KR100241842B1 - 뉴클레오시드 동족체의 부분입체선택적 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 부분입체선택적 제조 방법에 관한 것이다.
식에서, W는 S, S=O, SO2또는 O이고, X는 S, S=O, SO2또는 O이고, R1은 수소 또는 아실이고, R2는 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체 또는 유도체이다.
Description
본 발명은 광학적 활성인 시스형뉴클레오시드 동족체 및 유도체의 부분입체 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
뉴클레오시드 및 그의 동족체 및 유도체는 중요한 치료제 부류이다. 예를 들어, 다수의 뉴클레오시드 동족체는 인간 면역결핍성 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 및 인간 T 임파구 바이러스(HTLV)와 같은 레트로바이러스에 대한 항바이러스 활성을 가진다(PCT 공개 제WO89/05662호 및 유럽 특허 공개 제0349292 A2호).
특히, 국제 출원 제PCT/GB91/00706호, 공개 제WO91/17159호에 기재된 하기 화학식으로 표현될 수 있는 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온 (또한, 3TCTM또는 라미부딘으로 알려짐) 및 제약상 허용되는 그의 유도체는 항바이러스 활성, 특히 인간 면역결핍 바이러스(HIV's), AIDS(WO91/17159)의 원인 물질 및 B형 간염 바이러스(HBV)와 같은 레트로바이러스에 대한 항바이러스 활성을 가진 것으로 기재되었다(유럽 특허 출원 공개 제047119호).
대부분의 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 동족체 및 유도체는 2개 이상의 키랄 중심(하기 화학식 (A)에서 ★로 표시)을 함유하고, 두 쌍의 광학 이성질체(즉, 시스형 및 트랜스형 두가지)의 형태로 존재한다. 그러나, 일반적으로 시스형이성질체만이 유용한 생물학적 활성을 보인다. 그러나, 시스형 뉴클레오시드 동족체의 일반적인 입체선택적 합성이 중요한 목표이다.
그러나, 동일 시스형 뉴클레오시드 동족체의 다른 거울상 이성질체형은 매우 다른 항바이러스 활성을 가진다[M M Mansuri et al., “Preparation of The Geometric Isomers of DDC, DDA, D4C and D4T As Potential Anti-HIV Agents”, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1(1), pp. 65-68(1991) 참조] 따라서, 생물학적 활성을 가진 시스형 뉴클레오시드 동족체의 거울상 이성질체의 일반적이고 경제적으로 관심을 끄는 입체선택적 합성은 중요한 과제이다.
국제 특허 출원 공개 제WO92/20669호는 하기 화학식 3의 루이스산을 사용하여, 요구되는 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체 또는 유도체를 하기 화학식 2a 또는 2b의 중간체와 반응시키는 단계로 이루어진 광학적 활성을 가진 하기 화학식 1의 시스형 뉴클레오시드 동족체 및 유도체를 제공하는 부분입체선택적 제조 방법을 개시한다.
[화학식 1]
[화학식 2a]
[화학식 2b]
[화학식 3]
상기식에서 W는 S, S=O, SO2또는 O이고, X는 S, S=O, SO2또는 O이고, R1은 수소 또는 아실이고, R2는 요구되는 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체 또는 유도체이고, R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고, L은 이탈기이고, R5,R6,R7은 독립적으로 수소; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-6알콕시 또는 C6-20알릴옥시로 임의 치환된 C1-20알킬; 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C7-20아랄킬; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C6-20아릴; 트리알킬시릴; 플루오로; 브로모; 클로로 및 요오도로 이루어진 군에서 선택된 기이고, R8은 플루오로; 브로모; 클로로; 요오도; 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도로 임의로 치환된 C1-20술폰네이트 에스테르; 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 임의로 치환된 C1-20알킬 에스테르; 다가 할로겐화물; 화학식 (R5)(R6)(R7)Si (여기서, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)의 삼치환 실릴기; 포화 또는 불포화 셀레네닐 C6-20아릴; 치환 또는 비치환 C6-20아릴술페닐; 치환 또는 비치환된 C6-20알콕시알킬; 및 트리알킬실록시로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
WO92/20669호의 제조 방법은 출발 재료가 광학적으로 순수한 화학식 2a 또는 2b의 화합물인 경우에, 화학식 2a 또는 2b의 화합물의 동물 혼합물로부터 라세미체 시스형 뉴클레오시드 동족체와, 높은 광학적 순도로 요구되는 시스형뉴클레오시드 동족체의 제공된 거울상이성질체의 입체 조절적 합성을 가능하게 한다. 그러나, WO92/20669호의 제조 방법은 화학식 3의 루이스 산의 사용에 의존한다.
