CN103288806A

CN103288806A - 一种曲沙他滨的合成方法

Info

Publication number: CN103288806A
Application number: CN2013102756432A
Authority: CN
Inventors: 林吉茂; 谢崔越; 迟鹏利
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明涉及一种曲沙他滨的合成方法，该方法以二羟基乙酸L-薄荷醇酯为原料，与羟基乙醛发生缩合反应，得到（2S，4R）‐4-羟基-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯，然后其羟基经卤代后得到卤代物，卤代物与胞嘧啶耦合后得到耦合物，耦合物再经还原得到曲沙他滨。本发明原料价廉易得、步骤少、操作简便，适合工业化生产；反应条件温和，避免较高温度，整个反应过程中最高温度约为110℃；各步骤产物分离简单，多步反应转化率都达到80%以上，最终产物总收率可接近35%。

Description

一种曲沙他滨的合成方法

技术领域

本发明涉及一种曲沙他滨的合成方法，属于医药化合物的合成领域。

背景技术

曲沙他滨，其化学名称为：4-氨基-1-[(2S)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环戊-4-基]嘧啶-2-酮，CAS：145918-75-8，是由Shire Biologics研制的一类抗癌化合物。曲沙他滨是第一种二氧戊环核苷类似物，作为抗癌药处于临床研究阶段。曲沙他滨是一个全DNA链终止子和DNA聚合酶抑制剂，通过将其自身掺入到癌症细胞增长中的DNA链中，干扰其复制能力而起到抗癌作用。

美国专利文献US6350753B1公开了2-氯甲基-4-胞嘧啶-1,3-二氧戊环衍生物的合成及其应用，其合成路线如路线一所示：

路线一：

该合成路线以手性化合物1[（2S，4R）-2-（氯甲基）-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇为起始原料，以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在回流状态下化合物1与苯甲酸钾盐发生亲核取代反应得到化合物2；以吡啶重铬酸盐络合物（PDC）为氧化剂，将化合物2的羟甲基氧化羧基得到化合物3；化合物3与氯甲酸乙酯反应生成酸酐，不加分离在间氯过氧苯甲酸作用下发生Baeyer-Villiger氧化得到化合物4；化合物4再与已处理过的胞嘧啶耦合得到耦合物5的顺式和反式的混合物；混合物5需要用乙酸酐乙酰化后，经色谱分离得到化合物6顺式异构体，化合物6在碱性条件下水解脱保护后，经快速色谱分离得到目标产物曲沙他滨（化合物7）。在该条路线中涉及的合成步骤较多，后处理繁琐，尤其在耦合反应得到的耦合物5为混合物，需要上保护基后才能通过复杂的色谱分离得到需要的顺式中间体。合成路线中第一步氯代物1与苯甲酸钾反应须在较高温度下进行（约160℃），在碱性条件下会造成溶剂N,N-二甲基甲酰胺的部分分解，引起副反应。吡啶重铬酸盐络合物虽然是一种较为温和的氧化剂，但是由于副产物中生成铬盐，这是一种环境不友好的化合物。羧酸化合物3一锅法反应制备化合物4的过程，副反应多，产率低，造成总产率降低。

Kim,H.O.等人发表了题为“（+）-L-β-二氧戊环-胞嘧啶和（+）-L-β-二氧戊环—胸腺嘧啶抗艾滋、抗乙肝病毒的活性研究及它们的不对称合成”（Tetrahedron Lett.1992,33,6899），其合成曲沙他滨的路线如路线二所示：

