CN105503838A - 曲沙他滨的合成及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了曲沙他滨的合成方法和结晶方法等。另外，本发明还提供了曲沙他滨的晶型及其应用等。

Description

曲沙他滨的合成及其晶型
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及曲沙他滨的合成方法及其晶型等。
背景技术
曲沙他滨(4-氨基-1-[(2S,4S)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环戊-4-基]嘧啶-2-酮，Troxacitabine，TroxatylTM)是由美国耶鲁大学研发的抗肿瘤胞苷类似物。在美国的多年I期/II期临床研究中，采用各种剂量方案，进行了曲沙他滨单独给药或与其它化疗剂混合给药，治疗了逾825例患有多种实体肿瘤或血液恶性肿瘤的病人。尤其是，曲沙他滨同时具有抑制乙肝病毒和抗肝癌细胞生长的特性。
中国专利申请第201310275643.2号公开了一种曲沙他滨的合成方法，该方法以二羟基乙酸L－薄荷醇酯为原料，与羟基乙醛发生缩合反应，然后其羟基经卤代后得到卤代物，卤代物与胞嘧啶耦合后得到耦合物，耦合物再经还原得到曲沙他滨。然而，本发明人发现，该方法需要经过缩合、卤代、耦合和还原等四步需要在不同反应体系中进行的反应，步骤长且繁琐，尤其是中间产物多，需要多次分离而更换反应容器，并且不适合放大，所以十分不适合产业化生产。
经本发明人长期研究和实验，设计出了通过两步反应即可获得曲沙他滨的合成方法，步骤简单，尤其是适合放大，非常适合用于产业化生产；更为令人意想不到的是，该方法合成(尤其是经过精纯化)的产物给本发明人以可能存在多种晶型的提示，为此，本发明人深入研究，获得了曲沙他滨的多种晶型，尤其是室温室湿下稳定的晶型，更加便于推广应用。
发明简述
本发明提供了曲沙他滨的合成方法、曲沙他滨的晶体、晶体的结晶方法以及晶体的应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了式III化合物的合成方法，其合成反应式如下所示：
在第二方面，本发明提供了式III化合物的晶体(晶型A)，其具有基本上如图1或7所示的X射线粉末衍射图谱
在第三方面，本发明提供了晶型A的结晶方法，其包括：将式III化合物用烘箱加热至80℃，保持该温度10分钟，自然冷却至室温。
在第四方面，本发明提供了式III化合物的一水合物的晶体(晶型C)，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱
在第五方面，本发明提供了晶型C的结晶方法，其包括：将式III化合物加入水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空挥发1天。
在第六方面，本发明提供了式III化合物的晶体(晶型E)，其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱
在第七方面，本发明提供了晶型E的结晶方法，其包括：将式III化合物加入甲醇和丙酮，其中甲醇：丙酮的体积比为1：9，将混悬液搅拌3天，以10000rpm离心分离3分钟，沉淀真空干燥1小时。
在第八方面，本发明提供了固体药物制剂，其包括晶型A、晶型C和/或晶型E，以及药学上可接受的辅料。
在第九方面，本发明提供了晶型A、晶型C和/或晶型E在制备抗肿瘤和/或抗病毒的药物中的应用。
发明详述
本发明第一方面的合成方法是新的曲沙他滨的合成方法。该方法包括两步化学反应和相应的纯化方法，适合产业化生产。
优选的本发明第一方面的合成方法包括：
(1)合成：混合式I化合物和二氯甲烷，在惰性气体(优选是氮气)保护下，在0±3℃，滴入三甲基碘硅烷，然后搅拌反应2.5±0.5小时，再加入六甲基二硅胺烷和N4-乙酰胞嘧啶，然后搅拌反应3.5±0.5小时；