이러한 루이스 산의 사용과 관련하여 많은 단점이 있다. 특히, 그들은 반응성이 높고 불안정한 화합물이고, 따라서 그들의 사용과 관련하여 위험이 있다. 또한, 그들은 고가이고, 심각한 독성 효과를 갖는다. 이 단점들은 공장 공정에서 뉴클레오시드 동족체를 대규모로 생산하는 것과 관련하여 특히 중요하다.
본 발명자들은 이제 화학식 2a및 2b의 중간체 내의 이탈기 L의 신중한 선택에 의하여, 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체와의 반응이 루이스산 촉매의 첨가 없이도, 특히 화학식 3의 루이스 산의 첨가 없이도 성공적으로 달성될 수 있음을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체 또는 유도체를 하기 화학식 4a 또는 4b의 중간체로 글리코실화하는 단계로 이루어진, 하기 화학식 1의 시스형 뉴클레오시드 동족체 및 유도체의 입체선택적 제조 방법에 있어서, 글리코실화 반응이 루이스산 촉매의 첨가 없이 행해지는 것이 특징인 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 4a]
[화학식 4b]
상기식에서 W는 S, S=O, SO2또는 O이고, X는 S, S=O, SO2및 O이고, R1은 수소 또는 아실이고, R2는 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체이고, R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고, G는 할로, 시아노 또는 R9SO3-(R9는 할로 1개 이상으로 임의로 치환된 알킬이거나, 임의로 치환된 페닐임)이다.
바람직한 실시 태양에서, 본 발명은 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체 또는 유도체를 화학식 4a 또는 4b의 중간체로 글리코실화하는 단계로 이루어진 상기 화학식 1의 시스형 뉴클로에시드 동족체 및 유도체의 입체선택적 제조 방법에 있어서, 글리코실화 반응이 하기 화학식 3의 루이스산 첨가 없이 행해지는 것이 특징인 방법을 제공한다.
[화학식 3]
상기식에서, R5, R6및 R7은 수소; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-6알콕시 또는 C6-20아릴옥시로 임의 치환된 C1-20알킬; 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C7-20아랄킬; 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시로 임의 치환된 C6-20아릴; 트리알킬실릴; 플루오로; 브로모; 클로로 및 요오도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 기이고;
R8은 플루오로; 브로모; 클로로; 요오도; 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도로 임의로 치환된 C1-20술폰네이트 에스테르; 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 임의로 치환된 C1-20알킬 에스테르; 다가 할로겐화물; 화학식 (R5)(R6)(R7)Si (여기서, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같음)의 삼치환 실릴기; 포화 또는 불포화 셀레네닐 C6-20아릴; 치환 또는 비치환 C6-20아릴술페닐; 치환 또는 비치환된 C6-20알콕시알킬; 및 트리알킬실록시로 이루어진 군으로부터 선택된 기이다.
글리코실화 단계가 중간체 (4a) 및 (4b)의 동몰의 혼합물을 사용하여 행해지는 경우에, 시스형 뉴클레오시드 동족체의 라세미체 혼합물이 얻어질 것으로 여겨진다. 그러나, 글리코실화는 화학식 4a 또는 4b의 광학적으로 순수한 화합물을 사용하여 행해서, 광학적 순도가 높은 시스형 뉴클레오시드 동족체를 생성하는 것이 바람직하다.
“뉴클레오시드”란 5탄당에 결합된 푸린 또는 피리미딘 염기로 이루어진 화합물인 것을 정의한다.
본 명세서에서 사용되는, “뉴클레오시드 동족체 또는 유도체”란 치환체(예로, 5-플루오로시토신)를 첨가하거나 등전자배열성 기(예로, 7-데아자아데닌)에 의하여 하나의 기를 대체하는 것과 같은 염기 변형 방법; 히드록실기를 임의의 치환체로 치환하거나 염기에 대한 당의 부착 위치를 변경(예로, 통상 N-1 위치에서 당에 부착되는 피리미딘 염기는 예를 들어 N-3 또는 C-6 위치에 부착될 수 있고, 통상 N-9에 부착되는 푸린은 예를 들어 N-7에 부착될 수 있음)하는 것과 같은 당의 변형 방법 중 어느 하나 또는 그의 조합법에 의하여 변형될 수 있는 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체에 연결된 1,3-옥사티올란, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디티올란을 포함하는 화합물을 말한다.
