PL102862B1 - Sposob wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy-7/s/-acylooksytioalkilo-alfa-tiolinkosaminidow - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy-7/s/-acylooksytioalkilo-alfa-tiolinkosaminidow Download PDFInfo
- Publication number
- PL102862B1 PL102862B1 PL1974196623A PL19662374A PL102862B1 PL 102862 B1 PL102862 B1 PL 102862B1 PL 1974196623 A PL1974196623 A PL 1974196623A PL 19662374 A PL19662374 A PL 19662374A PL 102862 B1 PL102862 B1 PL 102862B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- aziridine
- methyl
- deoxy
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 aziridine compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical class CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXOBTJELQJDER-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolan-4-ylmethanol Chemical group OCC1CSCS1 NJXOBTJELQJDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLWWHUDZJMAOK-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-5-ylmethanol Chemical compound OCC1CSCO1 YVLWWHUDZJMAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEGRCMFHTFUPIN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dithiolan-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CSCS1 PEGRCMFHTFUPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKQGAKWLJWVYCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dithiolan-4-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1CSCS1 YKQGAKWLJWVYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZAYHZIHWIJHD-UHFFFAOYSA-N 3-methylnonan-5-ol Chemical compound CCCCC(O)CC(C)CC QRZAYHZIHWIJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKOSOTZOBWEI-UHFFFAOYSA-N 5-methylheptan-3-ol Chemical compound CCC(C)CC(O)CC SECKOSOTZOBWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYNTJCKPFFJEK-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dithiolan-4-yl)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC1CSCS1 QAYNTJCKPFFJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKBUIIXWDLHIQ-UHFFFAOYSA-N 7-sulfanylheptane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCC(O)CS YZKBUIIXWDLHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LUTXDBGMIQXHRD-UHFFFAOYSA-N CC(CO)(C)C1SCSC1 Chemical compound CC(CO)(C)C1SCSC1 LUTXDBGMIQXHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- POUMFISTNHIPTI-BOMBIWCESA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 POUMFISTNHIPTI-BOMBIWCESA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001595 lincomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N triphenylamine Chemical compound C1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ODHXBMXNKOYIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych alkilo-7-dezoksy-7(S)-acyloksytioalkilo- -a-tiolinkosaminidów. 7-0-alkilo-podstawione a-tiolinkosaminidy oraz ich wytwarzanie z alkilo-N-acylo-6,7-azyrydyno-a- tiolinkosaminidów opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3 702 322.Opis patentowy Iranu Nr 10 460 opisuje alkilo- -7^ezoksy-7-medcapto-alkilotioi-a-tioiinikoBam;inidyi, ich wytwarzanie przez siarczkolize odpowiednich 6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy- nidów oraz nastepna ich przemiane w odpowied¬ nie analogi linkomycyny.Opis patentowy Iranu nr 10 395 opisuje alkilo- -7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy o róznych grupach «tJio w pptóemiu (7/S), itakich jak nip. girupy ailkilo- tio, hydroksyalkilotio i acetoksyalkilotio. Opisuje równiez sposoby wytwarzania takich zwiazków, które obejmuja siarczkolize odpowiednich 6,7-azy- rydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidów oraz uzycie wytworzonych zwiazków do otrzyma¬ nia analogów linkomycyny. W opisie tym omówio¬ no wprowadzenie grupy tioalkilo przez otworze¬ nie pierscienia azyrydynowego przy uzyciu cyklicz¬ nego siarczku.W sposobie wedlug wynalazku wprowadza sie w-heteroatom stosujac zwiazek siarki po otwar¬ ciu pierscienia azyrydynowego, dzieki czemu uzys¬ kuje sie duze wydajnosci.Opis patentowy Iranu Nr 10 407 ujawnia w szcze¬ gólnosci zwiazek metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-ace- tylo-7(SH3-(acetoksypropylotio)propylotio]-7-dezo- ksy-a-tiolinkosaminid oraz jego analogi linkomy- cynowe. Opis patentowy podaje sposób wytwarza¬ nia polegajacy na dodaniu siarczku trójmetyleno- wego do metylo-N-acetylo-2,3,4-trój-0-acetylo-6,7- -azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosami- nidu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa w ogólnosci produktami posrednimi do wy¬ twarzania wielu zwiazków ujawnionych w wyzej opisanych patentach Iranu. Zaden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nie moze byc wytworzony w procesach przedstawio¬ nych w wyzej opisanych patentach.Sposób wedlug wynalazku polega na siarczkoli- zie niektórych 6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezo- ksy-a-tiolinkosaminijdów z wykorzystaniem szcze¬ gólnej kllasy cyklicznych zwiazków siairki. Stosujac sposób wedlug wynalazku produkty te otrzymuje sie z bardzo wysokimi wydajnosciami, okolo dwa razy wyzszymi niz dla siarczkowanych produktów uzyskiwanych w sposobach opisanych w patentach Iranu nr nr 10 395, 10 407 i 10 460.Poniewaz 7(S)-podstawione zwiazki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, po hydrolizie prze¬ prowadza sie iloisiciowo w siarczkowane prodjutoty wymienione w opisach patentowych Iranu, to spo¬ sób wedlug wynalazku, jak równiez prodiukfty otrzy¬ mane tym sposobem, dostarcza ekonomicznie ko¬ rzystnej procedury wytwarzania 7(S)-tiopodstawio- nych linkomycyn. )2 8612102 862 Co wiecej, sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymac zwiazki posrednie, uzyteczne do wytwa¬ rzania pewnej klasy nie znanych przedtem srod¬ ków antybakteryjnych, lub otrzymywanych uprzed¬ nio znanymi metodami, to jest takie jak alkilo-N- 5 -(L-2-pirolidynokarbaksyacylo)-7-dezoksy-7(S)-ace- toksymetoksy)-alkilotlo-a-tioTinkosaminidy oraz al- kyo-N-(L-2^pii*olidynCkarboksyacylo)-7-dezoksy- -7(S)-acetoksymetylo"fIo-a:lkilotio-a-tioilinko.sa[minidy.Alkilo-N-karboksyacylo-6,7-azyrydyno-6-dezami- 10 no-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy ujawniono na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3571647 i 370)2332, w opisach patentowych Iranu 10395 i 10480. Jednak wysilki nad uzyskaniem alkilo-N-(L-2-!p1iiroliidyinoika1rboksy- 15 a)cylo)-6,7-azyiryidyno-2-de'zamiino-7-dezok3y-a^tliolin- koisaiminidóiw weidlug cytowanych sposobów dotych¬ czas zawiodly, np. przy otrzymywaniu analogów N- -karboksyacylowyjch przez N-acylowanie azyrydyny kwasem L-2-pirolidynokarboksylowym albo odpo- 20 wiednim 1-alkilopodstawionym kwasem L-2-piroii- dynokarboksylowym. Mozliwe jednak bylo wytwa¬ rzanie alkilo-N-(l-karbobenzoksy-4-alkilo)-6,7-azy- rydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidów, w których uzyskuje sie odpowiednie uzyteczne a- 25 nalogi T-wodorowe i l'-alkilowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym G oznacza gru¬ pe metylowa, R4 oznacza grupe metylowa, R5 oz¬ nacza grupe propylowa, Y oznacza atom wodoru, 30 A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru, n oznacza 0, X oznacza atom tlenu, a D oznacza grupe acetylowa.Linia wezykowa laczaca R5 z reszta czasteczki, jak pokazano w ogólnym wzorze 1, wskazuje, ze grupa R5 moze byc albo w polozeniu cis (ponizej plaszczyzny pierscienia zawierajacego azot) albo w polozeniu trans (powyzej plaszczyzny pierscie¬ nia zawierajacego azot).Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki ó ogólnym wzorze 1 sa uzytecznymi produkta¬ mi posrednimi w syntezie chemicznej znanych ana¬ logów linkomycyny, które sa srodkami przeciw- bakteryjnymi.