F.p. = 127°C) ergab, die HPLC-Reinheit war höher als 99,8 %.
  • 2.) Verfahren B
  • Das gleiche Reinigungsverfahren wie im Verfahren A wurde durchgeführt, aber es wurde eine mobile Phase Puffer/Methanol (68/32) anstelle von Puffer/Tetrahydrofuran verwendet.
  • 3.) Verfahren C
  • Das gleiche Reinigungsverfahren wie das Verfahren A wurde durchgeführt, aber eine mobile Phase Puffer/Acetonitril (85/15) wurde anstelle von Puffer/Tetrahydrofuran verwendet.
  • Beispiel 28
  • Herstellung von Homoharringtonin zur pharmazeutischen Verwendung aus halbaereinigtem natürlichem Cephalotaxin
  • Rohes Homoharringtonin, das gemäß Beispiel 25 aus partiell racemisiertem natürlichem Cephalotaxin hergestellt war und durch Chromatographie und Kristallisation gemäß dem Verfahren A von Beispiel 27 gereinigt worden war, ergab ein Homoharringtonin, das einen Gehalt an nicht-natürlichem enantiomerem epi-Homoharringtonin von weniger als 0,05 % zeigte.
  • Beispiel 29 Herstellung von 2'-De(methoxycarbonylmethyl)-(2-O-3')-dehydroharringtonin oder Cephalotaxylphenylglycidat über Veresterung von Cephalotaxin mit Phenylglycidsäure
    Figure 00730001
  • Zu einer gerührten Mischung von (2R,3R)-cis-Phenylglycidsäure (78 mg, 0,48 mMol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (130 mg, 0,63 mMol) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Cephalotaxin (50 mg, 0,16 mMol) und Pyrrolidinopyridin (24 mg, 0,16 mMol) dazugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 8:2) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft.
  • Das resultierende Rohprodukt (200 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 4 g) gereinigt, was das erwartete Produkt (19 mg, 27 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,27 (3H, m, Ph); 7,18 (2H, m, Ph); 6,6 (1H, s, H-17*); 6,40 (1H, s, H-14*); 5,96 und 5,85 (2H, 2d,
    JAB = 1,5, OCH2O); 5,73 (1H, d, J3-4 = 9,4, H-3); 5,01 (1H, s, H-1); 4,01 (1H, d, J3'-2' = 4,6, H-3'); 3,65 (3H, s, OCH3); 3,62 (1H, d, J4-3 = 9,3, H-4); 3,40 (1H, d, J2'-3' = 4,5, H-2'); 3,27 (1H, m, JAB = 14,3, J = 12,1 und 7,8, H-11β); 3,05 (1H, m, H-8α); 2,91 (1H, td, J = 11,7 und 7,4, H-10α); 2,57 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,43 (1H, dd, JAB = 14,5, J = 7,0, H-11α); 1,93 (1H, m, H-6A); 1,84 (1H, m, H-6B); 1,68 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 30 Herstellung von 2'-De(methoxycarbonylmethyl)neoharringtonin über Hydrogenolyse des aus Beispiel 29 resultierenden Cephalotaxylphenylglycidats
    Figure 00740001
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 29 resultierenden Cephalotaxylphenylglycidats (200 mg, 0,433 mMol) in Methanol (10 ml) wurde 10 % Palladium auf Holzkohle (100 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Wasserstoffdruck (50 psi) 4 Stunden gerührt, und die Reaktionsmischung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (175 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (99:1, dann 98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 5,5 g) gereinigt, was einen bernsteinfarbenen Festkörper (86 mg, 43 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (Pressling KBr) (cm–1): 3436; 2937; 1747; 1655; 1487; 1224 und 1035.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,25 (3H, m, m,p-Ph); 7,0 (2H, m, o-Ph); 6,65 (1H, s, H-17*); 6,63 (1H, s, H-14*); 5,98 (1H, d, J3-4 = 9,3, H-3); 5,85 (2H, 2d, JAB = 1,2, OCH2O); 5,09 (1H, s, H-1); 4,17 (1H, m, H-2'); 3,85 (1H, d, J4-3 = 9,6, H-4); 3,71 (3H, s, OCH3); 3,20 (1H, m, H-11β); 3,10 (1H, m, H-8α); 2,95 (1H, m, H-10α); 2,60 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,39 (2H, m, H-11α + H-3'A); 2,04 (1H, m, H-6A); 2,0 (1H, dd, JAB = 14,3, J3'B-2'. = 9,5, H-3'B); 1,91 (1H, m, H-6B); 1,77 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 31 Herstellung von 2'R-De(methoxycarbonylmethyl)-3'S-azidoneoharringtonin aus dem aus Beispiel 29 resultierenden Cephalotaxylphenylalycidat
    Figure 00750001
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 29 resultierenden Cephalotaxylphenylglycidats (100 mg, 0,217 mMol) in einer Mischung von Methanol/Wasser (8/1, 1,27 ml) wurde Natriumazid (70 mg, 1,08 mMol) und Methylformiat (174 μl, 2,82 mMol) gegeben. Nach 68-stündigem Rühren bei 50°C und Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde 5%-ige Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 dazugegeben. Die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (120 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (99:1), Siliciumdioxid (15–40 μm) 3,5 g) gereinigt, was ein viskoses gelbes Öl (84 mg, 76 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 3488; 2935; 2105; 1748; 1654; 1486; 1223; 1034.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,38 (3H, m, m,p-Ph); 7,29 (2H, m, o-Ph); 6,74 (1H, s, H-17*); 6,67 (1H, s, H-14*); 6,08 (1 H, d, J3-4 = 9,8, H-3); 5,90 (2H, 2d, JAB = 1,4, OCH2O); 5,08 (1H, s, H-1); 4,07 (1H, breites d, H-2'); 3,85 (1H, d, J4-3 = 9,7, H-4); 3,78 (1H, br.s, H-3'); 3,69 (3H, s, OCH3); 3,23 (1H, m, H-11β); 3,11 (1H, m, H-8α); 2,98 (1H, m, H-10α); 2,90 (1H, d, J2'-OH = 8,2, 2'-OH); 2,63 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,47 (1H, dd, JAB = 14,2, J = 6,9, H-11α); 2,05 (1H, m, H-6A); 1,92 (1H, m, H-6B); 1,78 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 32 Herstellung von 2'R-De(methoxycarbonylmethyl)-3'S-aminoneoharringtonin über Hydrogenolyse des aus Beispiel 31 resultierenden Azids
    Figure 00750002
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 29 resultierenden Produkts (80 mg, 0,158 mMol) in einer Mischung von Ethylacetat-Methanol (9/1, 10 ml) wurde 10 % Palladium auf Holzkohle (40 mg) gegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Wasserstoffdruck (50 psi) 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und nach DSC-Kontrolle wurde die Reaktionsmischung filtriert und zur Trockne eingedampft, was einen weißen Festkörper (67 mg, 88 %) lieferte. Das so erhaltene Rohprodukt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    IR (ATR) (cm–1): 3299; 2935; 1740; 1654; 1486; 1222 und 1034.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,27 (5H, m; Ph); 6,69 (1H, s, H-17*); 6,67 (1H, s, H-14*); 6,0 (1H, d, J3-4 = 9,7, H-3); 5,85 (2H, m, OCH2O); 5,09 (1H, br.s, H-1); 4,06 (1H, d, J = 1,2, H-2'); 3,86 (1H, d, J4-3 = 9,5, H-4); 3,72 (3H, s, OCH3); 3,38 (1H, br.s); 3,25 (1H, m, H-11β); 3,14 (1H, m, H-8α); 2,99 (1H, m, H-10α); 2,64 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,49 (1H, m, H-11α); 2,05 (1H, m, H-6A); 1,94 (1H, m, H-6B); 1,79 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 33 Herstellung des Acetonids von 2'-De(methoxycarbonylmethyl)-3'-hydroxyneoharringtonin über Veresterung von Cephalotaxin
    Figure 00760001
  • Zu einer gerührten Mischung von Isopropyliden-2,3-dihydroxy-3-phenylpropionsäure (17,5 mg, 0,078 mMol) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (25 mg, 0,12 mMol) gegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Cephalotaxin (75 mg, 0,24 mMol) und Pyrrolidinopyridin (12 mg, 0,08 mMol) dazugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 8:2) wurde die Reaktionsmischung durch einen Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was das erwartete Produkt (22 mg, 53 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,27 (5H, Ph); 6,63, 6,62, 6,60 und 6,57 (1H, 4s, H-14*); 6,51, 6,49, 6,42 und 6,41 (1H, 4s, H-17*); 5,93 (J3-4 = 9,6), 5,89, 5,43 (J3-4 = 9,5) und 5,31 (J3-4 = 9,3) (1H, 4d, H-3); 5,89 (s), 5,87 + 5,84 (2d, JAB = 1,5); 5,85 + 5,80 (2d) und 5,84 + 5,77 (2d, JAB = 1,5) (2H, OCH2O); 5,23 (J5'-4' = 7,3), 5,20 (J5'-4' = 7,4), 5,58 (J5'-4' = 8,0) und 4,49 (J5'-4' = 6,2) (1H, 4d, H-5'); 5,07, 5,03 und 4,83 (1H, 3s, H-1); 4,32 (J4'-5' = 9,6), 4,21(J4'-5' = 6,2), 4,18 (J4'-5' = 7,4) und 3,75 (1H, d, H-4'), 3,86 (J4-3 = 9,6), 3,76 und 3,60 (J4-3 = 9,5) (1H, 4d, H-4); 3,76, 3,75, 3,70 und 3,43 (3H, 4s, OCH3); 3,3 – 1,6 (10H, m); 1,66 + 1,41, 1,65 + 1,37, 1,51 + 1,44 und 1,47 + 1,22 (6H, 8s, 2 × CH3).