纯化：将上述反应体系升温并保持在22±3℃，滴入硫代硫酸钠，然后加入硅藻土，搅拌，过滤，其中，滤饼洗涤后，在27±3℃，加入二氯甲烷，搅拌，过滤，然后去除溶剂，得到的滤饼处理的固体；滤液和滤饼洗涤的洗涤液合并，分出有机相，洗涤后干燥，过滤，对滤液去除溶剂，将得到的残留物混合丙酮和乙酸异丙酯，加热回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，干燥，得到滤液处理的固体；将上述滤饼处理的固体和滤液处理的固体合并，加入乙酸异丙酯和丙酮，加热至回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，洗涤，干燥，得到式II化合物；
(2)合成：混合步骤(1)得到的式II化合物和甲醇，搅拌，再滴入甲醇钠的甲醇溶液，在22.5±2.5℃反应1±0.5小时；
纯化：在0±3℃，将上述反应体系pH调至6.5±0.5，然后上样于硅胶层析柱，洗脱并收集含式III化合物的馏分，蒸干后加入无水乙醇，搅拌，加热回流，降温至室温下搅拌12±2小时，然后降温至2.5±2.5℃搅拌4.5±0.5小时，过滤，滤饼洗涤后抽滤，干燥，得到式III化合物。
更优选在本发明第一方面的合成方法中，在步骤(1)的合成步骤中，式I化合物：二氯甲烷：三甲基碘硅烷：六甲基二硅胺烷：N4-乙酰胞嘧啶的重量比为1：18.0：1.5：3.64：1.15。
也更优选在本发明第一方面的合成方法中，在步骤(2)的合成步骤中，式II化合物：甲醇的重量比为1：0.045。
也更优选在本发明第一方面的合成方法中，在步骤(2)的纯化步骤中，硅胶层析柱，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇。进一步优选其中，二氯甲烷：甲醇的体积比为4:1。
进一步优选本发明第一方面的合成方法包括结晶的步骤，即在步骤(2)的纯化步骤完成后，进一步进行结晶的步骤。优选所述结晶的步骤选自下列(a)、(b)和(c)之一：
(a)将式III化合物用烘箱加热至80℃，保持该温度10分钟，自然冷却至室温；
(b)将式III化合物加入水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空挥发1天；
(c)将式III化合物加入甲醇和丙酮，其中甲醇：丙酮的体积比为1：9，将混悬液搅拌3天，以10000rpm离心分离3分钟，沉淀真空干燥1小时。
这些结晶步骤分别制备获得晶型A、晶型C和晶型E。
本发明第二方面的晶体在本文中也被称为晶型A，其可以通过如下的本发明的第三方面的结晶方法制备：将式III化合物用烘箱加热至80℃，保持该温度10分钟，自然冷却至室温。
本发明第四方面的晶体在本文中也被称为晶型C，是式III化合物的一水合物的晶体。与本发明人发现的七种晶体相比，尤其与晶型A和晶型E相比，晶型C是室温室湿下最稳定的晶型，引湿性低，而且具有良好的物理和化学稳定性。因此晶型C是本发明最优选的晶体。晶型C可以通过如下的本发明的第五方面的结晶方法制备：将式III化合物加入水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空挥发1天。
本发明第六方面的晶体在本文中也被称为晶型E，其可以通过如下的本发明的第七方面的结晶方法制备：将式III化合物加入甲醇和丙酮，其中甲醇：丙酮的体积比为1：9，将混悬液搅拌3天，以10000rpm离心分离3分钟，沉淀真空干燥1小时。
本发明第八方面的固体药物制剂包括晶型A、晶型C和/或晶型E，优选包括晶型C。本文中使用的药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、崩解剂、增溶剂或其他制剂辅料，它们通常是固体的。本领域的技术人员可以根据治疗目的、给药途径(如注射或口服)的需要将药物组合物制成各种剂型，优选该组合物为单位剂量形式，如粉针剂、片剂或胶囊等，更优选该药物组合物为注射用粉针剂。
该固体药物制剂可以用于治疗或预防肿瘤和/或病毒感染，例如，用于治疗或预防肝癌，和/或，用于治疗或预防乙肝病毒感染。
本发明第九方面的应用也可以转换成治疗或预防肿瘤和/或病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用治疗或预防有效量的晶型A、晶型C和/或晶型E；或者转换成晶型A、晶型C和/或晶型E，其用于治疗或预防肿瘤和/或病毒感染。
优选本发明第九方面的应用是晶型C的应用。
也优选在本发明第九方面的应用中，肿瘤是肝癌；和/或，病毒是乙肝病毒。
进一步地，优选在本发明第九方面的应用中，药物是固体药物。