路线二：

该合成路线以L-古洛糖1为起始原料，其在0.5N盐酸条件自身脱水成醚，得到1,6-脱水-L-古洛糖2；脱水古洛糖先用NaIO₄氧化后，再用NaBH₄还原羰基，得到化合物3；在酸性条件化合物3与丙酮反应生成缩酮4；缩酮4上的羟基先用苄基保护起来，在对甲基苯磺酸催化下，水解脱去丙酮得到化合物5，然后化合物5在NaIO₄存在下经RuO₂氧化成羧酸化合物6；化合物6被四醋酸铅氧化脱羧得到乙酰二氧戊环7（混合物），在三氟甲磺酸三甲基硅酯的条件下处理过的甲烷硅基化N-乙酰胞嘧啶与化合物7反应得到化合物8的顺反式混合物，混合物通过柱层析的方法纯化分离；纯化后的耦合物8在氨的甲醇溶液中反应得到所需的曲沙他滨9。在该条合成路线中第一步的醚化反应除了发生分子内脱水，也发生分子间脱水，反应产物复杂。多步反应采用NaIO₄、RuO₂等较昂贵的氧化剂，在由化合物3反应得到化合物4的过程中，生成物复杂，存在各种缩酮、半缩酮产物，分离困难。其次化合物6在四醋酸铅的处理下氧化脱羧，产物有环境不友好的铅盐产生，且该步反应所到的目标产物为异构体的混合物，很难通过简单化学或物理方法达到分离效果。该曲沙他滨合成路线步骤过多，总产率低，后处理繁琐，很难在工业上获得应用。

现有的合成路线中曲沙他滨的总产率较低，一般为10%左右。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种成本低廉且适合工业化生产、总产率高的曲沙他滨的合成方法。

术语说明：

Vilsmeier试剂：是用于卤化反应的试剂，配置该试剂要严格无水环境，否则会造成Vilsmeier试剂的变质分解，一般情况要现配现用，无水保存。

曲沙他滨，化学名称为：4-氨基-1-[(2S)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环戊-4-基]嘧啶-2-酮；CAS：145918-75-8。

本发明的技术方案如下：

一种式V化合物曲沙他滨的合成方法，

该方法包括以式I化合物二羟基乙酸L-薄荷醇酯为原料，在酸性催化剂存在下与羟基乙醛发生缩合反应，得到式II化合物（2S，4R）-4-羟基-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯；

式II化合物与Vilsmeier试剂在有机碱存在下于溶剂中进行卤代反应生成式III化合物；所述Vilsmeier试剂是N,N-二甲基甲酰胺与卤化剂反应制备的；式III化合物中X为Cl、Br或I；

然后，将式III化合物与三甲基硅化胞嘧啶耦合，得到耦合产物式IV化合物，式IV化合物再经还原得到式V化合物曲沙他滨。

更具本发明更为详细的，一种式V化合物曲沙他滨的合成方法，步骤如下：

（1）将式I化合物和酸性催化剂加入到溶剂中，回流反应3～5小时后冷却至室温，向反应液中加入羟基乙醛回流反应1～4小时，分离得到式II化合物；

所述的溶剂选自苯、甲苯、正己烷、正庚烷或环己烷，更优选甲苯；溶剂的加入量根据需要适时调整，优选的溶剂与式I化合物的体积质量比为5～15ml/g；

所述的式I化合物、酸性催化剂和羟基乙醛的摩尔比为1：（0.2～0.4）：（1～1.2）；

（2）将卤化剂加入到溶解量的溶剂中，在≤5℃温度下滴加无水N,N-二甲基甲酰胺反应2～3小时制得Vilsmeier试剂，所述的卤化剂与无水N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为（1.1～1.3）：1；向Vilsmeier试剂中加入式II化合物、有机碱和溶剂，10～50℃温度下进行卤代反应2～4小时，分离得到式III化合物；

所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯，更优选二氯甲烷；

所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和有机碱的摩尔比为1：（1～1.5）：（1～1.5）；

式III化合物中X为Cl、Br或I；

（3）胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化剂加入到溶剂中加热回流至固体完全溶解得到三甲基硅化胞嘧啶（反应3～5小时），然后维持回流温度下加入式III化合物反应2～3小时后冷却至25～35℃，滴加有机碱溶液搅拌反应1～2小时，分离得到式IV化合物；

所述的溶剂选自苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，更优选二氯甲烷；

所述的式III化合物、胞嘧啶、有机碱、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：（1～1.3）：（0.4～0.6）：（1.1～1.2）：（0.2～0.4）；溶剂的加入量根据需要适时调整，优选的溶剂与式III化合物的体积质量比为3～5ml/g；