푸린 또는 피리미딘 염기는 천연 뉴클레오시드에서 찾을 수 있는 푸린 또는 피리미딘 염기를 의미한다. 그의 동족체는 구조(원자의 종류 및 그의 배열)가 천연 염기와 비슷하지만, 천연 염기의 기능적 성질들 이외의 추가 성질을 소유하거나 그 성질들 중 특정의 성질을 갖고 있지 않을 수 있는 점에서 천연 염기를 모방한 염기이다. 이러한 동족체로는 CH 잔기를 질소 원소로 대체하여 유도되는 것(예로, 5-아자시토신과 같은 5-아자피리미딘), 그 반대로 하여 유도되는 것(예로, 7-데아자아데닌 또는 7-데아자구아닌과 같은 7-데아자푸린) 또는 이들 모두를 행하여 유도되는 것(예로, 7-데아자, 8-아자푸린)이 있다. 그런 염기 또는 동족체의 유도체란, 당업계에 공지된 통상의 치환체, 예를 들면 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6알킬에 의하여 고리 치환체가 도입되거나, 제거되거나 변형된 염기들을 의미한다. 그런 푸린 또는 피리미딘 염기, 동족체 및 유도체는 당업계의 전문가들에게 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 할로는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 의미한다.
다른 언급이 없으면 본 명세서에서 사용되는 알킬은 선형, 분지형 또는 환형의 포화된 탄화수소기 또는 그의 혼합물을 의미한다.
임의로 치환된 페닐은 치환되지 않은 페닐, 또는 1개 이상의 C1-6알킬, 니트로, 아미노, 할로 또는 시아노기로 치환된 페닐을 의미한다.
바라직하게는 R2는 피리미딘 염기이다. 보다 바람직하게는 R2는 시토신 또는 5-플루오로시토신이다.
R3는 수소, 히드록실, 트리알킬실릴, 트리알킬실록시, C1-30알킬, C7-30아랄킬, C1-30알콕시, C1-30알킬아민(2차 또는 3차), C1-30알킬티오, C6-20아릴, C2-20알케닐, C2-20알키닐에 연결된 카르보닐기이거나, R3은 C1-6알킬 또는 C6-20아릴으로 임의로 치환된와 같은 1,2-디카르보닐이거나, R3은 C1-6알킬 또는 C6-20아릴로 임의로 치환된와 같은 무수물이거나, R3은 질소를 통해 수소, C1-20알킬 또는 C1-10알콕시 또는 C1-20디아킬아미노에 연결된 아조메틴, 또는 탄소를 통해 수소, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 연결된 아조메틴이거나, R3은 히드록실기, C1-20알콕시 또는 C1-20티올로 치환된 티오카르보닐(C=S)이다.
바람직하게는 R3는 R4가 임의로 치환된 알킬기를 나타내는 -C(=O)OR4기를 나타낸다. 바람직하게는 R4는 키랄 보조체를 나타낸다.
“키랄 보조체”란 라세미체 혼합물의 화학 분할을 행하는 데에 사용되는 비대칭 분자를 말한다. 그런 키랄 보조체는 α-메틸벤질아민과 같이 1개의 키랄 중심을 소유하거나 메탄올과 같이 여러 개의 키랄 중심을 소유할 수 있다. 일단 출발 물질에 넣어진 키랄 보조체의 목적은 생성되는 부분입체이성질체 혼합물을 간단하게 분리하는 데에 있다[J Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp. 251-369, John Wiley & Sons, New York (1981) 참고].
바람직하게는 키랄 보조체 R4는 (d)-멘틸, (l)-멘틸, (d)-8-페닐멘틸, (l)-8-페닐멘틸, (+)-노르에페드린 및 (-)-노르에페드린으로부터 선택될 것이다. 보다 바람직하게는 R4는 (l)-멘틸 또는 (d)-멘틸이고, 가장 바람직하게는 (l)-멘틸이다.
바람직하게는 W는 O이다.
바람직하게는 X는 S이다.
바람직하게는 G는 Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl과 같은 할로를 나타낸다.
화학식 4a 및 4b의 중간체는 단리될 수 있으나, 동일 반응계에서 편리하게 생성될 수 있다.
적합하게는 화학식 4a 및 4b의 중간체는 대응하는 하기 화학식 5a 및 5b의 트랜스형 알코올로부터 또는 하기 화학식 5c 및 5d의 시스형 알코올로부터, G기를 도입시키기에 적합한 시약과 반응시킴으로써 생성된다.
[화학식 5a]
[화학식 5b]
[화학식 5c]
[화학식 5d]
상기식에서, R3, W 및 X는 상기의 정의한 바와 같다.