本发明的曲沙他滨的合成方法产物纯度高，尤其可以等比例放大，适合产业化生产；本发明的晶体(尤其是晶型C)稳定，引湿性低，特别适用于作为固体药物而储存和运输。
为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考。
以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。
附图说明
图1-3显示了晶型A的表征图谱，其中图1显示了晶型A的XRPD图谱；图2显示了晶型A的TGA/DSC重叠图谱；图3显示了晶型A的1HNMR谱图。
图4-6显示了晶型C的表征图谱，其中图4显示了晶型C的XRPD图谱(平行试验重复两次的重叠图谱)；图5显示了晶型C的TGA/DSC重叠图谱；图6显示了晶型C加热前后和晶型A的XRPD重叠谱图。
图7-9显示了晶型E的表征图谱，其中图7显示了晶型E的XRPD图谱(平行试验重复两次的重叠图谱)；图8显示了晶型E加热、放置前后及晶型A、C的XRPD重叠谱图；图9显示了晶型E加热、放置前后的DSC重叠图谱。
具体实施方式
下面将通过实施例的方式进行说明。
实施例1曲沙他滨的合成
合成路线如下反应式所示：
第一步：式II的制备
反应釜中依次加入二氯甲烷18.0g、式I1g搅拌均匀；氮气保护下，降温至釜内温0±3℃后，缓慢滴入三甲基碘硅烷1.5g；保持釜内温0±3℃,氮气保护下搅拌2.5±0.5小时，直至反应完全(取样TLC检测：展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，Rf＝0.5处点消失)。随后继续保持釜内温度为0±3℃依次缓慢滴入六甲基二硅胺烷3.64g和N4-乙酰胞嘧啶1.15g。加料完成后控制釜内温度0±3℃，氮气保护下搅拌反应3.5±0.5小时，直至反应完全(取样TLC检测：展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v)，Rf＝0.2处点消失)。
然后升温，保持釜内温度在22±3℃下，缓慢滴入10％％(w/w)硫代硫酸钠水溶液，滴加5g硫代硫酸钠水溶液后，加入硅藻土0.5g，搅拌1小时。过滤，滤饼用二氯甲烷打浆洗涤3次，滤饼收集待用。滤液和洗涤液合并转入釜中，分出水相和有机相，有机相使用饱和食盐水11.3g洗涤一次，分出有机相，用无水硫酸钠干燥过夜，用以去除其中的水分。滤除硫酸钠固体，滤液转入旋转蒸发器，旋蒸温度不超过45℃，直至蒸馏结束。将旋蒸得到的残留物转移至反应釜中，加入丙酮11.2g，乙酸异丙酯18.5g，加热至回流(68±3℃)，搅拌成浆状，保持1小时。在2.5±0.5小时内，缓慢降温，直至釜内温度为22±3℃。快速过滤，滤饼置于真空干燥箱中约40℃真空干燥过夜，得到的白色固体(式II粗品)待用。
上步过滤得到的硅藻土滤饼转移至反应釜中，升温至27±3℃，加入二氯甲烷18.0g，搅拌成浆状，搅拌2小时。过滤浆液，滤液转入旋转蒸发器，旋蒸温度不超过45℃，直至蒸馏结束。将旋蒸得到的固体(式II粗品)和上步待用的白色固体合并转移至反应釜中，加入乙酸异丙酯：丙酮＝3:2(v/v)混合溶剂(以1g式II粗品计，加入量为13.3g乙酸异丙酯+7.9g丙酮)，加热至回流(68±3℃)，搅拌成浆状，保持1小时。在2.5±0.5小时内，缓慢降温，至釜内温度为22±3℃。快速过滤，滤饼用冷丙酮1.5g洗涤一次。滤饼置于真空干燥箱中约40℃真空干燥过夜，得到式II精品。
第二步：式III的制备及精制
取式II精品1g加入到四口瓶中，加入甲醇5.0g，搅拌使固体分散均匀。称取甲醇钠0.045g，加入到0.135g甲醇中，搅拌使甲醇钠溶解。向四口瓶中滴入上述甲醇钠的甲醇溶液。22.5±2.5℃下保温反应1小时，直至反应完全(取样TLC检测：展开剂：二氯甲烷：甲醇＝4:1(v/v),Rf＝0.8处点消失)。
反应完全后，在冰浴下，用冰乙酸调节体系pH至6.5±0.5。然后向其中加入200-300目硅胶(可购自青岛海洋化工厂分厂)10g制砂，填充层析柱，进行柱层析，其中洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝4:1(v/v)，收集含曲沙他滨的馏分，旋蒸至干。将旋蒸后的固体转移到三口瓶中，加入无水乙醇3.0g，搅拌分散均匀(悬混)，加热至78±2℃回流0.5小时。回流完成后，缓慢(2.5±0.5小时)降温至室温，在室温下搅拌12小时。继续降温至2.5±2.5℃，在此温度下保温搅拌4.5±0.5小时。过滤，滤饼用1.0g冷乙醇洗涤一次，彻底抽滤，滤液弃去。滤饼转移至真空烘箱中，38±2℃下干燥至恒重，得式III精品，用HPLC检测纯度。