  • Beispiel 34 Herstellung von Cephalotaxyl-N-benzyl-3-phenylaziridin-1-carboxylat über Veresterung von Cephalotaxin
    Figure 00770001
  • Zu einer gerührten Mischung von (2S,3S)-cis-N-Benzyl-3-phenylaziridin-1-carbonsäure (360 mg, 1,42 mMol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (390 mg, 1,9 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Cephalotaxin (150 mg, 0,47 mMol) und Pyrrolidinopyridin (70 mg, 0,47 mMol) dazugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 8:2) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (15 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (785 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 23 g) gereinigt, was einen Festkörper (240 mg, 92 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,24 (10H, m, 2×Ph); 6,63 (1H, s, H-17*); 6,60 (1H, s, H-14*); 5,85 und 5,80 (2H, 2d, JAB = 1,4, OCH2O); 5,64 (1H, d, J3-4 = 9,3, H-3); 4,97 (1H, s, H-1); 3,92 und 3,20 (2H, 2d, JAB = 13,7, CH 2Ph); 3,71 (1H, d, J4-3 = 9,4, H-4); 3,56 (3H, s, OCH3); 3,25 (1H, m, H-11β); 3,07 (1H, m, H-8α); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,85 (1H, d, J3'-2' = 6,8, H-3'); 2,57 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,38 (1H, dd, JAB = 14,4, J = 7,0, H-11α); 2,07 (1H, d, J2'-3' = 6,8, H-2'); 1,96 (1H, m, H-6A); 1,82 (1H, m, H-6B); 1,70 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 35 Herstellung von N-O-Anhydro-2'-de(methoxycarbonylmethyl)-3'-benzamidoneoharringtonin oder Cephalotaxyl-N,O-anhydro-N-benzoylphenylisoserinat über Veresterung von Cephalotaxin
    Figure 00770002
  • Zu einer gerührten Mischung von (4S,5R)-2,4-Diphenyl-4,5-dihydrooxazol-5-carbonsäure (510 mg, 1,91 mMol) in wasserfreiem Toluol (7 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (525 mg, 2,54 mMol) gegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Cephalotaxin (200 mg, 0,63 mMol) und Pyrrolidinopyridin (95 mg, 0,64 mMol) dazugegeben. Nach 3,5-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Reaktionsmischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (15 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (1 g) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm)) gereinigt, was einen gelben Festkörper (330 mg, 91 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    8,0 (2H, d, J = 7,3, o-PhC=N); 7,52 (1H, t, J = 7,4, p-PhC=N); 7,44 (2H, t, J = 7,5, m-PhC=N); 7,32 (2H, t, J = 7,2, m-Ph); 7,26 (1H, m, p-Ph); 7,15 (2H, d, J = 7,1, o-Ph); 6,58 (1H, s, H-17*); 6,51 (1H, s, H-14*); 5,98 (1H, d, J3-4 = 9,5, H-3); 5,85 und 5,76 (2H, 2d, JAB = 1,3, OCH2O); 5,08 (1H, s, H-1); 4,67 (1H, d, J4'-5' = 5,6, H-4'); 4,52 (1H, d, J5'-4' = 5,6, H-5'); 3,85 (1H, d, J4-3 = 9,6, H-4); 3,70 (3H, s, OCH3); 3,17 (1H, m, H-11β); 3,08 (1H, m, H-8α); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,59 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,31 (1H, dd, JAB = 14,2, J = 6,8, H-11α); 2,04 (1H, m, H-6A); 1,91 (1H, m, H-6B); 1,75 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 36 Herstellung von N,O-Methoxymethylen-2'-de(methoxycarbonylmethyl)-3'-benzamidoneoharringtonin oder Cephalotaxyl-N,O-methoxymethylen-N-benzoylphenylisoserinat über Veresterung von Cephalotaxin
    Figure 00780001
  • Zu einer gerührten Mischung von (4S,5R)-3-N-Benzoyl-2-p-methoxyphenyl-4-phenyloxazolidin-5-carbonsäure (165 mg, 0,5 mMol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (140 mg, 0,68 mMol) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden Cephalotaxin (53 mg, 0,17 mMol) und Pyrrolidinopyridin (25 mg, 0,17 mMol) dazugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC, Eluent Dichlormethan/Methanol; 9:1) wurde die Mischung auf einem Milchglasfilter filtriert, der Kuchen wurde mit Toluol (5 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (230 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 7 g) gereinigt, was das erwartete Produkt (90 mg, 86 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,66 (2H, br.s, o-BzN); 7,41 (4H, m, BzN + Ph); 7,32 (2H, m, Ph); 7,26 (2H, m, Ph); 6,56 (1 H, s, H-17*); 6,54 (1H, s, H-14*); 5,89 (1H, d, J3-4 = 9,5, H-3); 5,83 und 5,80 (2H, 2m, OCH2O); 5,76 (1H, br.s, H-2'); 5,10 (1H, s, H-1); 4,85 (1H, br,s, H-4'); 4,42 (1H, br.s, H-5'); 3,84 (1H, d, J4-3 = 9,5, H-4'); 3,72 (3H, s, OCH3); 3,28 (3H, br.s, 2'-OCH3); 3,19 (1H, m, H-11β); 3,09 (1H, m, H-8α); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,60 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,37 (1H, dd, JAB = 14,4, J = 6,6, H-11α); 2,03 (1H, m, H-6A); 1,90 (1H, m, JAB = 12,2, J = 7,8 und 4,4, H-6B); 1,76 (2H, m, CH2-7).
  • Beispiel 37 Herstellung von 2'-De(methoxycarbonylmethyl)-3'-benzamidoneoharringtonin oder Cephalotaxyl-N-benzoylphenylisoserinat
    Figure 00790001
  • 1). Über saure Hydrolyse des aus Beispiel 35 resultierenden Produkts
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 35 resultierenden Cephalotaxyl-(4S,5R)-2,4-diphenyl-4,5-dihydrooxazol-5-carboxylats (300 mg, 0,53 mMol) in einer Mischung von Methanol/Tetrahydrofuran 50/50 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 N Salzsäure (3,2 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC) wurden eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (19 ml) und eine Mischung Methanol/Tetrahydrofuran 50/50 (50 ml) dazugegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei 18 ± 5°C (unter Kontrolle der Reaktion mit DSC) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat und Wasser behandelt. Die resultierende wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (170 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 8 g) gereinigt, was einen weißen Festkörper (180 mg, 58 %; HPLC-Reinheit 92,3 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    [α]D 20: –119,2 (c = 0,141; CHCl3)
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,75 (2H, d, J = 7,3, o-BzN); 7,51 (1H, t, J = 7,3, p-BzN); 7,13 (2H, t, J = 7,3, m-BzN); Ph); 7,27 (5H, m, Ph); 6,88 (1H, d, J3'-NH = 7,9, 3'-NH); 6,59 (1H, s, H-17*); 6,57 (1H, s, H-14*); 5,93 (1H, d, J3-4 = 9,7, H-3); 5,78 und 5,69 (2H, 2d, JAB = 1,5, OCH2O); 5,06 (1H, s, H-1); 4,98 (1H, dd, J3'-NH = 7,9, H-3'); 4,22 (1H, br.s, H-2'); 3,81 (1H, d, J4-3 = 9,6, H-4); 3,58 (3H, s, OCH3); 3,19 (1H, m, J = 12,8, 7,9, H-11b); 3,07 (1H, m, H-8a); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,72 (1H, br.s, 2'-OH), 2,58 (2H, m, H-8b + H-10b); 2,43 (1H, dd, JAB = 14,2, J = 7,0, H-11a); 2,01 (1H, m, H-6A); 1,88 (1H, m, JAB = 12,0, J = 7,8, 3,8, H-6B); 1,75 (2H, m, CH2-7).
  • 2.) Über Amidbildung des aus Beispiel 32 resultierenden Produkts
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 32 resultierenden Produkts (60 mg, 0,125 mMol) in Eethylacetat (850 μl) wurden eine gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (850 μl) und Benzoylchlorid (19 μl, 0,163 mMol) gegeben. Im Laufe der Reaktion bildete sich ein weißer Niederschlag. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (65 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 2,5 g) gereinigt, was einen weißen Festkörper (41 mg, 56 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das aus dem oben erwähnten Verfahren erhaltene.
  • Beispiel 38 Herstellung von N-tert-Butoxycarbamoyl-2'-de(methoxycarbonylmethyl-3'aminoneoharringtonin oder Cephalotaxyl-N-tert-butoxycarbamoylphenylisosserinat über Amidbildung des aus Beispiel 32 resultierenden Produkts
    Figure 00800001
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 32 resultierenden Produkts (60 mg, 0,125 mMol) in Dichlormethan (850 μl) wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (850 μl) und Di-tert-butyldicarbonat (27 mg, 0,125 mMol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die resultierende wässrige Schicht wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (70 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 3 g) gereinigt, was einen weißen Festkörper (40 mg, 55 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,27 (3H, m, m,p-Ph); 6,94 (2H, d, J = 6,6, o-Ph); 6,71 (1H, s, H-17*); 6,66 (1H, s, H-14*); 6,01 (1H, d, J3-4 = 9,7, H-3); 5,90 (2H, s, OCH2O); 5,06 (1H, s, H-1); 5,05 (1H, m, NH); 4,56 (1H, m, H-3'); 4,15 (1H, m, H-2'); 3,81 (1H, d, J4-3 = 9,7, H-4); 3,69 (3H, s, OCH3); 3,19 (1H, m, H-11β); 3,10 (1H, m, H-8α); 2,93 (1H, m, H-10α); 2,61 (2H, m, H-8β + H-10β); 2,51 (1H, m, H-11α); 2,05 (1H, m, H-6A); 1,77 (2H, m, CH2-7); 1,44 (9H, s, OC(CH3)3).