（4）将式IV化合物加入到溶剂中搅拌均匀，保持pH中性条件，5～10℃温度下加入还原剂后，自然升温至室温并搅拌反应4～5小时，分离得到式V化合物；

所述的溶剂为水、四氢呋喃、乙醇/水、甲醇/水、四氢呋喃/水混合溶剂，优选乙醇/水混合溶剂，混合溶剂以任意比混合均可；溶剂的加入量根据需要适时调整；

所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或四氢化铝锂，更优选硼氢化钠。

所述的式IV化合物与还原剂的摩尔比为（0.8～1）:1。

本发明以有光学活性的二羟基乙酸L-薄荷醇酯（式I化合物）为原料，在光学活性醇酯的不对称诱导下与羟基乙醛发生缩合反应，得到（（2S，4R）-4-羟基-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯）（式II化合物），然后其羟基经卤代后得到卤代物（式III化合物），卤代物（式III化合物）与胞嘧啶耦合后得到耦合物（式IV化合物），耦合物（式IV化合物）再经还原得到抗癌化合物曲沙他滨(式V化合物)。

本发明的合成路线如下：

根据本发明，优选的，步骤（1）中所述的酸性催化剂选自乙酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或浓度为96～98wt%的浓硫酸，更优选乙酸；

所述的式I化合物、酸性催化剂和羟基乙醛的摩尔比为1：0.35：1；

所述的分离得到式II化合物的方法为：将反应液冷却至0～5℃，析出白色固体，向白色固体滴加1.0mL有机碱和15mL正己烷混合溶液，滴加过程保持温度≤5℃，滴加完毕后，保持0～5℃搅拌6小时，过滤，滤饼用甲苯与正己烷1：4体积比的混合液洗涤，50℃真空干燥得到式II化合物；所述的有机碱选自吡啶或三乙胺，更优选三乙胺。

根据本发明，优选的，步骤（2）中所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶或哌啶，更优选三乙胺；

所述的卤化剂选自氯化亚砜、硫酸氯、三氯化磷、固体光气、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷,更优选固体光气；

所述的卤代反应的温度为25℃；

所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和有机碱的摩尔比为1:1.1:1.2；

所述的分离得到式III化合物的方法为：过滤反应液，收集滤液，滤液水洗至中性，加无水硫酸钠干燥，再过滤，将滤液蒸发结晶，得到白色固体式III化合物。

根据本发明，优选的，步骤（3）中所述的催化剂选自甲磺酸、硫酸铵或对甲基苯磺酸，更优选甲磺酸；

所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、哌啶或4-二甲基吡啶，更优选三乙胺；

所述的式III化合物、胞嘧啶、有机碱、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：1.1：0.5：1.1：0.3；

所述的分离得到式IV化合物的方法为：将反应液过滤，用70℃的热水洗涤滤饼2次，再用异丙醇乙酯洗涤滤饼，50℃真空干燥，得到白色产品式III化合物。

根据本发明，优选的，步骤（4）中所述的还原剂所述的式IV化合物与还原剂的摩尔比为0.9：1；在浓度为0.8～1g/ml的磷酸二氢钾缓冲溶液中反应

所述的分离得到式V化合物的方法为：将反应液分液并收集有机层，将有机层用盐酸调节pH至4～6有固体析出，过滤，将滤液用氢氧化钠调pH至中性后减压浓缩至有淡黄色固体产生，然后加入石油醚、正庚烷、甲苯、环己烷或正己烷中的一种并加热回流3～6分钟，趁热过滤并用石油醚、正庚烷、甲苯、环己烷或正己烷中的一种洗涤固体2～4次；向固体中加入溶解量的乙醇并加热至50℃使其溶解，趁热过滤除去不溶物，将滤液冷却后-18～-10℃冷冻24小时，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤2～3次，50℃真空干燥，得式IV化合物。

本发明步骤（4）中反应副产物L-薄荷醇可用石油醚、正庚烷、甲苯、环己烷或正己烷提取后去除。

本发明步骤（1）中羟基乙醛可用羟基乙醛二聚体代替，一摩尔当量的羟基乙醛二聚体相当于两摩尔当量的羟基乙醛。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明所用原料价廉易得、反应步骤少、操作简便、容易控制，适合工业化生产。