以上方法可以等比例稳定放大，例如可以直接放大约60～180倍以上，即式I投料61.7g～185.97g(其他反应物均等比例增加)，放大后最终产物(式III精品)的HPLC检测纯度为99.3％～99.8％，收率为65～85％，完全满足了曲沙他滨药用的产业化需要。
实施例2曲沙他滨的晶型
本发明人使用了7种方法，设置了103个多晶型筛选实验，从中筛选出7种晶型，分别为晶型A、B、C、E、F、J和K，其中晶型B、F和J在常温下不稳定，而晶型K为曲沙他滨的醋酸溶剂合物或醋酸盐的晶型，晶型C为曲沙他滨的一水合物的晶型，晶型A和E为曲沙他滨本身(无水物)的晶型。
一，晶型A
取根据实施例1获得的最终产物300.5mg，置于5mL小瓶中，用烘箱加热至80℃，保持该温度10分钟，自然冷却至室温。所得的晶型被命名为晶型A，用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)以及液态核磁氢谱(1HliquidNMR)等方法表征，结果如图1-3所示，其中图1显示了晶型A的XRPD图谱；图2显示了晶型A的TGA/DSC重叠图谱，其中样品加热至150℃失重为1.9％，且熔点为198.9℃(起始温度)，显示晶型A为无水晶型；图3显示了晶型A的1HNMR谱图。
二，晶型C
取根据实施例1获得的最终产物201.3mg，置于5mL小瓶中，加入0.8mL水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空(<-100KPa)挥发1天。所得的晶型被命名为晶型C，用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)等方法表征，结果如图4-6所示，其中图4显示了晶型C的XRPD图谱(平行试验重复两次的重叠图谱)，表明各峰位置稳定；图5显示了晶型C的TGA/DSC重叠图谱，其中样品加热至100℃时失重为7.3％(一水合物理论失重为7.8％)，并在74.1℃(峰温)、92.5℃(峰温)以及198.1℃(起始温度)出现3个吸热峰；图6显示了晶型C加热前后和晶型A的XRPD图谱(重叠谱图)，当加热至100℃，晶型C开始转变为晶型A，结合7.3％的TGA失重，表明晶型C为一水合物。
三，晶型E
取根据实施例1获得的最终产物199.8mg，置于5mL小瓶中，加入4.0mL甲醇：丙酮＝1：9(v/v)，将混悬液搅拌3天，以10000rpm离心分离3分钟，沉淀真空干燥1小时。所得的晶型被命名为晶型E，用X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热(DSC)等方法表征，结果如图7-9所示，其中图7显示了晶型E的XRPD图谱(平行试验重复两次的重叠图谱)，表明各峰位置稳定；图8显示了晶型E加热、放置前后和晶型A、C的XRPD图谱(重叠谱图)，其中晶型E样品放置3天后，XRPD图中出现晶型C的衍射峰，说明晶型E在空气中放置后有转变成晶型C的趋势，而加热至100℃后XRPD图上晶型C的衍射峰峰消失，加热至160℃后XRPD结果显示晶型E开始转变为晶型A；图9显示了晶型E加热、放置前后的DSC图谱(重叠图谱)，其中晶型E样品放置3天后，DSC图上出现3个吸热峰，表明出现晶型C和E的混合物，而加热至100℃后DSC图上第一个吸热峰(第一个吸热峰(68.3℃，起始温度)为晶型C的脱水峰)消失，加热至160℃后DSC图上第二个吸热峰消失，即该第二个吸热峰(146.0℃,起始温度)为晶型E开始转变为晶型A的转晶峰。
实施例3曲沙他滨的晶型A、C、E的性质研究
本发明人发现，晶型A样品在放置1个月后会部分转为晶型C，因此开始更深入地研究这些晶型。
一，引湿性研究
