CS195677B2 - Method of producing new derivatives of alkyl-n-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-alfa-thiolincosaminide - Google Patents
Method of producing new derivatives of alkyl-n-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-alfa-thiolincosaminide Download PDFInfo
- Publication number
- CS195677B2 CS195677B2 CS741577A CS157774A CS195677B2 CS 195677 B2 CS195677 B2 CS 195677B2 CS 741577 A CS741577 A CS 741577A CS 157774 A CS157774 A CS 157774A CS 195677 B2 CS195677 B2 CS 195677B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- deoxy
- alkyl
- formula
- hydrogen
- acyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YVLWWHUDZJMAOK-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-5-ylmethanol Chemical compound OCC1CSCO1 YVLWWHUDZJMAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MQVHDLQDCNRWON-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathian-5-ol Chemical compound OC1COCSC1 MQVHDLQDCNRWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- -1 hydrocarbon carboxylic acid Chemical class 0.000 abstract description 18
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical class CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- NGAYMDGUDLONIK-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethanol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCO.CCOC(C)=O.C1CCCCC1 NGAYMDGUDLONIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNPSAOYKQQUALV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(sulfanyl)propan-2-ol Chemical compound SCC(O)CS WNPSAOYKQQUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPTZSUMVDYELJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithian-5-ol Chemical compound OC1CSCSC1 OLPTZSUMVDYELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXOBTJELQJDER-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CSCS1 NJXOBTJELQJDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiane Chemical compound C1COCSC1 QVFHFKPGBODJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHFYSOCPHBZWAG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1OCCS1 CHFYSOCPHBZWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYLRDDDYYGVYSF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolan-5-ol Chemical compound OC1CSCO1 AYLRDDDYYGVYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZSIMMOMJRIWPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl chlorate Chemical compound CC(C)COCl(=O)=O OZSIMMOMJRIWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYNTJCKPFFJEK-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dithiolan-4-yl)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC1CSCS1 QAYNTJCKPFFJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000004887 dithianes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů alkyl-N-acyl-6,7-aziridlno-6-deaminó-7-deoxy-t--hiollnkosaminidu.
7-O-Alkylšubstituované a-thiolinkosaminidy a způsob jejich výroby ž , alkyl-N-acyl-6,7aziridino-a-thiolinkosaminidů jsou popsány v US patentovém spisu číslo 3 702 322.
V iránském patentovém spisu číslo 10 460 jsou popsány alkyl-7-deóxy-7-merkaptoalkyithio-ó--hiolinkosaminidy, jejich příprava sulfidolysou příslušných 6,7-aziridino-6-deammó-7-deoxy-α-thiollnkosamimdů a jejich převedení na analogy linkomycinu.
V iránském patentovém spisu číslo 10 395 jsou popsány alkyl-7-deoxy-a-thiolinkosaminidy mající v poloze..7(S) různé substituované thioskupiny, jako například alkylthio-, hydroxyalkylthio- a acetoxyalkylthioskupinu. Rovněž jsou popsány preparativní způsoby přípravy těchto sloučenin, spočívající v ’ sulfidolyse příslušných 6,7-aziridinó-6-deamino-7-deoxy-<a-thiolinkosaminidů, a použití vzniklých sloučenin k( přípravě analogů linkomycinu.
V iránském patentovém spisu 10 407 jest popsán zejména methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7 (S) - [ 3- (3-acetóxypropylthió ] -7^oxy-a-thiolinkosaminid a j,eho linkomycinová analoga. V patentu je popsána příprava této speciální sloučeniny. adicí trimethylen- linkosaminid.
Sloučeniny podle předloženéhó vynálezu mohou obecně sloužit jako meziprodukty pro přípravu mnohých sloučenin; popsaných ve . výše uvedených iránských patentech. Avšak žádný z meziproduktů uvedených v tomto vynálezu se nedá připravit postupy uvedenými ve výše popsaných patentových spisech.
Způsob podle vynálezu se obecně týká sulfidolysy některých álkyl-6,7-á'ziridino-6-deammó-7-deóxy-α-thioIinkósaminidů ' pomocí zvláštní skupiny cyklických' sirných sloučenin. Produkty reakce se získávají . ve velmi vysokých výtěžcích, které jsou přibližně dvakrát vyšší než výtěžky sulfidovaných produktů, připravených způsobem ' podle výše uvedených iránských patentových spisů číslo 10 395, 10 407 a 10 460. ./ .
Vzhledem k.tomu, že 7(S)-S-substituóvané sloučeniny získané způsobem podle vynálezu se dají hydrolysou kvantitativně převést na některé sirné sloučeniny popsané ve,zmíněných iránských patentech, představuje způsob podle tohoto vynálezu a jeho produkty komerčně výhodný způsob výroby 7 (S) -thiosubstituovaných linkomycinů.
Způsob podle vynálezu představuje dále metodu, umožňující získat meziprodukty po195677 třebné к přípravě doposud neznámé skupiny antlbakteriálně účinných látek, které se nedaly připravit dosud popsanými metodami, tj. metodou к přípravě alkyl-N-(L-2-pyrrolidinkarboxacyl) -7-deoxy-7 (S) - (acetoxymethoxyj-alkylthio-a-thiolinkosamiilidů a álkyl-N- (L-2-pyrr olidinkarboxacyl) -1-deoxy-7 (S) - (acetoxymethy lthio) -alkylthio-a-thiolinkosaminidů.