  • Beispiel 39 Herstellung von tert-Butyl-2-methoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-enoat:
    Figure 00810001
  • 1.) Herstellung des Zwischenstufen-Oxalats
  • 5-Brom-2-methylpent-2-en (1,34 g, 8,2 mMol) wurde zu einer gerührten Mischung von Magnesium (240 mg, 10 mMol) (aktiviert mit einem weiteren Iodkristall) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) gegeben. Der Beginn der Reaktion wird von einer heftigen Übererwärmung und einem heftigen Rückfluss der Reaktionsmischung begleitet. Der Rückfluss wurde beibehalten, bis das meiste Magnesium reagiert hatte, und die Reaktionsmischung wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (16 ml) verdünnt. Das resultierende Grignard-Reagens wurde über eine Zeitspanne von 20 Minuten zu einer gerührten Mischung von tert-Butylethyloxalat (1,4 g, 8 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) bei –78°C gegeben. Man ließ die Temperatur über eine Zeitspanne von 2 Stunden auf –15°C ansteigen, und die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (2 g) wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 80 g) gereinigt, was ein Öl (660 mg, 39 %) lieferte. Der Zwischenstufen-α-Ketoester zeigte die folgenden Eigenschaften:
    Figure 00810002

    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,08 (1H, m, H-5); 2,80 (2H, t, J = 7,3, CH2-3); 2,28 (2H, m, CH2-4); 1,68 (3H, s, CH3); 1,62 (3H, s, CH3); 1,62 (3H, s, CH3); 1,54 (9H, s, O-tertBu).
  • 2.) Herstellung der Titelverbindung
  • Zu einer gerührten 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (9 ml, 9 mMol) wurde bei –78°C über eine Zeitspanne von 1 Minute wasserfreies Methylacetat (0,7 ml, 8,75 mMol) gegeben, und man ließ die Reaktion 20 Minuten bei –78 ± 5°C vonstatten gehen. Das Lithiumenolat wurde über eine Zeitspanne von 5 Minuten zu einer gerührten Mischung des oben hergestellten tert-Butyl-2-oxo-6-methylhept-5-enoats (640 mg, 3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C gegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei –78 ± 5°C gerührt. Nach Überwachen mit DSC wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die wässrigen Schichten wurden mit Ether (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit dem Konzentrat vereinigt und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt (1,3 g) wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (95:5), Siliciumdioxid (15–40 μm) 60 g) gereinigt, was ein Öl (222 mg, 26 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,07 (1H, m, HC=); 3,67 (3H, O, OCH2); 3,66 (1H, s, OH); 2,86 und 2,67 (2H, 2d, JAB = 15,8 CH 2CO2); 2,13 (1H, m, CH3); 1,85 (1H, m, CH2); 1,67 (3H, s, CH3) und (2H, m, CH2); 1,59 (3H, s, CH3); 1,51 (9H, s, tert-BuO).
  • Beispiel 40 Herstellung von Ethyl-2-N-T(4'S)-isopropyl-2'-oxazolidinolcarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-enoat:
    Figure 00820001
  • Eine kommerzielle 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (1,28 ml, 1,28 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von (4S)-3-Acetyl-4-isopropyl-2-oxazolidinon (200 mg, 1,17 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –78°C gegeben, und man ließ die Reaktion 30 Minuten bei –78°C vonstatten gehen. Dann wurde eine Lösung von Ethyl-2-oxo-6-methylhept-5-enoat (323 mg, 1,75 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Nach Überwachen mit DSC wurde die Mischung mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml), dann mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte eine diastereomere Mischung von etwa 2,5/1. Das resultierende Rohprodukt (516 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (90:10 bis 80:20), Siliciumdioxid (15–40 μm) 25 g) gereinigt, was das in geringerer Menge vorliegende Diastereomer als gelbes Öl (55 mg, 13,7 %) lieferte, welches die folgenden Eigenschaften zeigte:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,06 (1H, m, H-3'); 4,41 (1H, m, H-4''); 4,25 (4H, m, CH2-5'' und OCH2CH3); 3,72 (1H, s, OH); 3,52 und 3,41 (2H, 2d, JAB = 17,9, CH2-3); 2,36 (1H, m, H-6''); 2,16 (1H, m, CH2'); 1,92 (1H, m, CH2'); 1,75 (2H, m, CH2'); 1,67 (3H, s, CH3'); 1,59 (3H, s, CH3'); 1,30 (3H, t, J = 7,1, OCH2CH3); 0,89 (3H, d, J = 7,0, CH3''); 0,87 (3H, d, J = 6,9, CH3'').
  • Das in größerer Menge vorliegende Diastereomer als hellgelbes Öl (93 mg, 23,2 %) zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,06 (1H, m, H-3'); 4,40 (1H, m, H-4''); 4,23 (4H, m, CH2-5'' und OCH2CH3); 3,68 (1H, s, OH); 3,46 (2H, s, CH2-3); 2,33 (1H, m, H-6''); 2,16 (1H, m, CH2'); 1,91 (1H, m, CH2'); 1,75 (2H, m, CH2'); 1,67 (3H, s, CH3'); 1,59 (3H, s, CH3'); 1,28 (3H, t, J = 7,1 OCH2CH3); 0,90 (3H, d, J = 7,0, CH3''); 0,87 (3H, d, J = 6,9, CH3'').
  • Beispiel 41 Herstellung von Ethyl-2-(1'R,2'S,5'R)-methoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-enoat:
    Figure 00830001
  • Zu einer gerührten kommerziellen 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (14 ml, 14 mMol) wurde bei –78°C Menthyl-(1R,2S,5R)-(-)-acetat (2,8 g, 14,1 mMol) gegeben, und man ließ die Reaktion 30 Minuten bei –78°C vonstatten gehen. Das Lithiumenolat wurde über eine Zeitspanne von 15 Minuten zu einer gerührten Mischung von oben hergestelltem Ethyl-2-oxo-6-methylhept-5-enoat (867 mg, 4,7 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) bei –78°C gegeben, und die resultierende Mischung wurde 3 Minuten bei –78°C gerührt (DSC-Überwachung). Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure (30 ml) gequencht. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit tert-Butylmethylether (2 × 15 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (3 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte eine diastereomere Mischung von etwa 6/4. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (98:2), Siliciumdioxid (15–40 μm) 70 g) gereinigt, was die erwarteten Produkte (1 g, 57 %) lieferte. Die so erhaltenen aufgetrennten Diastereomere zeigten die folgenden Eigenschaften:
  • In größerer Menge vorliegendes Diastereomer:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,03 (1H, t, J = 7,0, H-3'); 4,69 (1H, td, J = 10,9 und 4,3, H-1Men); 4,24 (2H, q, J – 7,0, OCH 2CH3); 3,77 (1H, s, 2-OH); 2,91 und 2,67 (2H, 2d, JAB = 16,4, CH2CO2); 2,13 (1H, m, CH'); 1,97 (1H, m, H-6äqMen); 1,85 (2H, m, CH' und H-7Men); 1,75–1,6 (4H, m, CH2' und H-3äq, 4äqMen); 1,67 (3H, s, CH3'); 1,58 (3H, s, CH3'); 1,45 (1H, m, H-5Men); 1,35 (1H, m, H-2axMen); 1,30 (3H, t, J = 6,9, OCH2CH3); 1,03 (1H, m, H-3axMen); 0,93 (1H, m, H-6axMen); 0,89 (6H, d, J = 6,8, 2 × CH3(Men)); 0,87 (1H, m, H-4ax(Men)); 0,73 (3H, d,
    J = 6,9, CH3(Men)).
  • In geringerer Menge vorliegendes Diastereomer:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    5,05 (1H, t, J = 7,0, H-3'); 4,67 (1H, td, J = 10,7 und 4,7, H-1Men); 4,25 (2H, m, OCH 2CH3); 3,74 (1H, s, 2-OH); 2,92 und 2,65 (2H, 2d, JAB = 15,9, CH 2CO2); 2,12 (1H, m, CH'); 1,97 (1H, m, H-6äqMen); 1,86 (2H, m, CH' und H-7Men); 1,75–1,6 (4H, m, CH2' und H-3äq, 4äqMen); 1,67 (3H, s, CH3'); 1,58 (3H, s, CH3'); 1,48 (1H, m, H-5Men); 1,36 (1H, m, H-2axMen); 1,31 (3H, t, J = 7,0, OCH2CH3); 1,15 – 0,8 (3H, m, H-3ax, 6ax, 4axMen); 0,89 (6H, d, J = 6,9, 2 × CH3 (Men)); 0,76 (3H, d, J = 7,0, CH3(Men)).
  • Beispiel 42 Herstellung von Ethyl-2-T(R)-1',2',2'-triphenylethan-2'-ol]ethoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-enoat:
    Figure 00840001
  • Eine kommerzielle 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (6 ml, 6 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von R-(+)-1,1,2-Triphenyl-1,2-ethandiol-2-acetat (665 mg, 2 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) bei –78°C gegeben. Man ließ die Temperatur über eine Zeitspanne von 3 Stunden auf 0°C ansteigen, dann wurde wasserfreies Heptan (10 ml) dazugegeben. Zu dieser gerührten Reaktionsmischung wurde bei –78°C eine Lösung von Ethyl-2-oxo-6-methylhept-5-enoat (368 mg, 2 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben, und man ließ die Temperatur über eine Zeitspanne von 1 Stunde auf –40°C ansteigen. Nach Überwachung mit DSC wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die wässrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit dem Konzentrat vereinigt und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte eine diastereomere Mischung von etwa 60/40. Das resultierende Rohprodukt (820 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (97:3 bis 95:5), Siliciumdioxid (15–40 μm) 80 g) gereinigt, was die erwarteten Produkte (361 mg, 35 %) lieferte. Die so als weiße kristalline Verbindungen erhaltenen aufgetrennten Diastereomere zeigten die folgenden Eigenschaften:
  • In größerer Menge vorliegendes Diastereomer:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,66 (2H, d, J = 7,5, o-Ph); 7,43 (2H, t, J = 7,7, m-Ph); 7,35–7,0 (11H, m, Ph); 6,72 (1H, s, H-1"); 4,95 (1H, m, H-3'); 4,41 (2H, m, OCH 2CH3); 3,42 (1H, s, 2-OH); 2,90 und 2,67 (2H, 2d, JAB = 16,5, CH2-3); 2,53 (1H, s, 2''-OH); 1,98 (1H, m, CH2); 1,8–1,5 (3H, m, CH2); 1,63 (3H, s, CH3); 1,52 (3H, s, CH3); 1,38 (3H, t, J = 7,1, OCH 2CH3).
  • In geringerer Menge vorliegendes Diastereomer:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,52 (2H, d, J = 7,5, o-Ph); 7,36 (2H, t, J = 7,6, m-Ph); 7,27 (1H, t, J = 7,3, p-Ph); 7,2–7,0 (10H, m, Ph); 6,59 (1H, s, H-1''); 4,98 (1H, m, H-3'); 3,90 und 3,34 (2H, 2m, OCH 2CH3); 3,56 (1H, s, 2-OH); 3,22 (1H, s, 2''-OH); 2,88 und 2,69 (2H, 2d, JAB = 16,7, CH2-3); 2,06 und 1,79 (2H, 2m, CH2); 1,7–1,5 (2H, m, CH2); 1,64 (3H, s, CH3); 1,54 (3H, s, CH3); 0,99 (3H, t, J = 7,1, OCH2 CH 3).
  • Beispiel 43 Herstellung von tert-Butyl-2-T(R)-1',2',2'-triphenylethan-2'-ol]ethoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylhept-5-enoat:
    Figure 00850001
  • Eine kommerzielle 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (3 ml, 3 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von R-(+)-1,1,2-Triphenyl-1,2-ethandiol-2-acetat (330 mg, 1 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,5 ml) bei –78°C gegeben. Man ließ die Temperatur über eine Zeitspanne von 3 Stunden auf –10°C ansteigen, dann wurde wasserfreies Heptan (5 ml) dazugegeben. Zu dieser gerührten Reaktionsmischung wurde bei –78°C eine Lösung von tert-Butyl-2-oxo-6-methylhept-5-enoat (276 mg, 1,5 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben, und man ließ die Temperatur über eine Zeitspanne von 1 Stunde auf –40°C ansteigen. Nach Überwachung mit DSC wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gequencht. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 15%-iger Ammoniumchlorid-Lösung (5 ml) gewaschen und zur Trockne eingedampft. Die wässrigen Schichten wurden mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit dem Konzentrat vereinigt und mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das 1H-NMR-Spektrum des Rohprodukts zeigte eine diastereomere Mischung von etwa 75/25. Das resultierende Rohprodukt (550 mg) wurde durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat (96:4, 95:5, dann 90:10), Siliciumdioxid (15–40 μm) 60 g) gereinigt, was die erwarteten Produkte (217 mg, 40 %) lieferte. Das so als weiße kristalline Verbindung erhaltene in größerer Menge vorliegende Diastereomer zeigte die folgenden Eigenschaften:
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm, J Hz):
    7,53 (2H, d, J = 7,4, o-Ph); 7,36 (2H, t, J = 7,6, m-Ph); 7,28 (1H, t, J = 7,3, p-Ph); 7,2–7,0 (10H, m, Ph); 6,66 (1H, s, H-1''); 5,00 (1H, m, H-3'); 3,50 (1H, s, 2-OH); 2,94 (1H, s, 2''-OH); 2,76 und 2,61 (2H, 2d, JAB = 16,3, CH 2-CO2); 2,06 und 1,78 (2H, 2m, CH2); 1,65 (3H, s, CH3); 1,55 (3H, s, CH3 und 2H, m, CH2);
    1,23 (9H, s, tert-BuO).
  • Beispiel 44 Herstellung von 2-Carboxymethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarbonsäure oder O-Demethylanhydrohomoharringtonsäure:
    Figure 00860001
  • (Verfahren D)
  • Eine Lösung der aus Beispiel 3 resultierenden ethylenischen Disäure (1,5 g, 6,94 mMol) in Ameisensäure (2,6 ml) wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wurde Ameisensäure im Vakuum entfernt, und das resultierende Rohprodukt wurde 20 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet (1 ,5 g, 100 %).
  • Beispiel 45 Herstellung von 2-Methoxycarbonylmethyl-6,6-dimethyl-2-tetrahydropyrancarbonsäure oder Anhydrohomoharringtonsäure aus dem aus Beispiel 39 resultierenden Produkt:
    Figure 00860002
  • Eine Lösung des aus Beispiel 39 resultierenden tert-Butyl-2-methoxycarbonylmethyl-2-hydroxy-6-methylheptenoats (50 mg, 0,175 mMol) in Ameisensäure (0,5 ml) wurde 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung von Ameisensäure im Vakuum wurde der Rückstand mit 5%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung bis pH 8 behandelt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, dann nach Ansäuerung (pH 1) mit 1 N Salzsäure mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was Anhydrohomoharringtonsäure (20 mg, 50 %) lieferte.
  • Beispiel 46 Herstellung von gereinigtem (-)-Cephalotaxin aus dem Gesamt-Alkaloidextrakt von Cephalotaxus sp
    Figure 00860003
  • Partiell racemisiertes Cephalotaxin [N. Wenkue; L. Yulin; P. Xinfu, Scientia Sinica; 23; 7; 835 (1980)]
  • Das 1H-NMR von zwei Ansätzen von Cephalotaxin (unter den gleichen Bedingungen wie oben extrahiert) mit dem optisch aktiven NMR-Shift-Reagens Europium(III)-tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)-(+)-camphorat (1 Äq) zeigte die folgenden Ergebnisse:
    • Ansatz A: 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (δ ppm): 6,06 (1H, OCH2O (+)-Cephalotaxin) und 5,82 (1H, OCH2O (+)-Cephalotaxin); 5,99 (1H, OCH2O (-)-Cephalotaxin) und 5,76 (1H, OCH2O (-)-Cephalotaxin). Anwesenheit von 11 ± 5 % (+)-Cephalotaxin. [α]22 = –134,0° (c = 0,214; CHCl3): berechnete Rate 25 ± 5
    • Ansatz B: etwas racemisiert (1 %) [α]19 = –173,3° (c = 0,208; CHCl3)
  • Enantiomere Anreicherung des natürlichen Cephalotaxins:
  • Rohes chromatographiertes Cephalotaxin (20 g) wurde bei 55°C in trockenem Methanol (100 ml) gelöst. Die Kristallisation findet beim Abkühlen mit dem Rotationsverdampfer statt, und nach der Filtration zeigte das so erhaltene Produkt eine HPLC-Reinheit von 99,9 %.
    [α]20 D = –130° (C1, CHD3), was 10 % Racemisierung entspricht. Das so erhaltene kristallisierte Produkt (20 g) wurde wiederum in heißem Methanol (100 ml) gelöst.
  • Ein langsames Abkühlen der Lösung ermöglicht durchscheinende Prismen, die aus reinem enantiomerem (-)-Cephalotaxin zusammengesetzt sind, [α]20 D = –185° (C1, CHCl3).
  • Nach Filtration ließ man die Mutterlaugen langsam bei Raumtemperatur verdampfen, und Kristalle in Form von Zwillingskristall-Nadeln wurden erhalten, die ausschließlich aus racemischem Cephalotaxin zusammengesetzt waren, [α]D 20 = 0,5° (C1; CHCl3).
  • Nach Filtration ermöglichten die zweiten Mutterlaugen Prismen, die aus (-)-Cephalotaxin zusammengesetzt waren und identisch mit den in der ersten Kristallisation erhaltenen waren.
  • Nach Filtration ermöglichten die dritten Mutterlaugen immer noch Zwillingskristall-Nadeln (Igel), die aus (±)-Cephalotaxin zusammengesetzt waren.
  • Der Zyklus wird dreimal wiederholt. Die vereinigten prismatischen Kristalle wurden einmal umkristallisiert, um enantiomer reines (-)-Cephalotaxin zu ergeben, während die vereinigten Zwillingskristall-Nadeln, die auf die gleiche Weise behandelt werden, 100 % racemisches Cephalotaxin ergeben.
  • Chemische Bewertung der enantiomeren Reinheit von natürlichem Cephalotaxin:
  • Eine Probe von partiell racemisiertem natürlichen Cephalotaxin wurde unter Verwendung einer reinen, aus Beispiel 19 resultierenden (2R)-Homoharringtonsäure in das Verfahren eingeführt, dessen Sequenz in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 15, 19 und 21 beschrieben ist.
  • Die HPLC-Analyse der so erhaltenen diastereomeren Mischung von Anhydrohomoharringtonin zeigte eine signifikante Enantio-epi-Homoharringtonin-Rate (11 % ± 3 %), die dem (+)-Cephalotaxin-Gehalt in der racemischen Ursprungsmischung entsprach (es wurde demonstriert, dass die zwei Antipoden der Homoharringtonsäure auf stöchiometrische Weise, vergleichbar dem reinen enantiomeren Cephalotaxin, reagieren).
  • Beispiel 47 Herstellung von Homoharringtonin aus Anhydrohomoharringtonin:
    Figure 00880001
  • 1.) Verfahren A
  • Eine kommerzielle Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (17,4 ml, 86,6 mMol, NBr 30 % Gew./Gew.) wurde zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 21 resultierenden Anhydrohomoharringtonins (50,8 g, 9,63 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (25,6 ml) bei –10°C gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei –10°C wurde Wasser (240 ml) dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde viskos. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und nach 2,5-stündigem Rühren wurde 0,76 M Natriumcarbonat (406 ml) auf pH 8 dazugegeben. Die resultierende wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit Dichlormethan (3 × 230 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, was einen Schaum lieferte. Nach der oben erwähnten Umkehrphasen-Chromatographie wurden 4,03 g Homoharringtonin (77 %) erhalten. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das aus Beispiel 25 resultierende.
  • 2.) Verfahren B
  • Zu einer gerührten Lösung des aus Beispiel 21 resultierenden Anhydrohomoharringtonins (214 mg, 0,406 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (1,1 ml) wurde bei –10°C eine kommerzielle Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (0,728 ml, 3,6 mMol, HBr 30 % Gew./Gew.) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei –10°C wurde Wasser (13 ml) dazugegeben, und dann wurde die Temperatur auf 20°C erhöht. Nach 3-stündigem Rühren bei 20°C wurde eine Natriumcarbonat-Lösung (0,76 M; 31,5 ml) auf pH 8 dazugegeben. Die resultierende wässrige Schicht wurde nach Sättigung mit Natriumchlorid mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch die oben erwähnte Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt, was Homoharringtonin (166 mg, 75 %) lieferte. Das so erhaltene Produkt zeigte identische Eigenschaften wie das aus Beispiel 25 resultierende.
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001

Claims (74)

  1. Verfahren zur Herstellung eines eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans der folgenden Formel und/oder eines Salzes desselben Ω-CO-O-CTX in der Ω ("Omega") ein repräsentativer Rest für die kettenbeendende Einheit ist und -CO- das Carbonyl der Estergruppe ist, die an Cephalotaxan gebunden ist; der Ω-CO-Rest: – entweder dem folgenden substituierten Heterocycloalkan der Formel:
    Figure 00910001
    in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist; Z ein Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom oder NH ist; R5 Wasserstoff, Alkyl, CH2COOCH3, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocycloalkyl, Sauerstoffether ist, der einen der erstgenannten Reste trägt; R6 und R8 unabhängig Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocycloalkyl sind, R6 und R8 in einem Cyclus eingeschlossen sein können; Sauerstoffether sind, der einen der erstgenannten Reste trägt; oder – dem folgenden linearen Alken der Formel:
    Figure 00910002
    in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist; Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind; oder – der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00920001
    in der n, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind; Z und Q2 unabhängig Sauerstoff, NH oder ein Schwefel-Heteroatom sind; Q1 ein Kohlenstoff- oder Siliciumatom ist; R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocycloalkyl sind; wobei R9 und/oder R10 null oder unter Bildung eines Heteroatoms und/oder unter Bildung einer Mehrfachbindung mit Q1 zusammengenommen sein können, wobei R9 und R11 unter Bildung einer Mehrfachbindung zwischen den zwei Kohlenstoffatomen, die sie tragen, null sein können; und R11 Wasserstoff, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl oder Alkylcarbonyl ist; in der -O-CTX eine Cephalotaxan-Einheit der folgenden Formel oder ein Salz derselben ist:
    Figure 00920002
    wobei die oben erwähnten zwei Arten von Resten -Ω und -CTX durch eine Esterbindung -CO-O-verbunden sind, wobei das Verfahren in Kontakt bringt: – entweder eine Carbonsäure mit der allgemeinen Formel Ω-CO-OH oder ein Salz derselben; oder – eine aktivierte Form einer Säure mit der allgemeinen Formel Ω-CO-A oder ein Salz derselben, • wobei Ω-CO entweder die folgende Formel:
    Figure 00920003
    aufweist, in der n, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind; • oder Ω-CO die folgende Formel:
    Figure 00930001
    aufweist, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind; • oder Ω-CO die folgende Formel:
    Figure 00930002
    aufweist, in der n, Z, Q1, Q2, R5, R6, R8, R9, R10 und R11 wie oben definiert sind, • oder Ω-CO-A ein cyclisches Anhydrid der folgenden Formel:
    Figure 00930003
    darstellt, in der n, R6 und R8 wie oben definiert sind; mit: – entweder einem eine Hydroxylgruppe tragenden Cephalotaxan oder einem Salz desselben der Formel H-O-CTX, worin CTX wie oben definiert ist; oder – einem Metallalkoholat der Formel M-O-CTX, worin CTX wie oben definiert ist und M ein Metall ist; oder – einer aktivierten Form von dessen Hydroxylgruppe der Formel Y-O-CTX, worin -O-CTX wie oben definiert ist und Y eine Abgangsgruppe ist, die entweder eine negative Ladung auf dem Sauerstoffatom durch eine Spaltung zwischen Y- und -O-CTX ermöglicht oder ein Carbokation durch Spaltung zwischen Y-O- und -CTX ermöglicht, mit der möglichen Anwesenheit eines oder mehrerer Reaktionszusätze, um das eine Seitenkette tragende Cephalotaxan und/oder ein Salz desselben zu bilden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem Z ein Sauerstoffatom ist und das Cephalotaxan ein Cephalotaxin der folgenden Formel oder ein Salz desselben ist:
    Figure 00940001
    in der R1, R2, R3 und R4 unabhängig Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxid sind.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem das Cephalotaxan das Cephalotaxin der folgenden Formel oder ein Salz desselben ist, in der R1 Hydroxyl ist, R2 Methoxyl ist, R3 und R4 Wasserstoff sind:
    Figure 00940002
  4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in dem R5 Wasserstoff ist.
  5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in dem R5 für -CH2-CO-O-Me steht.
  6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in dem n = 1 bis 4, R6 und R8 Methyl sind.
  7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in dem n = 1 oder 2, R6 Phenyl ist und R8 Wasserstoff ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, in dem R5 für -CH2-CO-O-Me steht, wobei das Cephalotaxan das zuvor genannte von Anspruch 3 ist, n = 0, Z für NH steht und R8 Wasserstoff ist.
  9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in dem A der Ω-CO-O-Rest ist, worin Ω wie gemäß Anspruch 1 definiert ist.
  10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in dem A ein Halogenid ist.
  11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in dem A ein Rest der Verbindung Ω-CO-A mit der Fähigkeit ist, eine Spaltung der Bindung zwischen der Carbonylgruppe und dem Substituenten A von Ω-CO-A zu erzeugen, um Ω-CO+ und A– zu liefern.
  12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in dem A ein Rest ist, der aus den Substituenten: Methoxyformyloxy der Formel MeOCOO-, Trifluoracetyloxy der Formel CF3COO-, Alkylsulfonyloxy der Formel RSO3-, Phosphoxy der Formel (RO)2PO-, Halogenphosphoxy der Formel ROP(Cl)O-, Trialkylsilyloxy der Formel R3SiO-, Dimethylformamidiniumchlorid der Formel:
    Figure 00950001
    oder Acyloxypyridiniumbromid der Formel:
    Figure 00950002
    wobei R in den Formeln Alkyl ist, ausgewählt ist.
  13. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in dem A ein 2,4,6-Trichlorbenzoyloxy-Rest ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Reagenz der Formel Ω-CO-A, in der A ein 2,4,6-Trichlorbenzoyloxy-Rest ist, erhalten wird, indem man eine Säure Ω-CO-OH, wie gemäß Anspruch 1 definiert, mit 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid in Anwesenheit eines oder mehrerer O-Acylierungszusätze in Kontakt bringt.
  15. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in dem der Rest A der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00950003
  16. Verfahren nach Anspruch 15, in dem das Reagenz der Formel Ω-CO-A erhalten wird, indem man eine Säure Ω-CO-OH, wie gemäß Anspruch 1 definiert, mit Carbonyldiimidazol in Anwesenheit eines Alkoholats in Kontakt bringt.
  17. Verfahren nach den vorangehenden Ansprüchen, in dem der Kupplungszusatz ein substituiertes Carbodiimid und/oder ein basischer Zusatz, wie beispielsweise ein tertiäres Amin, ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, in dem das substituierte Carbodiimid aus Cyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,3-Diisopropylcarbodiimid (DIC) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ausgewählt ist.
  19. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, in dem das Cephalotaxanalkoholat, das der folgenden Formel: M-O-CTX entspricht, in der M und CTX wie gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert sind, erhalten wird, indem man ein Cephalotaxan der folgenden Formel: H-O-CTX in der CTX wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, mit einem Metall als solchem, einem Amid, einem Metallhydrid oder einem Metallalkyl in Kontakt bringt.
  20. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19, in dem M ein Alkalimetall, wie Lithium, Kalium oder Natrium, ist.
  21. Lithiumalkoholat von Cephalotaxin, das der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00960001
  22. Natriumalkoholat von Cephalotaxin, das der folgenden Formel entspricht:
    Figure 00960002
  23. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20, in dem, – wenn die cyclische Seitenkette des eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans und/oder eines Salzes desselben die folgenden Formel aufweist:
    Figure 00960003
    in der n, R5, R6, R8, CTX und Z wie gemäß Anspruch 1 bis 3 definiert sind; die Kette mit einem Agens und/oder einem protischen oder nicht-protischen elektrophilen Rest E in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium geöffnet wird, um eine Zwischenprodukt-Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00960004
    zu liefern, in der n, CTX, R5, R6 und R8 wie oben definiert sind, E entweder Wasserstoff oder der vorläufig oder definitiv befestigte elektrophile Rest ist; die oben erwähnte Zwischenprodukt-Verbindung mit einem Agens oder einem nukleophilen Rest Z' angegriffen werden kann, welcher absichtlich zugesetzt wird oder möglicherweise in dem Medium anwesend ist, und – wenn die cyclische Seitenkette des eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans und/oder eines Salzes desselben die folgende Formel aufweist:
    Figure 00970001
    in der n, R5, R6, R8, R9, R10 und R11 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind und Z' ein Heteroatom ist; die Seitenkette durch Hydrolyse und vorsichtige Solvolyse mit der möglichen Anwesenheit eines Aktivierungs- und/oder Öffnungszusatzes geöffnet wird; – um ein eine offene Seitenkette tragendes Cephalotaxan der folgenden Formel:
    Figure 00970002
    zu liefern, in der n, CTX, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 bis 3 definiert sind; Z': – entweder ein Halogen oder ein Heteroatom, das einen Wasserstoff oder einen Rest R11 trägt, wie er gemäß Anspruch 1 definiert ist; – oder ein Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Heterocycloalkyl ist.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, in dem die cyclische Seitenkette des eine Seitenkette tragenden Cephalotaxans und/oder eines Salzes desselben die folgende Formel:
    Figure 00970003
    aufweist, in der n, R8, R6, R5, CTX und Z gemäß Anspruch 1 bis 3 definiert sind, wobei die Seitenkette durch Behandlung mit einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in einem halogenierten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, gefolgt von einer In-situ-Hydrolyse, geöffnet wird, um ohne Isolierung des Zwischenprodukts ein eine Seitenkette tragendes Cephalotaxan der folgenden Formel:
    Figure 00980001
    zu liefern, in der n, CTX, R5, R6 und R8 gemäß Anspruch 1 bis 3 definiert sind.
  25. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 und Anspruch 23, in dem Säuren, die der folgenden Formel: Ω-CO-OH entsprechen, in der der Rest Ω gemäß Anspruch 1 definiert ist; wobei die Formel zu einer racemischen Mischung äquivalent ist, die Verbindungen der Formeln (+)-Ω-CO-OH und (-)-Ω-CO-OH enthält, wobei (+)-Ω-CO-OH deren rechtsdrehendes Enantiomer darstellt und (-)-Ω-CO-OH deren linksdrehendes Enantiomer darstellt, erhalten werden, a) indem man die racemische Mischung oder eine ihrer aktivierten Formen der Formel Ω-CO-A die gemäß Anspruch 1 und den Ansprüchen 9 bis 18 definiert ist; mit einer reinen enantiomeren Form einer chiralen Einheit in Kontakt bringt, wobei das "Auftrennungsmittel", das duch Δ* (Delta Stern) symbolisiert ist, die Fähigkeit aufweist: – entweder durch kovalente Bindung eine stabile Kombination; – oder durch Wasserstoffbrückenbindung oder durch hydrophobe Wechselwirkung eine leicht umkehrbare labile Kombination; – oder durch elektrostatische Wechselwirkung eine Bindung mit dazwischen liegender Labilität zu bilden; um eine diastereomere Mischung von Ω-CO-O-Δ* und von Ω-CO-Δ* zu liefern; b) dann die Mischung der zwei Diastereomeren oder zwei komplexen Verbindungen oder allgemeiner der zwei neuen dann erhaltenen physikalisch und/oder chemisch verschiedenen Einheiten physikalisch auftrennt; c) dann jedes der Enantiomere der generischen Formel Ω*-CO-OH regeneriert und endgültig abtrennt, wobei Ω* ("Omega Stern") das generische Symbol des gleichen chiralen Restes in entweder der einen oder der anderen reinen enantiomeren Form darstellt, welcher den folgenden Formeln (+)-Ω-CO-OH und (-)-Ω-CO-OH entspricht, die wie oben definiert sind.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, in dem Ω-CO- ein Rest ist, welcher der folgenden Formel:
    Figure 00980002
    entspricht, in der n, Z, R6, R8 und R5 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, in dem Ω-CO- ein Rest ist, welcher der folgenden Formel:
    Figure 00990001
    entspricht, in der m, Z, R6, R8 und R5 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind.
  28. Verfahren nach Anspruch 25, in dem Ω-CO- ein Rest ist, welcher der folgenden Formel:
    Figure 00990002
    entspricht, in der n, R5, R6, R8, Z, Q2, Q1, R9, R10 und R11 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind.
  29. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28, in dem die stabile Kombination durch einen Ester der folgenden Formel Ω-CO-O-Δ* dargestellt wird, wobei Ω und Δ* wie gemäß Anspruch 25 definiert sind, die stabile Kombination erhalten wird, indem man die Säure mit einem chiralen Alkohol, welcher der Formel HO-Δ* entspricht, wobei Δ* wie gemäß Anspruch 25 definiert ist, gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1 in Kontakt bringt.
  30. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28, in dem die ionische Kombination durch ein Salz dargestellt wird, das einfach hergestellt wird, indem man eine Säure mit einem chiralen Amin in Kontakt bringt, das einer der folgenden drei Formeln: Ω-CO-O– [NH-Δ*)+ Ω-CO-O– [NH2-Δ*]+ Ω-CO-O– [NH3-Δ*]+ entspricht, worin Ω und Δ* wie gemäß Anspruch 25 definiert sind.
  31. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28, in dem die Herbeiführung einer Kombination auf der Basis einer labilen Bindung in Form von Chromatographie mit Hilfe einer chiralen stationären Phase erzielt wird.
  32. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28, in dem die Herbeiführung einer Kombination auf der Basis einer labilen interatomaren oder intermolekularen Bindung innerhalb eines Kristallgitters in Form einer fraktionierten Kristallisation erzielt wird, die durch eine chirale Vorstufe initiiert wird.
  33. Verfahren nach Anspruch 29, in dem der chirale Alkohol HO-Δ* (-)-Chinin ist, welches der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01000001
  34. Verfahren nach Anspruch 29, in dem der chirale Alkohol HO-Δ* (-)- oder (+)-Methylmandelat ist, die den folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01000002
  35. Verfahren nach Anspruch 29, in dem der chirale Alkohol HO-Δ* (-)- oder (+)-Menthol ist, die den folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01000003
  36. Verfahren nach Anspruch 30, in dem das chirale Amin H2N-Δ* (-)- oder (+)-Ephedrin ist, die den folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01000004
  37. (-)-Chinidyl-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Chinidyl-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den zwei folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01010001
  38. (-)-Menthyl-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Menthyl-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den zwei folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01010002
  39. (-)-Methylmandelyl-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Methylmandelyl-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den folgenden zwei Formeln entsprechen:
    Figure 01010003
  40. (-)-Ephedrinium-(2'R)-(-)-anhydrohomoharringtonat und (-)-Ephedrinium-(2'S)-(-)-anhydrohomoharringtonat, welche den zwei folgenden Formeln entsprechen:
    Figure 01020001
  41. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 und 23 bis 36, in dem die Carbonsäure ist: – entweder die tertiäre Heterocycloalkancarbonsäure, die der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01020002
    in der n, Z, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind, wobei die Säure durch Behandlung in einem aprotischen oder protischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungszusatzes und/oder eines Dehydratisierungsmittels erhalten wird, wobei die Behandlung eventuell durch die physikalische Entfernung des gebildeten Wassers unterstützt wird, – oder eine offene tertiäre ethylenische Säure, die der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01020003
    in der m, Z, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind, – oder ein Ester, welcher der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01020004
    in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind, R12 kein CTX-Rest gemäß Anspruch 1 ist, R5 und/oder eine Schutzgruppe von Säuren und/oder eine chirale Gruppe darstellt; wobei dann R12 später entweder einfach durch Verseifung oder durch Hydrogenolyse oder allgemeiner durch ein Verfahren des Standes der Technik zur Entfernung von Schutzgruppen von Säuren entfernt wird.
  42. Verfahren nach Anspruch 41, in dem in Abwesenheit eines Cyclisierungszusatzes die Cyclisierungsreaktion lediglich durch Erwärmen stattfindet.
  43. Verfahren nach Anspruch 41, in dem der Cyclisierungszusatz eine protische Säure oder eine aprotische Säure, einschließlich einer immobilisierten Form, ist.
  44. Verfahren nach Anspruch 41, in dem die Säure eine Sulfonsäure oder Ameisensäure ist.
  45. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 41 bis 44, in dem Z ein Sauerstoffatom ist.
  46. Tertiäre Heterocycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01030001
    entspricht, in der n zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind und R5 nicht Wasserstoff ist; ausgenommen Verbindungen, in denen Z ein Sauerstoffatom ist und 1°) n = 0 und R5 nicht -CH2COOH oder -CH2CO2CH3 ist; 2°) n = 0 und R5 für -CH2CO2CH3 steht und R6 = R8 = Methyl; 3°) n = 2 und R6 = R8 = Methyl und R5 für O-Me oder OH steht; 4°) n = 2 und R6 = R8 = Methyl und R5 für Me oder -CN2CO2CH3 steht; 5°) n = 3 und gleichzeitig R6 Hydroxyl ist und R8 Methyl ist und R5 für -CH2CO2CH3 ist; 6°) n = 3 und gleichzeitig R6 = R8 = Methyl und R5 für -OH oder Methyl oder Ethyl steht; 7°) wenn n = 2 oder 3 und R5 = CH3, R6 und R8 unabhängig voneinander H oder Me darstellen; 8°) wenn n = 3 und R6 = R8 = H, R5 eine Ethyl- oder eine Methylgruppe darstellt; 9°) wenn n = 3 und R6 = R8 = H, R5 für -CH(CH3)=CHCH3, -CH2CH(CH3)=CH2, -CH2CH=CH2 oder eine 3-Cyclohexenylgruppe steht; 10°) wenn n = 2, R5 Ethyl, n-Pentyl oder Phenyl darstellt, R6 = R8 = H.
  47. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01030002
    entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 46 definiert sind, aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.
  48. Tertiäre Heterocycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01040001
    entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, Z, R5, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 46 definiert sind und R5 nicht Wasserstoff ist und R12 gemäß Anspruch 41 definiert ist.
  49. Tertiärer Oxacycloalkancarbonsäurehalbester, einschließlich seiner Salze und jeder seiner reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher der folgenden Formel:
    Figure 01040002
    entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 46 definiert sind.
  50. Tertiärer Oxacycloalkancarbonsäurehalbester, einschließlich seiner Salze und jeder seiner reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher der folgenden Formel:
    Figure 01040003
    entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 gemäß Anspruch 46 definiert sind, R12 gemäß Anspruch 41 definiert ist.
  51. Tertiärer Oxacycloalkancarbonsäurehalbester oder Anhydrohomoharringtonsäure, einschließlich der Salze davon und jeder der reinen enantiomeren Formen davon oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher bzw. welche der folgenden Formel:
    Figure 01050001
    entspricht.