2、本发明反应反应条件温和，避免了较高温度而引起副反应，整个反应过程中最高温度约为110℃；避免使用吡啶重铬酸盐、四醋酸铅等试剂，反应环境友好。

3、本发明各步骤的中间产物以及最终产物曲沙他滨分离简单，主要选用重结晶、萃取等易操作的分离提纯方法。

4、本发明多步反应转化率都达到80%以上，最终产物总收率可达到30%以上。

5、本发明中所用反应物毒性小，对反应要求低。

6、本发明采用的保护基少，并且脱保护后可重复使用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的曲沙他滨（式V化合物）的核磁共振氢谱图。

图2为本发明实施例1制备的曲沙他滨（式V化合物）的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例中所用原料均为常规试剂，市购产品；

其中，二羟基乙酸-L薄荷醇酯（式I化合物），又名L-孟基乙醛酸酯（CAS：111969-64-3），湖北深远大添加剂有限公司有售；胞嘧啶，上海源聚生物科技有限公司有售。

产率=（实际质量÷理论质量）×100%

实施例1

一种式V化合物的合成方法，步骤如下：

（1）（2S，4R）-4-羟基-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯（式II化合物）的制备：

分别将2.3g（0.01mol）二羟基乙酸-L薄荷醇酯（式I化合物）、0.2mL（0.0035mol）乙酸作为催化剂、13mL甲苯作为溶剂，加入到50mL三口烧瓶，加热回流4小时，停止加热，冷却至室温，向反应液补加10mL甲苯，加入0.6g（0.01mol）羟基乙醛，加热至回流，回流反应1小时后，停止加热；

分离式II化合物：将反应液冷却至0～5℃，析出白色固体，向白色固体滴加1.0mL有机碱和15mL正己烷混合溶液，滴加过程保持温度≤5℃，滴加完毕后，保持0～5℃搅拌6小时，过滤，滤饼用甲苯与正己烷1：4体积比的混合液洗涤，50℃真空干燥，得白色固体（式II化合物）2.4g，收率88.2％，熔点97～100℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:0.77(d,3H);0.90(d,6H);1.02～1.12(m,2H);1.37～1.67(m,3H);1.71～1.83(m,2H);1.91～2.04(m,2H);3.31(m,1H);4.68～4.80(d,2H);5.57(t,1H);5.95(s,1H)。

（2）（2S，4R）-4-氯-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯（式II化合物）的制备：

称取5.5g（0.019mol）固体光气（三光气，按3当量进行反应）作为卤化剂置于200mL圆底烧瓶，加入28mL二氯甲烷使其溶解，保持温度≤5℃，向其滴加无水N,N-二甲基甲酰胺3.65g（0.05mol），反应2小时后得Vilsmeier试剂溶液，向Vilsmeier试剂溶液（0.05mol）缓慢加入式II化合物13.6g（0.05mol）、三乙胺5.1g（0.05mol）及60mL二氯甲烷溶液，室温反应3小时；

分离式III化合物：过滤反应液，收集滤液，滤液水洗至中性，加无水硫酸钠干燥，再过滤，将滤液蒸发结晶，得到白色固体式III化合物12.7g，产率87.6%。m.p.=85～87℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:0.73(d,3H);0.86(d,6H);1.02～1.10(m,2H);1.35～1.57(m,3H);1.69～1.80(m,2H);1.94～2.06(m,2H);3.31(m,1H);4.68～4.80(d,2H);5.57(t,1H);5.91～6.00(s,1H)。

（3）耦合物（式IV化合物）的制备：

将4.6g（0.042mol）胞嘧啶、10mL（0.048mol）六甲基二氮硅烷、0.75ml（0.013mol）甲磺酸、20mL甲苯加入150mL三口烧瓶中，搅拌均匀，加热至回流，反应3小时，维持回流状态加入式III化合物12.1g（0.042mol）的二氯甲烷溶液（20mL），继续加热回流，反应2小时后缓慢冷至30℃，向其中滴加3mL三乙胺（0.0168mol）的水溶液，此时反应液中有悬浮颗粒出现，继续搅拌反应1小时；

分离式IV化合物：反应结束后将反应液过滤，用的70℃的热水洗涤滤饼2遍，再用异丙醇乙酯洗涤滤饼，50℃真空干燥，得到白色产品式III化合物11.9g，产率77.5%。m.p.=222～223℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ:0.73(d,3H),0.88(t,6H),0.97～1.09(m,3H),1.37～1.49(m,2H),1.63～1.66(m,2H),1.84～1.95(m,2H),3.34(s,1H),3.50～3.56(m,1H),4.63～4.71(m,1H),5.78(t,1H),6.32～6.36(m,1H),7.30(d,2H),7.95(d,1H);¹³C NMR(300MHz,DMSO)δ:16.11,20.72,21.94,23.25,26.05,34.08,38.53,40.50,47.06,75.97,77.14,89.14,94.32,140.41,154.63,165.63,169.10.