Alkyl-N-acyl-6,7-azirldino-6-deamino-7-déoxy-a-thiollnkosaminidy byly rovněž popsány již dříve; viz například US patentové spisy 3 671647 a 3 702 332; iránské patentové spisy 10 395 a 10 460. Avšak pokusy o přípravu alkyl-N- (L-2-pyrrolidinkarboxocyl ] -6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosminidů podle vynálezu metodami pro přípravu N-acylovaných analogů, uvedenými ve výše zmíněných patentech, tj. N-acylací aziridinových derivátů kyselinou L-2-pyrrolldinkarboxylovou nebo příslušnou 1-alkylsubstituovanou kyselinou L-2-pyrrolidinkarboxylovou, nevedly .dříve к cíly. Novým-postupem podle předloženého vynálezu lze připravit alkyl-N-(l-karbobenzoxy-4-alkyl)-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosaminidy, ze kterých lze získat příslušné cenné Г -hydrogen a l‘-alkylanalogy.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů álkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosminidu obecného vzorce I
(I)
-Х-СН£О-СОСН3 ve kterém
A znamená atom vodíku nebo hydroxyl, n jest celé číslo 0 nebo 1,
X znamená atom kyslíku nebo síry,
Aci značí acetýlový zbytek nebo karbobenzoxyskúpinu a
Y značí atom vodíku nebo acetoxyskupinu.
Odborníkům je zřejmé, že ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituent A značí hydroxyskupinu, mohou existovat jednak v D- a jednak v L-diastereomerní formě. Obecný vzorec I zahrnuje oba tyto diastereomery (D- i L-).:
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze používat jako meziproduktů při chemické synthese známých analogů linkomycinu, které mají význačné antibakteriální ůčinky. Předložený vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I. Tyto způsoby výroby budou dále detailněji popsány. ····...··.
Podstata výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém А, X, n a Ϋ mají shora uvedený význam, je v tom, že se alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosaminid obecného vzorce II
ve kterém Aci a Y mají shora uvedený význam, uvede do reakce s sirnou sloučeninou obecného vzorce III /СН—Sx x aiz 4CHj-(CH)í A (lil) ve kterém А, X a n mají shora uvedený význam, a s ledovou kyselinou octovou při teplotě v rozmezí 25 až 180 °C.
Jak vyplývá z výše uvedených vzorců, přesmykuje se během reakce výchozí alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a195677
-thiolinkosaminicl (II), který má 6(R), 7(R) konfiguraci, na příslušný 7(S)-derivát (tj. na derivát s L-threokonfigurací).
Při provádění shora uvedeného postupu podle vynálezu se jednotlivé reakční složky smísí a uvedou do reakce v běžných aparaturách a za použití běžné pracovní techniky. Reakce probíhá uspokojivě v širokém rozmezí teplot, tj. v rozmezí od; asi 25 °C do asi 180 °C. Výhodně se postup podle vynálezu provádí při teplotách-v rozmezí od asi 60 °C do asi 150 °C, a nejvýhodněji při teplotách v rozmezí od asi 80 °C do asi 110 °C. Poměr reagujících složek nertí pro průběh reakce kritický, avšak ovlivňuje výtěžek konečného •produktu I. Použitý poměr složek by měl být stechiometrický, tj. v podstatě ekvimolární. Optimálních výtěžků Se však dosáhne při použití ledové kyseliny octové v přebytku, tj. v množství alespoň 2 molekvivalentů, a výhodně v množství .v rozmezí od asi 2 do 8 irjolekvivalentů. Sirné sloučeniny III se rovněž výhodně používá v přebytku stechiometrického množství, tj. v molárním přebytku, výhodně v množství alespoň 2 molekvivalentů, a nejvýhodnějl v množství v rozmezí oď asi 2 molekvivalentů do asi 60 molekvivalentů.
Výše popsaná reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla. Inertní organické rozpouštědlo jest pro účely tohoto vynálezu definováno jako organické rozpouštědlo, které rozpouští alespoň částečně к reakci použitý výchozí thiolinkósaminld II a které nevstupuje do reakce a ani žádným způsobem nepříznivě neovlivňuje její žádaný průběh. Jako příklad.. takových inertních organických rozpouštědel lze uvést dioxan, tetrachlormethan, chloroform, methylenchlorid, benzen, toluen, n-hexan a podobná organická rozpouštědla. Jako organického rozpouštědla lze výhodně použít přebytku sirné sloučeniny III, to . znamená v takovém množství, které je větší než množství potřebné pro výše popsanou reakci, a za předpokladu, že zmíněná sirná sloučenina III splňuje shora uvedená kritéria pro solubiltsaci akční složky II při teplotě zvolené pro provádění postupu podle vynálezu.
Výše popsaná reakce je obecně skončena během asi čtvrt hodiny až asi 24 hodin, v závislosti na povaze skupin Aci, А, X a Y ve vzorcích I а II. Skončení reakce se může Sledovat běžnými analytickými metodami, jako například plynovou chromatografií, chromatografií na tenkých vrstvách a podobnými metodami, které indikují zmizení výchozí sloučeniny II a vznik žádaného produktu I. . Po skončení reakce se dá vzniklý produkt, obecného vzorce I z reakční směsi snadno isolovat běžnými, o sobě známými postupy.
Tak například lze nadbytek reakční složky III a ledové kyseliny octové odstranit oddestilováním, čímž se získá odparek, obsa-. hující surovou sloučeninu I. Z uvedeného surového produktu se přečištěná sloučenina obecného vzorce I získá dobře známými pracovními postupy, například protiproudným roztřepáváním, chromatografií nebo extrakcí, a následující krystalisací.
lako reakční složky používané sirné sloučeniny obecného vzorce III jsou obecně známé sloučeniny, a rovněž je známá i jejich příprava. Ty sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém substituent A značí atom vodíku jsou o sobě známé sloučeniny 1,3-oxathiolan, 1,3-dithiolan, 1,3-oxathian a 1,3-dithian. Hydroxysubstítuovaný dithian a hydroxyalkyl- i substituované dithiolany lze snadno pripra->
vit způsobem popsaným E. J. Coreyem ai spol., Angewante Chemie, International Edi-j tion (England), 4, 1075 (1965). Metoda spo-i čivá obecně v reakci příslušného hydroxy-i alkandithlolu s dimethoxymethanem v přítomnosti bortřifluoridu. Tak například při použití l,3-dimerkapto-2-propanolu jako-výchozího hydroxyalkandithiolu se získá 5-hyd- . roxy-l,3-dithian.