G기를 도입시키기에 적합한 시약은 당업계의 전문가들에게 이미 자명한 것인데, 예를 들어 옥살릴 브로마이드와 함께 할로겐화제가 있다. 바람직한 할로겐화제는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 N,N-디치환된 아미드와, 옥살릴 할라이드, 예를 들어 옥살릴 클로라이드, 티오닐 할라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 할로겐화 인, 예를 들어 삼염화인 또는 옥시염화인, 알킬 또는 페닐 술포닐 할라이드 또는 무수물과 같은 할로겐화제와의 반응에 의하여 동일계에서 편리하게 생성될 수 있는 빌스마이어(Vilsmeier)형 시약이다. 할로겐화 반응은 통상적인 조건하에서 적합하게 실행된다.
화학식 4a 또는 4b의 중간체는 바람직하게는 선택된 용매의 환류 온도와 같은 승온에서, 편리하게 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 아세톤과 같은 케톤 등의 적합한 용기 용매 또는 그의 혼합물 중에서, 실릴화 푸린 또는 피리미딘 염기와 반응시킨다.
본 발명에서 참고 문헌으로 채택하는 WO92/20669호에 기재된 바와 같이, 실릴화 푸린 및 피리미딘 염기는 예를 들어, 적절하게는 산 또는 염기 촉매를 사용하면서, 푸린 또는 피리미딘 염기를 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 트리메틸실릴 트리플레이트 또는 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 실릴화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 방법은 첨부된 실시예에 상세히 기재되어 있다.
이어서, 화학식 1의 화합물을 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체와 반응시켜 얻은 시스형 뉴클레오시드 동족체를 환원시켜서 화학식 1의 특정한 입체 이성질체를 제공한다. 적절한 환원제는 이미 당업계의 전문가에게는 자명한 것으로, 예를 들면 할로겐화 리듐 알루미늄, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 수소화물 환원제가 있다. 본 발명자들은 입체 상태가 환원제로서 인산염 또는 붕산염 완충제, 예를 들어 인산수소이칼륨의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하면 유지될 수 있음을 알게 되었다.
상기 WO92/20669호에 기재된 방법 뿐만 아니라 본 발명의 제조 방법에 따라서, 최종 화합물은 전형적으로 수성 용매와 같은 극성 용매 내 용액으로 얻어진다. 이것은 화학식 1의 화합물이 극성 매질에 높은 용해도를 가져서, 그런 매질로 부터 효과적으로 분리되는 것이 어렵게 되는 문제를 제공한다. 본 발명자들은 이제 화학식 1의 화합물이 수용해도가 낮은 염의 형성에 의하여 극성 용매 내 용액으로 부터 효과적으로 단리될 수 있음을 알게 되었다. 필요한 경우에, 수불용성 염은 계속해서 통상적 방법에 의하여 유리 염기 또는 그의 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명자들은 또한 살리시레이트 염이 특히 이 목적에 적합함을 알게 되었다.
따라서, 본 발명은 수불용성 염, 특히 살리실레이트 염 형태로 화학식 1의 화합물을 단리하는 단계를 더 포함하는 상기의 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물의 살리실레이트 염은 유럽 특허 출원 공개 제0382526호 및 국제 공개 제WO91/17159호에 기재되고 특허 청구된, 제약상으로 허용가능한 유도체의 범위 내에 있지만, 그에 구체적으로 개시되어 있지 않다. 따라서, 이러한 염은 신규하고, 본 발명의 또 다른 측면을 형성한다.
추가적 또는 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 살리실레이트 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
특히, 본 발명자들은 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온(라미부딘, 3TCTM)은 그 화합물을 극성 용매로부터 단리하는 것에 상당한 장점을 제공하는 것을 알게 되었다.
따라서, 바람직한 실시 태양에서, 본 발명은 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸)-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온 살리실레이트 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
라미부딘의 살리실레이트 염은 제약상 허용 가능한 염이고, 그 자체 및 그의 수화물은 본 발명에서 참고 문헌으로 채택하는 WO91/17159호에 기재된 바와 같이 항바이러스제로 사용될 수 있다.
라미부딘의 살리실레이트 염 또는 그의 수화물은 WO91/17159호에 기재된 바와 같이 제약 조성물로 조제될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 살리실레이트 염은 화학식 1의 화합물을 함유한 용액을 살리실산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매로는 물, 및 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산 및 알코올 예를 들어, 메탄올 및 에탄올과 같은 극성 유기 용매, 또는 이들 용매의 혼합물, 특히 유기 용매 및 물을 함유한 혼합물을 예로 들 수 있다.
살리실레이트 염은 필요한 경우에, 염기, 적합하게는 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3차 아민으로 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 편리하게 전환시킬 수 있다.
다른 적합한 수불용성 염 및 그의 제조 방법 및 유리 염기로의 전환 방법은 당업계의 전문가들에 의하여 쉽게 인식될 수 있을 것이다.
중간체 알코올 (5a) 및 (5b), 및 에피머 시스형 알코올 (5c) 및 (5d)는 WO92/20669호에 기재된 방법에 의해, 예를 들어 히드록시아세트알데히드 또는 메르갑토아세트알데히드, 또는 그의 적합한 유도체로 대응하는 카르보닐 화합물을 환원시키거나, 화학식 R3-CHO의 알데히드 또는 그의 유도체를 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 첨부된 실시예에는 이와 같은 알코올의 제조 방법에 대하여 더 상세히 설명되어 있다.
화학식 5a 및 5b의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 거울상이성질체적으로 순수한 시스형 뉴클레오시드 동족체 또는 유도체를 제조하는 데에 중요한 중간체이다. 화학식 5a 또는 5b 내의 R3, W 및 X의 절대 입체 화학은 생성되는 화학식 1의 시스형 뉴클레오시드 동족체 또는 유도체에 유지된다.
화학식 5a 및 5b의 알코올 및 그의 시스형 에피머 (5c) 및 (5d)를 제조하는 반응은 전형적으로 이성질체의 혼합물을 형성한다. 화학식 5a 또는 5b의 화합물이 그의 거울상이성질체 및(또는) 그의 시스형 입체이성질체를 함유하는 혼합물로부터 결정화에 의하여 단리될 때, 수율은 용액 내에 존재하는 소망의 이성질체 (5a) 또는 (5b)의 비율에 의하여 제한될 수 있다.
본 발명자들은 이제 트랜스형 이성질체 (5a) 및 (5b)의 결정화가 대응하는 시스형 이성질체 (5c) 및 (5d)보다 유리함을 알게 되었다. R3이 비키랄성 잔기인 경우, 트랜스형 이성질체 (5a) 및 (5b)의 1:1 혼합물은 시스형 및 트랜스형 이성질체 (5a),(5b),(5c) 및 (5d)의 혼합물로부터 결정화될 수 있다.
따라서, 추가적이거나 다른 측면에서, 본 발명은 트랜스형 이성질체의 결정화의 완전한 억제없이 이성질체의 상호전환을 행할 수 있는 반응제를 사용하여 적어도 부분적으로 용액 내에서 트랜스형 및 시스형 이성질체의 혼합물을 처리하는 것으로 이루어진, 트랜스형 및 시스형 이성질체의 혼합물로부터 트랜스형 이성질체 (5a) 및 (5b)의 생산 수율을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명자들은 추가로 R3이 키랄 잔기인 경우 화학식 5a 또는 5b의 단일 트랜스형 거울상이성질체가 입체이성질체의 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있다는 것을 알게 되었다.
따라서, 예를 들어, 화학식 5a (식에서 R3는 -C(=O)R4이고, R4는 1-멘틸임)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 특히 알코올 (5a), (5b) 및 에피머 시스형 알코올 (5c) 및 (5d)를 함유하는 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있다.
이와 유사하게, 화학식 5b (식에서 R3는 -C(=O)R4이고, R4는 d-멘틸임)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 특히 알코올 (5a), (5b) 및 에피머 시스형 알코올 (5c) 및 (5d)를 함유하는 혼합물로부터 선택적으로 결정화될 수 있다.
따라서, 바람직한 측면에서, 본 발명은 요구되는 단일 거울상이성질체 (5a) 또는 (5b)의 결정화의 완전한 억제없이 이성질체의 상호전환을 행할 수 있는 반응제를 사용하여 적어도 부분적으로 용액 내에서 이성질체의 혼합물을 처리하는 것으로 이루어진, 이성질체의 혼합물로부터 화학식 5a 및 5b의 단일 거울상이성질체의 생산수율을 증가시키는 방법을 제공한다.
트랜스형 이성질체의 결정화의 완전한 억제 없는 이성질체의 상호전환을 행할 수 있는 반응제로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올과 같은 알코올, 및 유기 염기, 특히 3차 아민, 예를 들어 피리딘 및 트리에틸아민, 휴니히의 염기가 있다. 바람직한 반응제는 트리에틸아민이다.
이성질체의 상호전환은 요구되는 이성질체 또는 이성질체들의 결정화를 허용하고, 요구되는 이성질체 또는 이성질체들의 심각한 분해를 야기하지 않는 농도 및 온도 조건에서, 화학식 5a 또는 5b의 알코올 또는 그의 시스형 이성질체와 다르게 반응하지 않는 임의의 적합한 용매 또는 용매 혼합물 내에서 행한다. 적합한 용매에는 예를 들어 지방족 또는 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르 및 염소화 탄화수소가 포함될 수 있다. 상호전환은 바람직하게는 약 -20 내지 120℃, 보다 바람직하게는 약 -10 내지 80℃의 범위 예를 들어 약 0 내지 50℃에서 실행될 것이다.
용매, 온도, 상호전환제 및 특히 상호전환제의 양은 이성질체 내에 존재하는 R3, X 및 W기의 성질에 따라 연습을 거듭하여 가장 양호하게 선택될 것임을 당업계의 전문가도 인식하게 될 것이다. 그러나, 유기 염기가 상호전환제로 사용될 때에, 바람직한 양은 일반적으로 존재하는 모든 이성질체 (5a) 및 (5b)의 총량을 기준으로 2 몰당량 미만이다.
바람직한 반응 조건에 대한 추가의 지침은 첨부한 실시예로부터 얻을 수 있다.
이성질체의 상호전환은 이성질체 혼합물의 제조와는 별도로 수행될 수 있으나, 그것은 그 제조와 동시에 간편하게 수행된다.
상호전환 절차는 단리된 (5a) 또는 (5b)의 이성질체 순도를 증가시키는데 또한 사용될 수 있다.
상호전환 절차에 의하여, 요구되는 이성질체 (5a) 또는 (5b)의 단리 수율은 이론치(모든 입체 이성질체의 형성에 근거함)의 50% 이상, 전형적으로는 이론치의 약 60 내지 약 90%로 증가될 수 있으나, 이론치의 100%에 이르는 수율을 얻을 수 있는 것은 배제하지 않는다.
키랄 보조체로서 l-멘톨을 사용하는 본 발명 방법의 특히 바람직한 실시 태양을 반응식 1에 나타내었고, 첨부하는 실시예에서 상세히 설명하지만, 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[반응식 1]
본 발명을 이하의 비제한적인 실시예에 의하여 추가로 설명한다. 모든 온도는 섭씨 온도로 나타냈다. DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미한다.
[4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온]
[(a) (2R,5R)-5-히드록시-[1,3]옥사티올란-2-카르복실산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르]
톨루엔(125mL)내의 l-멘틸 글리옥실레이트 수화물(25g) 및 아세트산(2.5mL)의 혼합물을 교반하고 가열 환류시켰다. 물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 통해 공비 증류에 의하여 제거하였다. l-멘틸 글리옥실레이트의 생성 용액을 감압하에 증류에 의하여 농축시켜서 약 70mL 증류물을 모은 다음, 20 내지 25℃까지 냉각시켰다. 약 15mL 톨루엔의 첨가에 의하여 부피를 75mL에 조정하고, 디티안디올(8.25g)을 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 약 80℃로 냉각하고 분별하였다. 여액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 헥산(150mL) 내의 트리에틸아민(1.5mL)의 용액을 0 내지 5℃에서 약 1.25시간에 걸쳐 가하였다. 생성 현탁물을 약 6시간 동안 0 내지 5℃에서 교반한 다음, 여과에 의하여 생성물을 단리하였다. 생성물을 톨루엔 및 헥산의 혼합물(1:3, 2×50mL)로 세척하고 일정 중량까지 40 내지 45℃에서 진공 건조시켰다.
[(b) (2R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-[1,3]옥사티올란-2-카르복실산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르]
(2R,5S)-5-클로로-[1,3]옥사티올란-2-카르복실산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르의 용액을 하기와 같이 제조하였다.
메탄술폰산(0.7mL)를 함유하는 디클로로메탄(3000mL) 내의 (2R,5R)-5-히드록시-[1,3]옥사티올란-2-카르복실릴산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르(300g)의 용액을 디메틸포름아미드(85mL)로 처리하고, 약 8℃까지 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(80mL)를 약 10분에 걸쳐 가하였다. 생성 용액을 약 1.5시간 동안 10 내지 15℃에서 교반한 다음, 대기압 하에서 증류하여 농축(약 1.5시간 동안)하여 약 2.1L의 증류액을 모았다. 용액을 20 내지 25℃까지 냉각하였다.
실릴시토신의 용액을 다음과 같이 제조하였다.
시토신(115.5g), 메탄술폰산(0.7mL) 및 헥사메틸디실라잔(242mL)의 현탄액을 투명한 용액을 얻을 때까지(약 1.5시간) 톨루엔(290mL) 중에서 가열하였다.