（4）曲沙他滨（式V化合物）的制备：

将5.4g（0.04mol）磷酸氢二钾和6mL水加入到100mL三口烧瓶，搅拌使其完全溶解，然后加入3.8g（0.014mol）式IV化合物、30mL乙醇，剧烈搅拌悬浮溶液，冰水降温至5℃，然后向其滴加含有8mL水、1.05g（0.014mol）硼氢化钠、4滴25wt％氢氧化钠溶液调节反应环境相对中性。滴完后，使反应体系自然升温至室温，全溶后室温搅拌反应4小时；

分离式V化合物：反应结束后分液，收集有机层，水层用乙醇洗涤2次提取水层中的式V化合物，合并有机层，向有机层逐渐滴加一定量的盐酸，调节pH=5，过滤，然后用氢氧化钠溶液调节至中性。将体系液体减压浓缩至有淡黄色固体产生，然后加入15mL环己烷加热回流，趁热过滤，固体用环己烷洗涤3次。向固体中加入30mL无水乙醇，加热至50℃使其溶解，趁热过滤除去不溶物，将滤液冷却后低温冷冻24小时，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤，50℃真空干燥，得式V化合物1.77g，产率60.1%。m.p.=191～192℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ:3.05(d,1H),3.39(d,1H),3.73(d,2H),5.17(t,1H),5.32(s,1H),5.73(t,1H),6.20(t,1H)7.23(d,2H),7.81(d,1H);¹³C NMR(300MHz,DMSO)δ:36.35,62.48,85.85,86.51,93.97,141.06,154.94,165.46.

实施例2

一种式V化合物的合成方法，步骤如下：

（1）将式I化合物和对甲基苯磺酸加入到甲苯中，回流反应4小时后冷却至室温，向反应液中加入羟基乙醛回流反应2小时；溶剂的加入量根据需要适时调整；所述的式I化合物、对甲基苯磺酸和羟基乙醛的摩尔比为1：0.35：1；

分离式II化合物，方法同实施例1；II化合物产率：85%；

（2）将氯化亚砜加入到溶解量的二氯甲烷中，在≤5℃温度下滴加无水N,N-二甲基甲酰胺反应3小时制得Vilsmeier试剂，所述的氯化亚砜与无水N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1.1：1；向Vilsmeier试剂中加入式II化合物、三乙胺和二氯甲烷，10℃温度下进行卤代反应2小时；所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和三乙胺的摩尔比为1：1：1；

分离式III化合物，方法同实施例1；III化合物产率：89%；

（3）将胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和甲磺酸加入到二氯甲烷中加热回流至固体完全溶解，反应4小时，然后维持回流温度下加入式III化合物反应2小时后冷却至30℃，滴加三乙胺溶液搅拌反应1.5小时；所述的式III化合物、胞嘧啶、三乙胺、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：1：0.5：1.1：0.3；二氯甲烷的加入量根据需要适时调整；

分离式IV化合物，方法同实施例1；IV化合物产率：80%；

（4）将式IV化合物加入到水中搅拌均匀，保持pH中性条件，10℃温度下加入硼氢化钠后，自然升温至室温并搅拌反应5小时；水的加入量根据需要适时调整；

所述的式IV化合物与硼氢化钠的摩尔比为0.9:1；在浓度为1g/ml的磷酸二氢钾缓冲溶液中进行反应

分离式V化合物，方法同实施例1；V化合物产率：64%。

实施例3

一种式V化合物的合成方法，步骤同实施例1，不同的是：

步骤（1）中用苯磺酸代替乙酸，所述的式I化合物、苯磺酸和羟基乙醛的摩尔比为1：0.2：1；II化合物产率：81%；

步骤（2）中用三溴化磷代替固体光气；III化合物产率：90%；

步骤（3）中用硫酸铵代替甲磺酸；所述的式III化合物、胞嘧啶、三乙胺、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的摩尔比为1：1.1：0.4：1.2：0.3；IV化合物产率：77%；

步骤（4）中用四氢化铝锂代替硼氢化钠；所述的式IV化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:1；V化合物产率：58%。

实施例4

一种式V化合物的合成方法，步骤如下：

（1）将式I化合物和对甲基苯磺酸加入到甲苯中，回流反应4小时后冷却至室温，向反应液中加入羟基乙醛回流反应3小时；溶剂的加入量根据需要适时调整；所述的式I化合物、对甲基苯磺酸和羟基乙醛的摩尔比为1：0.3：1；

分离式II化合物，方法同实施例1；II化合物产率：81.5%；

（2）将氯化亚砜加入到溶解量的二氯甲烷中，在≤5℃温度下滴加无水N,N-二甲基甲酰胺反应2小时制得Vilsmeier试剂，所述的氯化亚砜与无水N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1.2：1；向Vilsmeier试剂中加入式II化合物、三乙胺和二氯甲烷，10℃温度下进行卤代反应2小时；所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和三乙胺的摩尔比为1：1：1；

分离式III化合物，方法同实施例1；III化合物产率：92%；

（3）将胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和甲磺酸加入到二氯甲烷中加热回流至固体完全溶解，反应3小时，然后维持回流温度下加入式III化合物反应3小时后冷却至25℃，滴加三乙胺溶液搅拌反应1小时；所述的式III化合物、胞嘧啶、三乙胺、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：1：0.5：1.1：0.3；二氯甲烷的加入量根据需要适时调整；

分离式IV化合物，方法同实施例1；IV化合物产率：79%；

所述的式IV化合物与硼氢化钠的摩尔比为0.8:1；在浓度为1g/ml的磷酸二氢钾缓冲溶液中进行反应；

分离式V化合物，方法同实施例1；IV化合物产率：57%。

实施例5

一种式V化合物的合成方法，步骤如下：

（1）将式I化合物和对甲基苯磺酸加入到甲苯中，回流反应5小时后冷却至室温，向反应液中加入羟基乙醛回流反应4小时；溶剂的加入量根据需要适时调整；所述的式I化合物、对甲基苯磺酸和羟基乙醛的摩尔比为1：0.4：1.2；

分离式II化合物，方法同实施例1；II化合物产率：84%；

（2）将氯化亚砜加入到溶解量的二氯甲烷中，在≤5℃温度下滴加无水N,N-二甲基甲酰胺反应2小时制得Vilsmeier试剂，所述的氯化亚砜与无水N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1.2：1；向Vilsmeier试剂中加入式II化合物、三乙胺和二氯甲烷，50℃温度下进行卤代反应2小时；所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和三乙胺的摩尔比为1：1.5：1.5；

分离式III化合物，方法同实施例1；III化合物产率：89.0%；

（3）将胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和甲磺酸加入到二氯甲烷中加热回流至固体完全溶解，反应3小时，然后维持回流温度下加入式III化合物反应3小时后冷却至25℃，滴加三乙胺溶液搅拌反应1小时；所述的式III化合物、胞嘧啶、三乙胺、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：1.3：0.6：1.1：0.4；二氯甲烷的加入量根据需要适时调整；

分离式IV化合物，方法同实施例1；IV化合物产率：79%；

所述的式IV化合物与硼氢化钠的摩尔比为0.9:1；在浓度为1g/ml的磷酸二氢钾缓冲溶液中进行反应；

分离式V化合物，方法同实施例1；IV化合物产率：63%。

实施例6

一种式V化合物的合成方法，步骤同实施例1，不同的是：

步骤（1）中用98wt%浓硫酸代替乙酸，所述的式I化合物、浓硫酸和羟基乙醛的摩尔比为1：0.2：1；II化合物产率：81%；

步骤（2）中用氯化亚砜代替固体光气；III化合物产率：86%；

步骤（3）中用对甲基苯磺酸代替甲磺酸；所述的式III化合物、胞嘧啶、三乙胺、六甲基二硅氮烷和对甲基苯磺酸的摩尔比为1：1.1：0.4：1.2：0.3；IV化合物产率：79%；

步骤（4）中用硼氢化钾代替硼氢化钠；所述的式IV化合物与硼氢化钾的摩尔比为1:1；V化合物产率：64.5%。

Claims

1.一种式V化合物曲沙他滨的合成方法，其特征在于，

该方法包括以式I化合物二羟基乙酸L-薄荷醇酯为原料，在酸性催化剂存在下与羟基乙醛发生缩合反应，得到式II化合物（2S，4R）-4-羟基-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯，

然后，将式III化合物与胞嘧啶耦合，得到耦合产物式IV化合物，式IV化合物再经还原得到式V化合物曲沙他滨。

2.根据权利要求1所述的式V化合物曲沙他滨的合成方法，其特征在于，步骤如下：

所述的溶剂选自苯、甲苯、正己烷、正庚烷或环己烷；溶剂的加入量根据需要适时调整；

所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯；

式III化合物中X为Cl、Br或I；

（3）将胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化剂加入到溶剂中加热回流至固体完全溶解，反应3～5小时，然后维持回流温度下加入式III化合物反应2～3小时后冷却至25～35℃，滴加有机碱溶液搅拌反应1～2小时，分离得到式IV化合物；

所述的溶剂选自苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯；

所述的式III化合物、胞嘧啶、有机碱、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：（1～1.3）：（0.4～0.6）：（1.1～1.2）：（0.2～0.4）；溶剂的加入量根据需要适时调整；

所述的溶剂为水、四氢呋喃、乙醇/水、甲醇/水、四氢呋喃/水混合溶剂；

所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或四氢化铝锂；

所述的式IV化合物与还原剂的摩尔比为0.8～1:1。

3.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酸性催化剂选自乙酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或浓度为96～98wt%的浓硫酸；

所述的式I化合物、酸性催化剂和羟基乙醛的摩尔比为1：0.35：1。

4.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的分离得到式II化合物的方法为：将反应液冷却至0～5℃，析出白色固体，向白色固体滴加1.0mL有机碱和15mL正己烷混合溶液，滴加过程保持温度≤5℃，滴加完毕后，保持0～5℃搅拌6小时，过滤，滤饼用甲苯与正己烷1：4体积比的混合液洗涤，50℃真空干燥得到式II化合物；所述的有机碱选自吡啶或三乙胺。

5.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶或哌啶；

所述的卤化剂选自氯化亚砜、硫酸氯、三氯化磷、固体光气、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷；

所述的卤代反应的温度为25℃；

所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和有机碱的摩尔比为1:1.1:1.2。

6.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的分离得到式III化合物的方法为：过滤反应液，收集滤液，滤液水洗至中性，加无水硫酸钠干燥，再过滤，将滤液蒸发结晶，得到白色固体式III化合物。

7.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的催化剂选自甲磺酸、硫酸铵或对甲基苯磺酸，更优选甲磺酸；

所述的式III化合物、胞嘧啶、有机碱、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：1.1：0.5：1.1：0.3。

8.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述的分离得到式IV化合物的方法为：将反应液过滤，用70℃的热水洗涤滤饼2次，再用异丙醇乙酯洗涤滤饼，50℃真空干燥，得到白色产品式III化合物。

9.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述的还原剂所述的式IV化合物与还原剂的摩尔比为0.9：1；在0.8～1g/ml的磷酸二氢钾的缓冲溶液中反应。

10.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（4）中所述的分离得到式V化合物的方法为：将反应液分液并收集有机层，将有机层用盐酸调节pH至4～6有固体析出，过滤，将滤液用氢氧化钠调pH至中性后减压浓缩至有淡黄色固体产生，然后加入石油醚、正庚烷、甲苯、环己烷或正己烷中的一种并加热回流3～6分钟，趁热过滤并用石油醚、正庚烷、甲苯、环己烷或正己烷中的一种洗涤固体2～4次；向固体中加入溶解量的乙醇并加热至50℃使其溶解，趁热过滤除去不溶物，将滤液冷却后-18～-10℃冷冻24小时，析出白色固体，过滤，滤饼用乙酸异丙酯洗涤2～3次，50℃真空干燥，得式IV化合物。