Hydroxysubstituované 1,3-oxathiany a hydroxyalkylsubsťituované 1,3-oxathiolany zahrnuté ve výše uvedeném obecném vzorci III | lze nejsnáze připravit kondenzací příslušných thlolsubstituováných alkandiolů s formaldehydem nebo paraformaldehydem v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako konc. kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny p-toluensulfonové (metoda podle R. M. Robertse a spol., J. Org. Chem. 23, 983 /1958/).
Při přípravě nových sloučenin podle vyná- . , lezu obecného vzorce I lze jako, sirné reakční složky vzorce III výhodně použít směsi přibližně stejných množství 5-hydroxy-l,3-oxathianu a 5-hydroxymethyl-l,3-oxathiolanu. Uvedená směs se dá získat kondehza- * cí l-merkapto-2,3-propandlolu s formaldehydém shora popsanou metodou podle .Robertse a spol.
Použití směsi 5-hydroxy-l,3-oxathianu a 5-, hydroxymethyl-l,3-oxathiolanu jako reakčníi složky obecného vzorce III v postupu podleí vynálezu je zvláště vhodným způsobem pro-i vedení, poskytujícím ve vysokém výtěžku| směs příslušných sloučenin obecného vzor- ·.i се I. Takto ve vysokém výtěžku získanáj směs sloučenin obecného vzorce I obsahujej specificky alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-O-acyl-7-j
-deoxy-7 (S) - (3-ace.toxymethoxy-2-hydroxy-Ϊ propylthio)-a-thiolinkosaminid a alkyl-N-4
-acyl-2,3,4-tri-O-acyl-7-deoxy-7(S)-(2-acet-j oxy-3-hydroxypropylthio)-a-thiolinkosami-I nid. Individuální komponenty obecného vzor<| се I shora popsané směsi produktů lze přímoi ve směsi hydrazinolysovat za použití běžných :- l pracovních postupů, jako například způso-í bem hydrazinolysy popsaným v US pateňto-· 1 vém spisu číslo 3 671 647, přičemž se získá v '' · kvantitativním výtěžku příslušný alkyl-7(S;)- -... j
-(2,3-dihydroxypropylthio)-7-deoxy-cí-thio- .i linkosaminid. Posléze uvedené sloučeniny lze ·. [ použít jako meziproduktu při přípravě příslušného antlbakteriálně účinného hydro-\ 1 chloridu linkomycinu; viz shora uvedený iránský patent číslo 10 395.19 8 В 7 7
Výchozí azlridlnosloučenlny obecného vzorce II, ve kterém Aci znamená specificky karboxacyl, jsou známé sloučeniny; viz například US patentové spisy č. 3 671647 a 3 702 322, a iránské patentové spisy 10 395 a 10 460.
Příklady provedení
Pomocný preparát 1
5-Hydroxy-l,3-oxathlan a 5-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan
Směs 200 g (1 molekvivalent) 2,3-dihydroxypropanthiolu (a-thloglycerlnu), 55,6 g (1 molekvivalent) paraformaldehydu, 1,0 g. kyseliny p-toluensulfoncivé a 750 ml benzenu se za míchání zahřívá 12 hodin na olejové lázni 100 °C teplé, přičemž se. pomocí Dean-Starkova odlučovače vody odděluje azeotropně oddestilovávaná voda. Po uvedené době se z reakční směsi oddestiluje benzen, nejprve za atmosférického tlaku a pak za vakua 933 Pa. Zbytek se podrobí destilaci za vysokého vakua, přičemž se získá bezbarvá kapalina, t. v. 66 až 67 °C při 66 Pa, která je směsí 5-hydroxy-l,3-oxathianu a 5-hydroxymethyl-l,3-oxathiolanu v poměru přibližně 1:1. Složení získané směsi bylo stanoveno plynovou chromatografií a hmotovou spektrální analysou. Získaná směs jest prostá výchozí sloučeniny, jak bylo prokázáno Felglovou kapkovou metodou (viz Féigl, „Spot Tests in Organic Analysis, 7. anglické vydání (1966), nakladatelství Elsevier Publ. Co., New York, str. 219 až 220).
Analysa:
pro C4H8O2S vypočteno (%):
39,98 C, 6,71 H, 26,96 S, nalezeno (%):
39,64 C, 6,83 H, 27,07 S.
Příklad 1
Methyl-N- [ l-karbobenzoxy-trans-4-pr opyl-L-proly 1 ] -6 (R) ,7 (R) -aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosáminld
К roztoku 2,91 g (1 molekvivalent) 1-karbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolinu (připraveného N-karbobenzoxylací trans-4-propyl-L-prollnu, získaného způsobem podle US patentové přihlášky pořadového čísla 220 389) ve 100 ml bezvodého acétonitrilu se za míchání přidá 1,11 g triethylaminu (1,53 ml; l.lTnolekvivalentu) a roztok se ochladí smě-, sí methanolu s ledem na —5°C. К ochlazenému roztoku se přikape 1,36 g (1,30 ml; 1 molekvivalent) chlormravenčanu isobutylhatého a směs se míchá 20 minut, přičemž se její teplota udržuje přibližně na —5°C; vyloučí se sraženina triethýlamonlumchloridu.