실리시토신의 용액을 트리에틸아민(145mL)으로 처리하고, (2R,5S)-5-클로로-[1,3]옥사티올란-2-카르복실산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르의 용액을 가하여 온화하게 환류시키고, 디클로로메탄(300mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였고, 트리에틸아민(73mL) 및 물(1200mL)의 혼합물에 첨가하고, 약 1.5시간에 걸쳐 30 내지 35℃로 유지하였다. 생성된 현탁액을 약 45분 동안 교반한 다음, 헥산(1200mL)을 30 내지 35℃에서 약 10분에 걸쳐 가하였다. 현탁액을 밤새 주위 온도에서 교반한 다음 여과하였다. 고형분을 물(2×600mL) 및 이소프로필 아세테이트(2×600mL)로 세척하고, 일정 중량까지 40 내지 45℃에서 진공 건조하였다.1HNMR(D6-DMSO)δH0.75(3H,d); 0.89(d), 0.9 (m), 0.91(d), 1.0-1.2(m)(9H); (9H,m); 1.43, 1.50(2H, m); 1.67(2H, m); 1.9-2.0(2H, m); 3.14(1H, dd); 3.55(1H, dd); 4.69(1H, dt); 5.70(1H, s); 5.80(1H, d), 6.36(1H, dd), 7.28(brs), 7.33(brs)(2H); 7.97(1H, d).
[(c) 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온 모노살릴실레이트]
물(150mL) 내의 인산수소이칼륨(137G)의 용액을 약 20℃에서 교반하고 (2R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-2H-피리미딘-1-일)-[1,3]옥사티올란-2-카르복실산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르(100g)를 가하였다. IMS(750mL)를 가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 수산화나트륨을 25% w/w(2mL) 함유하는 물(200mL)내의 수소화붕소나트륨(20g)의 용액을 70분에 걸쳐 가하여, 15 내지 30℃ 범위의 온도를 유지하였다. 첨가 깔대기를 물(50mL)로 세척하고, 혼합물을 반응이 HPLC에 의하여 완성되었다고 판단될 때까지(150분) 15 내지 30℃에서 교반하였다. 혼합물을 침강시키고, 하부 수층을 버렸다. 잔여 유기층의 pH를 진한 염산(27mL)으로 4 내지 4.5로 조정하고, 20 내지 25℃ 범위의 온도를 유지하였다. 첨가 낄대기를 물(20mL)로 세척한 다음, 용액의 pH를 2M 수산화나트륨 용액(110mL)으로 6.8 내지 7.2로 조정하였다. 첨가 깔대기를 물(20mL)로 헹구고, 반응 혼합물을 증류 용기에 옮겨 물(50mL)로 세척하고, 용액을 가열 환류하였다. 용액을 대기압 하에서 약 6.45 vol까지 농축한 다음 20 내지 25℃로 냉각시켰다.
멘톨을 톨루엔(500mL, 2×200mL)로 추출하여 제거하고, 수층을 물(255mL)로 희석시킨 다음, 살리실산(36g)으로 처리하고, 물(40mL)로 세척하였다. 혼합물을 가열(71℃)하여 용액을 얻은 다음, 58℃까지 냉각하였다. 용액을 진성 미부딘 살리실레이트로 시딩(seeding)한 다음, 약 4시간에 걸쳐 5 내지 10℃까지 냉각하였다. 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 생성물을 물(1×100mL, 2×200mL)로 세척하고, 일정 중량까지 45 내지 50℃에서 진공 건조시켰다.1HNMR (D6-DMSO)δH3.11(dd), 3.45(dd)(2H); 3.77(2H, m); 5.20(1H, m); 5.82(1H, d); 6.22(1H, m); 6.91(2H, m); 7.48(1H, m); 7.62(2H, br); 7.80(1H, dd); 7.92(1H, d).
[(d) 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온]
4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온
모노살리실레이트(66.7g)을 IMS(470mL)와 함께 교반하고, 70 내지 75℃까지 가열하여 용액을 얻었다. 용액을 결정화 용기로 분별하고, 추가로 170mL IMS로 헹구었다. 트리에틸아민(26mL)을 첨가하고, 280mL이 남을 때까지 용액을 증류하였다. 용액을 20분에 걸쳐 70℃까지 냉각시키고, 시딩한 다음, 55℃이상의 온도를 유지하면서, 60℃로 유지된 이소프로필 아세테이트(600mL)를 2.25시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온으로 냉각시킨 다음, 8 내지 10℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성물은 여과(30mL 이소프로필 아세테이트로 필터 통과)에 의하여 단리하여 이소프로필 아세테이트(2×130mL)로 세척하고, 일정 중량까지 40 내지 45℃에서 진공 건조시켰다.1HNMR(D6-DMSO)δH3.10(1H, dd); 3.39(1H, dd); 3.72(2H, m); 5.15(1H, t); 5.29(1H, t); 5.72(1H, d); 6.19(1H, dd); 7.17(1H, brs), 7.22(1H,brs); 7.80(1H,d).