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na reakcji azyry¬ dyny o wzorze 2, w którym Y i R4 maja wyzej podane znaczenie z mieszanym bezwodnikiem o wzorze 3, w którym G i R5 maja wyzej podane znaczenie, a b jest liczba calkowita od 1 do 3, 60 w temperaturze od —10°C do 5°C, ogrzewa sie tak otrzymana mieszanine od temperatury 25°C do 180°C, po czym dodaje sie do ogrzanej mieszaniny reakcyjnej zwiazek siarki o wzorze 4, w którym A, B, X i n maja wyzej podane znaczenie oraz 55 bezwodny kwas octowy.Linia wezykowa laczaca grupe metylowa i H z atomem wegla w polozeniu 7 w substracie o wzorze 2 wskazuje, ze niektóre ze zwiazków ist¬ nieja w odmianach empirycznych o konfiguracji 60 zarówno 6(R), 7(R), jak i 6(R), 7(S), tj. posiadaja strukture przedstawiona ogólnymi wzorami 5 i 6.Etap ogrzewania przeprowadza sie bez wydzie¬ lania z mieszaniny reakcyjnej zwiazku posredniego o wzorze 9 przy czym zaleca sie ogrzanie miesza- & 40 45 niny reakcyjnej do temperatury od okolo 60°C do okolo 150°C, a zwlaszcza do temperatury od oko¬ lo 80°C do okolo 110°C.Opisany proces jest szczególnie korzystny, gdyz dotyczy sposobu ciaglego wytwarzania zadanych zwiazków z podstawionej azyrydyny o wzorze 2 bez koniecznosci wydzielania odpowiednich pro¬ duktów przejsciowych o wzorze 9, co dla szeregu powodów jest bardzo wazne. Np. pewne utworzo¬ ne produkty posrednie, zwlaszcza alkilo-N-(l-alki- lo-4-propylo-L-prolilo)-6,7-azyrydyno-6-dezamino- -7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy oraz alkilo-N-(L-2- -piroilidyinoka no-7-dezoksy-a-tiolinkosaminidy trudne sa do roz¬ dzielenia z wysokimi wydajnosciami w czystej po¬ staci. Zatem ciagly ostatni proces jest w tych oko¬ licznosciach najbardziej praktycznym sposobem z ekonomicznego punktu widzenia.Zwiazki siarki o wzorze 4 jak równiez sposób ich wytwarzania sa dobrze znane. Zwiazki o wzo¬ rze 4, w których A i B oznacza wodór, sa dobrze znane, np. 1,3-oksatiolan, 1,3-ditiolan, 1,3-oksatian i 1,3-ditian. Hydroksy-podstawiony ditian oraz hy- droksyalkilo-podstawione ditiolany wytwarza sie latwo sposobem podanym przez E. J. Coreya i wspólpracowników w Angewandte Chemie, Wyda¬ nie Miedzynarodowe (Anglia), 4, 1075 (1965). W ogólnosci sposób polega na reakcji i odpowiednie¬ go hydroksyalkanoditiolu z dwumetoksymetanem w obecnosci trójfluorku boru. Zatem, np. stosujac 1,3- -dwumerkapto-2-propanol jako wyjsciowy hydro- ksyalkanoditiol, otrzymuje sie 5-hydroksy-l,3-di- tian.Stosujac hydroksyalkanoditiol o wzorze 7, w któ¬ rym p jest liczba calkowita od 1 do 6, otrzymuje sie 4-hydroksyalkilo-l,3-ditian odpowiadajacy w o- gólnosci wzorowi 4. Przykladem takiego 4-hydro- ksyalkilo-l,3-ditiolanu jest 4-hydroksymetylo-l,3- -ditiolan, 4-(2-hydroksyetylo)-l,3-ditiolan, 4-(l-me¬ tylo-l-hydroksyetylo)-l,3-ditiolan, 4-(l,1-dwumetylo- -2-hydroksyetylo)-l,3-ditiolan, 4-(5-hydroksypenty- lo)-l,3-ditiolan oraz 4-(6-hydroksyheksylo)-l,3-di- tiolan, przy czym otrzymuje sie ja z odpowiednich hydroksyalkanoditioli o wzorze 7.Przykladem hydroksyalkanoditiolu o wzorze 7 jest J,2-dwumerkapto-3-propanol, 1,2-dwumerkap- to-4-butanol, l,2-dwumerkapto-3-metylo-4-butanol, l,2-dwumerkapto-3-pentanol, l,2-dwumerkapto-3,3- -dwumetylo-4-butanol, 1,2-dwumerkapto-2-heksa- nol, l,2-dwumerkapto-7-heptanol oraz 1,2-dwumer- kapto-8-oktahol.Hydroksy-podstawione 1,3-oksatiany i hydroksy- alkilo-podstawione 1,3-oksatiolany odpowiadajace wzorowi 4 wytwarza sie dogodnie przez kondensa¬ cje odpowiedniego tiolopodstawionego alkanodiolu z formaldehydem (paraformaldehydem) w obecnos¬ ci katalizatora kwasowego, takiego jak stezony kwas chlorowodorowy lub kwas p-toluenosulfono- wy (sposób podany przez R. M. Robertsa i wspól¬ pracowników. J. Org. Chem. 23 983 (1958).Stosujac jako