К výše uvedené směsi se přidá suspenze 2,35 g (1 molekvivalent) methyl:6(R),7(Rjaziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosaminidu v 50 ml isopropylalkoholu a reakční i směs se míchá, aniž by se znovu obnovovala;
chladicí směs; aziridinosloučenlna se během( asi 10 minut rozpustí. Rozpouštědla se odpa-·.) ří na rotační odparce při 40 °C a 933 Pa, od-| párek se rozpustí v methanolu a roztok sej zalkalisuje 6 N roztokem hydroxidu sodného na pH asi 10. Po asi jednohodinovém stání směsi se rozpouštědlo odpaří stejným způsobem, jak bylo uvedeno výše, a odparek se roztřepe mezi máthylenchlorid a vodu. Methylenchloridový extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodýra síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří; Získá se methvl-N-(l-karbobenzoxy-trans -4-propyl-L-prolyl ] -6 (Ř) ,7 (R) -aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thlolinkosamid (5,08.g, 100% teorie) ve formě amorfní pevné látky. Struktura získaného produktu byla potvrzena infračerveným spek- třem, které vykazuje absorpci acylovaného aziridinu pří 1700 cm-1. I
Příklad 2
I
Methyl-N-acetyl-2,3,4-trl-O-acetyl- I
-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethylthio) ethylthio-a-thlolinkosaminid i
Do vhodné reakční nádoby se vnese 5,0 g (1 molekvivalent) methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6 (R J ,7 (R )-acetylaziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosaminldu (připraveného podle příkladu 19, části 19-A, US patentového spisu 3 671647), 50 g 1,3-dithiolanu a 5,25 g (5,0 ml; 7 molekvivalentů) ledové kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá asi 20 hodin v olejové lázni udržované na teplotě asi 100°C. Po uvedené době se z reakční směsi oddestilují těkavé podíly při teplotě 100 °C a za tlaku 933 Pa. Získaný odparek se roztřepe mezi vodou a methylenchlorid .organický podíl se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a pak vodou. Promytý roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získaný produkt se čistí protlproudým protřepáváním za použití rozpouštědlového systému ethanol-voda-octan ethylnatýcyklohexanl:l:l:3, v/v/v/v (objemově];methyl-N-acetyl-2,3,4-trl-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethylthio) ethylthio-a-thiolinkosaminid má rozdělovači koeficient К == 0,98. Po překrystalisování získané látky / .
ze směsi octanu ethylnatého a Skellysolvu В (v podstatě n-hexan), t. v. 60 až 68 ?C), se získá 5,83 g (83 % teorie)'produktu ve formě bezbarvých jehliček t. t. 164 až 165 °C, (a]D 25 = 4-167°C (c= 0,97, chloroform),
Analysa:' ·· ; . '
РГО C22H3SNO10S3 vypočteno· (%):
46,38 C, 6,19 H, 2,46 N, 16,89 S, mol. hmotnost 569
19S67 7 nalezeno [%): . .
46,07 С, .6,18 Η, 2,29 Ν, 16,85 S, mol. hmotnost (hmotovou spektro. graf., Mt) 569.
Shora uvedeným způsobem, ale za použití ekvimolárních množství níže uvedených sirných sloučenin obecného vzorce III místo
1.3- dithiolanu, tj. za užití
1.3- oxathiaňu,
5-hydroxy-l,3-dithianu, -
4-hydroxymethyl-l,3-dithiolanu a
4- (6-hydroxyhexyl) -1,3-dithiolanu se získají methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (3-acetoxymethoxy) propylthío- a-thiolink osaminid, methyl-N-acetyl-2,3,4-trl-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (3-acetoxymethylthio-2-hydroxypropylthio)-a-thiolinkosaminid, směs methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethylthlo-3-hydroxypropylthio ja-thiolinkosamtnídu a methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (3-acetoxymethylthio-l-hydroxypropyl-2-thio) -a-thiollnkosaminidu, a směs methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethylthio-8-hy droxy oktylthio) -a-thiollnkosamínidu a methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7deoxy -7 (S) - (1-acetoxymethylthio-8-hydroxyoktyl-2-thlo) -a-thiollnkosáminidu.
Výše uvedené směsi isomerů se dají, je-li třeba, snadno rozdělit na jednotlivé isomerní komponenty běžnými o sobě známými metodami, například chromatografií.
Příklad 3
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) ethylthio-a-thio-linkosaminld
Do vhodné reakční nádoby se vnese 5,0 g (1 molekvivalent) methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-6 (R) ,7 (R} -acetylazlridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosaminidu (viz výše), 50 g
1.3- oxathiolanu a 5,25 g (5,0 ml; 7 molekvivalentů) ledové kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá asi 20 hodin na olejové lázni udržované na teplotě asi 100 °C. Po uvedené době se z reakční směsi oddestiluje těkavý podíl při teplotě 100 °C a za tlaku 933 Pa. Pevný odparek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorld, organický podíl se oddělí a promyje nejprve nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Promytý roztok se vysuší bezvódým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získaný odparek ss podrobí protipoudému roztřepá vání v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan (1:1:1:2, v/v/v/v), přičemž se získá methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) ethylthio-α-thiollnkosaminid o rozdělovacím koeficientu K= 0,70. Po překrystalisování ze směsi ethylacetátu se Skallysolvem В (1:1, v/v) se získá 5,7 g (83 % teorie) produktu ve formě bezbarvých jehliček o t. t. 148 až 149 °C, [0ř]D 25 = 4-158° (c = 1,01,. chloroform).
Analysa:
- pro C22H35NO11S2 vypočteno (%):
47,72 C, 6,37 H, 2,53 N, 11,58 S, mol. hmotnost 553 nalezeno (%):
47,91 C, 6,50 H, 2,40 N, 11,37 S, mol hmotnost (hmot, spekt.,1 M+) 553.