Claims (22)
- 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체를 하기 화학식 4a 또는 4b의 중간체와 반응시키는 단계를 포함하는(comprising), 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 동족체 또는 유도체의 입체선택적 제조 방법에 있어서, 푸린 또는 피리미딘 염기 또는 그의 동족체와의 반응이 루이스산 촉매의 첨가 없이 행해지는 것이 특징인 방법.상기 식에서 W는 S, S=O, SO2또는 O이고, X는 S, S=O, SO2또는 O이고, R1은 수소 또는 아실이고, R2는 푸린 또는 피리미딘 염기이고, R3는 치환된 카르보닐 또는 카르보닐 유도체이고, G는 할로, 시아노 또는 R9SO3-(R9는 할로 1개 이상으로 임의로 치환된 알킬이거나, 임의로 치환된 페닐임)이다.
- 제1항에 있어서, R3를 R1OCH2기로 환원시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 환원을 붕산염 또는 인산염 완충제의 존재하에 수소화붕소나트륨을 사용하여 행하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 피리미딘 염기인 방법.
- 제4항에 있어서, R2가 시토신 또는 5-플루오로시토신인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 -C(=O)OR4기 (R4는 임의로 치환된 알킬기임)인 방법.
- 제6항에 있어서, R4가 키랄 보조체인 방법.
- 제7항에 있어서, R4가 (d)-멘틸, (l)-멘틸, (d)-8-페닐멘틸, (l)-8-페닐멘틸, (+)-노르에페드린 및 (-)-노르에페드린으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W가 O이고, X가 S인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G가 Cl, Br 또는 I인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 수불용성염으로 단리되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리딘-2-온 또는 그의 살리실레이트 염인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 화학식 4a 및 4b의 중간체가 이에 대응하는 하기 화학식 5a 및 5b의 트랜스형 알코올 또는 에피머 시스형 알코올을 옥살릴 할라이드, 티오닐 할라이드, 할로겐화, 인, 알킬, 또는 페닐 술포닐 할라이드 또는 무수물 및 빌스마이어(vilsmeier)형 시약으로 이루어진 군으로부터 선택된, G기를 도입시키기 위한 시약과 반응시킴으로써 생성된 것인 방법.상기식에서, R3, W 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제13항에 있어서, 화학식 4a 및 4b의 중간체가 동일 계에서 생성된 것인 방법.
- 알코올, 유기 염기, 및 휴니히(Hunig)의 염기로 이루어진 군으로부터 선택된, 트랜스형이성질체의 결정화의 완전한 억제없이 이성질체를 상호전환시키기 위한 반응제를 사용하여 적어도 부분적으로 용액 내에서 트랜스형 및 시스형 이성질체의 혼합물을 처리하는 것을 포함하는, 트랜스형 및 시스형 이성질체의 혼합물로부터 트랜스형 이성질체 5a 및 5b의 생산 수율을 증가시키는 방법.
- 알코올, 유기 염기, 및 휴니히(Hunig)의 염기로 이루어진 군으로부터 선택된, 요구되는 단일 거울상 이성질체 5a 또는 5b의 결정화의 완전한 억제없이 이성질체를 상호전환시키기 위한 반응제를 사용하여 적어도 부분적으로 용액 내에서 이성질체의 혼합물을 처리하는 것을 포함하는, 이성질체의 혼합물로부터 화학식 5a 또는 5b의 단일 거울상 이성질체의 생산 수율을 증가시키는 방법.
- 제16항에 있어서, 알코올 5a, 5b 및 에피머 시스형 알코올 포함하는 입체이성질체의 혼합물로부터 R3가 -C(=O)OR4이고, R4가 1-멘틸인 화학식 5a의 화합물을 선택적으로 결정화시키는 방법.
- 제16항에 있어서, 알코올 5a,5b 및 에피머 시스형 알코올을 포함하는 입체이성질체의 혼합물로부터 R3가 -C(=O)OR4이고, R4가 d-멘틸인 화학식 5b의 화합물을 선택적으로 결정화시키는 방법.
- 제17항에 있어서, (2R,5R)-5-히드록시-[1,3]옥사티올란-2-카르복실산, 2S-이소프로필-5R-메틸-1R-시클로헥실 에스테르를 선택적으로 결정화시키는 방법.
- 제19항에 있어서, 요구되는 단일 거울상 이성질체의 결정화를 완전히 억제하지 않고 이성질체의 상호전환을 행할 수 있는 반응제가 트리에틸아민인 방법.
- 화학식 1의 화합물의 살리실레이트 염 또는 그의 수화물.
- 4-아미노-1-(2R-히드록시메틸-[1,3]옥사티올란-5S-일)-1H-피리미딘-2-온 살리실레이트 및 그의 수화물.
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