tiolo-podstawione alkanodiole zwiazki o wzorze 8, w którym Q jest liczba calko¬ wita od 1 do 7, otrzymuje sie odpowiednie 3-hy- droksyiaikilo-;ls3-oksatioiLany, takie jak 5-(5-hyldiro- ksyetylo)-1,3-oksatiolan, 5-(5-hydroksypropylo)-l,3-H02B62 G -oksatiolan, 5*(l,l-dwumetyIo-2-hydroksyetylo)-l,3- -oksatioian, M3^hy -(6-hydroksyheksylQ)-l3*oksatiolan -itp. Zwiazki o wzorze 8 sa dobrze znane, np. l-merkapto-r2,4-bu- -tanodiol, l-merkapto-2;5^prQpanodiol, 1-merkapto- -33-dwumetylo-2,4*butanodiol, l-merkapto-2,7-hep- tanodiol, l-merkaptOT2,8-oktanodiol itp.Korzystnie jest, jesli odczynnik siarkowy o wzo¬ rze 4 stosowany do ^wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 jest mieszanina zasadniczo równych proporcji 5-hydroksy-l,3*oksatianu i 3-hydroksyme- tylo-l,3-oksatiolanu. Wymieniona mieszanine uzy¬ skuje sie przez kondensacje 1-merkapto-2,5-pro- panodiolu z formaldehydem zgodnie z opisanym wyzej sposobem R.M. Robertsa i wspólpracowni¬ ków.Uzycie mieszaniny 5-hydroksy-l,3-oksatianu i 5- -hydroksymetyIo-l,3-oksatiolanu jako reagentu o wzorze 4 zaleca sie z uwagi na wysoka wydajnosc mieszaniny alkilo-N-acylo-2,3,4-trój-0-acylo-7-dezo- ksy-7(S)-3TacetofcsymetoksyT2-hydroksymetylotio)- -a-tiolinkosaminidu i alkilo-N^acylo-2,3i4,-0-acylo- -7-dezol^sy^7(S)-(2-acetoksymetpksy-3-hydroksyme- tylotio)-a-tiolmksaminidu. Poszczególne skladniki tej mieszaniny produktów mozna poddac hydrazy- nolizie stosujac konwencjonalna technike, taka jak np. procedure hydrazynólizy wylozona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki ^Nr 3671647, uzyskujac wydajnosci ilosciowe odpowied¬ niego alkilo-7(S)-2,3-dwuhydroksypropyl()tio)-7-de- zoksy-a-tiolinkosaimanidu. Ten ostatni zwiazek jest uzytecznym produktem przejsciowym przy wytwa¬ rzaniu odpowiedniego chlorowodorku linkomycy- ny, przydatnego jako srodek antybakteryjny (opis patentowy Iranu Nr 10395).-Pierwszy 6tap sposobu wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie przez zmieszanie reagentów o wzorach 2 i 3 zasadniczo w stosunkach równomolowych wykorzystujac konwencjonalna aparature i tech¬ nike mieszania. Szczególnie wazne dla procesu jest utrzymywanie mieszaniny reakcyjnej w .tempera¬ turze od okolo —10.°C do 5°C. Wymagana tempe¬ rature utrzymuje sie wykorzystujac zwykle sposo¬ by chlodzenia mieszanin reakcyjnych.Proces ten korzystnie jest prowadzic w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, jak ~to okreslo¬ no wyzej. Zalecanym rozpuszczalnikiem jest race- tonitryl, nitrometan, czterowodorofuran i dwume- tyloformamid, a zwlaszcza acetonitryl. Odczynnik tiolinkosaminidowy o wzorze 2 korzystnie jest roz¬ puscic w obojetnym rozpuszczalniku organicznym przed zmieszaniem go z bezwodnikiem mieszanym o wzorze 3.Korzystnie, rozpuszczalnik obojetny stosowany do rozpuszczania odczynnika tiolinkosaminidowego o wzorze 2 stanowi alkohol alifatyczny o ciezarze molowym co najmniej okolo 60. Przykladem takie¬ go alkoholu alifatycznego jest alkohol izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy, Ill-rzed.-butylowy, n-heksylowy, cykloheksanol i tym podobne alko¬ hole alifatyczne.Korzystne jest, jesli reakcje te prowadzi sie tak¬ ze w obecnosci zwiazku wiazacego kwasy, takie¬ go jak np. trzeciorzedowa amina. Przykladem sto¬ sowanej tu aminy trzeciorzedowej jest trójetylo- 40 45 50 55 65 amina, trójpropyloamina, trójhutyloamina, trójpen- tyloamina, trójheksyloamina itp.Wyjsciowe odczynniki tiolinkosaminidowe o wzo¬ rze 2 stosowane w wyzej opisanym sposobie sa dobrze znane, jak równiez sposób ich otrzymywa¬ nia (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki Nr Nr 3671S47 i 3702322). Bezwodniki miesza¬ ne o wzorze 3 w wiekszosci sa dobrze znane i wy¬ twarza sie je ;przez reakcje odpowiedniego kwasu L-2-pirolidynokarboksylowego lub jego chlorowo¬ dorku o wzorze 10, w którym G i R5 maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednim chloromrówcza- nem alkilowym, takim jak np. chloromrówczan ety¬ lu, izopropylu, izobutylu itp.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 jest znany, a charakterystyczne sziezegójy podane sa np. w przykladzie 11, czesc P-2 opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki Nr 3544551. Szczegól¬ nie dobrze znane sa wyjsciowe kwasy L-2Tpiroli- dyn©karboksylowe o wzorze 10 (opisy rpatentowe Stanów .Zjednoczonych Ameryki Nr Nr 3475407, 3544551 :i 3574186).Podany przyklad ilustruje sposób wedlug wy¬ nalazku: P r z y k l a d. Metylo-N-(l-metyilo-tirans-4-propy- lo-L-prólilo)-7-dezoksy-7(S)-(2-acetoksymetoksy)^e- tylotio-a-tiolinkosaminid.Chlorowodorek' 1-metylo-trans-4-propylo-L-pro- liny (4,41 g, 1 równowaznik molowy) zawiesza sie w acetonftrylu (100 ccm) mieszajac w temperatu¬ rze pokojowej, po czym do zawiesiny dodaje sie trójetyloamine (4,3 g, 5,9 ml, 2 równowazniki mo¬ lowe). Z kolei otrzymany roztwór oziebia sie do —5°C na lazni metanolowo-lodowej, przy czym po¬ jawia sie osad chlorku trójetyloamoniowego. Do takiej mieszaniny dodaje sie chloromrówczan izo¬ butylu (2,9 g, 2,78 ml, 1 równowaznik molowy) z taka szybkoscia, ze temperatura mieszaniny re¬ akcyjnej utrzymuje sie w granicach —5°C i 0°C, a nastepnie otrzymana mieszanine miesza sie je¬ szcze w temperaturze —5°C przez dalsze piec mi¬ nut. Po dodaniu papki 5,0 g (1 równowaznik mo¬ lowy) metylo-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7-de- zóksy-a-tiólinkosaminidu w alkoholu izopropylo- wym (120 ccm) calosc miesza si^e pozwalajac na podniesienie sie temperatury do temperatury oto¬ czenia. Po 2 godzinach chromatografia cienkowar¬ stwowa wykazuje brak wyjsciowego reagenta azy- rydynowego (Rf = 0,09) i pojawienie sie nowego pasma o Rf 0,31. Usuniecie lotnych rozpuszczalni¬ ków na wyparce obrotowej w temperaturze 40°C przy cisnieniu 7 mm slupa rteci daje syropowata pozostalosc zawierajaca metylo-N-1-metylo-trans- -4-propylo-L-prolilo-6(R), 7(R)-azyrydyno-6-dezami- no-6-dezoksy-a-tiolinkosaminid.Jesli trzeba, ten ostatni zwiazek wydziela sie z syropowatej pozostalosci rozpuszczajac ja najpierw w chlorku metylenu. Otrzymany roztwór lekko al- kalizuje sie, zwlaszcza do pH okolo 8,3 przez do¬ datek wodnego roztworu wodoroweglanu sodowe¬ go. Po wytaasniecioi mieszaniny, warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparo¬ wuje otrzymujac oczyszczony metylo-N-(l-metylo- -trans-4-propylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6- -dezamino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminid, przydatny102862 8 jako produkt posredni przy wytworzeniu odpowied¬ niej linkomycyny. - Postepujac analogicznie, lecz zastepujac uzyty tu chlorowodorek 1-metylo-trans-4-propylo-L-proliny taka sama iloscia molowa chlorowodorku l-n-4-pro- 5 pylo-L-proliny, otrzymuje sie metylo-N-(l-n-heksy- lo-4-propylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-tezyrydyno-6-deza- mino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminid.Nie wydzielajac metylo-N-(lTmetylo-trans-4-pro- pylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7- 10 dezoksy-a-tiolinkosaminidu z syropowatej pozosta¬ losci, syropowata pozostalosc miesza sie z 65 gra¬ mami (34 równowazniki molowe) 1,3-oksatiolanu, po czym calosc miesza sie i ogrzewa na lazni ole¬ jowej w temperaturze 100°C, tak dlugo, az mie- 15 szanina reakcyjna przyjmuje postac roztworu. Wte¬ dy do roztworu dodaje sie lodowaty kwas octo¬ wy (8,9 gramów, 8,5 ml, 7 równowazników molo¬ wych) i ogrzewa przez 18 godzin. Po uplywie tego czasu z roztworu reakcyjnego usuwa sie lotne 2o skladniki przez destylacje na lazni olejowej w temperaturze 100°C pod zmniejszanym cisnieniem, otrzymujac syropowata pozostalosc. Chromatogra¬ fia cienkowarstwowa tej pozostalosci (zel krze¬ mionkowy, uklad metanol-cbloroform 1 :7) wyka- 25 zuje wiekszosc produktu o Rf = 0,49, który jest metylo-N-(l-metylo-trans-4-propylo-I1l-prolilo)-7- -dezoksy-7(S)'(2-acetoksymetoksy)-etylotio-a-tiolin- kosaminid. Ten ostatni zwiazek mozna oddzielic od pozostalosci, jesli trzeba, w czystej'postaci zwy- 30 klymi metociami, np. przez chromatografie i roz¬ dzial przeciwpradowy.Postepujac analogicznie do powyzszej procedu¬ ry, lecz zastepujac uzyta tu syropowata pozosta¬ losc zawierajaca metylo-N-(l-metylo-trans-4-propy- ¦. 35 lo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7-de- zoksy-a-tiolinkosaminid przez metylo-N-(l-n-heksy- lo-4-propylo-L-prolilo)-6(R),7(R)-azyrydyno-6-deza- mino-7-dezoksy-a-tiolinkosaminid, otrzymuje sie metylo-N-(l-n-heksylo-4-propylo-L-prolilo)-7-d3zo- • 40 ksy-7(S)-(2-acetoksymetoksy)etylotio- minid.Uzyskane zwiazki sa w postaci syropu i bez wydzielania stosuje sie je do dalszego przerobu. PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia .patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy- -7(S)-acyloksytioalkilo-a-tiolinkOsaminidów o wzo¬ rze 1, w którym G. oznacza grupe metylowa, R4 oznacza grupe metylowa, R5 oznacza grupe pro¬ pylowa, Y oznacza atom wodoru, A oznacza atom wodoru, B oznacza atom. wodoru, n jest liczba calkowita równa 0, X oznacza atom tlenu, a D grupe acetylowa znamienny tym, ze azyrydyne o wzorze 2, w którym Y i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z mieszanym bez- wonikiem o wzerze 3, w którym G i R5 maja wyzej podane znaczenie a b jest liczba calkowita od 1 do 3, w temperaturze od —10°C do 5°C, ogrzewa sie tak otrzymana mieszanine reakcyjna od temperatury 25°C do 180°C, po czym dodaje sie do ogrzanej mieszaniny reakcyjnej zwiazek siarki o wzorze 4, w którym A, B, X i n maja wy¬ zej podane znaczenie, oraz bezwodny kwas octowy.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z azyrydyna prowadzi sie w obecnosci o- bojetnego rozpuszczalnika organicznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji z azyrydyna jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie acetonitryl.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z azyrydyna prowadzi sie w obecnosci zwiazku wiazacego kwasy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek siarki i kwasu stosuje sie w takim sto¬ sunku, ze na kazdy molowy równowaznik zwiazku azyrydynowego przypada 2 do 8 równowazników molowych kwasu i przynajmniej 2 równowazniki molowe zwiazku siarki.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem siarki prowadzi sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem siarki prowadzi sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania metylo-N-(l-karboben- zoksy-trans-4-propylo-L-prolilo)-7-dezoksy-7(S)-(2- -acetoksymetoksy)-etylotio-a-tiolinkosaminidu me- tylo-6(R),7(R)-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-a- -tiolinkosaminid poddaje sie reakcji z bezwodni¬ kiem Nn[l-karbobenzoksy-trans-4-propylo-L-proli- lo]-butyloweglowym i nastepnie z 1,3-oksatiolanem i kwasem octowym.102 862 R G Chi I - A B I I H-C-S-CK_-fCh C-X-CH-0-D 2 i n | 2 H H C-N-C-H O Y-0 O S-R, O-Y R. h c=o I o I c=o Ó-fCHJ-CH. 2b 3 WZÓR WZÓR 3 fCH3 Ci J ' H HN. C-H Y-0 -O O-Y.] O-Y WZÓR 2 CU — S < )CH2 CH- (CH) n B WZÓR 4102 862 R5 C-N II O WZÓR 5 R^| \ ¦H -H H C - N O WZÓR 6 H -CH, H H.C-C fCH-)- 2| I 2 p HS SH WZÓR 7 OH H H,C - C - ChL—tCl-L-H OH Z | | 2 2'q SH OH WZÓR 8 u R ~^ ( 1 D WZÓR G 1 R ^ lv5 C- 11 0 WZÓR < rCH3 C-H Y-Oj—Q (O-YJ O-Y 9 ¦OH 10 LZGraf. Z-d Nr 2 — 579/79 90 egz. A4 Cena 15 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US338459A US3870699A (en) | 1973-03-06 | 1973-03-06 | Lincomycin analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL102862B1 true PL102862B1 (pl) | 1979-04-30 |
Family
ID=23324898
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974196622A PL102355B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | A method of producing new alkylo-n-prolylo-6,7-azyridino-6-desamino-7-desoxy-alpha-thiolinkosaminides |
| PL1974196623A PL102862B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | Sposob wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy-7/s/-acylooksytioalkilo-alfa-tiolinkosaminidow |
| PL1974169322A PL101373B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | Sposob wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy-7/s/-acyloksytioalkilo-alfa-tiolinkosaminidow |
| PL1974196625A PL102863B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | Sposob wytwarzania nowych alkilo-n-prolylo-6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-alfa-tiolinkosaminidow |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974196622A PL102355B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | A method of producing new alkylo-n-prolylo-6,7-azyridino-6-desamino-7-desoxy-alpha-thiolinkosaminides |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974169322A PL101373B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | Sposob wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy-7/s/-acyloksytioalkilo-alfa-tiolinkosaminidow |
| PL1974196625A PL102863B1 (pl) | 1973-03-06 | 1974-03-06 | Sposob wytwarzania nowych alkilo-n-prolylo-6,7-azyrydyno-6-dezamino-7-dezoksy-alfa-tiolinkosaminidow |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3870699A (pl) |
| JP (1) | JPS5857439B2 (pl) |
| BE (1) | BE811931A (pl) |
| CA (1) | CA1020938A (pl) |
| CH (1) | CH617440A5 (pl) |
| CS (1) | CS195677B2 (pl) |
| FR (1) | FR2220252B1 (pl) |
| GB (1) | GB1447462A (pl) |
| HU (2) | HU170910B (pl) |
| NL (1) | NL7402239A (pl) |
| PL (4) | PL102355B1 (pl) |
| SE (2) | SE420098B (pl) |
| SU (1) | SU944506A3 (pl) |
| YU (1) | YU36744B (pl) |
| ZA (1) | ZA74935B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01280176A (ja) * | 1988-04-30 | 1989-11-10 | Sekisui Plastics Co Ltd | コンクリート構造物の孔あけ方法 |
| ATE298758T1 (de) * | 2001-08-28 | 2005-07-15 | Pharmacia Corp | Kristalline freie base von clindamycin |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| EP1970377A4 (en) | 2005-12-09 | 2013-02-27 | Meiji Seika Kaisha | LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008146917A1 (ja) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | リンコマイシン誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
| EP2166015A4 (en) * | 2007-05-31 | 2012-09-05 | Meiji Seika Kaisha | LINCOSAMIDE DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE |
| TWI472521B (zh) * | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271385A (en) * | 1964-04-13 | 1966-09-06 | Upjohn Co | Carbamoyl derivatives of lincomycin and processes for producing them |
| US3702322A (en) * | 1970-04-06 | 1972-11-07 | Upjohn Co | Derivatives of lincomycin and its analogs and process |
| US3689474A (en) * | 1970-08-04 | 1972-09-05 | Upjohn Co | 7-mercapto-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
-
1973
- 1973-03-06 US US338459A patent/US3870699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-02-07 CA CA191,996A patent/CA1020938A/en not_active Expired
- 1974-02-12 ZA ZA740935A patent/ZA74935B/xx unknown
- 1974-02-15 GB GB700174A patent/GB1447462A/en not_active Expired
- 1974-02-19 NL NL7402239A patent/NL7402239A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-01 JP JP49023475A patent/JPS5857439B2/ja not_active Expired
- 1974-03-04 SE SE7402842A patent/SE420098B/xx unknown
- 1974-03-05 SU SU742003195A patent/SU944506A3/ru active
- 1974-03-05 FR FR7407423A patent/FR2220252B1/fr not_active Expired
- 1974-03-05 YU YU0582/74A patent/YU36744B/xx unknown
- 1974-03-05 HU HU74UO00000100A patent/HU170910B/hu unknown
- 1974-03-05 CS CS741577A patent/CS195677B2/cs unknown
- 1974-03-06 BE BE141690A patent/BE811931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-06 PL PL1974196622A patent/PL102355B1/pl unknown
- 1974-03-06 PL PL1974196623A patent/PL102862B1/pl unknown
- 1974-03-06 PL PL1974169322A patent/PL101373B1/pl unknown
- 1974-03-06 PL PL1974196625A patent/PL102863B1/pl unknown
- 1974-03-06 CH CH316074A patent/CH617440A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-09 HU HUUO104A patent/HU170525B/hu unknown
-
1976
- 1976-10-08 US US05/730,835 patent/USRE29558E/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-27 SE SE7712151A patent/SE435625B/sv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2220252B1 (pl) | 1977-11-10 |
| YU36744B (en) | 1984-08-31 |
| HU170910B (hu) | 1977-09-28 |
| CS195677B2 (en) | 1980-02-29 |
| JPS49134617A (pl) | 1974-12-25 |
| PL102355B1 (pl) | 1979-03-31 |
| USRE29558E (en) | 1978-02-28 |
| YU58274A (en) | 1982-02-25 |
| FR2220252A1 (pl) | 1974-10-04 |
| SE435625B (sv) | 1984-10-08 |
| PL102863B1 (pl) | 1979-04-30 |
| CA1020938A (en) | 1977-11-15 |
| ZA74935B (en) | 1974-12-24 |
| JPS5857439B2 (ja) | 1983-12-20 |
| SU944506A3 (ru) | 1982-07-15 |
| NL7402239A (pl) | 1974-09-10 |
| US3870699A (en) | 1975-03-11 |
| PL101373B1 (pl) | 1978-12-30 |
| AU6569774A (en) | 1975-08-21 |
| GB1447462A (en) | 1976-08-25 |
| CH617440A5 (pl) | 1980-05-30 |
| BE811931A (fr) | 1974-09-06 |
| HU170525B (pl) | 1977-06-28 |
| SE7712151L (sv) | 1977-10-27 |
| SE420098B (sv) | 1981-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7829730B2 (en) | Process for production of methylene disulfonate compound | |
| JP4332218B2 (ja) | ５−ｏ−デオサミニル−６−ｏ−メチルエリスロノライドａの新規な誘導体、それらの製造法及びそれらの生物学的活性物質の製造への使用 | |
| PL102862B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych alkilo-7-dezoksy-7/s/-acylooksytioalkilo-alfa-tiolinkosaminidow | |
| FR2771092A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides | |
| JPH11512407A (ja) | ２−クロロ−５−クロロメチル−チアゾール化合物を調製するための方法 | |
| SU1149873A3 (ru) | Способ получени трео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионового сложного эфира и его вариант | |
| Braanalt et al. | A new synthesis of 4-thiofuranosides via regioselective opening of an episulfide with allylmagnesium bromide | |
| CN114716428B (zh) | 制备砜吡草唑中间体的方法 | |
| SK283649B6 (sk) | Spôsob izomerizácie metylovej skupiny v polohe 10 erytromycínových derivátov | |
| AU659505B2 (en) | Cyclic peroxyacetal compounds | |
| KR20090018892A (ko) | 안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 | |
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| HU199113B (en) | Process for production of new derivatives of 2,3-diamin-acryl-acid-nitril | |
| CN110551144A (zh) | 一种阿莫西林的制备方法 | |
| FR2509291A1 (fr) | Derives de cyclopentenone et leur procede de fabrication | |
| Broan et al. | Mechanistic studies in the chemistry of thiourea. Part 2. Reaction with benzil in acid solution | |
| CN110903335A (zh) | 一种泰拉霉素的制备方法 | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| US20040002538A1 (en) | 4-Thio coumarins | |
| NOGUCHI et al. | Convenient One-pot Syntheses of Sulfinates, Sulfinamides, and Thiosulfinates by Sulfinylation with p-Toluenesulfinic Acid and Activating Reagents | |
| Clivio et al. | Synthesis of deoxydinucleoside phosphates containing 4-thio substituted pyrimidine nucleobases | |
| US5654441A (en) | Synthesis of 1,3-oxathiolane sulfoxide compounds | |
| FI92583B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-tiolanyylisulfonaattiestereiden valmistamiseksi | |
| PL215267B1 (pl) | Stereoselektywny sposób wytwarzania cis-2-hydroksymetylo-4-(cytozyn-1'-ylo)-1,3-oksatiolanu | |
| EP0018899B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation d'organoétains |