P ř í к 1 a d 4
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (3-acetoxymethoxy-2-hydroxypropyl)thio-a-thiolinkosaminld a methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy-3-hydr oxypropyl) thio-a-thiolinkosaminld
К 50 g směsi 5-hydroxy-l,3-oxáthianu a 5-hydroxymethyl-l,3-oxathiolanu, jejíž příprava byla popsána výše u pomocného preparátu 1, se za míchání přidá 10,0 g methyl-2,3,4tr l-O-acetyl-6 (R) ,7 (R) -acetylazir idíno-6-deamino-7-deoxy-a-thio-linkosaminldu (viz výše) a 5,25 g (5,0 ml, 3,5 molekvlvalentů) ledové kyseliny octové. Získaný roztok se zahřívá asi 20 hodin na olejové lázni udržované na teplotě asi 100 °C. Poté se těkavé podíly oddestllují při teplotě 100 °C a za tlaku pod 133 Pa. Pevný odparek se roztřepe mezi vodou a methylenchlorid, methylenchlorldový extrakt se promyje vodou a vysuší bezvódým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá pevný odparek, který se podrobí protlproudému roztřepávání v systému ethanol-voda-ethylacetát-cyklohexan (1:1:1:1:0,5, v/v/v/v); získá se 3,75 g (52 % teorie) směsi methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (3-acetoxymethoxy-2-hydroxypropyl) thio-a-thlolinkosamlnidu a meťhyí-N-acetyl-2,3,4-trl-O-acetyl-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy-3-hydroxypr opyl) -thio-a-thlolinkosaminidem o rozdělovacím koeficientu К — 1,14. Ačkoliv byla uvedená směs produktů získána jako dobře definovaný jednotný pík, byla tenko1WB7T' . 11 vrstevnou· chromatografií · . · zjištěna · přítomnost dvou, látek v poměru asi - 1:1.· ·ϊί«χ
Příklad ..-5 : - ? ' ·. ·'.<
.· Methyl'N-(l-karbobenzoxy-trans-4-propyl-L-prolyI}-7.-deoxyr7{S}-('2- . :
-acetoxymethoxyjethylthiOj-a-thió- ·. ; · linkosaminid . \ . -..K 5,0 .g •methyl-N-(l-karbobenzoxy-trans“-4-propyl-L-prolyrj-O^-aziřidino-O-deammo- ·' -7-deoxy-a--htollnkosaminidu, . (připraveného způsobem podle · shora -uvedeného příkladu 1) se přidá 50 g 1,3-oxathiolanu a 4,2 g (4,0 -ml; 7 molekvivalentů) ledové kyseliny octové a vzniklý roztok se zahřívá, · za míchání magnetickým míchádlem, 20 hodin na olejové lázni 100 °C teplé. · Po uvedené době byl vzorek reakční směsi hodnocen itenkovrstévnou chromatografií (na silikagelu, v soustavě methanol-chloroform v poměru 1:1, v/v); nebyla zjištěna přítomnost výchozího thiolinkosaminidu (Rf = 0,51), · a byla - nalezena zóna nového produktu o . Rr = 0,57). Získaná reakční · směs se chromatografuje na sloupci silikagelu (1200 g, rozměry kolony 5,8 X- 93 Cm). · Eluqe látek se provádí směsí ethylacetátu se Skellysolvem B v poměru 3:1, v/v, . a jímá se 1500 ml eluátu; potom se zmíněný rozpouštědlavý systém zamění za Směs ethylacetát-Skellysolve B-methanol( · 3:1:0,2, v/v/v) a jímají se frakce po 50 ml.
Frakce číslo 261 až 340· se spojí a rozpouštědlo se odpaří za standardních podmínek; získá · se 4,10 g · (63 % teorie) methyl-N-(1-karbobenzoxy-t-ans-4-propyl-L-pгolyl) -7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) ethylthlo-a-thiolinkosaminidu ve formě sirupu. Struktura -produktu byla potvrzena nukleární magnetickou · resonancí, která vykázala charakte-is-ické · absorpční · spektrum · substituovaného pobočného řetězce, a infračervenou spektroskopií, která vykázala cha-ak-e-istlcké absorpční pásy · při 1740 · cm-1 · a 1660 cm“1.
Příklad ·6
Methyl-N (l-mettlyl.-t-ans-4-propyl- · z
-L-přopy 1)-6 (R) ,7 (R)-azir idino-6-deamino-7-deoxy-a---tholinkosaminid
Hydrochlorid l-methyl-trans-4-propyl-L-prolinu (4,41 g,· 1 · molekvivalent) se · za míchání nasuspenduje při teplotě místnosti do ace-onl--llu (100 ml) a k suspenzi se přidá trlethylamin (4,3 g, tj. 5,9 · ml; 2 molekvivalenty). · Vzniklý roztok se ochladí · lázní z methanolú a · ledu na —5°C; přitom se vyloučí sraženina triethylamoniumchloridu. Ke směsi se přikape chlormřavenčan isobutylnatý (2,9 g, tj. 2,78 ipl; 1 ·molekvivalent) takovou rychlosti, aby teplota reakční směsi zůstala v rozmezí —5 až 0°C, a reakční směs se míchá při teplotě — 5 °C dalších pět· minut. Pak se přidá suspenze 5,0 g ('1 · molekvivalent) methyl-6 (R) ,7 (R) -azi-idmo-6-deammo-7-deoxy-«-thiolinkosaminidu v isop-opylalkoholu (120 ml), a reakční směš se za· · míchání nechá samovolně ohřát na teplotu místnosti. Po dvou · hodinách nebyla ve · vzorku .· reakční směsi itenkovrstevnou chromatografií· zjištěna. · přítomnost .-výchozí · azirídinosloučeniny (RF = 0,09) a byla · nalezena · zOna nového produktu o RF = 0,31. Po· odstranění · těkavých · podílů na rotační · odparce · při 40 “C a 933 Pa se získá· sirupovitý odparek, · · obsahující methyl-N-'[ l-methyl--rans-4-propyl-L-prolyl ]-6 (R), 7 (R')-azi-ldino-6-deαmlno-7-deoxy-a-thlolinkosaminid.