  52. Tertiärer Oxacycloalkancarbonsäurehalbester oder Anhydroharringtonsäure, einschließlich der Salze davon und jeder der reinen enantiomeren Formen davon oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welcher bzw. welche der folgenden Formel:
    Figure 01050002
    entspricht.
  53. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01050003
    entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist, R5 wie gemäß Anspruch 46 definiert ist.
  54. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01050004
    entspricht, in der n zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist.
  55. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01060001
    entspricht, in der n zwischen 0 und 8 eingeschlossen ist.
  56. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure oder Oxanhydroneoharringtonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01060002
  57. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure oder Oxanhydroneohomoharringtonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01060003
  58. Tertiäre Oxacycloalkancarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01060004
  59. Tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01070001
    entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind, aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und R5 nicht Wasserstoff oder ein Heteroatom ist.
  60. Tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01070002
    entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, m' zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind und R12 gemäß Anspruch 41 definiert ist.
  61. Tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01070003
    entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert, aber nicht Wasserstoff sind.
  62. Tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01070004
  63. Tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01080001
  64. Tertiäre Alkencarbonsäure, einschließlich ihrer Salze und jeder ihrer reinen enantiomeren Formen oder in racemischer Mischung oder in variabler Zusammensetzung, welche der folgenden Formel:
    Figure 01080002
    entspricht, in der m zwischen 1 und 8 eingeschlossen ist.
  65. Verbindung nach Anspruch 64, in der m = 1.
  66. Säureanhydride, hergestellt gemäß irgendeinem der Ansprüche 45 bis 57, der allgemeinen Formel Ω-CO-O-CO-Ω, worin Ω wie gemäß Anspruch 1 definiert ist.
  67. Gemischte Säureanhydride, hergestellt gemäß irgendeinem der Ansprüche 45 bis 57, der allgemeinen Formel Ω-CO-A, in der A wie gemäß irgendeinem der Ansprüche 12, 13 oder 15 definiert ist.
  68. Gemischtes Anhydrid, welches der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01080003
  69. Säurechloride, hergestellt gemäß irgendeinem der Ansprüche 45 bis 57, welche der allgemeinen Formel Ω-CO-X entsprechen, in der X Halogen ist.
  70. Cyclische Anhydride, welche der folgenden Formel:
    Figure 01090001
    entsprechen, in der n, R6 und R8 wie gemäß Anspruch 1 definiert sind.
  71. Cyclisches Anhydrid, das der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01090002
  72. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 und 23 bis 36, in dem das eine Seitenkette tragende Cephalotaxan als Salz durch Chromatographie unter Verwendung umgekehrten Phase als stationärer Phase und einer mobilen Phase ohne organisches Lösungsmittel, wie einer Lösung, die mit einem Puffer auf einen pH von 2 bis 4,5 eingestellt ist, welcher mit einer Säure und einem alkalischen oder Ammoniumsalz und einem oder mehreren Zusätzen, wie einem Empfindlichkeitsregler des Silanol-Effekts, hergestellt worden ist, gereinigt wird, wobei das Cephalotaxin-Salz aus einer Mineralsäure in Form eines Hydrochlorids, Sulfats, Phosphats, Nitrats, Perchlorats oder aus einer organischen Säure in Form eines Tartrats, Malats, Citrats oder Lactats erzeugt worden ist.
  73. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 und 23 bis 36, umfassend einen Schritt der chromatographischen Reinigung eines natürlichen oder halbsynthetischen oder synthetischen Homoharringtonins zur pharmazeutischen Verwendung, welches der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01090003
    um die unerwünschte verwandte Verunreinigung mit dem Namen 2'-Epihomoharringtonin zu entfernen, welches resultiert: a) entweder aus einem halbsynthetischen Verfahren mit der Einführung einer synthetischen Homoharringtonsäure mit unzureichender enantiomerer Reinheit, wobei die erzeugte Verunreinigung die absolute Konfiguration zeigt, welche der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01100001
    b) oder aus dem biosynthetischen Verfahren in der Pflanze, in das ein Cephalotaxin mit einer unzureichenden enantiomeren Reinheit eingeführt wurde, oder in Form eines Artefakts durch partielle Racemisierung der Cephalotaxin-Einheit, wobei die erzeugte Verunreinigung streng identische chromatographische Eigenschaften mit einem nicht-chiralen System zeigt, mit einer absoluten Konfiguration, die entgegengesetzt zu der obigen ist (Enantiomer) und der folgenden Formel entspricht:
    Figure 01100002
    wobei insbesondere eines der folgenden chromatographischen Systeme verwendet wird: A) Stationäre Phase: Alkyl- oder Phenyl- oder Alkylphenyl- oder Phenylalkylsilan, bevorzugt n-Octadecylsilan; B) Mobile Phase: Wasser-Tetrahydrofuran, Wasser-Methanol, Wasser-Acetonitril oder Puffer, pH 2 bis 6,5, anstelle von Wasser, oder jede andere mobile Phase mit äquivalenter Selektivität.
  74. Verfahren zur Reinigung und chromatographischen Kontrolle gemäß Anspruch 73 eines natürlichen oder halbsynthetischen oder synthetischen Homoharringtonins, welches ermöglicht, die doppelte Unzulänglichkeit der enantiomeren Reinheit der Halbvorstufen sowohl auf der Seite der Kettenvorstufe (der Homoharringtonsäure) als auch des Cephalotaxins auszugleichen, wobei die beiden Vorstufen jeweils unabhängig durch eine Gesamtsynthese oder ein halbsynthetisches Verfahren oder ein natürliches Verfahren innerhalb der Pflanze (Biosynthese) erzeugt werden, wobei in der Tat die Entnahme des nicht-natürlichen Enantiomers von Homoharringtonin unter Verwendung einer chiralen stationären Phase im präparativen Maßstab eine entgegengesetzte absolute Konfiguration zeigt.
DE69923768T 1998-03-20 1999-03-17 Cephalotoxanderivative und verfahren zu ihrer herstellung Expired - Lifetime DE69923768T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9803492A FR2776292B1 (fr) 1998-03-20 1998-03-20 Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
FR9803492 1998-03-20
PCT/IB1999/000491 WO1999048894A1 (en) 1998-03-20 1999-03-17 Novel cephalotaxane derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69923768D1 DE69923768D1 (de) 2005-03-24
DE69923768T2 true DE69923768T2 (de) 2006-03-23

Family

ID=9524328

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69923768T Expired - Lifetime DE69923768T2 (de) 1998-03-20 1999-03-17 Cephalotoxanderivative und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6831180B1 (de)
EP (1) EP1064285B1 (de)
JP (3) JP4942871B2 (de)
KR (1) KR20010042085A (de)
CN (1) CN1220692C (de)
AT (1) ATE289312T1 (de)
AU (1) AU3270699A (de)
CA (1) CA2324895A1 (de)
DE (1) DE69923768T2 (de)
DK (1) DK1064285T3 (de)
ES (1) ES2237144T3 (de)
FR (1) FR2776292B1 (de)
HU (1) HUP0101375A3 (de)
IL (1) IL138563A0 (de)
PL (1) PL343032A1 (de)
PT (1) PT1064285E (de)
TR (1) TR200003613T2 (de)
WO (1) WO1999048894A1 (de)
ZA (1) ZA200005018B (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2776292B1 (fr) 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
AU7940500A (en) * 2000-10-17 2002-04-29 Oncopharm Corp New cephalotaxanes, their method of preparation and their use in treatment of cancers, leukemias, parasites including thus resistant to usual chemotherapeutic agents and as reversal agents
US7285546B2 (en) 2000-10-17 2007-10-23 Stragen Pharma S.A. Cephalotaxanes, their method of preparation and their use in treatment of cancers, leukemias, parasites including those resistant to usual chemotherapeutic agents and as reversal agents
JP2004523586A (ja) * 2001-03-21 2004-08-05 オンコファーム コーポレーション 高純度で結晶性形状のハリントニン、および経口投与法を使用してのガンの治療にとくに有益な医薬品組成物への配合に使用することを可能にする、天然、合成または半合成の供給源から得られる粗アルカロイドの精製によるハリントニンの調製法
JP2006501199A (ja) 2002-07-17 2006-01-12 ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ・リミテッド ホモハリングトニンを含むセファロタキシンの製剤および投与方法
CN100396286C (zh) * 2002-12-30 2008-06-25 北京大学第一医院 高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱在制备抑制血管生成药物中的应用
ITMI20051352A1 (it) * 2005-07-15 2007-01-16 Erregierre Spa Processo di preparazi0ne di acido 2-metossicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetraidropiran carbossilico
CN101677951A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 化学基因制药公司 三尖杉碱口服剂型
EP2260041A4 (de) * 2008-03-03 2012-04-25 Sloan Kettering Inst Cancer Cephalotaxus-ester, verfahren zu ihrer synthese und verwendungen davon
US20120022250A1 (en) * 2009-03-11 2012-01-26 Jean-Pierre Robin Process for preparing cephalotaxine esters
US20100240887A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Yaguang Liu New methods of producing HHT
WO2013023622A1 (zh) * 2011-08-18 2013-02-21 杭州本生药业有限公司 高三尖杉酯碱的酰化衍生物、及其制备方法和应用
CN103635476B (zh) * 2011-08-18 2016-03-09 杭州本生药业有限公司 高三尖杉酯碱的酰化衍生物、及其制备方法和应用
CN103687859B (zh) * 2011-08-18 2016-08-17 杭州本生药业有限公司 高三尖杉酯碱的胺化衍生物、及其制备方法和应用
JP6068472B2 (ja) * 2011-08-18 2017-01-25 ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． アミノ化ホモハリントニン誘導体、その調製方法及び使用
CN102675327B (zh) * 2012-03-01 2014-12-10 南开大学 三尖杉酯碱类似物及制备方法和应用
CN102633806A (zh) * 2012-04-05 2012-08-15 贵州博丰生物科技产业开发有限公司 一种三尖杉酯碱的提取分离方法
TN2016000269A1 (en) * 2013-12-31 2017-10-06 Thierry Bataille Water soluble crystallin salts of certain harringtonines unambiguously protonated on their alkaloid nitrogen and their use as chemotherapeutic drugs.