晶型A、C和E的引湿性通过25℃下的DVS测试进行评估，晶型A在70％RH条件下开始吸水，到90％RH吸水8.4％，XRPD显示其在吸水后开始转变为晶型C；晶型E在80％RH条件下开始吸水，到90％RH时吸水8.5％，XRPD显示其在吸水后开始转变为晶型C；晶型C在25℃/80％RH下的引湿性为0.14％，而且在低湿度下不易脱去，表明晶型C中的结晶水绑定牢固，XRPD显示晶型C在DVS测试前后晶型不变。所以，水合物晶型C是室温室湿下最稳定的晶型，因此选择晶型C进一步进行稳定性研究。
二，稳定性研究
将晶型C在80℃条件下(闭口)放置24小时以及40℃/75％RH，25℃/60％RH条件下敞口放置1周进行物理化学稳定性评估，通过XRPD，TGA，DSC和HPLC测试样品的化学和物理稳定性。测试数据总结在表1中，表明晶型C在40℃/75％RH，25℃/60％RH条件(常规药物储运条件)下物理稳定性良好，化学纯度分析结果显示曲沙他滨在这3种条件下纯度均未改变，表明晶型C具有良好的化学稳定性。
表1晶型C稳定性试验数据
*：起始温度。

Claims (10)

1.式III化合物的合成方法，其合成反应式如下所示：
2.权利要求1所述的方法，其包括：
(1)合成：混合式I化合物和二氯甲烷，在惰性气体(优选是氮气)保护下，在0±3℃，滴入三甲基碘硅烷，然后搅拌反应2.5±0.5小时，再加入六甲基二硅胺烷和N4-乙酰胞嘧啶，然后搅拌反应3.5±0.5小时；
纯化：将上述反应体系升温并保持在22±3℃，滴入硫代硫酸钠，然后加入硅藻土，搅拌，过滤，其中，滤饼洗涤后，在27±3℃，加入二氯甲烷，搅拌，过滤，然后去除溶剂，得到的滤饼处理的固体；滤液和滤饼洗涤的洗涤液合并，分出有机相，洗涤后干燥，过滤，对滤液去除溶剂，将得到的残留物混合丙酮和乙酸异丙酯，加热回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，干燥，得到滤液处理的固体；将上述滤饼处理的固体和滤液处理的固体合并，加入乙酸异丙酯和丙酮，加热至回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，洗涤，干燥，得到式II化合物；
(2)合成：混合步骤(1)得到的式II化合物和甲醇，搅拌，再滴入甲醇钠的甲醇溶液，在22.5±2.5℃反应1±0.5小时；
纯化：在0±3℃，将上述反应体系pH调至6.5±0.5，然后上样于硅胶层析柱，洗脱并收集含式III化合物的馏分，蒸干后加入无水乙醇，搅拌，加热回流，降温至室温下搅拌12±2小时，然后降温至2.5±2.5℃搅拌4.5±0.5小时，过滤，滤饼洗涤后抽滤，干燥，得到式III化合物。
3.权利要求2所述的方法，其中，在步骤(1)的合成步骤中，式I化合物：二氯甲烷：三甲基碘硅烷：六甲基二硅胺烷：N4-乙酰胞嘧啶的重量比为1：18.0：1.5：3.64：1.15；和/或，在步骤(2)的合成步骤中，式II化合物：甲醇的重量比为1：0.045。
4.权利要求2所述的方法，其中，在步骤(2)的纯化步骤中，硅胶层析柱，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，优选二氯甲烷：甲醇的体积比为4:1。
5.权利要求2所述的方法，其还进一步包括结晶的步骤，优选所述结晶的步骤选自下列(a)、(b)和(c)之一：
(a)将式III化合物用烘箱加热至80℃，保持该温度10分钟，自然冷却至室温；
(b)将式III化合物加入水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空挥发1天；
(c)将式III化合物加入甲醇和丙酮，其中甲醇：丙酮的体积比为1：9，将混悬液搅拌3天，以10000rpm离心分离3分钟，沉淀真空干燥1小时。
6.式III化合物晶体，其具有基本上如图1或7所示的X射线粉末衍射图谱
7.式III化合物的一水合物的晶体，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱
8.权利要求6或7所述的晶体，其是通过权利要求5所述的方法制备的。
9.固体药物制剂，其包括权利要求6～8之任一所述的晶体和药学上可接受的辅料。
10.权利要求6～8之任一所述的晶体在制备抗肿瘤(如，肝癌)和/或抗病毒(如，乙肝病毒)的药物中的应用。
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