Z uvedeného sirupovitého odparku lze izolovat, je-li třeba, posléze jmenovaný produkt následujícím způsobem: odparek · se nejprve rozpustí v methylenchloridu a získaný roztok · se mírně zalkalizuje, výhodně na pH přibližně 8,3, přidáním vodného roztoku hydrogehuhličitanu sodného. Směs se protřepe, organický podíl se oddělí, promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se · odpaří. Získá se · přečištěný methyl-N- (l-methyl-trans-4-propyl-L-pr olyl )-6 (R) ,7 (R) -aziridiho-6-deamino-7-deoxy-α-thtollnkósaminid, kterého se dá použít · jako meziproduktu pro- přípravu příslušného linkomycinu.
Shora uvedeným postupem, ale za použití ekvimolárního množství · hyd-ochlo-idu 1-n-hexyl-4-propyl-L-prolinu místo hydrochloridu l-methyl-trans-4-propyl-L-prolinu lze podobně připravit methyl-N-(l-n-hexyl-4-p-opyl-L-pr olyl) -6 (R) ,7 (R) -azlr idlno-6-deamino-7-deoxy--a-thiollnkosaminid.
Příklad7
Methyl-N- (l-methyl-trarls-4-p-opyl- .
-L-proly 1) -7-deoxy-7 (s) - (2-acetoxymethoxy) ethylthio-a-thiolinkosaminid ......
Sirupovitý odparek připravený způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 6, bez isolace · čistého methyl-N-(l-methyltrans-4-propyl-L-proly!) -6 (R) ,7 (R) -ažiridino-'6-deamino-7-deoxy-a-thiolinkosaminidu, se smísí se 65 g (34 molekvivalenty) 1,3-oxathiolanu, a směs se zahřívá, za · míchání, na olejové lázni 100 °C teplé tak dlouho, až z reakční směsi vznikne roztok. Poté se· k uvedenému roztoku přidá · ledová kyselina octová (8,9 g, tj.· 8,5 ml; 7 molekvlvalentů) a směs se zahřívá 18 hodin. Po uvedené době se těkavé podíly z reakční směsi oddestilují za sníženého tlaku z olepové lázně 100 °C teplé, Získá se sirupovitý odparek, který při hodnocení · tenkovrstevnou chromatografií (na silikagelu, v soustavě methanol-chloroform 1:7, v/v) vykazuje jakchlavní produkt methyl-N- (l-methyl-trans-4-propyl-L-pr olyl) -7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) ethylthio-a-thiolinkosaminid o Rf = 0,49. Je-li třeba, lze posléze uvedenou sloučeninu z tohoto odparku izolovat v· čisté formě· běž19 5.6 7 7 nýrni' -metodami, · například čhromatografií a prótiproudým roztře páváním.
Shora uvedeným způsobem, ale za použití sirupovitého odparku, - obsahujícího methyl-N- (l^-^r^-ř^e^^y^l^-4-propyl-L-prolyl)-6 (R.) ,7 (R) -azíridinor6-deamino-7-deoxy-a'-thiolinkosaminid místo· sirupovitého · methyl-N-(1rmethyhtrans-4-propyl-L-pr olyl ) -6 -(R) ,7 (R) -aziridiňo-6-deamino-7-deoxy--a-thiolinkosaminidu, lze 'podobné · připravit methyl-N- (l-n-hexyl-4-pr opyl-L-proly!) -7-deaoxy..-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) ethylthio-a-thiolinkosaminid. ’ ' .
Příklade.
Methyl-N- (trans-4-propyl-L-prolyl) -6 (R), 7 (r) -ažiridino-0-deamino-7-deoxy-a-thiollnkosaminid .
K roztoku 5,08 g (10 mmol] methyl-N-(lt karbobehzoxy-trar^s^-^4tpI^op^yi^tLtproiyi)-6{R ] ,7 (R ] -aziridino-8-deamino-7-déoxy-a-thiolinkosaminidu (připraveného · způsobem podlé příkladu . 1, viz výše) v 200 ml methanolu se přidá 0,50 · gramu · desetiprocentního palladia na aktivním · uhlí, směs · se vnese do nízkotlaké hydrogenačn' aparatury podle Parrá . a hydrogenuje se- 'za míchání · asi 24 hodin · v atmosféře · vodíku pod tlakem asi ’350 kPa. Po skončen' hydrogenace se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Surový odparek je směsí sloučenin obsahujíc' methyl-N-(trans-4sí sloučenin obsahující methyl-N-(trans-4propyl-L-prolyl) -6 (R) ,7 (R) -aziridino-6deamino-7-deo^^^--^-^-^]^iiolinkosaminid. Je-li třeba, lze methyl-N-(trans-4-propyl-L-proly 1) -6 (R) ·,7 (R) tazíridmΌt6-deamino-7tdeoxy-«-thiolinkosammid z uvedené surové směsi isolovat běžnými isolačními metodami. Tak 14 například lze směs · rozpustit · v methanolu, odfiltrovat nerozpustné podíly a filtrát mírně zaikálisovat, výhodně ’na·· pH asi · .8,3, přidáním báze, · výhodně hydrogenuhličitanu' sodného. · Alkalicky reagující roztok se pak odpaří -a odparek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodu. Methylenchloridový · podíl se promyje · vodou, vysuší a · rozpouštědlo se odpaří. Získá· se přečištěný methyl-N-(trars-4^1^711--91-0171)-6^ ^(Rj-aziridíno-B- .· -deamin^-deoxy-a-thioiinkosaminid v· přečištěné formě. · ’. ' ' · ·
P ř í k 1 a d 9 Methyl-N- (trarst4tpropyl-L-prolyl) -7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy ] ethylthio-a-thiolrnkosaminid
Surová směs obsahující methyl-N-(trans-4-pr opyl-L-prolyl) -6 (RJ ,7 (R) -aziridino-6-deammo-7tdeoxy-ta-thioiínkosamirid, získaná způsobem podle shora uvedeného příkladu 8, se smísí s 27 g (300 mmol) 1,3-oxathiolanu a směs se zahřívá na olejové . lázni 100 ”0 teplé až vše přejde do roztoku.
