CH617440A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Thiolincosaminid-Derivaten, und zwar von neuartigen Alkyl-N-acyl-6,7-aziridin-6-deamino-7-desoxy-a-thiolincosaminiden und neuartigen Alkyl-7-desoxy-7(S)-acyloxythioalkyl-a-thiolincosaminiden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen weisen die folgende Formel II

CHa

A B

H-C- S —CHa-^C-hrC—X—CHa-O-D H H

H I

Aci-N-C-H

Y-O

O-Y

O-Y

auf, in welcher

A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist, B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet,

n 0 ist falls B eine Hydroxyalkylgruppe ist, und 0 oder 1

bedeutet, falls B ein Wasserstoffatom ist,

D der Acylrest einer Carbonsäure ist,

Aci der Acylrest einer Carbonsäure ist,

X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht,

R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und die Reste Y unabhängig voneinander Acylgruppen von Carbonsäuren oder Wasserstoffatome bedeuten.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formel II sind entweder selbst als antibakterielle Mittel wirksam, oder sie können als Zwi5

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schenprodukte bei der chemischen Synthese nützlicher antibakterieller Lincomycin-Analoga eingesetzt werden.

In der Literatur sind die folgenden a-Thiolincosaminid-Derivate beschrieben:

7-O-Alkyl-substituierte a-Thiolincosaminide und deren 5 Herstellung ausAlkyl-N-acyl-6,7-aziridin-a-thiolincosaminiden wie sie in der US-Patentschrift Nr. 3 702 322 beschrieben ist.

Das iranische Patent Nr. 10 460 vom 15. August 1972 (entsprechendes US-Patent Nr. 3 790 560) beschreibt die Alkyl-7-deoxy-7-mercapto-alkylthio-a-thiolincosaminide, de- io ren Herstellung durch Sulfidspaltung geeigneter 6,7-Aziridin-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminide und deren Umwandlung in die entsprechenden Lincomycin-Analoga.

Das iranische Patent Nr. 10 395 vom 15. August 1972 beschreibt die Alkyl-7-deoxy-a-thiolincosaminide, welche eine 15 Vielzahl von substituierten Thiogruppen in der 7(S)-Stellung aufweisen, wie zum Beispiel die Alkylthiogruppen, Hydroxy-alkylthiogruppen und Acetoxyalkylthiogruppen. Ebenso werden in diesen Patentschriften präparative Verfahrensweisen dargestellt, um derartige Verbindungen zu erhalten, welche 20 dadurch gekennzeichnet sind, dass man geeignete 6,7-Aziri-din-6-deamino-7-deoxy-ß-thiolincosaminide der Sulfidspaltung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen dazu verwendet, um Lincomycin-Analoga herzustellen.

Die iranische Patentschrift Nr. 10 407 vom 15. August 25 1972 (US-Patentschrift Nr. 3 767 649) beschreibt im einzelnen die Verbindung Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-[3-(3-acetoxy-propylthio)propylthio]-7-deoxy-a-thiolincosa-minid und die Lincomycin-Analoga davon. Dieses Patent beschreibt deutlich die Herstellung einer speziellen Verbindung 30 durch Zugabe von Trimethylensulfid zu Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6,7-aziridin-6-deamino-7-deoxy-a-thiolin-cosamin-id.

Im allgemeinen stellen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II Zwi- 35 schenprodukte zur Herstellung für viele Arten der oben beschriebenen Verbindungen dar, wie sie in den angegebenen iranischen Patenten dargelegt sind. Keines der hier beschriebenen neuen Produkte der Formel II kann nach den in den oben angegebenen iranischen Patenten beschriebenen Ver- 40 fahren hergestellt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im allgemeinen darin, dass man durch Sulfidabspaltung aus bestimmten Alkyl-6,7-aziridin-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminiden unter Anwendung einer speziellen Klasse cyclischer Schwe- 45 felverbindungen die Sulfidgruppe abspaltet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III

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mit einer wasserfreien Carbonsäure der Formel V

D-OH (V)

sowie einer Schwefelverbindung der Formel IV

CHa S

X CHa (IV)

CH—(CH)n B A

umsetzt.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart der Erfindung werden solche Verbindungen der Formel II hergestellt, in welchen der Rest Aci der Acylrest einer heterocyclischen Carbonsäure ist, welche die folgende Formel I

aufweist, in welcher R5 eine niedere Alkylgruppe ist, und G ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist.

Wenn in diesen bevorzugten Verbindungen in dem Acylrest der heterocyclischen Carbonsäure G eine durch hydrierende Spaltung entfernbare Schutzgruppe ist, dann können anschliessend die erhaltenen Verbindungen einer hydrierenden Spaltung unterworfen werden, um solche Verbindungen zu erhalten, in welchen G ein Wasserstoffatom ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II sind diejenigen, in welchen X ein Sauerstoffatom ist und Aci der Acylrest einer aliphatischen, einer cyclo-aliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure ist. So kann beispielsweise der Rest Aci der Acylrest einer Carbonsäure der folgenden Formel

E—COOH

sein, in welcher der Rest

E ein Alkylrest, ein Alkenylrest oder ein Alkinylrest ist, wobei diese angegebenen Reste gegebenenfalls substituiert sind, und bis zu 17 Kohlenstoff atome aufweisen, und der Rest E kann ferner auch ein aromatischer Rest sein, beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest.

Des weiteren betrifft die Erfindung die Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel IIa

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in welcher

Rs eine niedere Alkylgruppe ist, und G ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe darstellt, welche durch hydrierende Spaltung entfernbar ist, und R4, A, B, C, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie in Formel II aufweisen.

Diese Anwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III eine Verbindung der Formel lila

G

(Illa)

Y-O

(VI)

S-R.4

Ó-Y

mit einem gemischten Säureanhydrid der folgenden Formel VII

G

(VII)

c=o

O-fCHa-H-CHs in welcher b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 bedeutet, umsetzt.

Die Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens werden in sehr hohen Ausbeuten erhalten, die in etwa das Zweifache der Ausbeuten betragen, welche durch Sulfidabspaltung erhalten werden, wenn man die Verfahrensweisen der iranischen Patente der Nrn. 10 395, 10 407 und 10 460, befolgt.

10

S-R.4

O-Y

verwendet, welche hergestellt wird, indem man eine Verbindung der folgenden Formel VI

/•CHs

C\,

HN

Da die 7(S)-S-substituierten Verbindungen, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, quantitativ durch Hydrolyse zu bestimmten sulfidolierten Produkten der genannten iranischen Patente umgewandelt werden, zeigt das erfindungsgemässe Verfahren und die erhaltenen Produkte daher handelsübliche Vorteile bei der Herstellung von 6(S)-thiosubstituierten Lincomycinen.

Darüber hinaus gewährleistet das erfindungsgemässe Verfahren eine Herstellungsweise für die Erhaltung von Zwischenprodukten für die Herstellung einer Klasse von antibakteriellen Mitteln, die bisher nicht bekannt waren oder die nach bisher bekannten Methoden nicht herstellbar waren, wie zum Beispiel die Alkyl-N-(L-2-pyrrolidincarboxacyl)-7-deoxy-7(S)-(acetoxymethoxy)-alkylthio-a-thiolincosaminide 15 und die Alkyl-N-(L-2-pyrrolidincarboxacyl)-7-deoxy-7-(S)-acetoxymethylthio)-alkylthio-a-thiolincosaminide.

Die Alkyl-N-carboxacyl-6,7-aziridin-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminide wurden bereits bisher ebenso beschrieben wie zum Beispiel in den US-Patentschriften Nr. 3 671 647 und 3 702 332, den iranischen Patentschriften Nr. 10 395 und 10 460. Jedoch scheiterten Versuche zur Herstellung von erfindungsgemässen Alkyl-N-(L-2-pyrrolidincarboxacyl)-6,7-aziridin-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminidennach Verfahrensweisen, die in den obigen Referenzen für die Herstellung der N-Carboxacyl-Analoga angegeben wurden, d. h. die N-Acylierung der Aziridingruppe mit einer L-2-Pyrrolidin-carbonsäure oder der entsprechenden 1-alkylsub-stituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure führten bisher nicht zum Erfolg. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren, das hier beschrieben wird, werden Alkyl-N-(l-carbobenzoxy-4-alkyl)-6,7-aziridin-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminide hergestellt, aus welchen die entsprechenden nützlichen 1'-Hydrogen- und l'-Alkyl-Analoga erhalten werden können.

In denjenigen bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II in welchen Aci der Acylrest einer heterocyclischen Carbonsäure der weiter vorne angegebenen Formel I ist, bedeutet die gewellte Linie, die den Rest R5 mit dem Kern des heterocyclischen Molekülteiles verbindet, die Stellung dieser Gruppe Rs. So zeigt diese gewellte Linie an, dass die Gruppe R5 entweder in eis (unterhalb der Ebene des stickstoffenthaltenden Ringes) oder in trans (oberhalb der Ebene des stickstoffenthaltenden Ringes) gebunden sein kann.

In den zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel III bedeutet die gewellte Linie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom mit dem Kohlenstoffatom in der Stellung 7 der Verbindungen der Formel III verbindet, dass diese Verbindungen der Formel III die 6 (R), 7 (R) und 6 (R), 7 (S) epimeren Formen sein können, d. h. diejenigen Verbindungen der Formel III, in welchen die fragliche Struktur für den Fall, dass Aci eine heterocyclische Gruppierung der angegebenen Formel I, die folgende Struktur aufweisen kann, wobei in diesen Strukturen der Rest Z dem weiter vorne angegebenen Rest G entspricht:

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SO

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CHa

6(R), 7(R) Form

6(R), 7(S) Form

7

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Wie bereits erwähnt wurde, muss in den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formel II der Rest Aci ein Acylrest einer Carbonsäure sein, der in der Folge auch «Çarboxyacylrest» genannt wird. Dieser Acylrest kann der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure oder einen Rest einer mit einer inerten Gruppe substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure sein. Bevorzugte Carboxyacylgruppen sind die Acylradikale der Kohlenwasserstoffcarbonsäuren und der mit einer inerten Gruppe substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis und mit etwa 18 Kohlenstoffatomen, wobei diese die folgende typische Struktur aufweisen:

wobei

E ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis und mit etwa 17

Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis und mit 17 Kohlenwasserstoffatomen, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine inerte Substituenten-gruppe ersetzt worden ist,

bezeichnet. Typische Beispiele für Acylreste einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, in welcher E eine Kohlenwasser-stoffcarboxylgruppe ist, sind die Acylreste der a) gesättigten oder ungesättigten, gerade oder verzweigt-kettigen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capron-säure, Caprylsäure, Decansäure, Dodecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Undecylensäure, Oleinsäure, Hexensäure, Heptinsäure, Octin-säure und ähnliche,

b) gesättigte oder ungesättigte alicyclische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancar-bonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Methylcyclopentencar-bonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexen-carbonsäure, Dipropylcyclohexancarbonsäure und ähnliche,

c) gesättigte oder ungesättigte, alicyclische oder aliphatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Cyclopentanessigsäure, Cyclopentanpropionsäure, Cyclohexanbuttersäure, Methyl-cyclohexanessigsäure und ähnliche,

d) aromatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Benzoesäure, Toluolsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Iso-butylbenzoesäure, Methylbutylbenzoesäure und ähnliche, und e) aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylvalerian-säure, Zimtsäure, Phenylpropionsäure, Naphthylessigsäure sowie ähnliche.

Der Ausdruck «Kohlenwasserstoffcarbonsäure, die mit einer inerten Gruppe substituiert ist», wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wobei in dieser ein oder mehrere Wasserstoffatome, die direkt an Kohlenstoffatome gebunden sind, durch inerte Gruppen, ersetzt sind, welche unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen und unter den im Folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen, welche beim erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eingehalten werden, keine Reaktion eingehen. Typische Beispiele für derartige Substituentengruppen sind zum Beispiel Halogenatome, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen, Thiocyanogruppen und/oder Alkoxygruppen. Typische Beispiele für Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Thiocyano- und/oder Alkoxy-substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Mono-, Di-, und/oder Trichlor-essigsäuren, wie zum Beispiel die a- und yS-Chlorpropion-säure, a- und y-Brombuttersäure, a- und <5-Jodvaleriansäure, die Mevalonsäure, 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure,

Shikimisäure, 2-Nitro-l-methyl-cyclobutancarbonsäure, 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4- und 5-Brom-2-methylcyclo-hexan-carbonsäure, 5- und 6-Brom-2-methylcyclohexan-carbonsäure, 2,3-Dibrom-2-methylcyclohexan-carbonsäure, 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexan-carbonsäure, 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexan-carbonsäure, 5,6-Dibrom-2-methylcyclo-hexancarbonsäure, 3-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcyclohexan-carbonsäure, l,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methyl-cyclohexan-carbonsäure, l,2-Dibrom-4-methylcyclohexan-carbonsäure, 3-Brom-2,2,3-trimethylcyclopentan-carbonsäure, l-Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure, Homogentizinsäure (2,5-Di-hydroxy-phenylessigsäure), o-, m- und p-Chlorbenzoesäuren, Anissäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, /3-Resorcyl-säure, Gallussäure, Veratrumsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4'-Dichlorbenzilsäure, (4,4'-Dichlor-diphenylglycolsäure), o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyano-essigsäure, 3,4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure, 2,4,6-Trinitro-benzoesäure, Thiocyano-essigsäure, Cyanpropionsäure, Milchsäure, Äthoxy-ameisensäure (Äthylwasserstoffcarbonat), Butyloxy-ameisensäure, Pentyloxy-ameisensäure, Hexyloxy-ameisensäure, Dodecyloxyameisensäure, Hexadecyloxy-amei-sensäure und ähnliche.

Der Ausdruck «Schutzgruppe, welche durch hydrierende Spaltung entfernbar ist», wie er in der vorliegenden Beschreibung angewandt wird, bedeutet eine Gruppe, die gegenüber Acylierung inert ist, aber die leicht durch hydrierende Spaltung entfernt werden kann. Derartige Gruppen sind gut nach dem Stand der Technik bekannt, und sind beispielsweise die Tritylgruppe, die Diphenyl-(p-methoxy-phenyl)-methylgruppe, die Bis-(p-methoxyphenyl)-phenyl-methylgruppe, die Benzylgruppe oder beispielsweise die p-Nitrobenzylgruppe oder Organorest-O-carbonylgruppen. Beispielsweise für die letztgenannten sind die tert.-Butoxy-carbonylgruppen bzw. Benzyloxycarbonylgruppen der allgemeinen Formel

_ O W <^> CH2-0-C-

wobei in dieser Formel

W ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Methoxy-

gruppe, ein Chloratom oder ein Bromatom, bedeutet, wie zum Beispiel die Carbobenzoxygruppe, eine p-Nitro-carbobenzoxygruppe, eine p-Brom- und/oder eine p-Chlor-carbobenzoxygruppe sowie einePhenyloxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel

__ ° Wi O-C-

wobei

Wi ein Wasserstoffatom, eine Allylgruppe oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, zum Beispiel eine Phenyloxycarbonylgruppe, eine p-Tolyloxycarbonylgruppe, eine p-Äthylphenyloxycarbonyl-gruppe und eine p-Allylphenyloxycarbonylgrappe oder ähnliche bedeutet.

Der Ausdruck «Niederalkyl» wird hier in seiner üblichen Weise verwendet, d. h. man versteht darunter Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und isomere Formen dieser Reste.

Unter dem Ausdruck «Ri und R2 gemeinsam betrachtet» versteht man, dass die Reste Ri und R2 gemeinsam eine einzige Gruppierung darstellen und falls diese Reste zusammen eine einzige Gruppierung bilden, dann ist dies der oben beschriebene zweiwertige Rest, bei dem die freien Va5

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lenzen durch covalente Bindungen zu Kohlenstoffatomen in den Stellungen 6 bzw. 7 in den Verbindungen der Formell abgesättigt sind.

Unter dem Ausdruck «Hydroxyalkyl» versteht man Alkylgruppen, wie zum Beispiel die oben angegebenen Alkyl-gruppen, in denen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt ist. Typische Beispiele für derartige Hydroxy-alkylgruppen sind diejenigen Hydroxyalkylreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel die folgenden Reste: Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl und Hydroxyhexyl.

Unter dem Ausdruck «Acylrest einer niederen Carbonsäure» bzw. «Acylrest einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure» versteht man Acylreste der oben angeführten Carbonsäuren bzw. Kohlenwasserstoff-carbonsäuren, die 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome aufweisen.

Für den Fachmann ist klar ersichtlich, dass diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen A oder B in der Gruppierung R3 eine andere Bedeutung aufweisen als diejenige eines Wasserstoffatomes, sowohl in der D- als auch in der L-diastereoisomeren Form vorliegen können. Es sei darauf hingewiesen, dass von der Formel I beide, also sowohl das D- als auch das L-Diastereoisomere erfasst wird.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind u. a. als Zwischenprodukte bei der chemischen Synthese von bekannten Lincomy-cin-Analoga, die antibakterielle Wirkstoffe sind, geeignet. Die Erfindung umfasst neben den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I auch die Verwendung dieser Verbindungen. Die Herstellungsverfahren und die möglichen Verwendungszwecke werden in der Folge noch näher beschrieben.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach den folgenden Arbeitsweisen durchgeführt werden:

Verfahren A

Diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Z (falls es anwesend ist) spezifisch eine Schutzgruppe bedeutet, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist, oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und Rs spezifisch die oben angegebene Thiogruppierung ist, also Verbindungen der folgenden Formel II

H—C— S—CH2—f C-3n-C—X—CH2-O-D

Aci-N-C-H

Y-O

CTI)

O-Y

O-Y

worin

A, B, X, D, n, R4 und Y die weiter oben angegebene Bedeutung besitzen und Aci eine Carboxacylgruppe oder eine Acylgruppe der Formel

Rs.

ist, worin

Rs die oben angegebene Bedeutung besitzt und G eine Schutzgruppe, die durch Hydrierung entfernbar ist oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

können leicht hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid der Formel III mit einer Schwefelverbindung der Formel IV

CH2 S

X ^CHa (IV)

CH—(CH)n / \

B A

worin

A, B, X und n die früher angegebene Bedeutung besitzen, sowie mit einer wasserfreien Carbonsäure der Formel V, insbesondere einer wasserfreien, niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure umsetzt.

Die Reaktion, die bei dieser Umsetzung abläuft, ist schematisch anhand der folgenden Formeln erläutert:

CHa

Aci—N

C-]

Y-0

O-Y

O-Y

+ X^ ^CHa (IV)

CH—(CH),

B A 1

CHa

H-C- S-CH2-f C-K-C—X—CH2-O-D

Aci—N-C—H

Y-0

(II)

O-Y

O-Y

In dem obigen Formelschema haben Aci, R4, A, B, D, X, Y, n sowie die Wellenlinien die bereits früher angegebene Bedeutung.

Wie aus dem oben veranschaulichten Reaktionsschema zu ersehen ist, wird das als Ausgangsmaterial der Formel III verwendete Alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid, d. h. eine 6(R), 7(R)-Form in das entsprechende 7(S)-Derivat umgewandelt, d. h. in die L-threo-Konfiguration und zwar infolge einer Inversion der 7(R)-

5

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20

25

30

35

40

45

so

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Stellung in die 6(R), 7(R)-Form während des Ablaufes der Reaktion.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II sind u. a. nützliche Zwischenprodukte. Wenn man die Acylgruppen, also die Gruppen 5 Aci, D oder Y, falls Y eine Carboxyacylgruppe ist, durch Hydrazinolyse entfernt, beispielsweise durch eine Hydrazin-olyse nach demjenigen Arbeitsverfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 3 179 565 beschrieben ist, dann erhält man eine entsprechende Verbindung der Formel VI io

CHs

B

H-C- S -CHa-f C^-n-C-X-H H H

(VI)

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S-R.4

OH

30

worin 25

A, B, n, X und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die Verbindungen der Formel VI können einer N-Acy-lierung unterworfen werden, indem man als Acylierungsmit-tel das gemischte Anhydrid der trans-Propyl-hygrinsäure (transpropyl-hygric acid) und des Monoisobutyl-chlorkohlen-säureesters verwendet. Dieses gemischte Anhydrid wird erhalten, indem man trans-Propyl-hygrin-säure mit dem Chlor-ameisensäureisobutylester umsetzt. Die N-Acylierung erfolgt dabei nach demjenigen Verfahren, das in der US-Patentschrift Nr. 3 380 992 beschrieben ist, wobei man die entsprechende 7(S)-S-substituierten Lincomycine erhält. Diese zuletzt genannten Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Mittel, und es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die erwähnten iranischen Patentschriften Nr. 10 395 und 10 460 verwiesen.

Bei der Durchführung der Verfahrensvariante A des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Ausgangsprodukte III, IV und V zusammengebracht und miteinander vermischt, wobei man übliche Reaktionsapparaturen und Arbeitsweisen anwendet. Die Reaktion schreitet in befriedigender Weise in einem weiten Temperaturbereich fort, d. h. man kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 25° C bis etwa 180° C arbeiten. Vorzugsweise wird diese Variante des erfindungsgemässen Verfahrens in einem Temperaturbereich von etwa 60° C bis etwa 150° C und insbesondere in einem Temperaturbereich von etwa 80° C bis etwa 110° C durchgeführt.

Die Mengenverhältnisse, in denen die Ausgangsmaterialien III, IV und V eingesetzt werden, sind für den Ablauf der Reaktion nicht kritisch, aber es werden dadurch die Ausbeuten an dem Produkt der Formel II beeinflusst. Die Mengen, in denen diese Ausgangsverbindungen eingesetzt werden,

können stöchiometrisch sein, d. h. es werden dann etwa äquimolare Mengen eingesetzt. Optimale Ausbeuten werden jedoch erhalten, indem man das Säureausgangsmaterial der Formel V im Überschuss einsetzt, d. h. in einem Anteil von mindestens 2 molaren Äquivalenten und vorzugsweise in einer Menge im Bereich von etwa 2 bis etwa 8 molaren Äquivalenten. Die als Ausgangsmaterial eingesetzte Schwefelverbindung der Formel IV wird vorzugsweise in einem Überschuss zu den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt, d. h. in einem molaren Überschuss und vorzugsweise setzt man von der Verbindung einen Anteil von mindestens

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so

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2 molaren Äquivalenten und insbesondere einen Anteil im Bereich von etwa 2 molaren Äquivalenten bis etwa 60 molaren Äquivalenten ein.

Vorzugsweise wird die oben beschriebene Reaktion in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel versteht man im Zusammenhang mit der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens organische Lösungsmittel, die mindestens teilweise das als Ausgangsmaterial III eingesetzte Thiolincosaminid auflösen und die in den gewünschten Ablauf der Reaktion nicht eingreifen oder sonst in keiner negativen Weise den Ablauf der Reaktion beeinflussen. Typische Beispiele für inerte organische Lösungsmittel in diesem Sinn sind Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, n-Hexan und ähnliche organische Lösungsmittel. Ferner ist als organisches Lösungsmittel ein Überschuss der Schwefelverbindung der Formel IV bevorzugt, d. h. diese Schwefelverbindung wird dann in einem Anteil eingesetzt, der höher liegt als derjenige, der zur Durchführung der oben beschriebenen Reaktion geeignet ist. Eine derartige Ausführungsart ist dann möglich, wenn die Schwefelverbindung der Formel IV die oben erwähnten Eigenschaften bezüglich der Auflösung des Ausgangsmate-riales der Formel III bei sämtlichen Temperaturen erfüllt, die zur Durchführung des fraglichen Verfahrens herangezogen werden sollen.

Im allgemeinen ist die oben beschriebene Reaktion in einem Zeitraum von einer Viertelstunde bis etwa 24 Stunden vollständig abgelaufen, wobei die jeweilige Reaktionszeit von der Art der Gruppen Aci, A, B, D, X und Y in den Formeln II und III abhängt. Der vollständige Ablauf der Reaktion kann mit Hilfe üblicher analytischer Arbeitsverfahren überprüft werden, beispielsweise indem man eine Gaschromatographie (Dampfphasenchromatographie), eine Dünnschichtchromatographie oder ähnliche Arbeitsverfahren durchführt, aus denen zu ersehen ist, dass die als Ausgangsmaterial eingesetzte Verbindung der Formel III verschwindet und das gewünschte Reaktionsprodukt der Formel II in der Reaktionsmischung auftritt.

Sobald die Reaktion vollständig abgelaufen ist, können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II leicht aus der Reaktionsmischung durch übliche Arbeitsverfahren abgetrennt werden. Beispielsweise kann der Überschuss der Lösungsmittel und der Überschuss der Ausgangsmaterialien der Formeln IV und V durch Destillation entfernt werden, wobei dann als Rückstand die Verbindung der Formel II in roher Form zurückbleibt. In gereinigter Form kann dann die Verbindung der Formel II aus dem Rückstand des Rohproduktes nach bekannten Arbeitsverfahren isoliert werden, beispielsweise durch eine Gegenstromverteilung, durch chromatographische Verfahren, durch Lösungsmittelextraktion, der dann eine Kristallisation folgt.

Die als Säuren eingesetzten Ausgangsmaterialien der Formel V sind in ihrer wasserfreien Form gut bekannte Verbindungen. Im allgemeinen können diese Säuren dadurch charakterisiert werden, dass sie eine Säure-Dissoziationskonstante von mindestens etwa Ka = 1,7 X 10-5 aufweisen. Typische Beispiele für wasserfreie niedere Carbonsäuren der Formel V sind die trockenen niederen Alkancarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure und Octansäure sowie die aromatischen Carbonsäuren mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Benzoesäure und Toluolsäure. Bevorzugt als wasserfreie Kohlen-wasserstoff-carbonsäure ist dabei Eisessig.

Die Schwefelverbindungen der Formel IV sind im allgemeinen bekannte Verbindungen und ebenso ist ihre Herstellung bekannt. Diejenigen Verbindungen der Formel IV, in denen A und B jeweils für Wasserstoffatome stehen, sind

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10

die gut bekannten Verbindungen 1,3-Oxathiolan, 1,3-Di-thiolan, 1,3-Oxathian und 1,3-Dithian. Die hydroxysubsti-tuierten Dithiane sowie die hydroxyalkyl-substituierten Di-thiolane können leicht hergestellt werden, indem man das Arbeitsverfahren von E. J. Corey et al, beschrieben in Angewandte Chemie, International Edition (England), 4,1075, (1965) anwendet. Im allgemeinen wird bei diesem Arbeitsverfahren ein entsprechendes Hydroxyalkan-dithiol mit dem Dimethoxymethan in Anwesenheit von Borfluorid umgesetzt. Wenn man beispielsweise das l,3-Dimercapto-2-propanoI als Ausgangsmaterial der Gruppe Hydroxyalkandithiol verwendet, dann erhält man als Endprodukt das 5-Hydroxy-1,3-dithian.

Wenn man ein Hydroxyalkan-dithiol der Formel VII H

HÜC-C—fCHa^-OH

II p

HS SH (VII)

verwendet, in der

P eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 6 ist,

dann erhält man ein 5-Hydroxyalkyl-l,3-dithian, das der Formel IV entspricht. Typische Beispiele für derartige 4-HydroxyalkyI-l,3-dithioIane sind die folgenden Verbindungen: 4-Hydroxymethyl-l,3-dithiolan, 4-(2-Hydroxyäthyl)-1,3-dithiolan, 4-(l-Methyl-l-hydroxyäthyl)-l,3-dithiolan, 4-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-l,3-dithiolan, 4-(5-Hydroxy-pentyl)-l,3-dithiolan und 4-(6-Hydroxyhexyl)-l,3-dithiolan, die aus den entsprechenden Hydroxyalkan-dithiolen der Formel VII hergestellt werden.

Typische Beispiele für verwendbare Hydroxyalkan-dithio-le der Formel VII sind die folgenden Verbindungen: 1,2-Dimercapto-3-propanol, l,2-Dimercapto-4-butanol, 1,2-Di-mercapto-3-methyl-4-butanol, l,2-Dimercapto-5-pentanol, l,2-Dimercapto-3,3-dimethyl-4-butanol, l,2-Dimercapto-6-hexanol, l,2-Dimercapto-7-heptanol und l,2-Dimercapto-8-octanol.

Die hydroxy-substituierten 1,3-Oxathiane und die hydroxyalkyl-substituierten 1,3-Oxathiolane, die unter die oben angeführte Formel IV fallen, werden am angenehmsten so hergestellt, indem man ein entsprechendes thiolsubstituiertes Alkandiol mit Formaldehyd (Paraformaldehyd) in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise in Anwesenheit von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluol-sulfonsäure kondensiert, wobei man hierzu das Arbeitsverfahren von R. M. Roberts et al., beschrieben in J. Org. Chem. 23, 983 (1958). Bei dieser Umsetzung des l-Mercapto-2,3-propandioles der Formel

CHa—CH—CHs— S H

I I OH OH

mit dem Formaldehyd ergibt sich also als Endprodukt eine Mischung von 1,3-Oxathianen.

Wenn man thiol-substituierte Alkandiolverbindungen der Formel VIII

H

HaC-C-CHsrfCHa^-OH I I «

SH OH (VIII)

verwendet, in denen

Q eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 7 ist,

dann erhält man als Produkt die entsprechenden 5-Hydroxy-alkyl-l,3-oxathiolane, wie zum Beispiel die folgenden Verbindungen: 5-(2-Hydroxyäthyl)-l,3-oxathiolan, 5-(3-Hydroxy-propyl)-l,3-oxathiolan, 5-(l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl)-l,3-oxathiolan, 5-(5-Hydroxypentyl)-l,3-oxathiolan, 5-(6-Hydroxyhexyl)-l,3-oxathiolan und ähnliche Verbindungen. Die Verbindungen der Formel VIII sind gut bekannt, wie dies beispielsweise bei den Verbindungen l-Mercapto-2,4-

butandiol, l-Mercapto-2,5-propandiol, l-Mercapto-3,3-di-methyl-2,4-butandiol, l-Mercapto-2,7-heptandiol, 1-Mercap-to-2,8-octandiol und ähnlichen Verbindungen zu sehen ist.

Vorteilhafterweise ist das schwefelenthaltende Ausgangsmaterial der Formel IV, das zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I nach dem erfindungsgemässen Verfahren herangezogen wird, eine Mischung aus im wesentlichen gleichen Anteilen von 5-Hydroxy-l,3-oxathian und 5-Hydroxymethyl-l,3-oxathiolan. Diese Mischung kann man herstellen, indem man ein l-Mercapto-2,3-propandiol mit Formaldehyd nach demjenigen Verfahren kondensiert, das von R. M. Roberts et al., in der oben erwähnten Literaturstelle beschrieben wird.

Die Verwendung einer Mischung aus 5-Hydroxy-l,3-oxathian und 5-Hydroxymethyl-l,3-oxathiolan als Ausgangsmaterial der Formel IV bei der Durchführung der Variante A des erfindungsgemässen Verfahrens stellte eine bevorzugte Ausführungsart dar, die zu einer hohen Ausbeute an einer Mischung der entsprechenden erfindungsgemäss herzustellenden Verbindungen der Formel II führt. Die hohe Ausbeute an Produktmischung der Formel II, die so erhalten wird, enthält speziell eine Mischung der entsprechenden Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-desoxy-7(S)-(3-acet-oxymethoxy-2-hydroxypropylthio)-a-thiolincosaminide und Alkyl-N-acyl-2,3,4-0-acyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy-3-hydroxy-propylthio)-a-thiolincosaminide. Die einzelnen Komponenten der oben erwähnten Mischung der Produkte der Formel II können in gemischter Form der Hydrazin-olyse unterworfen werden, wobei man zur Durchführung dieser Hydrazinolyse beispielsweise diejenigen Arbeitsverfahren anwenden kann, die in der US-Patentschrift Nummer 3 671647 beschrieben sind, wobei man eine quantitative Ausbeute an dem entsprechenden Alkyl-7(S)-(2,3-dihydroxy-propylthio)-7-desoxy-a-thiolincosaminid erhält. Diese zuletzt genannte Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung des entsprechenden Lincomycin-hydro-chlorides, das ein wertvolles antibakteriell wirksames Mittel ist (siehe die bereits oben zitierte iranische Patentschrift Nr. 10 395).

Diejenigen als Ausgangsmaterialien der Formel III verwendeten Aziridinoverbindungen, in denen die Gruppe Aci spezifisch eine Carboxyacylgruppe ist, sind bekannte Verbindungen und es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die US-Patentschriften Nr. 3 671 647 und 3 702 322 und die iranischen Patentschriften Nr. 10 395 und 10 460 verwiesen.

Diejenigen als Ausgangsmaterial eingesetzten Aziridinoverbindungen der Formel III, in denen die Gruppe Aci speziell der Acylrest einer 4-alkyl-substituierten L-2-Pyrro-lidincarbonsäure ist, d. h. diejenigen Verbindungen, die die folgende Formel IX

CHa

/ Ç-N'

C-]

Y-O

O-Y

O-Y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

617 440

aufweisen, in denen der Rest

G die weiter oben angegebene Bedeutung besitzt und in denen die Reste Rs, R4, Y und die gewellten Linien die ebenfalls weiter oben angeführten Bedeutungen aufweisen,

sind neue Verbindungen, die unter den Bereich der oben angegebenen Formel I fallen. Wie gezeigt wird, können die neuen Verbindungen der Formel IX dazu verwendet werden, um die entsprechenden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II zu erzeugen, in denen Ra die beschriebene Thiogruppe ist.

Verfahrensvariante B

Die neuen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel IX werden hergestellt, indem man ein entsprechendes Alkyl-6,7-aziridino-6-des-amino-7-desoxy-a-thiolincosaminid der Formel X einer N-Acylierung unter Verwendung eines entsprechenden gemischten Säureanhydrides der Formel XI unterwirft. Die dabei ablaufende Reaktion sei anhand des folgenden Formelschemas erläutert:

=0

=0

Q-fCH2-H-CHs

S-R4

O-Y

(IX)

In dem oben angegebenen Formelschema besitzen die Reste

R4, Rs, Y und G sowie auch die gewellten Linien diejenigen Bedeutungen, die bereits weiter oben angeführt wurden und b ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3.

Das in diesem Schema angeführte Verfahren wird durchgeführt, indem man die Ausgangsmaterialien X und XI in im wesentlichen äquimolaren Anteilen vermischt, wobei man übliche Apparaturen und übliche Mischverfahren anwendet.

Kritisch bei der Durchführung dieser Reaktion ist die Aufrechterhaltung der Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von etwa — 10° C bis etwa 5° C und zwar während des gesamten Abiaufens der Reaktion- Die benötigte Tem-5 peratur wird aufrechterhalten, indem man übliche Arbeitsverfahren zur Kühlung der Reaktionsmischungen anwendet.

Vorteilhafterweise wird die Verfahrensvariante B in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie dies bereits weiter oben definiert wurde, durchgeführt. Bevor-10 zugte Lösungsmittel zur Durchführung dieser Verfahrensvariante sind Essigsäurenitril, Nitromethan, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, wobei das am meisten bevorzugte Lösungsmittel Essigsäurenitril (Acetonitril) ist. Vorteilhafterweise wird das als Ausgangsmaterial der Formel X verwendete Thiolincosaminid in einem inerten Lösungsmittel gelöst, ehe es mit dem gemischten. Säureanhydrid, also dem Ausgangsmaterial der Formel XI, vermischt wird. Bei dieser bevorzugten Ausführungsart der Verfahrensvariante B ist das inerte Lösungsmittel, das zur Auflösung des Thiolincosamini-des der Formel X verwendet wird, vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol, der ein Molekulargewicht von mindestens etwa 60 aufweist. Typische Beispiele für derartige aliphatische Alkohole sind der Isopropylalkohol, der n-Butyl-alkohol, der Isobutylalkohol, der tert.-Butylalkohol, der n-Hexylalkohol, Cyclohexanol und ähnliche aliphatische Alkohole.

Ferner ist es vorteilhaft, die oben beschriebene Umsetzung in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchzuführen, beispielsweise in Anwesenheit eines tertiären Amines; Typische Beispiele für derartige tertiäre Amine, die als Säureakzeptoren dienen, sind Triäthylamin, Tripropylamin, Tri-butylamin, Tripentylamin, Trihexylamin und ähnliche Verbindungen.

Das Fortschreiten der oben angeführten Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann durch übliche analytische Arbeitsverfahren verfolgt werden, beispielsweise durch Anwendung einer Dünnschichtchromatographie, die dann zeigt, dass die gewünschten Verbindungen des Produktes der Formel IX in dem Chromatogramm erscheinen. Im allgemeinen ist die Umsetzung in einem Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden vollständig abgelaufen. Sobald die Reaktion beendet ist, können die erwünschten Verbindungen der Formel IX leicht aus der Reaktionsmischung durch übliche Arbeitsverfahren abgetrennt werden, beispielsweise durch Abdampfung des Lösungsmittels, durch Lösungsmittelextraktion, durch Chromatographie, durch Gegenstromverteilung und ähnliche Arbeitsverfahren.

Die als Ausgangsmaterialien bei der Verfahrensvariante B eingesetzten Thiolincosaminde der Formel X sind bekannte 50 Verbindungen, und es ist auch ihre Herstellungsweise bekannt. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die US-Patentschriften Nr. 3 671 647 und 3 702 322 verwiesen.

Die gemischten Säureanhydride der Formel XI, die zur Durchführung dieser Verfahrensvariante herangezogen 55 werden, sind zum grössten Teil ebenfalls bekannt, und sie können hergestellt werden, indem man eine entsprechende L-2-Pyrrolidin-carbonsäure oder ein Hydrochloridsalz dieser Säure der allgemeinen Formel XII

60

65

15

20

25

30

35

40

45

(XII)

617440

12

worin

G und Rs die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem entsprechenden Chlorameisensäure-alkylester umsetzt, beispielsweise mit Chlorameisensäure-äthylester, Chlor-ameisensäure-isopropylester, Chlorameisensäure-isobutylester 5 und ähnlichen Verbindungen. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XI ist bekannt und detaillierte Angaben über dieses Herstellungsverfahren sind beispielsweise im Beispiel 2, Teil F-2 der US-Patentschrift 3 544 551 zu finden. Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 10 L-2-Pyrrolidin-carbonsäuren der Formel XII sind im allgemeinen bekannte Verbindungen. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die US-Patentschriften Nr. 3 475 407 und 3 544 551 und 3 574 186 sowie auf die US-Patentschrift Nr. 3 753 859 verwiesen. »

Verfahrensvariante C

Spezielle nach dem erfindungsgemässen Verfahren herzustellende Verbindungen der Formel I, in denen Rs die bereits weiter oben beschriebene Thiogruppierung darstellt und Z ein Wasserstoffatom bedeutet, also Verbindungen der folgenden Formel XIII

in denen

A, B, n, X, D, Y, R4 und R5 sowie auch die gewellte Linie, mit der der Rest Rs gebunden ist, die bereits weiter oben 45 angegebenen Bedeutungen besitzen,

können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel II, worin Z spezifisch eine Schutzgruppe darstellt, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist, einer hydrierenden Spaltung unterwirft. Diese Hydro- so genolyse kann nach bekannten Arbeitsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise denjenigen, die in der US-Patent-schrift Nr. 3 380 992 beschrieben sind. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XIII sind u. a. als Zwischenprodukte zur Herstellung 55 weiterer Verbindungen geeignet. Durch bekannte Arbeitsverfahren, beispielsweise nach denjenigen, die in der US-Patentschrift Nr. 3 366 624 beschrieben sind, kann das Stickstoffatom in der Prolin-Gruppierung der Verbindungen der Formel XIII alkyliert werden, indem man eine Um- 60 Setzung mit einem Alkylhalogenid durchführt. Andererseits ist es möglich, die Verbindungen der Formel XIII mit einem Aldehyd oder Keton umzusetzen, und das so erhaltene Additionsprodukt dann zu hydrieren. Auf diese Weise ermöglichen die Verbindungen der Formel X, die nach dem erfindungs- gs gemässen Verfahren hergestellt werden, ein Verfahren zur Herstellung von neuen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, die die in der Folge angeführte spezielle Formel XIV

aufweisen, wobei in dieser Formel XIV Re eine niedere Alkylgruppe ist, die Reste A, B, n, X, D, Y, R4, R5 sowie auch die gewellte Linie, mit der der Rest Rs gebunden ist, die weiter oben angegebene Bedeutung besitzen.

Diejenigen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XIV, in denen Y spezifisch eine Carboxacylgruppe darstellt, können leicht durch übliche Arbeitsverfahren hydrolysiert werden, beispielsweise indem man eine basische Hydrolyse anwendet, wobei man dabei die entsprechenden 7-Desoxy-7-hydroxyalkylthiolin-comycine erhält, die in der US-Patentschrift Nr. 3 767 646 beschrieben sind, und die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.

Diejenigen Verbindungen der Formel XIV, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, in denen Y spezifisch ein Wasserstoffatom ist, sind bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herzustellende Verbindungen der Formel I. Diese Verbindungen sind deshalb bevorzugt, weil sie ähnliche antibakterielle Eigenschaften besitzen, wie zum Beispiel diejenigen 7-Desoxy-7-(S)-alkylthio-lincomycine, die in den iranischen Patentschriften 10 395 und 10 460 beschrieben sind und diese Verbindungen sind daher zu den gleichen Zwecken einsetzbar, wie die entsprechenden 7-Desoxy-7(S)-substituierten Lincomycine und sie sind auch in der gleichen Weise verwendbar, wie die erwähnten Verbindungen.

Verfahrensvariante D Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel I fallen, und die die spezielle Formel XV

A, B, X, R4, Rs, Y, D, n und die gewellte Linie die vorhin

13

617 440

angegebene Bedeutung aufweisen, sowie G eine Niederalkylgruppe oder eine Schutzgruppe darstellt, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist, wird nach der folgenden 3stufigen Reaktionsweise durchgeführt und zwar indem man

1. ein geeignetes Aziridin der oben angegebenen Formel X und ein gemischtes Säureanhydrid der folgenden Formel XI

G

C=0

c=o

0-fCH2-H-CH3

worin

G und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen und b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 ist,

bei einer Temperatur im Bereich von etwa —10° C bis etwa 5° C umsetzt, und

2. die so erhaltene Reaktionsmischung auf eine Temperatur im Bereich von etwa 25° C bis etwa 180° C erwärmt und

3. zu der erwärmten Reaktionsmischung eine geeignete Schwefelverbindung der Formel IV

CHa S

^CHa (IV)

CH—(CH)n B A

zusetzt.

Nähere Einzelheiten über die Ausführungsart der Stufe 1 der Verfahrensvariante D sind weiter oben für die Verfahrensvariante B angeführt.

Die Stufe 2 der Verfahrensvariante D wird dann durchgeführt, sobald die Reaktion der Stufe 1 beendet ist, wobei redoch das Zwischenprodukt der Formel IX aus der Reaktionsmischung nicht abgetrennt wird. Vorzugsweise erfolgt die Erwärmung der Reaktionsmischung in der Stufe 2 auf eine Temperatur im Bereich von etwa 60° C bis etwa 150° Celsius und insbesondere erfolgt die Erwärmung auf eine Temperatur, die bei etwa 80° C bis etwa 110° C liegt.

Nähere Einzelheiten über die Ausführungsart der Stufe 2 der Verfahrensvariante D sind im Zusammenhang mit der Verfahrensvariante A angeführt, die sich von der Verfahrensvariante D nur bezüglich der speziellen als Ausgangsmaterial eingesetzten Aziridinoverbindung unterscheidet.

Die bevorzugten Lösungsmittel, die bei der Anwendung der Verfahrens variante A eingesetzt werden, unterscheiden sich von denjenigen bevorzugten Lösungsmitteln, die bei der Verfahrensvariante B verwendet werden. Wie vorherzusehen ist, können dann die Lösungsmittel, die in den verschiedenen Stufen der Verfahrensvariante D eingesetzt werden, mit Vorteil voneinander verschieden sein. Bei einer derartigen Ausführungsart kann ein Lösungsmittel leicht abgedampft werden und dann, falls dies gewünscht ist, durch Arbeitsverfahren, die für den Fachmann bekannt sind, ersetzt werden und zwar zwischen den einzelnen Stufen der Verfahrensvariante D.

Verfahrensvariante E

Diese Verfahrens variante betrifft ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel I, die die spezielle folgende Formel XIII

CHs

H-C-S-CHrfC^-u-C-X-CHa-O-D

C-N C-H

Y-0

O-Y

S-Ri

(XIII)

O-Y

aufweisen, wobei diese Verfahrensvariante E ausgeführt, indem man die bereits beschriebene Verfahrensvariante D modifiziert, wobei diese Modifizierung darin besteht, dass man ein gemischtes Säureanhydrid der Formel XI verwendet, in welchem die Gruppierung G spezifisch eine solche Gruppe ist, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist.

Die Modifizierung der Verfahrens variante E im Vergleich zur Verfahrensvariante D erfolgt auch in der Stufe 2 des Verfahrens, in der die Reaktionsmischung der Stufe 1 auf eine Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 50° C erwärmt wird, und wobei in der Verfahrensvariante E ferner vor der Stufe 3 eine Zwischenstufe 2a durchgeführt wird. Diese Zwischenstufe 2a der Verfahrens variante E besteht darin, dass man die erwärmte Reaktionsmischung, die aus der Stufe 2 erhalten wird, einer katalytischen Hydrierung unterwirft. Das Arbeitsverfahren der katalytischen Hydrierung wird nach üblichen und bekannten Methoden durchgeführt.

Im allgemeinen umfassen derartige Arbeitsverfahren die Zugabe einer katalytischen Menge eines Hydrierungskatalysators zu der Reaktionsmischung und das Rühren der Reaktionsmischung unter Anwendung einer Wasserstoff-Gasatmosphäre, wobei ein Druck von etwa 1 bis etwa 50 Atmosphären eingehalten wird. Dieses Arbeitsverfahren ist an sich bekannt und es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf das US-Patent 3 380 992, Beispiel 2, Teil (C) verwiesen, wobei nähere Einzelheiten über ein derartiges Hydrierverfahren angeführt sind. Sobald der Hydriervorgang vollständig abgelaufen ist, was im allgemeinen nach etwa 3 bis 24 Stunden der Fall ist, wie dies daraus zu ersehen ist,

dass die Wasserstoff auf nähme aufhört, wird die Stufe 3 der Verfahrensvariante D begonnen. Vorzugsweise wird hierzu die hydrierte Mischung zuerst filtriert, um Rückstände des Katalysators zu entfernen, ehe die Stufe 3 des Verfahrens begonnen wird.

Die oben beschriebenen Verfahren D und E sind insbesondere deshalb vorteilhaft, weil sie ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formeln XIII und XV ausgehend von der Aziridino-Grund-verbindung X darstellen, ohne dass die entsprechenden Zwischenprodukte, die die Formel IX aufweisen, isoliert werden müssen. Dies ist aus verschiedenen Gründen ein wesentlicher Vorteil, beispielsweise deshalb, weil bestimmte Zwischenprodukte, die sich bilden, und zwar insbesondere die Alkyl-N-(l-alkyl-4-propyl-L-prolyl)-6,7-aziridino-6-desamino-7-des-oxy-a-thiolincosaminde und die Alkyl-N-(L-2-pyrrolidin-carboxacyl)-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincos-aminde schwer als reine Materialien in hohen Ausbeuten abzutrennen sind. Die kontinuierlichen Arbeitsweisen der Verfahren D und E stellen daher für diese Fälle die vom

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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wirtschaftlichen Standpunkt her am besten geeigneten praktisch durchzuführenden Verfahren dar.

Anhand der folgenden Präparationen und Beispiele wird die Herstellung von Ausgangsmateriaüen und das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert, wobei speziell bevorzugte Durchführungsarten beschrieben sind.

Präparation I

Herstellung von 5-Hydroxy-l,3-oxathian und 5-Hydroxymethyl-l,3-oxathiolan

Eine Mischung aus 200 g (1 molares Äquivalent) von 2,3-Dihydroxypropan-thiol(a-Thioglycerin), 55,6 g (1 molares Äquivalent) Paraformaldehyd und 1,0 g p-Toluolsulfon-säure und ferner 750 ml Benzol wird in einem Ölbad auf 100° C erhitzt, wobei man einen Wasserabscheider nach Dean-Stark verwendet, und die Erhitzung während 12 Stunden unter kontinuierlichem Rühren durchführt. Am Ende dieses Zeitraumes wird das Benzol aus der Reaktionsmischung durch Destillation bei atmosphärischem Druck und anschliessend unter Anwendung eines Druckes von 7 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird dann unter Hochvakuum der Destillation unterworfen, und man erhält eine farblose Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,5 mm Hg einen Siedepunkt von 66 bis 67° C aufweist, wobei diese Flüssigkeit eine Mischung aus etwa gleichen Teilen von 5-Hydroxy-1,3-oxathian und 5-Hydroxy-methyl-l,3-oxathiolan ist. Die Struktur der Komponenten dieser Mischung wird durch die Gaschromatographie (Dampfphasenchromatographie) und die Analyse des Massenspektrums bestätigt. Durch Tüpfel-Analyse nach Feigl, wie sie in dem Buch «Spot Tests in Organic Analysis», 7. englische Ausgabe 1966, Elsevier Pubi. Co., N. Y., N. Y., Seiten 219 bis 220 beschrieben ist, konnte bewiesen werden, dass die Mischung der Produkte frei an der als Ausgangsmaterial eingesetzten Thioverbindung ist. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte, ausgedrückt in Gew.-°/o:

berechnet für: GiHsOaS: C 39,98; H 6,71; S 26,69

gefunden: C 39,64; H 6,83; S 27,07

Beispiel 1

Herstellung von Methyl-N-[l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl],-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid

Zu einer Lösung von 2,91 g (1 molaren Äquivalent) von l-Carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolin in 100 ml wasserfreiem Essigsäurenitril gab man 1,11 g (1,53 ml, entsprechend 1,1 molaren Äquivalenten) Triäthylamin unter Rühren zu. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Carbo-benzoxy-trans-4-propyl-L-prolin wurde durch N-Carboxylie-rung von trans-4-Propyl-L-prolin hergestellt, wobei das letztgenannte Produkt nach demjenigen Verfahren erzeugt wurde, das in der US-Patentschrift Nr. 3 753 859 hergestellt wurde. Die gerührte Lösung in Essigsäurenitril wurde unter Verwendung eines Eis-Methanolbades auf — 5° C abgekühlt. Zu der so erhaltenen Mischung werden 1,36 g (1,30 ml entsprechend einem molaren Äquivalent) an Chlorameisen-säure-isopropylester zugesetzt und man rührt die Mischung 20 Minuten lang, während man die Temperatur auf etwa — 5 °C belässt. Es bildet sich dabei ein Niederschlag aus Triäthylammoniumchlorid.

Eine Suspension von 2,35 g (1 molaren Äquivalent) von Methyl-6(R),6(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincos-aminid in 50 ml Isopropylalkohol wird zu der oben beschriebenen Mischung zugesetzt, und man rührt die Mischung weiter, ohne dass man das Kühlmittel erneuert. Während etwa

14

10 Minuten löst sich das Aziridin auf. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei einer Temperatur von 40° C unter Anlegung eines Druk-kes von 7 mm Hg entfernt und der so erhaltene Rückstand 5 wird in Methanol gelöst und die Lösung durch Zugabe von 6 n Natronlauge basisch gemacht, und zwar bis zur Erreichung eines pH-Wertes von etwa 10. Nach ungefähr 1 Stunde wird das Lösungsmittel, wie oben beschrieben, entfernt und der Rückstand wird unter Verwendung von Methylenchlorid io und Wasser wischen einer organischen Phase und einer wässrigen Phase aufgeteilt. Der so erhaltene Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt, wobei

15 man 5,08 g, entsprechend 100 % der Theorie eines amorphen Feststoffes erhält, der aus Methyl-N-[l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl]-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid besteht. Die Struktur dieses Produktes wird durch das IR-Spektrum besätigt, das bei 1700 cm-1 die

20 Absorption eines Acylaziridines zeigt.

Beispiel 2

Herstellung von Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethylthio)-äthylthio-a-25 thiolincosaminid

In ein geeignetes Reaktionsgefäss werden 5,0 g (1 mola-res Äquivalent) von Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-acetyl-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid, das nach demjenigen Verfahren hergestellt wurde, das in der US-30 Patentschrift Nr. 3 671 647 in Beispiel 19, Teil 19-A beschrieben ist, sowie 50 g 1,3-Dithiolan und 5,25 g (5,0 ml entsprechend 7 molaren Äquivalenten) an Eisessig gegeben. Die so erhaltene Mischung wird etwa 20 Stunden lang in einem Ölbad erhitzt, das bei einer Temperatur von etwa 100° C be-35 lassen wird. Am Ende dieser Erhitzungsphase wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 100° C unter Anwendung eines Druckes von 7 mm Hg destilliert. Der verbleibende Rückstand wird zwischen einer organischen Phase aus Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische 40 Phase wird dabei abgetrennt, und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Material wird einer Gegenstromverteilung unterworfen, wobei man 45 hierzu ein System aus Äthanol plus Wasser plus Eissigsäure-äthylester plus Cyclohexan in den Vol.-Verhältnissen 1:1:1:3 verwendet. Man erhält bei dieser Gegenstromverteilung das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-6(S)-(2-acetoxymethylthio)-äthylthio-a-thilincosaminid, bei einem K-50 Wert von 0,98. Das Produkt wird aus Essigsäureäthylester plus «Skellysolve B1» umkristallisiert, wobei man 5,83 g (83 % der theoretischen Menge) des erwünschten Produktes in Form von farblosen Nadeln erhält, die einen Schmelzpunkt von 164 bis 165° C und eine optische Drehung in

55 Chloroform von [«] ^ = + 167° (C, 0,97 in CHC13) aufweist.

Das zum Umkristallisieren eingesetzte Lösungsmittel «Skellysolve B1» besteht hauptsächlich aus n-Hexan und es besitzt einen Siedepunkt von 60 bis 68° C und wird von der 60 Skellysolve Oil Co., Inc. vertrieben.

Die Elementaranalyse des erhaltenen Produktes lieferte die folgenden Werte, ausgedrückt in Gew.-%:

berechnet für C22H85NOMS3: 65 C 46,38; H 6,19; N2,46; S 16,89;

gefunden: C 46,07; H 6,18; N2,29; S 16,85.

Das Molekulargewicht des Produktes, bestimmt nach

15

617 440

dem Massenspektrum betrug 569 (M+). In ähnlicher Weise konnten unter Anwendung des obigen Arbeitsverfahrens, wobei jedoch das dort eingesetzte 1,3-Dithiolan durch gleiche molare Anteile der folgenden Verbindungen der Formel IV 1,3-Oxathian, 5-Hydroxy-l,3-dithian, 4-Hydroxymethyl-l,3- s dithiolan und 4-(6-Hydroxyhexyl)-l,3-ditholan ersetzt wurden, die in der Folge angeführten Verbindungen hergestellt werden:

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-6(S)-(3-acetoxy-

methoxy)propylthio-a-thiolincosaminid, Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(3-acetoxy-

methylthio-2-hydroxypropylthio)-a-thiolincosaminid,

eine Mischung aus

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desqxy-7(S)-(2-acetoxy-methylthio-3-hydroxypropylthio)-a-thiolincosaminid und Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(3-acetoxy-

methylthio-l-hydroxypropyl-2-thio)-a-thiolincosaminid sowie eine Mischung aus

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxy-

methylthio-8-hydroxyoctylthio)-a-thiolincosaminid und 20 Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(l-acetoxy-methylthio-8-hydroxy-octyl-2-thio)-a-thiolincosaminid. Die oben angeführten Mischungen von Isomeren können leicht in ihre einzelnen Isomerkomponenten aufgetrennt werden, falls eine derartige Auftrennung erwünscht wird, 25 wobei man zu diesem Zweck übliche Arbeitsverfahren anwendet, wie zum Beispiel chromatographische Arbeitsverfahren.

Beispiel 3

30

Herstellung von Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(3-acetoxymethylthio)-propylthio-a-thiolincosaminid

In ein geeignetes Reaktionsgefäss wurden 5,0 g (1 molares Äquivalent) von Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-acetyl-35 aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (siehe oben) und 50 g 1,3-Dithian eingebracht; die Mischung wurde so lange erhitzt, bis sie geschmolzen war. Zu der geschmolzenen Mischung gab man 5,25 g (5,0 ml, entsprechend 7 molaren Äquivalenten) an Eisessig und rührte die Mischung 40 dann während sie in einem Ölbad bei einer Temperatur von 100° C während etwa 20 Stunden belassen wurde. Am Ende dieses Zeitraumes liess man die Reaktionsmischung abkühlen und gab 75 ml Methanol zu und entfernte dann das kristalline 1,3-Dithian, das sich abschied (24,5 g) durch 45

Filtrieren. Das so erhaltene Filtrat wird unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei einer Temperatur von 40° C und einem Druck von 7 mm Hg zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wird dann auf Silikagel unter Verwendung von 3 kg und einer Säule der Dimensio- 50 nen 10,5 cm X 72 cm chromatographiert, wobei man eine Mischung aus Essigsäureäthylester und Skellysolve-B (siehe oben) im Vol.-Verhältnis 1:1 als Laüfmittel verwendete, um die Reste des unumgesetzten 1,3-Dithianes zu entfernen. Das gesamte Eluat betrug 9,5 Liter. Anschliessend wurde 55 das Elutionsmittel gewechselt, wobei jetzt reiner Essigsäureäthylester verwendet wurde, um die Säule auszuwaschen. Ein Anteil des endgültigen Eluates zeigt anhand der Dünnschicht-chromagographie, dass dieses Material aus einer Hauptkomponente besteht, wobei Spuren an Verunreinigungen mit 6„ kleineren Rf-Werten darin vorkommen.

Bei der Gegenstromverteilung des zuletzt erwähnten Eluates unter Verwendung einer Mischung von Äthanol plus Wasser plus Essigsäureäthylester plus Cyclohexan im Vol.-Verhältnis 1:1:1:3 erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri- 65 0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(3-acetoxy-methylthio)propylthio-a-thiolincosaminid bei einem K-Wert von 1,29. Beim Umkristallisieren des Produktes aus Essigsäureäthylester +

Skellysolve-B im Vol.-Verhältnis 1:1 erhält man 4,97 g, entsprechend 69 % der theoretischen Ausbeute, des erwünschten Produktes in Form von farblosen Prismen, die einen Schmelzpunkt von 131,5 bis 132° C aufweisen.

Die optische Drehung des Produktes, aufgenommen in

Chloroform beträgt [«] ^ = + 164° (C. 0,94, CHCI3).

Bei der Elementaranalyse ergaben sich die folgenden Werte, ausgedrückt in Prozent:

berechnet für: C23H37NO10S3:

C 47,32; H 6,39; N2,40; S 16,48;

gefunden: C 47,49; H 6,40; N2,04; S 16,20.

Das Molekulargewicht, bestimmt nach dem Massenspektrum (M+) betrug 583.

Beispiel 4

Herstellung von Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) -äthyl-thio-a-lincosaminid

Ein geeignetes Reaktionsgefäss wird mit 5,0 g (1 molaren Äquivalent) an Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-acetyl-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (siehe oben) sowie 50 g an 1,3-Oxathiolan und 5,25 g (5,0 ml entsprechend 7 molaren Äquivalenten) an Eisessig beschickt. Die so erhaltene Mischung wird 20 Stunden lang in einem Ölbad erhitzt, das bei einer Temperatur von etwa 100° C belassen wird. Am Ende dieses Zeitraumes wjrd die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 100° C unter Anwendung eines Druckes von 7 mm Hg destilliert. Der verbleibende feste Rückstand wird zwischen einer organischen Phase aus Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, und zuerst mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Wenn man das Lösungsmittel aus dieser getrockneten Lösung entfernt, erhält man einen Rückstand und dieser wird einer Gegenstromverteilung unter Verwendung eines Systems aus Äthanol plus Wasser plus Essigsäureäthylester plus Cyclohexan im Vol.-Verhältnis 1:1:1:2 unterworfen, wobei man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)äthylthio-a-thiolincosaminid bei einem K-Wert von 0,70 erhält. Man kristallisiert aus einer Mischung von gleichen Vol.-Teilen von Essigsäureäthylester plus Skellysolve-B um und erhält dabei 5,7 g (entsprechend 83 °/o der theoretischen Ausbeute) des erwünschten Produktes in Form von farblosen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 148 bis 149° C aufweisen.

Die optische Drehung des Produktes, bestimmt in Chloroform beträgt [a] q5 = + 158° (C, 1,01; CHCls).

Bei der Elementaranalyse ergaben sich die folgenden Werte:

berechnet für C22H3ÜNO11S2:

C 47,72; H 6,37; N2,53; S 11,58;

gefunden: C 47,91; H 6,50; N2,40; S 11,37.

Das Molekulargewicht, bestimmt nach dem Massenspektrum (M+) betrug 553.

Beispiel 5

Herstellung einer Mischung aus Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(3-acetoxy-methoxy-2-

hydroxypropyI)thio-a-thioIincosaminid und Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7 (S)-(2-acetoxy-methoxy-3-hydroxypropyl)thio-a-thio-lincosaminid

Zu 50 g der Mischung aus 5-Hydroxy-l,3-oxathian und

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15

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16

5-Hydroxymethyl-l,3-oxathiolan, die nach der vorhin angeführten Präparation I hergestellt wurde, gab man unter Rühren 10,0 gMethyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-acetylaziridino-

6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (siehe oben) sowie 5,25 g (5,0 ml entsprechend 3,5 molaren Äquivalenten) an s Eisessig. Die so erhaltene Lösung wird etwa 20 Stunden lang in einem Ölbad erhitzt, das bei einer Temperatur von etwa 100° C belassen wird. Das flüchtige Material wird dann entfernt, indem man bei einer Temperatur von 100° C unter Anwendung eines Druckes von weniger als 1 mm Hg destilliert, io Der so verbleibende feste Rückstand wird dann zwischen einer organischen Schicht aus Methylenchlorid und Wasser verteilt, und man wäscht den so erhaltenen Methylenchloridextrakt und trocknet ihn über wasserfreiem Natriumsulfat.

Dann wird das Lösungsmittel aus dem getrockneten Extrakt 15 entfernt, wobei man einen Feststoff erhält, der einer Gegenstromverteilung unter Verwendung eines Systems aus Äthanol plus Wasser plus Essigsäureäthylester plus Cyclohexan im Vol.-Verhältnis 1:1:1:0,5 unterworfen wird. Man erhält dabei 3,75 g (entsprechend 52 %> der theoretischen Ausbeute) 20 an einer Mischung aus Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-

7-desoxy-7(S)-(3-acetoxymethoxy)-2-hydroxypropylthio-a-thiolincosaminid und Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy-3-hydroxypropyl)-thio-ß-thiolincosaminid bei einem K-Wert von 1,14. Diese Mate- ^ rialien sind in Form eines gut definierten Peaks anwesend,

aus der Dünnschichtchromatographie sieht man jedoch, dass dieser Peak aus zwei Materialien besteht, die in etwa gleichen Anteilen vorliegen.

T> - -, s M

Beispiel 6

Herstellung von Methyl-N-(l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)-äthylthio-a-thiolincosaminid

Zu 5,0 g an Methyl-N-(l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L- 35 prolyl)-6-7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid, das nach dem oben angegebenen Beispiel 1 hergestellt wurde, mischt man 50 g an 1,3-Oxathiolan sowie 4,2 g (4 ml entsprechend 7 molaren Äquivalenten) an Eisessig zu.

Die so erhaltene Lösung wird in einem Ölbad bei 100° C 40 unter Verwendung eines Magnetrührers während 20 Stunden erhitzt. Am Ende dieser Erhitzungszeit wird eine Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Methanol plus Chloroform im Vol.-Verhältnis 1:7 als Laufmittel durchgeführt, und eine Probe dieser Reaktionsmi- 45 schung zeigt bei den Dünnschichtchromatogrammen, dass das als Ausgangsmaterial eingesetzte Thiolincosaminid, das einen Rf-Wert von 0,51 besitzt, fehlt und dass sich eine neue Zone eines Produktes gebildet hat, das einen Rf-Wert von 0,57 besitzt. 50

Die so erhaltene Reaktionsmischung wird auf einer Säule unter Verwendung von Silikagel chromatographiert, wobei man eine Säule der Dimension 5,8 X 93 cm unter Verwendung von 1200 g Füllmittel einsetzt. Die Elution wird unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus einer Mi- 55 schung von Essigsäureäthylester plus Skellysolve-B im Vol.-Verhältnis 3:1 fortgesetzt bis 1500 ml dieses Eluates aufgefangen wurden, und dann ändert man das Lösungsmittelsystem so, dass anschliessend eine Mischung aus Essigsäureäthylester plus Skellysolve-B plus Methanol im Vol.-Ver- 60 hältnis 3:1:0,2 eingesetzt wird, und es werden während des gesamten chromatographischen Verfahrens Fraktionen zu je 50 ml aufgefangen.

Bei einer Vereinigung der Fraktionen der Nrn. 261 bis 340 erhält man nach der Entfernung des Lösungsmittels 65 unter standardisierten Bedingungen 4,10 g, entsprechend 63 % der theoretischen Ausbeute an Methyl-N-l-carbobenz-oxy-trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymeth-

oxy)-äthylthio-a-tliiolincosaminid in Form eines Sirups. Die Struktur dieses Produktes wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt, welches das charakteristische Absorptionsspektrum einer substituierten Seitenkette darstellt sowie auch durch die Analyse des IR-Spektrums, das charakteristische Absorptionen bei 1740 cm-1 und bei 1600 cm-1 zeigt.

Beispiel 7

Herstellung von Methyl-N-(trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)äthylthio-a-thiolincosaminid

In ein geeignetes Reaktionsgefäss werden 2,87 g an Methyl-N-(l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl)-7-des-oxy-7(S)-2-acetoxymethoxy)äthylthio-a-thiolincosaminid, das nach dem oben angegebenen Beispiel 6 hergestellt wurde, sowie 1,5 g von 10 % Palladium auf Aktivkohle gegeben. Die Mischung wird einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,52 Atmosphären (50 p. s. i.) Wasserstoff bei Zimmertemperatur während 24 Stunden hydriert. Am Ende dieser Hydrierungszeit zeigt eine Probe der Reaktionsmischung, die einer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von einer Mischung aus Essigsäureäthylester plus Skellysolve-B plus Methanol im Vol.-Verhältnis 3:1:0,2 unterworfen wird, das die als Ausgangsmaterial eingesetzte Carbobenzoxyver-bindung, deren Rf-Wert 0,35 beträgt, abwesend ist und dass eine neue Zone an der Auftragungsstelle, d. h. mit einem Rf-Wert von 0,0 vorliegt. Wenn man die Dünnschichtchromatographie der Reaktionsmischung auf Silikagel in einem Lösungsmittelsystem von Methanol plus Chloroform im Vol.-Verhältnis 1:5 durchführt, dann zeigt das als Produkt gewonnene Methyl-N-(trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)äthylthio-a-thiolincosaminid einen Rf-Wert von 0,42.

Anhand des folgenden Beispiels wird die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II als Zwischenprodukte bei der Herstellung von solchen Verbindungen erläutert, die bekann-termassen wertvoll sind und die einen geeigneten Verwen-dunsgszweck besitzen.

Beispiel 8

Zu 3,75 g einer Mischung aus Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy-3-hydroxypropyl)-thio-a-thiolincosaminid und Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(3-acetoxy-methoxy-2-hydroxypropyl)-thio-ß-thiolincosaminid, die nach dem oben beschriebenen Beispiel 5 erhalten wurde, gab man 100 g Hydrazinhydrat. Die so erhaltene Mischung wurde unter mildem Rückfluss in einem Ölbad, das bei einer Temperatur von 140° C gehalten wurde, während etwa 22 Stunden gekocht. Am Ende dieser Zeit wird der Überschuss an Hydrazinhydrat unter Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand wird aus 10 ml einer Mischung von Methanol plus Essigsäurenitril umkristallisiert, wobei man 2,21 g an Methyl-7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-a-thiolincosaminid in Form von farblosen Prismen eines Schmelzpunktes von 158° C bis 159° C erhält. Die erzielte Ausbeute entspricht 100 °/o der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Ausgangsmaterial und 26 % der Theorie, bezogen auf das als Ausgangsprodukt eingesetzte Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-aziri-dino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid.

Beispiel 9

Dieses Beispiel ist kein Beispiel für das erfindungsgemässe Verfahren, sondern bei diesem Beispiel wird zu Vergleichszwecken das Arbeitsverfahren des Beispiels 25 der iranischen Patentschrift 10 395 eingehalten, wobei dieses Beispiel im Vergleich mit den Beispielen 5 und 8 der vorliegenden

17

Unterlagen dient und zeigt, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren bessere Ausbeuten der erwünschten Produkte erzielt werden.

Eine Mischung aus 5,0 g, entsprechend 1 molaren Äquivalent, von Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)- 5 aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid, 50 ccm 2,3-Dihydroxypropylmethylsulfid und 5,25 g (entsprechend 7 molaren Äquivalenten) an Eisessig wird in einem abgeschmolzenen Rohr aus Pyrex-Glas während 20 Stunden im Dampfbad erhitzt. Flüchtige Materialien werden aus der io Reaktionsmischung durch Destillation bei 100° C entfernt und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und man rührt diese organische Lösung mit einem Überschuss an gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat. Anschliessend wird die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über 15 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und man dampft das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer bei 40° C und 7 mm Hg ab, wobei man als Rückstand einen Feststoff erhält.

Dieser Feststoff wird einer Gegenstromverteilung unter- 20 worfen und zwar unter Verwendung eines Systems von 1 Vol.-Teil Äthanol: 1 Vol.-Teil Wasser: 1,5 Vol.-Teilen Essigsäureäthylester: 0,5 Vol-Teilen Cyclohexan und man erhält dabei 1,02 g, entsprechend 16,2 % der Theorie an Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropyl)- 25 thio-a-thiolinocosaminid, wobei dieses Produkt bei der Gegenstromverteilung einen K-Wert von 0,91 besitzt. Das Produkt wird aus Essigsäureäthylester in Form von farblosen Teü-chen erhalten, die einen Schmelzpunkt von 255° C bis 257° C aufweisen. 30

Die optische Drehung des Produktes, bestimmt in Chloroform beträgt [a] q5 = + 164° (C, 0,67 Chloroform)

Zu 900 mg des so erhaltenen acetylierten Produktes wurden 100 ml Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wird gerührt und unter leichtem Rückfluss in einem Ölbad bei 35 160° C während 22 Stunden erhitzt. Dann wurde das flüchtige Material aus der farblosen Lösung durch Destillation unter Verwendung eines Ölbades bei 110° C und unter Anlegung eines Druckes von 7 mm Hg entfernt, und es verblieben 600 mg (etwa 100 % der Theorie) an Methyl-7-desoxy- 40 7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-a-thiolincosaminid, das einen Schmelzpunkt von 158 bis 159° C aufwies. Die Gesamtausbeute, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6(R),7(R)-aziridino-6-des-amino-7-desoxy-a-thiolincosaminid beträgt etwa 16,6 % der 45 Theorie.

Beispiel 10

Herstellung von Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-

prolyl)-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7- sq desoxy-a-thiolincosaminid

4,41 g (1 Mol Äquivalent) an l-Methyl-trans-4-propyl-L-prolin-Hydrochlorid wird in 100 ccm Essigsäurenitril unter Rühren bei Zimmertemperatur suspendiert, und dann werden 4,3 g (5,9 ml, entsprechend 2 molaren Äquivalenten) Tri- 55 äthylamin zu der Suspension zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird dann auf — 5° C in einem Eis-Methanolbad abgekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag aus Triäthyl-ammoniumchlorid. Dann werden zu der zuletzt genannten Mischung 2,9 g (2,78 ml, entsprechend 1 molaren Äquiva- 60 lent) an Chlorameisensäure-isobutylester in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung im Bereich von — 5 bis 0° C bleibt und die erhaltene Reaktionsmischung wird dann bei einer Temperatur von — 5° C noch weitere 5 Minuten lang gerührt. Ein Brei 6J j von 5 g (entsprechend 1 molaren Äquivalent) an Methyl- ui 6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid in 120 ccm Isopropanol wird dann zugegeben und die Re617 440

aktionsmischung wird gerührt, und man lässt sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 2 Stunden zeigt die Dünnschichtchromatographie an, dass das Aziridin-Aus-gangsmaterial, das einen Rf-Wert von 0,09 aufweist, fehlt und dass eine neue Zone bei einem Rf-Wert von 0,31 aufscheint. Die flüchtigen Lösungsmittel werden dann auf einem Rotationsverdampfer bei 40° C unter Einhaltung eines Druckes von 7 mm Hg abgedampft, wobei man als Rückstand einen Sirup erhält, der das Methyl-N-[l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl]-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid enthält.

Diese zuletzt genannte Verbindung wird aus dem als Rückstand erhaltenen Sirup abgetrennt, falls eine Isolierung erwünscht ist, und zwar indem man zuerst den Rückstand in Methylenchlorid auflöst. Die so erhaltene Lösung wird dann schwach alkalisch gemacht, wobei man vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von etwa 8,3 einstellt, indem man wässriges Natriumbicarbonat zusetzt. Die so erhaltene Mischung wird dann geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird nach ihrer Abtrennung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein gereinigtes Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl)-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolin-cosaminid erhält, das als Zwischenprodukt bei der Herstellung des entsprechenden Lincomycins verwendet werden kann.

In gleicher Weise kann nach dem oben beschriebenen Arbeitsverfahren, jedoch indem man das darin verwendete l-Methyl-trans-4-propyl-L-prolin-Hydrochlorid durch einen äquimolaren Anteil an l-n-Hexyl-4-propyl-L-prolin-Hydro-chlorid ersetzt, das Methyl-N-(l-n-hexyl-4-propyl-L-prolyl)-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid erhalten werden.

Beispiel 11

Herstellung von Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)-äthylthio-a-thiolincosaminid

Ohne Abtrennung aus dem als Rückstand verbleibenden Sirup, der weiter oben in Beispiel 10 beschrieben wird, wird das Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl)-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid direkt verwendet, indem man den als Rückstand verbleibenden Sirup mit 65 g (34 molaren Äquivalenten) an 1,3-Oxathiolan vermischt und die so erhaltene Mischung wird gerührt und in einem Ölbad bei 100° C erhitzt, bis die Reaktionsmischung eine Lösung ist. Dann werden 8,9 g (8,5 ml entsprechend 7 molaren Äquivalenten) an Eisessig zu der Lösung zugesetzt und die Erhitzung wird während weiteren 18 Stunden fortgesetzt. Am Ende dieses Zeitraumes wird das flüchtige Material aus der Reaktionslösung durch Destillation entfernt, indem man ein Ölbad einer Temperatur von 100° C und verminderten Druck anwendet. Dabei erhält man als Rückstand ein sirupartiges Material, das nach einer Dünnschichtchromatographie, die unter der Verwendung von Silikagel und einem Lösungsmittelgemisch von Methanol und Chloroform im Vol.-Verhältnis 1:7 durchgeführt wurde, einen Hauptanteil eines Produktes, das einen Rf-Wert von 0,49 aufweist und das Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)-äthylthio-a-thiolincosaminid ist. Diese zuletzt genannte Verbindung kann aus dem Rückstand in reiner Form isoliert werden, falls dies erwünscht wird, wobei man hierzu übliche Arbeitsmethoden anwendet, wie zum Beispiel chromatographische Verfahren und eine Gegenstromverteilung.

In gleicher Weise kann nach dem oben beschriebenen Arbeitsverfahren, jedoch indem man den erwähnten Sirup, der das Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl)-6(R),

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7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid enthält, durch die Verbindung Methyl-N-(l-n-hexyl-4-propyl-L-prolyl)-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolin-cosaminid ersetzt, das Methyl-N-(l-n-hexyl-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)-äthylthio-a-thiolin-cosaminid erhalten.

Beispiel 12

Dieses Beispiel stellt keine Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens dar, sondern es veranschaulicht die Hydrolyse der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel IX unter Erzeugung nützlicher antibakteriell wirksamer Mittel.

Ohne Abtrennung des Methyl-N-(l-methyl-trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)-äthylthio-a-thio-lincosaminides aus dem im obigen Beispiel 11 beschriebenen sirupartigen Rückstand wurde dieser sirupartige Rückstand direkt in 50 ml Methanol gelöst, und man stellte den pH-Wert durch Zugabe von 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung auf etwa 10 ein. Man liess diese Mischung bei Zimmertemperatur während etwa IV2 Stunden stehen. Anschliessend wurde das Methanol aus der alkalischen Lösung unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei einer Temperatur von 40° C unter Einhaltung eines Druckes von 7 mm Hg entfernt, und die zurückbleibende wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurden die Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers bei 40° C und unter Einhaltung eines Druk-kes von 7 mm Hg entfernt, wobei man als Rückstand 7,69 g eines farblosen Sirups erhielt. Dieser Sirup wurde dann auf Silikagel chromatographiert, indem man eine Säule mit 1200 g Füllmaterial und den Säulendimensionen 5,8 X 91 cm verwendete, und die Chromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 1:12 durchführte. Dabei wurden Fraktionen zu je 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 114 bis einschliesslich 214 wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde aus diesen vereinigten Fraktionen abgedampft, wobei man einen sirupartigen Rückstand erhielt, der aus 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin besteht, welches ein gut geeignetes antibakteriell wirksames Mittel ist. Es sei in diesem Zusammenhang auf die iranische Patentschrift Nr. 10 407 verwiesen.

Beispiel 13

Herstellung von Methyl-N-[trans-4-propyl-L-prolyl]-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid

Zu einer Lösung von 5,08 g (10 Millimolen) an Methyl-N-[l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl]-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (siehe das vorangegangene Beispiel 1) in 200 ml Methanol gibt man 0,50 g eines Katalysators aus 10%igem Palladium auf Kohle. Diese Mischung wird in eine Niederdruck-Hydrierapparatur nach Parr eingefüllt, und man rührt 24 Stunden lang unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei einem Druck von etwa 3,52 Atü (50 p. s. i. g.). Am Ende dieses Zeitraumes wird die Mischung filtriert, und das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Der zurückbleibende Rückstand ist eine rohe Mischung, die das Methyl-N-[trans-4-propyl-L-prolyl]-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thio-lincosaminid enthält. Falls es erwünscht ist, kann das Methyl-N-[trans-4-propyl-L-prolylJ-6(R),7 (R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid aus dieser rohen Mischung abgetrennt werden, wobei man übliche Isolationsverfahren anwendet. Beispielsweise kann diese Mischung in Methanol aufgelöst werden, man filtriert sie dann, um die festen Rückstände zu entfernen und das Filtrat wird leicht alkalisch gemacht und zwar vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 8,3 gebracht, indem man eine Base, insbesondere Natriumbicarbonat zugibt. Diese alkalische Lösung wird dann zur Trok-kene eingedampft und der Rückstand wird zwischen einer organischen Phase aus Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der Methylenchloridextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, wobei man als Produkt das Methyl-N-[trans-4-propyl-L-prolyl]-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolin-cosaminid in gereinigter Form erhält.

Beispiel 14

Herstellung von Methyl-N-(trans-4-propyl-L-proIyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxymethoxy)-äthylthio-a-thiolincosaminid

Die rohe Mischung, die das Methyl-N-(trans-4-propyI-L-prolyl)-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolin-cosaminid enthält und die nach dem im obigen Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wird mit 27,0 g (300 Millimolen) 1,3-Oxathiolan vermischt und man erhitzt in einem Ölbad bei einer Temperatur von 100° C bis die Mischung eine Lösung gebildet hat. Zu dieser Lösung gibt man dann 4,2 g (70 Millimole) an Eisessig zu und die so erhaltene Mischung wird etwa 18 Stunden lang gerührt, während man die Temperatur der Reaktionsmischung bei etwa 100° C belässt. Am Ende dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abgedampft, wobei man als Rückstand ein Produkt erhält, das das rohe Methyl-N-(trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxy-methoxy)-äthylthio-a-thiolincosaminid ist.

Dieses Produkt kann leicht nach üblichen Arbeitsverfahren gereinigt werden, wobei man dann das gereinigte Methyl-N-(trans-4-propyl-L-prolyl)-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxy-methoxy)-äthylthio-a-thiolincosaminid erhält.

Verbindungen der Formel I, die die in der Folge angegebene spezielle Formel XVI

L I

O-Y (XVI)

aufweisen, in der

L ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R4 und Rs jeweils niedere Alkylgruppen bedeuten und Y ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyacylgruppe ist,

sind insbesondere wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung einer grossen Anzahl von Lincomycin-Analoga. Beispielsweise können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel XVI anstelle von Alkyl-N-acyl-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminiden bei denjenigen Verfahren eingesetzt werden, die in den US-Patentschriften Nr. 3 544 551, 3 671 647

5

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35

40

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19

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und 3 702 322 sowie in den iranischen Patentschriften Nr. 10 395, 10 407 und 10 460, die bereits oben erwähnt wurden, beschrieben sind. Wenn man die Ausgangsmaterialien bei diesen Verfahren entsprechend ersetzt, dann erhält man als Produkt dieser Verfahren die entsprechenden Lincomycin-Analoga, wobei dadurch verhindert wird, dass die N-Carboxyacylgruppe entfernt und durch die N-L-2-Pyrrolidin-carboxacyl-Gruppe ersetzt wird, wenn das Lincomycin-Deri-vat das endgültige Produkt ist, das hergestellt werden soll. Dieser Vorteil ist insbesondere in denjenigen Fällen wichtig, wo die Entfernung einer N-Carboxyacyl-Blockierungsgruppe gleichzeitig mit einer unerwünschten Entfernung einer Acyl-

gruppe von einem anderen Teil des Thiolincosaminid-Mole-küles erfolgen kann. Wenn beispielsweise in einer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindung der Formel II sowohl der Rest Aci als auch der Rest D eine 5 Carboxacylgruppe ist, dann kann es wünschenswert sein, die Carboxacylgruppe Aci durch eine L-2-Pyrrolidin-Car-bonsäuregruppierung zu ersetzen, während die andere Carboxacylgruppe beibehalten wird. Dies kann dadurch erreicht werden, dass man eine entsprechende Verbindung der 10 Formel XVI als Ausgangsprodukt der Formel III in der oben beschriebenen Verfahrensvariante A einsetzt.

M

Claims (4)

617 440 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel II säure ist, welcher die folgende Formel I CHs B I S -CH2—f Ç-H-Ç-X-CH2-0-D H H ai) S-Ri O-Y Y_CV \ \ o-Y y S-R4 Ò-Y mit einer wasserfreien Carbonsäure der Formel V D—OH sowie einer Schwefelverbindung der Formel IV (III) CHa- X. / V ^enfi / "(CH)n \ A CHa (V) (TV) umsetzt.

1. das Ausgangsmaterial der Formel VI mit dem Säureanhydrid der Formel VII bei einer Temperatur im Bereich von — 10° C bis + 5° C umsetzt, und dass man die so erhaltene Reaktionsmischung

2. auf eine Temperatur im Bereich von + 25° C bis + 50° C erwärmt, und

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen Aci der Acylrest einer heterocyclischen Carbonio in welcher

A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe ist,

B ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet,

n O ist falls B eine Hydroxyalkylgruspe ist, und 0 oder 1 bedeutet, falls B ein Wasserstoffatom ist,

D der Acylrest einer Carbonsäure ist,

Aci der Acylrest einer Carbonsäure ist,

X für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht,

R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und die Reste

Y unabhängig voneinander Acylgruppen von Carbonsäuren oder Wasserstoffatome bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel HI

{"

^CH3

Aci-N

(I)

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

aufweist, in welcher R5 eine niedere Alkylgruppe ist, und G ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist, darstellt.

3. die erwärmte Reaktionsmischung einer katalytischen Hydrierung unterwirft, wobei man Verbindungen der Formel III erhält, in welchen G ein Wasserstoffatom ist, und

3

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Schwefelverbindung der Formel IV pro Moläquivalent des Ausgangsmaterials der Formel III verwendet werden.

11. Verfahrennach einem der Patentansprüche 1 bis

7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwefelverbindung der Formel IV eine Mischung aus dem 5-Hydroxy-l,3-oxa-thian der Formel

OH

CHs

10

19

A B

H-Ç- S-CHsrf C-H-Ç~X-CHirO-D

k

(IIa)

H

S-R.4

in welcher

O-Y

und dem 5-Hydroxymethyl-l,3-oxathiolan der Formel CHa-OH

20

O

verwendet.

13. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen Aci der Acylrest einer heterocyclischen Carbonsäure der Formel I ist, und dass man die Reaktion durchführt, indem man zu einer Reaktionsmischung, die Verbindungen der Formel III enthält, zunächst die ThioVerbindung der Formel IV und anschliessend die wasserfreie Carbonsäure der Formel V, vorzugsweise eine niedere aliphatische Carbonsäure, insbesondere Essigsäure, zusetzt.

14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Ausgangsmaterial der Formel III Aci ein Acylrest der Formel I ist, in welchem G ein Wasserstoffatom darstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Schwefelverbindung zu Verbindung der Formel IV und Säure der Formel V so ausgewählt wird, dass 2—8 Moläquivalente der Säure der Formel V und mindestens 2 Moläquivalente der Schwefelverbindung der Formel IV pro Moläquivalent der Verbindung der Formel III verwendet werden.

16. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.

17. Verfahren nach Patentanspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete wasserfreie Carbonsäure der Formel V eine niedere aliphatische Carbonsäure, vorzugsweise Eisessig, ist.

18. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Methyl-N-(l-carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl) -7-desoxy-7 (S)-(2-acetoxymethoxy) -äthyl-thio)-a-thiolincosaminid herstellt, indem man als Ausgangsmaterial der Formel III das Umsetzungsprodukt aus Methyl-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid mit [l-Carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl]butyl-kohlen-säureanhydrid verwendet, und als Schwefelverbindung der Formel IV das 1,3-Oxathiolan einsetzt, sowie als Carbonsäure der Formel V Essigsäure verwendet.

19. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung von neuen Verbindungen der folgenden Formel IIa

Rs eine niedere Alkylgruppe ist, und G ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe darstellt, die durch hydrierende Spaltung entfembar ist, und R4, A, B, D, X, Y und n die gleiche Bedeutung wie in

Formel II aufweisen,

dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der 25 Formel III eine Verbindung der folgenden Formel lila

30

3s

40

45

(Illa)

-R4

O-Y

verwendet, welche hergestellt wird, indem man eine Verbindung der folgenden Formel VI

50

s5

60

65

CHa

(VI)

S-R4

O-Y

mit einem gemischten Säureanhydrid der folgenden For-

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4

mei VII

G

I

c=o

O-fCHs-H-CHs in welcher b eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 bedeutet,

umsetzt.

20. Anwendung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel lila herstellt, in welchem G eine niedere Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe darstellt, die leicht durch hydrierende Spaltung entfernbar ist.

21. Anwendung nach Patentanspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lila herstellt, in welchen G ein Wasserstoffatom ist, indem man als gemischtes Säureanhydrid der Formel VII ein entsprechendes Anhydrid verwendet, in welchem G eine Schutzgruppe, die leicht durch hydrierende Spaltung abspaltbar ist, darstellt, und dass man dieses Säureanhydrid mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel lila erhält, in welcher G eine Schutzgruppe ist, die leicht durch hydrierende Spaltung abspaltbar ist, und anschliessend die Schutzgruppe G durch hydrierende Spaltung abspaltet.

22. Anwendung gemäss einem der Patentansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen dem gemischten Säureanhydrid der Formel VII und dem Ausgangsmaterial der Formel VI bei einer Temperatur im Bereich von —10° C bis + 5° C durchgeführt wird.

23. Anwendung nach einem der Patentansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen dem gemischten Säureanhydrid der Formel VII und dem Ausgangsmaterial der Formel VI in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Anwesenheit von Essigsäurenitril, durchgeführt wird.

24. Anwendung nach einem der Patentansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen dem gemischten Säureanhydrid der Formel VII und der Verbindung der Formel VI in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

25. Anwendung nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangsmaterial der Formel VI zunächst in einem aliphatischen Alkohol auflöst, der ein Molekulargewicht von mindestens 60 besitzt, und dann dieses Ausgangsmaterial der Umsetzung mit dem gemischten Säureanhydrid der Formel VII unterwirft.

26. Anwendung nach einem der Patentansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Reaktionsmischung, welche Verbindungen der Formel lila enthält, ohne Isolierung der Verbindungen der Formel lila der Umsetzung mit einer wasserfreien Carbonsäure der Formel V und einer Schwefelverbindung der Formel IV unterworfen wird, wobei man das gewünschte Endprodukt der Formel IIa erhält.

27. Anwendimg nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen dem gemischten Säureanhydrid der Formel VII und der Verbindung der Formel VI bei einer Temperatur im Bereich von —10° C bis + 5° C durchgeführt wird, und dass die so erhaltene Reaktionsmischung auf eine Temperatur im Bereich von 25° C bis 180° C erwärmt wird.

28. Anwendung nach Patentanspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 60—150° C erwärmt wird.

29. Anwendung nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel VI das Methyl-6(R),7(R)-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thio-lincosaminid und als gemischtes Säureanhydrid der Formel VII das [l-Carbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyl]-butyl-koh-lensäureanhydrid verwendet.

30. Anwendung nach Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen G eine Schutzgruppe ist, die durch hydrierende Spaltung entfernbar ist, und die erhaltenen Verbindungen der Formel II einer hydrierenden Spaltung unterwirft, so dass man Verbindungen der Formel II erhält, in welchen G ein Wasserstoffatom ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen X ein Sauerstoffatom ist und Aci der Acylrest einer aliphatischen, einer cycloaliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen Aci der Acylrest einer Carbonsäure der folgenden Formel

E—COOH

ist, in welcher

E ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Alkenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Alkinylrest ist, wobei die gegebenenfalls aufscheinenden Substituenten inerte Substituenten sind, und die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste bis zu 17 Kohlenstoffatomen aufweisen.

6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest E ein Alkylrest, ein Alkenylrest oder ein Alkinylrest ist, der entweder unsubstituiert oder durch einen Cycloalkylrest oder einen aromatischen Rest substituiert ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen der Rest Aci der Acylrest einer Carbonsäure der Formel

E—COOH

ist, in welcher

E einen aromatischen Rest darstellt, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder gegebenenfalls substituierten Naphthylrest.

8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete wasserfreie Carbonsäure der Formel V eine niedere aliphatische Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, ist.

9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 25° C bis 180° C durchführt.

10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung das Mengenverhältnis der Verbindungen der Formel HI, V und IV zueinander so wählt, dass 2 bis 8 Moläquivalente der Säure der Formel V und mindestens 2 Moläquivalente der

4. die so erhaltene Reaktionsmischung ohne Isolierung der Verbindungen der Formel III direkt der Umsetzung mit einer Schwefelverbindung der Formel IV und einer wasserfreien Carbonsäure der Formel V unterwirft.