Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych alkilo-7-dezoksy-7(S)-acyloksytioalkilo- -a-tiolinkosaminidów. 7-0-alkilo-podstawione a-tiolinkosaminidy oraz ich wytwarzanie z alkilo-N-acylo-6,7-azyrydyno-a- tiolinkosaminidów opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3 702 322.Opis patentowy Iranu Nr 10 460 opisuje alkilo- -7^ezoksy-7-medcapto-alkilotioi-a-tioiinikoBam;inidyi, ich wytwarzanie przez siarczkolize odpowiednich 6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy- nidów oraz nastepna ich przemiane w odpowied¬ nie analogi linkomycyny.Opis patentowy Iranu nr 10 395 opisuje alkilo- -7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy o róznych grupach «tJio w pptóemiu (7/S), itakich jak nip. girupy ailkilo- tio, hydroksyalkilotio i acetoksyalkilotio. Opisuje równiez sposoby wytwarzania takich zwiazków, które obejmuja siarczkolize odpowiednich 6,7-azy- rydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidów oraz uzycie wytworzonych zwiazków do otrzyma¬ nia analogów linkomycyny. W opisie tym omówio¬ no wprowadzenie grupy tioalkilo przez otworze¬ nie pierscienia azyrydynowego przy uzyciu cyklicz¬ nego siarczku.W sposobie wedlug wynalazku wprowadza sie w-heteroatom stosujac zwiazek siarki po otwar¬ ciu pierscienia azyrydynowego, dzieki czemu uzys¬ kuje sie duze wydajnosci.Opis patentowy Iranu Nr 10 407 ujawnia w szcze¬ gólnosci zwiazek metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-ace- tylo-7(SH3-(acetoksypropylotio)propylotio]-7-dezo- ksy-a-tiolinkosaminid oraz jego analogi linkomy- cynowe. Opis patentowy podaje sposób wytwarza¬ nia polegajacy na dodaniu siarczku trójmetyleno- wego do metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-6,7- -azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosami- nidu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa w ogólnosci produktami posrednimi do wy¬ twarzania wielu zwiazków ujawnionych w wyzej opisanych patentach Iranu. Zaden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie moze byc wytworzony w procesach przedstawio¬ nych w wyzej opisanych patentach.Sposób wedlug wynalazku polega na siarczkoli- zie niektórych 6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezo- ksy-a-tiolinkosaminijdów z wykorzystaniem szcze¬ gólnej kllasy cyklicznych zwiazków siairki. Stosujac sposób wedlug wynalazku produkty te otrzymuje sie z bardzo wysokimi wydajnosciami, okolo dwa razy wyzszymi niz dla siarczkowanych produktów uzyskiwanych w sposobach opisanych w patentach Iranu nr nr 10 395, 10 407 i 10 460.Poniewaz 7(S)-podstawione zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, po hydrolizie prze¬ prowadza sie iloisiciowo w siarczkowane prodjutoty wymienione w opisach patentowych Iranu, to spo¬ sób wedlug wynalazku, jak równiez prodiukfty otrzy¬ mane tym sposobem, dostarcza ekonomicznie ko¬ rzystnej procedury wytwarzania 7(S)-tiopodstawio- nych linkomycyn. )2 8612102 862 Co wiecej, sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymac zwiazki posrednie, uzyteczne do wytwa¬ rzania pewnej klasy nie znanych przedtem srod¬ ków antybakteryjnych, lub otrzymywanych uprzed¬ nio znanymi metodami, to jest takie jak alkilo-N- 5 -(L-2-pirolidynokarbaksyacylo)-7-dezoksy-7(S)-ace- toksymetoksy)-alkilotlo-a-tioTinkosaminidy oraz al- kyo-N-(L-2^pii*olidynCkarboksyacylo)-7-dezoksy- -7(S)-acetoksymetylo"fIo-a:lkilotio-a-tioilinko.sa[minidy.Alkilo-N-karboksyacylo-6,7-azyrydyno-6-dezami- 10 no-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy ujawniono na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3571647 i 370)2332, w opisach patentowych Iranu 10395 i 10480. Jednak wysilki nad uzyskaniem alkilo-N-(L-2-!p1iiroliidyinoika1rboksy- 15 a)cylo)-6,7-azyiryidyno-2-de'zamiino-7-dezok3y-a^tliolin- koisaiminidóiw weidlug cytowanych sposobów dotych¬ czas zawiodly, np. przy otrzymywaniu analogów N- -karboksyacylowyjch przez N-acylowanie azyrydyny kwasem L-2-pirolidynokarboksylowym albo odpo- 20 wiednim 1-alkilopodstawionym kwasem L-2-piroii- dynokarboksylowym. Mozliwe jednak bylo wytwa¬ rzanie alkilo-N-(l-karbobenzoksy-4-alkilo)-6,7-azy- rydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidów, w których uzyskuje sie odpowiednie uzyteczne a- 25 nalogi T-wodorowe i l'-alkilowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym G oznacza gru¬ pe metylowa, R4 oznacza grupe metylowa, R5 oz¬ nacza grupe propylowa, Y oznacza atom wodoru, 30 A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru, n oznacza 0, X oznacza atom tlenu, a D oznacza grupe acetylowa.Linia wezykowa laczaca R5 z reszta czasteczki, jak pokazano w ogólnym wzorze 1, wskazuje, ze grupa R5 moze byc albo w polozeniu cis (ponizej plaszczyzny pierscienia zawierajacego azot) albo w polozeniu trans (powyzej plaszczyzny pierscie¬ nia zawierajacego azot).Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki ó ogólnym wzorze 1 sa uzytecznymi produkta¬ mi posrednimi w syntezie chemicznej znanych ana¬ logów linkomycyny, które sa srodkami przeciw- bakteryjnymi.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na reakcji azyry¬ dyny o wzorze 2, w którym Y i R4 maja wyzej podane znaczenie z mieszanym bezwodnikiem o wzorze 3, w którym G i R5 maja wyzej podane znaczenie, a b jest liczba calkowita od 1 do 3, 60 w temperaturze od —10°C do 5°C, ogrzewa sie tak otrzymana mieszanine od temperatury 25°C do 180°C, po czym dodaje sie do ogrzanej mieszaniny reakcyjnej zwiazek siarki o wzorze 4, w którym A, B, X i n maja wyzej podane znaczenie oraz 55 bezwodny kwas octowy.Linia wezykowa laczaca grupe metylowa i H z atomem wegla w polozeniu 7 w substracie o wzorze 2 wskazuje, ze niektóre ze zwiazków ist¬ nieja w odmianach empirycznych o konfiguracji 60 zarówno 6(R), 7(R), jak i 6(R), 7(S), tj. posiadaja strukture przedstawiona ogólnymi wzorami 5 i 6.Etap ogrzewania przeprowadza sie bez wydzie¬ lania z mieszaniny reakcyjnej zwiazku posredniego o wzorze 9 przy czym zaleca sie ogrzanie miesza- & 40 45 niny reakcyjnej do temperatury od okolo 60°C do okolo 150°C, a zwlaszcza do temperatury od oko¬ lo 80°C do okolo 110°C.Opisany proces jest szczególnie korzystny, gdyz dotyczy sposobu ciaglego wytwarzania zadanych zwiazków z podstawionej azyrydyny o wzorze 2 bez koniecznosci wydzielania odpowiednich pro¬ duktów przejsciowych o wzorze 9, co dla szeregu powodów jest bardzo wazne. Np. pewne utworzo¬ ne produkty posrednie, zwlaszcza alkilo-N-(l-alki- lo-4-propylo-L-prolilo)-6,7-azyrydyno-6-dezamino- -7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy oraz alkilo-N-(L-2- -piroilidyinoka no-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy trudne sa do roz¬ dzielenia z wysokimi wydajnosciami w czystej po¬ staci. Zatem ciagly ostatni proces jest w tych oko¬ licznosciach najbardziej praktycznym sposobem z ekonomicznego punktu widzenia.Zwiazki siarki o wzorze 4 jak równiez sposób ich wytwarzania sa dobrze znane. Zwiazki o wzo¬ rze 4, w których A i B oznacza wodór, sa dobrze znane, np. 1,3-oksatiolan, 1,3-ditiolan, 1,3-oksatian i 1,3-ditian. Hydroksy-podstawiony ditian oraz hy- droksyalkilo-podstawione ditiolany wytwarza sie latwo sposobem podanym przez E. J. Coreya i wspólpracowników w Angewandte Chemie, Wyda¬ nie Miedzynarodowe (Anglia), 4, 1075 (1965). W ogólnosci sposób polega na reakcji i odpowiednie¬ go hydroksyalkanoditiolu z dwumetoksymetanem w obecnosci trójfluorku boru. Zatem, np. stosujac 1,3- -dwumerkapto-2-propanol jako wyjsciowy hydro- ksyalkanoditiol, otrzymuje sie 5-hydroksy-l,3-di- tian.Stosujac hydroksyalkanoditiol o wzorze 7, w któ¬ rym p jest liczba calkowita od 1 do 6, otrzymuje sie 4-hydroksyalkilo-l,3-ditian odpowiadajacy w o- gólnosci wzorowi 4. Przykladem takiego 4-hydro- ksyalkilo-l,3-ditiolanu jest 4-hydroksymetylo-l,3- -ditiolan, 4-(2-hydroksyetylo)-l,3-ditiolan, 4-(l-me¬ tylo-l-hydroksyetylo)-l,3-ditiolan, 4-(l,1-dwumetylo- -2-hydroksyetylo)-l,3-ditiolan, 4-(5-hydroksypenty- lo)-l,3-ditiolan oraz 4-(6-hydroksyheksylo)-l,3-di- tiolan, przy czym otrzymuje sie ja z odpowiednich hydroksyalkanoditioli o wzorze 7.Przykladem hydroksyalkanoditiolu o wzorze 7 jest J,2-dwumerkapto-3-propanol, 1,2-dwumerkap- to-4-butanol, l,2-dwumerkapto-3-metylo-4-butanol, l,2-dwumerkapto-3-pentanol, l,2-dwumerkapto-3,3- -dwumetylo-4-butanol, 1,2-dwumerkapto-2-heksa- nol, l,2-dwumerkapto-7-heptanol oraz 1,2-dwumer- kapto-8-oktahol.Hydroksy-podstawione 1,3-oksatiany i hydroksy- alkilo-podstawione 1,3-oksatiolany odpowiadajace wzorowi 4 wytwarza sie dogodnie przez kondensa¬ cje odpowiedniego tiolopodstawionego alkanodiolu z formaldehydem (paraformaldehydem) w obecnos¬ ci katalizatora kwasowego, takiego jak stezony kwas chlorowodorowy lub kwas p-toluenosulfono- wy (sposób podany przez R. M. Robertsa i wspól¬ pracowników. J. Org. Chem. 23 983 (1958).Stosujac jako tiolo-podstawione alkanodiole zwiazki o wzorze 8, w którym Q jest liczba calko¬ wita od 1 do 7, otrzymuje sie odpowiednie 3-hy- droksyiaikilo-;ls3-oksatioiLany, takie jak 5-(5-hyldiro- ksyetylo)-1,3-oksatiolan, 5-(5-hydroksypropylo)-l,3-H02B62 G -oksatiolan, 5*(l,l-dwumetyIo-2-hydroksyetylo)-l,3- -oksatioian, M3^hy -(6-hydroksyheksylQ)-l3*oksatiolan -itp. Zwiazki o wzorze 8 sa dobrze znane, np. l-merkapto-r2,4-bu- -tanodiol, l-merkapto-2;5^prQpanodiol, 1-merkapto- -33-dwumetylo-2,4*butanodiol, l-merkapto-2,7-hep- tanodiol, l-merkaptOT2,8-oktanodiol itp.Korzystnie jest, jesli odczynnik siarkowy o wzo¬ rze 4 stosowany do ^wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 jest mieszanina zasadniczo równych proporcji 5-hydroksy-l,3*oksatianu i 3-hydroksyme- tylo-l,3-oksatiolanu. Wymieniona mieszanine uzy¬ skuje sie przez kondensacje 1-merkapto-2,5-pro- panodiolu z formaldehydem zgodnie z opisanym wyzej sposobem R.M. Robertsa i wspólpracowni¬ ków.Uzycie mieszaniny 5-hydroksy-l,3-oksatianu i 5- -hydroksymetyIo-l,3-oksatiolanu jako reagentu o wzorze 4 zaleca sie z uwagi na wysoka wydajnosc mieszaniny alkilo-N-acylo-2,3,4-trój-0-acylo-7-dezo- ksy-7(S)-3TacetofcsymetoksyT2-hydroksymetylotio)- -a-tiolinkosaminidu i alkilo-N^acylo-2,3i4,-0-acylo- -7-dezol^sy^7(S)-(2-acetoksymetpksy-3-hydroksyme- tylotio)-a-tiolmksaminidu. Poszczególne skladniki tej mieszaniny produktów mozna poddac hydrazy- nolizie stosujac konwencjonalna technike, taka jak np. procedure hydrazynólizy wylozona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki ^Nr 3671647, uzyskujac wydajnosci ilosciowe odpowied¬ niego alkilo-7(S)-2,3-dwuhydroksypropyl()tio)-7-de- zoksy-a-tiolinkosaimanidu. Ten ostatni zwiazek jest uzytecznym produktem przejsciowym przy wytwa¬ rzaniu odpowiedniego chlorowodorku linkomycy- ny, przydatnego jako srodek antybakteryjny (opis patentowy Iranu Nr 10395).-Pierwszy 6tap sposobu wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie przez zmieszanie reagentów o wzorach 2 i 3 zasadniczo w stosunkach równomolowych wykorzystujac konwencjonalna aparature i tech¬ nike mieszania. Szczególnie wazne dla procesu jest utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w .tempera¬ turze od okolo —10.°C do 5°C. Wymagana tempe¬ rature utrzymuje sie wykorzystujac zwykle sposo¬ by chlodzenia mieszanin reakcyjnych.Proces ten korzystnie jest prowadzic w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, jak ~to okreslo¬ no wyzej. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest race- tonitryl, nitrometan, czterowodorofuran i dwume- tyloformamid, a zwlaszcza acetonitryl. Odczynnik tiolinkosaminidowy o wzorze 2 korzystnie jest roz¬ puscic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym przed zmieszaniem go z bezwodnikiem mieszanym o wzorze 3.Korzystnie, rozpuszczalnik obojetny stosowany do rozpuszczania odczynnika tiolinkosaminidowego o wzorze 2 stanowi alkohol alifatyczny o ciezarze molowym co najmniej okolo 60. Przykladem takie¬ go alkoholu alifatycznego jest alkohol izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy, Ill-rzed.-butylowy, n-heksylowy, cykloheksanol i tym podobne alko¬ hole alifatyczne.Korzystne jest, jesli reakcje te prowadzi sie tak¬ ze w obecnosci zwiazku wiazacego kwasy, takie¬ go jak np. trzeciorzedowa amina. Przykladem sto¬ sowanej tu aminy trzeciorzedowej jest trójetylo- 40 45 50 55 65 amina, trójpropyloamina, trójhutyloamina, trójpen- tyloamina, trójheksyloamina itp.Wyjsciowe odczynniki tiolinkosaminidowe o wzo¬ rze 2 stosowane w wyzej opisanym sposobie sa dobrze znane, jak równiez sposób ich otrzymywa¬ nia (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki Nr Nr 3671S47 i 3702322). Bezwodniki miesza¬ ne o wzorze 3 w wiekszosci sa dobrze znane i wy¬ twarza sie je ;przez reakcje odpowiedniego kwasu L-2-pirolidynokarboksylowego lub jego chlorowo¬ dorku o wzorze 10, w którym G i R5 maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednim chloromrówcza- nem alkilowym, takim jak np. chloromrówczan ety¬ lu, izopropylu, izobutylu itp.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 jest znany, a charakterystyczne sziezegójy podane sa np. w przykladzie 11, czesc P-2 opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki Nr 3544551. Szczegól¬ nie dobrze znane sa wyjsciowe kwasy L-2Tpiroli- dyn©karboksylowe o wzorze 10 (opisy rpatentowe Stanów .Zjednoczonych Ameryki Nr Nr 3475407, 3544551 :i 3574186).Podany przyklad ilustruje sposób wedlug wy¬ nalazku: P r z y k l a d. Metylo-N-(l-metyilo-tirans-4-propy- lo-L-prólilo)-7-dezoksy-7(S)-(2-acetoksymetoksy)^e- tylotio-a-tiolinkosaminid.Chlorowodorek' 1-metylo-trans-4-propylo-L-pro- liny (4,41 g, 1 równowaznik molowy) zawiesza sie w acetonftrylu (100 ccm) mieszajac w temperatu¬ rze pokojowej, po czym do zawiesiny dodaje sie trójetyloamine (4,3 g, 5,9 ml, 2 równowazniki mo¬ lowe). Z kolei otrzymany roztwór oziebia sie do —5°C na lazni metanolowo-lodowej, przy czym po¬ jawia sie osad chlorku trójetyloamoniowego. Do takiej mieszaniny dodaje sie chloromrówczan izo¬ butylu (2,9 g, 2,78 ml, 1 równowaznik molowy) z taka szybkoscia, ze temperatura mieszaniny re¬ akcyjnej utrzymuje sie w granicach —5°C i 0°C, a nastepnie otrzymana mieszanine miesza sie je¬ szcze w temperaturze —5°C przez dalsze piec mi¬ nut. Po dodaniu papki 5,0 g (1 równowaznik mo¬ lowy) metylo-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7-de- zóksy-a-tiólinkosaminidu w alkoholu izopropylo- wym (120 ccm) calosc miesza si^e pozwalajac na podniesienie sie temperatury do temperatury oto¬ czenia. Po 2 godzinach chromatografia cienkowar¬ stwowa wykazuje brak wyjsciowego reagenta azy- rydynowego (Rf = 0,09) i pojawienie sie nowego pasma o Rf 0,31. Usuniecie lotnych rozpuszczalni¬ ków na wyparce obrotowej w temperaturze 40°C przy cisnieniu 7 mm slupa rteci daje syropowata pozostalosc zawierajaca metylo-N-1-metylo-trans- -4-propylo-L-prolilo-6(R), 7(R)-azyrydyno-6-dezami- no-6-dezoksy-a-tiolinkosaminid.Jesli trzeba, ten ostatni zwiazek wydziela sie z syropowatej pozostalosci rozpuszczajac ja najpierw w chlorku metylenu. Otrzymany roztwór lekko al- kalizuje sie, zwlaszcza do pH okolo 8,3 przez do¬ datek wodnego roztworu wodoroweglanu sodowe¬ go. Po wytaasniecioi mieszaniny, warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparo¬ wuje otrzymujac oczyszczony metylo-N-(l-metylo- -trans-4-propylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6- -dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminid, przydatny102862 8 jako produkt posredni przy wytworzeniu odpowied¬ niej linkomycyny. - Postepujac analogicznie, lecz zastepujac uzyty tu chlorowodorek 1-metylo-trans-4-propylo-L-proliny taka sama iloscia molowa chlorowodorku l-n-4-pro- 5 pylo-L-proliny, otrzymuje sie metylo-N-(l-n-heksy- lo-4-propylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-tezyrydyno-6-deza- mino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminid.Nie wydzielajac metylo-N-(lTmetylo-trans-4-pro- pylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7- 10 dezoksy-a-tiolinkosaminidu z syropowatej pozosta¬ losci, syropowata pozostalosc miesza sie z 65 gra¬ mami (34 równowazniki molowe) 1,3-oksatiolanu, po czym calosc miesza sie i ogrzewa na lazni ole¬ jowej w temperaturze 100°C, tak dlugo, az mie- 15 szanina reakcyjna przyjmuje postac roztworu. Wte¬ dy do roztworu dodaje sie lodowaty kwas octo¬ wy (8,9 gramów, 8,5 ml, 7 równowazników molo¬ wych) i ogrzewa przez 18 godzin. Po uplywie tego czasu z roztworu reakcyjnego usuwa sie lotne 2o skladniki przez destylacje na lazni olejowej w temperaturze 100°C pod zmniejszanym cisnieniem, otrzymujac syropowata pozostalosc. Chromatogra¬ fia cienkowarstwowa tej pozostalosci (zel krze¬ mionkowy, uklad metanol-cbloroform 1 :7) wyka- 25 zuje wiekszosc produktu o Rf = 0,49, który jest metylo-N-(l-metylo-trans-4-propylo-I1l-prolilo)-7- -dezoksy-7(S)'(2-acetoksymetoksy)-etylotio-a-tiolin- kosaminid. Ten ostatni zwiazek mozna oddzielic od pozostalosci, jesli trzeba, w czystej'postaci zwy- 30 klymi metociami, np. przez chromatografie i roz¬ dzial przeciwpradowy.Postepujac analogicznie do powyzszej procedu¬ ry, lecz zastepujac uzyta tu syropowata pozosta¬ losc zawierajaca metylo-N-(l-metylo-trans-4-propy- ¦. 35 lo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7-de- zoksy-a-tiolinkosaminid przez metylo-N-(l-n-heksy- lo-4-propylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6-deza- mino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminid, otrzymuje sie metylo-N-(l-n-heksylo-4-propylo-L-prolilo)-7-d3zo- • 40 ksy-7(S)-(2-acetoksymetoksy)etylotio- minid.Uzyskane zwiazki sa w postaci syropu i bez wydzielania stosuje sie je do dalszego przerobu. PL PL