K roztoku se' · pak přidá 4,2 g (70 mmol) ledové kyseliny octové a · získaná' směs se zahřívá, za míchání, asi · 18 · hodin, přičemž se teplota reakční směsi udržuje asi na 100 °0. · Po uvedené době se rozpouštědlo · z reakční směsi odstraní destilací, přičemž se' ve formě odparku získá surový methyl-N-(trans-4-pr opyl-L-prolyl) -7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy ) ethylthlo-á-thiolinkosaminid.
Produkt lze snadno vyčistit běžnými chromatografickými metodami, čímž se získá přečištěný methyl-N- (trans-á-propyl-L-prolýl)-7-deoxy-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) ethylthio-atthiolinkosaminid.· .
Claims (6)
1. Způsob výroby nových derivátů alkyl-N-acylt6,7-aziridino-6-deamrno-7-deoxy-α-thioiinkosamiridu obecného vzorce I
H-C-S-CHj-ÍCfrC
A h N I
Ac,-N-C-H ‘-X-CH.-0-C0CH3
H
2. Způsob· podle bodu . · 1 . vyznačující se tím, že se na každý molekvívalent thiolinkosaminidové složky používá alespoň 2 molekvivalentů sirné sloučeniny a . 2 až 8 molekvivalentů ledové kyseliny octové.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se ' tím, že se reakce provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je . dioxan, tetrachlormethan, chloroform, methylenchlorid, benzen, toluen, n-hexan a podobná organická rozpouštědla.
.
3 O-Y (I)
195877 ve .'kterém
A znamená atom vodíku nebo hydroxyl, n jest . celé číslo 0 nebo 1,
X znamená atom kyslíku · nebo . síry,
Aci . značí acetylový zbytek nebo ' karbobenzoxyskupinu, a Y značí atom vodíku nebo acetoxyskuplnu, • vyznačující se tím, že se alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamlno-7-deoxy-a-thiolinkosaminid obecného vzorce II ve kterém Aci a . Y mají shora uvedený význam, uvede do reakce se sirnou sloučeninou obecného vzorce III
X CH sjí
A
Cli) ve kterém A, X a n mají shora uvedený význam, a s ledovou kyselinou octovou při teplotě v rozmezí 25 až 180 °C.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se ' tím, že se jako sirné sloučeniny obecného· vzorce III používá směsi 5-hydroxy-l,3-oxathianu s 5-hydroxymethyl-l,3-oxathiolanem.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 pro výrobu methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-deoxy-
-7 (S) - (2-acetoxymethoxy) -ethylthio-tf-linkosaminidu vyznačující se tím, že se alkyl-N-acyl-6,7-azlridIno-6-deamino-7-deoxy-«-thi.olinkosaminid shora uvedeného ' obecného vzorce II, v němž Aci značí acetylový zbytek nebo. barbobenzoxyskupinu a Y značí atom vodíku nebo acetoxyskupinu, uvede do reakce se sirnou sloučeninou shora uvede- ného obecného vzorce III, ve kterém A, X a n mají shora uvedený význam, a s ledovou kyselinou octovou.
6. Způsob podle bodů 1 až 5 pro výrobu methyl-N- (l-karbobenzoxy-trans-4-propyl-L-proIyl) -7-deoxy-7 (S >( 2-acetoxymetho- xy j ethylthio-a-thiolinkosaminldu vyznačující se tím, že se alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamin o-7-deoxy-a-thiolinkosaminid ' shora uvedeného obecného vzorce II, v němž Aci značí acetylový zbytek nebo karbobenzoxyskupinu a Y značí atom vodíku nebo . acetoxyskupinu, uvede do reakce se sirnou sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém A, X a n mají shora uvedený význam, a s ledovou kyselinou octovou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US338459A US3870699A (en) | 1973-03-06 | 1973-03-06 | Lincomycin analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195677B2 true CS195677B2 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=23324898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS741577A CS195677B2 (en) | 1973-03-06 | 1974-03-05 | Method of producing new derivatives of alkyl-n-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-alfa-thiolincosaminide |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3870699A (cs) |
| JP (1) | JPS5857439B2 (cs) |
| BE (1) | BE811931A (cs) |
| CA (1) | CA1020938A (cs) |
| CH (1) | CH617440A5 (cs) |
| CS (1) | CS195677B2 (cs) |
| FR (1) | FR2220252B1 (cs) |
| GB (1) | GB1447462A (cs) |
| HU (2) | HU170910B (cs) |
| NL (1) | NL7402239A (cs) |
| PL (4) | PL102863B1 (cs) |
| SE (2) | SE420098B (cs) |
| SU (1) | SU944506A3 (cs) |
| YU (1) | YU36744B (cs) |
| ZA (1) | ZA74935B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01280176A (ja) * | 1988-04-30 | 1989-11-10 | Sekisui Plastics Co Ltd | コンクリート構造物の孔あけ方法 |
| WO2003020736A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Pharmacia Corporation | Crystaline clindamycin free base |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| ZA200501012B (en) * | 2002-08-15 | 2006-10-25 | Vicuron Pharm Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| WO2007066805A1 (ja) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤 |
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| US7879808B2 (en) * | 2007-05-31 | 2011-02-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Lincomycin derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient |
| JP5290166B2 (ja) | 2007-05-31 | 2013-09-18 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | リンコサミド誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 |