WO2015128463A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Jean-Pierre Robin Water soluble salts of harringtonine and their pharmaceutical applications
WO2015162217A2 (en) * 2014-04-23 2015-10-29 Jean-Pierre Robin Crystalline salts of cephalotaxine and their use for its purification including enantiomers
WO2016182850A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Albany Molecular Research, Inc. Methods and intermediates for the preparation of omacetaxine and cephalotaxine derivatives thereof
CN106866690B (zh) * 2015-12-10 2019-10-11 南开大学 三尖杉酯类生物碱、其制备方法和用途
EP3275875A1 (de) 2016-07-28 2018-01-31 INDENA S.p.A. Dioxolanon-zwischenprodukt zur synthese von homoharringtonin
CN110577506B (zh) * 2018-06-07 2023-04-07 中国科学院上海有机化学研究所 (﹣)-三尖杉碱的酯类衍生物的合成方法及其中间体
EP3763715A1 (de) 2019-07-11 2021-01-13 Robin, Jean-Pierre Harringtoninen-salze, insbesondere retinoate, deren verfahren zur herstellung und deren verwendungen in der behandlung von leukämien, tumoren, autoimmun-, haut-, alzheimer- und entzündlichen darmerkrankungen und viralen infektionen, kombiniert mit myelopoiesestimulierenden mitteln
CN114544849B (zh) * 2022-02-22 2024-07-19 苏州正济医药研究有限公司 一种1h-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2889340A (en) * 1956-07-02 1959-06-02 Trubek Lab Unsaturated dialkyl substituted 2, 3-epoxyacid esters
US2889339A (en) * 1956-07-02 1959-06-02 Trubek Lab Dialkyl substituted 2, 3-epoxyacid esters
DE1142595B (de) * 1961-05-05 1963-01-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(2,6,6-Trimethyl-cyclohexen-(1)-yl)-2-methylbuten-(3)-al-(1)
US3225069A (en) * 1963-04-18 1965-12-21 Atlas Chem Ind Process of producing esters of hydroxymethyletrahydrofuroic acid
US3870727A (en) * 1970-04-09 1975-03-11 Us Agriculture Production of harringtonine and isoharringtonine
US3725437A (en) * 1970-09-16 1973-04-03 Sankyo Chem Ind Ltd Process for the preparation of {60 -hydroxy-{62 -phenypropionic acid derivatives and alkalimetal-or ammonium salts thereof
JPS5227147B1 (de) * 1971-06-16 1977-07-19
US3793454A (en) 1971-11-12 1974-02-19 Us Agriculture Harringtonine and isopharringtonine for treating l1210 or p388 leukemic tumors in mice
GB1521904A (en) * 1974-07-27 1978-08-16 Nisshin Flour Milling Co 3-methyl-3-(substituted aryl)-pyruvic acids and a process of preparing them and their lower alkyl esters
US3959312A (en) 1974-12-20 1976-05-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Synthesis of antitumor alkaloid deoxyharringtonine and its precursor 3'-0-(5-methyl-2-oxohexanoyl)-cephalotaxine
JPS5262237A (en) * 1975-11-19 1977-05-23 Ono Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of alpha-substituted phenylalkane carboxylic a cid
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
US4178286A (en) * 1976-10-28 1979-12-11 Research Corporation β-Lactams, their production, intermediates thereto and derivatives thereof
US4152214A (en) * 1977-10-07 1979-05-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Production of homodeoxyharringtonine and other cephalotaxine esters by tissue culture
US4152333A (en) 1978-02-22 1979-05-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Synthetic cephalotaxine esters having antileukemic activity
US4203996A (en) * 1978-02-22 1980-05-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Synthetic cephalotaxine esters having antileukemic P388 activity
US4252728A (en) * 1978-04-17 1981-02-24 Firmenich Sa Norbornane and norbornene derivatives
US4132720A (en) * 1978-04-20 1979-01-02 Mcneil Laboratories, Inc. Alkenylglycidic acid derivatives
DE2833986A1 (de) * 1978-08-03 1980-02-21 Boehringer Mannheim Gmbh Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten
WO1982000822A1 (en) * 1980-08-29 1982-03-18 Eistetter K Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments
JPS5764695A (en) * 1980-10-09 1982-04-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel cephalotaxine derivative
JPS57102194A (en) * 1980-12-17 1982-06-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of cephalotaxine and ester thereof
JPS5832880A (ja) 1981-08-24 1983-02-25 Isukura Sangyo Kk ハリントニンの部分合成方法
USH271H (en) 1984-08-06 1987-05-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Treatment of malaria with esters of cephalotaxine
JPS6153635A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
US4808629A (en) 1985-05-28 1989-02-28 Yaguang Liu Safe antileukemia drug, SAL
US4675318A (en) 1985-05-28 1987-06-23 Yaguang Liu Safe antileukemia drug, SAL
US4783454A (en) 1985-05-28 1988-11-08 Yaguang Liu Process for producing harringtonine and homoharringtonine
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
US4870208A (en) * 1988-06-03 1989-09-26 Monsanto Company Asymmetric hydrogenolysis of epoxides
FR2633620B1 (fr) * 1988-07-01 1992-02-21 Elf Aquitaine Oxydation d'epoxy-alcools en epoxy-acides carboxyliques
FR2649980A1 (de) * 1989-07-18 1991-01-25 Sanofi Sa
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
MY106399A (en) * 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
US5442105A (en) * 1991-06-21 1995-08-15 Takasago International Corporation Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative
DE4122218A1 (de) * 1991-07-04 1993-01-07 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonsaeuren
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
FR2818970A1 (fr) 2000-12-29 2002-07-05 Oncopharm Procede de preparation enantioselective d'adduits de phenylethylimino-cycloalcanes alpha substitues et de 2-acetoxyacrylonitrile, intermediaires dans la synthese enantoselective de la chaine laterale des harringtonines
US20020128258A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-12 Jean-Pierre Robin Therapeutical method involving subcutaneous administration of drugs containing cephalotaxine derivatives
JP2006501199A (ja) 2002-07-17 2006-01-12 ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ・リミテッド ホモハリングトニンを含むセファロタキシンの製剤および投与方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200005018B (en) 2001-03-22
CA2324895A1 (en) 1999-09-30
ES2237144T3 (es) 2005-07-16
US20050090484A1 (en) 2005-04-28
KR20010042085A (ko) 2001-05-25
IL138563A0 (en) 2001-10-31
PT1064285E (pt) 2005-05-31
WO1999048894B1 (en) 1999-11-04
TR200003613T2 (tr) 2001-04-20
FR2776292B1 (fr) 2004-09-10
USRE45128E1 (en) 2014-09-09
JP2009132735A (ja) 2009-06-18
US7169774B2 (en) 2007-01-30
ATE289312T1 (de) 2005-03-15
CN1220692C (zh) 2005-09-28
DK1064285T3 (da) 2005-06-20
HUP0101375A2 (hu) 2001-12-28
EP1064285B1 (de) 2005-02-16
US20060234999A1 (en) 2006-10-19
DE69923768D1 (de) 2005-03-24
US6831180B1 (en) 2004-12-14
JP4942871B2 (ja) 2012-05-30
EP1064285A1 (de) 2001-01-03
WO1999048894A1 (en) 1999-09-30
US6613900B2 (en) 2003-09-02
FR2776292A1 (fr) 1999-09-24
JP6087381B2 (ja) 2017-03-01
HUP0101375A3 (en) 2002-02-28
JP2002507615A (ja) 2002-03-12
JP5884005B2 (ja) 2016-03-15
AU3270699A (en) 1999-10-18
JP2015117251A (ja) 2015-06-25
PL343032A1 (en) 2001-07-30
US20020045750A1 (en) 2002-04-18
CN1300289A (zh) 2001-06-20
US7842687B2 (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69923768T2 (de) Cephalotoxanderivative und verfahren zu ihrer herstellung
DE3116066C2 (de) Hydronaphthalinderivate, deren Epoxide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE602004007145T2 (de) Regioselektive synthese von cci-779
DE69326369T2 (de) 14-Beta-Hydroxy-10-Deacetyl-Baccatin-III und seine Derivate als Antitumormittel
DE2227739C2 (de) Pseudomonsäuren, deren Natriumsalze und Methylester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2902466C2 (de)
DE2827627C2 (de)
DE60014374T2 (de) Taxan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3612278A1 (de) Zwischenverbindungen fuer die herstellung von epipodophyllotoxin und verwandten verbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
CH617440A5 (de)
EP1383764A1 (de) Ratjadon-derivate zum hemmen des zellwachstums
DE3132475C2 (de)
DE69404991T2 (de) Verfahren zur herstellung einer oxazolidincarbon säure nützlich für die herstellung von therapeutischen taxoiden
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE2145354C3 (de) Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH643541A5 (de) Prostacycline.
DE102004005106A1 (de) Sorbifuranone, Sorbivineton, Sorbivinetol und Derivate dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP0359187A1 (de) Basische Spaltungsprodukte von Elaiophylin und Elaiophylinderivaten und Verwendung derselben
DE1593644C3 (de)
DE69909960T2 (de) Cyclopropylestern von Alfa-Tocopherol, Vitamin E Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
CZ20003451A3 (cs) Nové cefalotaxanové deriváty a způsob jejich přípravy
DE3742437A1 (de) 5-hydroxi-pgf(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)(alpha)(pfeil abwaerts)-1,5-lacton-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
DD140047A5 (de) Verfahren zur herstellung racemischer und optisch aktiver halbprostanoid-glycoside und-thioglycoside
CH639082A5 (de) Bicyclische lactol-methyl-aether und ein verfahren zu ihrer herstellung.
DD154295A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-oxo-pgi tief 2-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: CHEMGENEX PHARMACEUTICALS LTD., GEELONG, VICTO, AU