| TWI472521B (zh) * | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271385A (en) * | 1964-04-13 | 1966-09-06 | Upjohn Co | Carbamoyl derivatives of lincomycin and processes for producing them |
| US3702322A (en) * | 1970-04-06 | 1972-11-07 | Upjohn Co | Derivatives of lincomycin and its analogs and process |
| US3689474A (en) * | 1970-08-04 | 1972-09-05 | Upjohn Co | 7-mercapto-7-deoxylincomycins and process for preparing the same |
-
1973
- 1973-03-06 US US338459A patent/US3870699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-02-07 CA CA191,996A patent/CA1020938A/en not_active Expired
- 1974-02-12 ZA ZA740935A patent/ZA74935B/xx unknown
- 1974-02-15 GB GB700174A patent/GB1447462A/en not_active Expired
- 1974-02-19 NL NL7402239A patent/NL7402239A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-01 JP JP49023475A patent/JPS5857439B2/ja not_active Expired
- 1974-03-04 SE SE7402842A patent/SE420098B/xx unknown
- 1974-03-05 HU HU74UO00000100A patent/HU170910B/hu unknown
- 1974-03-05 CS CS741577A patent/CS195677B2/cs unknown
- 1974-03-05 SU SU742003195A patent/SU944506A3/ru active
- 1974-03-05 FR FR7407423A patent/FR2220252B1/fr not_active Expired
- 1974-03-05 YU YU0582/74A patent/YU36744B/xx unknown
- 1974-03-06 CH CH316074A patent/CH617440A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-06 PL PL1974196625A patent/PL102863B1/pl unknown
- 1974-03-06 PL PL1974196623A patent/PL102862B1/pl unknown
- 1974-03-06 PL PL1974196622A patent/PL102355B1/pl unknown
- 1974-03-06 BE BE141690A patent/BE811931A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-06 PL PL1974169322A patent/PL101373B1/pl unknown
- 1974-03-09 HU HUUO104A patent/HU170525B/hu unknown
-
1976
- 1976-10-08 US US05/730,835 patent/USRE29558E/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-27 SE SE7712151A patent/SE435625B/sv unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE435625B (sv) | 1984-10-08 |
| JPS49134617A (cs) | 1974-12-25 |
| USRE29558E (en) | 1978-02-28 |
| PL102863B1 (pl) | 1979-04-30 |
| CH617440A5 (cs) | 1980-05-30 |
| JPS5857439B2 (ja) | 1983-12-20 |
| SE420098B (sv) | 1981-09-14 |
| PL102862B1 (pl) | 1979-04-30 |
| US3870699A (en) | 1975-03-11 |
| GB1447462A (en) | 1976-08-25 |
| FR2220252B1 (cs) | 1977-11-10 |
| YU36744B (en) | 1984-08-31 |
| PL101373B1 (pl) | 1978-12-30 |
| HU170910B (hu) | 1977-09-28 |
| SU944506A3 (ru) | 1982-07-15 |
| ZA74935B (en) | 1974-12-24 |
| FR2220252A1 (cs) | 1974-10-04 |
| AU6569774A (en) | 1975-08-21 |
| CA1020938A (en) | 1977-11-15 |
| YU58274A (en) | 1982-02-25 |
| BE811931A (fr) | 1974-09-06 |
| NL7402239A (cs) | 1974-09-10 |
| SE7712151L (sv) | 1977-10-27 |
| HU170525B (cs) | 1977-06-28 |
| PL102355B1 (pl) | 1979-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100241842B1 (ko) | 뉴클레오시드 동족체의 부분입체선택적 합성 방법 | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| CS195677B2 (en) | Method of producing new derivatives of alkyl-n-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-alfa-thiolincosaminide | |
| BG61695B1 (bg) | Методи за диастереоселективен синтез на нуклеозиди | |
| JPH06329650A (ja) | ２−脱ベンゾイル−２−アシルタキソール誘導体及びこれらを製造する方法 | |
| AU707152B2 (en) | 13-substituted milbemycin 5-oxime derivatives, their preparation and their use against insects and other pests | |
| NO126322B (cs) | ||
| US5449790A (en) | Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C | |
| Béres et al. | Stereospecific synthesis and antiviral properties of different enantiomerically pure carbocyclic 2'-deoxyribonucleoside analogs derived from common chiral pools:(+)-(1R, 5S)-and (-)-(1S, 5R)-2-oxabicyclo [3.3. 0] oct-6-en-3-one | |
| DK170169B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af penem-allylestere | |
| US3825541A (en) | (+-)-9-(beta-(3-alpha-amino-2alpha-hydroxy)cyclopentyl)-6-substituted-purines and derivatives thereof | |
| FR2557112A1 (fr) | Acylamino mitosanes | |
| NZ286456A (en) | Cyclohexanol and cyclohexanone derivatives spiro condensed in position-4 with an oxirane ring; n-acyl carbamate esters derived therefrom | |
| Sullivan et al. | Studies in. beta.-lactams. Synthesis of. beta.-lactams via cycloaddition of iminodithiocarbonate esters with azidoketene | |
| SU857139A1 (ru) | Способ получени порфиринов,содержащих изоциклическое метилциклопентановое кольцо | |
| AU2767292A (en) | Cyclic peroxyacetal compounds | |
| Dzurilla et al. | Synthesis and antifungal activity of new indolylthiazinone derivatives | |
| US2659733A (en) | Process of producing butyrolactones | |
| EP0564006A2 (en) | Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives | |
| BAZIN et al. | Some aspects of the reaction of arenesulfenyl chlorides with hydroxyl functions of ribonucleosides | |
| NO161261B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-karbamoyloksyoksazafosforinderivater med cytostatisk virkning. | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| US3767808A (en) | Oximecarbamate pesticidal compositions and their use | |
| FR2688003A1 (fr) | Derives de nucleosides, leur preparation et leurs applications biologiques. | |
| SU1574609A1 (ru) | Способ получени 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов |