KR20130086534A - 익사베필론의 고체 형태 - Google Patents

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KR20130086534A
KR20130086534A KR1020127031535A KR20127031535A KR20130086534A KR 20130086534 A KR20130086534 A KR 20130086534A KR 1020127031535 A KR1020127031535 A KR 1020127031535A KR 20127031535 A KR20127031535 A KR 20127031535A KR 20130086534 A KR20130086534 A KR 20130086534A
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플러스 케미칼스, 에스.에이.
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Abstract

본 출원은 익사베필론의 결정형 및 이 결정형의 제조 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 그러한 익사베필론의 결정형의 약학 조성물을 포함한다.

Description

익사베필론의 고체 형태{SOLID STATE FORMS OF IXABEPILONE}
본 발명은 익사베필론의 결정형, 이 결정형의 제조 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
익사베필론, 즉 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-디하이드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[(E)-1-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)비닐]-17-옥사-4-아자비사이클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
익사베필론은 상표명 익셈프라(Ixempra)®로 암 치료용으로 시판된다.
미국 특허 제6,605,599호는 익사베필론 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 기재한다. 익사베필론의 합성에 관해서는 미국 특허 제6,365,749호에 추가로 기재되어 있다. US RE39356은 결정질 익사베필론을 보고하고 있다. 추가로, 결정형 A 및 B가 US RE39251에 기재되어 있다.
다형성, 즉 상이한 결정 형태의 발생은 몇몇 분자 및 분자 복합체의 특성이다. 단일 분자는 상이한 결정 구조와 물리적 특성, 예컨대 융점, 열적 거동(예를 들어, 열중량 분석(TGA) 또는 시차 주사 열량측정법(DSC)에 의해 측정됨), X선 회절 패턴, 적외선 흡수 핑거프린트 및 고체 NMR 스펙트럼을 갖는 다양한 다형체를 발생시킬 수 있다. 화합물의 다양한 다형체 형태를 구별하기 위해 이들 기법 중 하나 이상을 이용할 수 있다.
약물의 새로운 다형체 형태 및 용매화물을 발견하는 것은 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성 및 정제 용이성과 같은 바람직한 가공 특성을 갖거나 다른 다형체 형태로의 전환을 용이하게 하는 바람직한 중간 결정형으로서의 물질을 제공할 수 있다. 새로운 다형체 형태 및 약학적으로 유용한 화합물 또는 그 염의 용매화물은 또한 약물의 성능 특성을 개선할 수 있는 기회를 제공할 수 있다. 이것은, 예를 들어 상이한 특성, 예를 들어 더 우수한 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 프로파일 또는 개선된 저장 수명을 갖는 생성물을 제공함으로써 제제화 기술자가 제제화 최적화를 위해 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대시킨다. 적어도 이러한 이유로, 익사베필론의 추가적인 다형체가 요구되고 있다.
본 발명은 익사베필론의 고체 형태 및 이를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 익사베필론의 하기에 기재한 고체 형태를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 의약, 바람직하게는 암 치료용 의약의 제조를 위해, 이하에 기재하는 고체 형태를 사용하는 용도를 제공한다.
도 1은 결정질 익사베필론 형태 C의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 제공한다.
도 2는 다형체적으로 순수한 결정질 익사베필론 형태 C의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 3은 결정질 익사베필론 형태 D의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 4는 결정질 익사베필론 형태 E의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 5는 결정질 익사베필론 형태 F의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 6은 결정질 익사베필론 형태 G의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 7은 결정질 익사베필론 형태 H의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 8은 결정질 익사베필론 형태 I의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 9는 결정질 익사베필론 형태 J의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 10은 결정질 익사베필론 형태 K의 분말 XRD 패턴 제공한다.
도 11은 비결정질 익사베필론의 분말 XRD 패턴 제공한다.
도 12는 결정질 익사베필론 형태 A의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 13은 결정질 익사베필론 형태 B의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 14는 익사베필론 형태 B, F 및 H의 혼합물의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 15는 익사베필론 형태 A와 G의 혼합물의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 16은 실시예 48에 따라 얻은 익사베필론 형태 A의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 17은 결정질 익사베필론 형태 L의 분말 XRD 패턴을 제공한다.
도 18은 결정질 익사베필론 형태 L의 고체 13C NMR 패턴을 제공한다.
도 19는 익사베필론 아세톤 용매화물 수화물의 결정 구조를 예시한다.
도 20은 결정질 익사베필론 형태 L의 현미경 이미지를 제공한다.
본 발명은 익사베필론의 결정형, 이 결정형의 제조 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 익사베필론의 고체 형태는 화학 순도, 유동성, 용해도, 모폴로지 또는 결정 습성, 안정성 - 예컨대 저장 안정성, 탈수에 대한 안정성, 다형체 전환에 대한 안정성, 낮은 흡습성, 잔류 용매의 낮은 함량 중 하나 이상으로부터 선택되는 유익한 특성을 갖는다.
본원에서 결정형(또는 다형체)는 임의의 다른 결정질(또는 다형체) 형태를 실질적으로 포함하지 않는 것으로 언급될 수 있다. 본원에서 이러한 문맥에서 사용될 때 달리 나타내지 않는다면, "실질적으로 순수한"이란 표현은, 결정형이, 예를 들어 분말 X선 회절(PXRD)에 의해 측정될 때, 해당 화합물의 임의의 다른 형태를 20%(w/w) 이하, 10%(w/w) 이하, 5%(w/w) 이하, 2%(w/w) 이하, 또는 1%(w/w) 이하로 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에서 임의의 다른 다형체 형태를 실질적으로 포함하지 않는 것으로 기재된 익사베필론의 다형체는 익사베필론의 해당 다형체 형태를 80%(w/w) 초과, 90%(w/w) 초과, 95%(w/w) 초과, 98%(w/w) 초과, 또는 99%(w/w) 초과로 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 기재된 익사베필론의 다형체는 익사베필론의 1종 이상의 다른 결정형을 1% 내지 20%(w/w), 5% 내지 20%(w/w), 5% 내지 10%(w/w), 2% 내지 20%(w/w), 2% 내지 10%(w/w) 또는 2% 내지 5%(w/w)로 포함할 수 있다.
본원에서 결정형은 도면에 "도시된" 그래프 데이터를 특징으로 하는 것으로 본원에서 언급될 수 있다. 이러한 데이터는, 예를 들어 분말 X선 회절도 및 고체 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당업자라면 데이터의 이러한 그래프 표시가, 예를 들어 장치 반응에 있어서의 편차 및 샘플 농도 및 순도에 있어서의 편차와 같은 요인으로 인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에 있어서의 작은 편차를 가질 수 있음을 이해할 것이고, 이러한 것들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 당업자는 용이하게 본원의 도면의 그래프 데이터를 미지의 결정형에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하여 이들 두 세트의 데이터가 동일한 결정형을 특징짓는 것인지 상이한 두 결정형을 특징짓는 것인지 확인할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기록된 PXRD 피크는 파장(λ)이 1.54 Å인 CuK 방사선, 바람직하게는 파장(λ)이 1.54 Å인 CuKα 방사선, 예를 들어, 파장이 1.5418 Å, 1.5406 Å 또는 1.5444 Å인 CuKα 방사선을 이용하여 측정하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, PXRD는 실온에서 측정되었다.
결정 구조 측정은 달리 언급하지 않는다면 약 170°K 의 온도에서 수행되었다.
본원에서 사용될 때 달리 나타내지 않는다면, 용어 "실온" 또는 "RT"는 약 20℃ 내지 약 35℃, 또는 약 25℃ 내지 약 35℃, 또는 약 25℃ 내지 약 30℃, 예를 들어, 약 25℃의 온도를 의미한다.
본원에서 사용될 때 달리 나타내지 않는다면, 용어 "밤새"는 약 14시간 내지 약 24시간, 또는 약 14시간 내지 약 20시간, 예를 들어 약 16시간의 시간의 길이를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 고체 형태는 건조될 수 있다. 건조는 대부분의 경우, 예를 들어 필터 상에서, 경우에 따라 질소 흐름 하에 수행되거나 공기 건조에 의해 수행될 수 있다. 어떤 경우에는, 건조가 감압 하에 고온에서 수행될 수 있다. 결정형을 건조시킬 수 있는 적절한 고온은, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 60℃, 또는 약 40℃ 내지 약 50℃, 예를 들어, 약 40℃를 포함한다. 건조는 감압 하에(즉, 1 대기압 미만, 예를 들어 약 10 mbar 내지 약 100 mbar, 또는 약 10 mbar 내지 약 25 mbar) 수행될 수 있다. 건조는 적절한 시간 동안, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 36시간 동안, 또는 약 10시간 내지 약 24시간 동안, 예를 들어, 약 16시간 동안 수행될 수 있다. 건조는 밤새 수행될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "습윤 결정형"은 잔류 용매를 제거하기 위해 임의의 통상적인 기법을 이용하여 건조시키지 않은 다형체를 의미한다. 그러한 통상적인 기법의 예로는 증발, 진공 건조, 오븐 건조, 질소 흐름 하에서의 건조 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 달리 나타내지 않는다면, 용어 "건조 결정형"은 잔류 용매를 제거하기 위해 임의의 통상적인 기법을 이용하여 건조시킨 다형체를 의미한다. 그러한 통상적인 기법의 예로는 공기 건조, 증발, 진공 건조, 오븐 건조, 질소 흐름 하에서의 건조 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때 달리 나타내지 않는다면, 익사베필론과 관련하여 용어 "단리된"은, 이것이 형성된 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 익사베필론에 해당한다.
본원에서 사용될 때 달리 나타내지 않는다면, 용어 "용매화물"은 결정 구조 중에 용매가 도입된 결정 형태를 의미한다. 용매가 물일 경우, 용매화물은 종종 "수화물"이라 불린다. 용매화물 중의 용매는 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있다. 용매화물 중의 용매의 공급원은 결정형을 처리하거나 결정화할 때 사용되는 용매일 수 있다. 용매화물은 또한, 결정형이 저장되거나 처리된 분위기의 성분으로서 용매가 존재함으로 인해 도입될 수 있다. 예를 들어, 에탄올 용매화물은 용매로서의 에탄올의 사용으로부터 또는 에탄올 증기를 함유하는 분위기에서의 결정형의 저장에 의해 비롯될 수 있다. 마찬가지로, 결정 수화물 중의 물은 용매, 예를 들어 1%의 잔류수를 함유하는 에탄올(즉, 용매 1 kg당 물 약 10 g을 함유함) 중에 함유된 물로부터 또는 대기로부터, 예를 들어 상대 습도 50%의 실험실(즉, 공기 1 kg당 물 약 10 g을 함유함) 내에서의 공기 건조에 의해 비롯될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "결정질 익사베필론 형태 A"는 5.69, 6.76, 8.38, 11.43, 12.74, 13.62, 14.35, 15.09, 15.66, 16.43, 17.16, 17.66, 18.31, 19.03, 19.54, 20.57, 21.06, 21.29, 22.31, 23.02, 23.66, 24.98, 14.98, 25.50, 26.23, 26.23, 26.46, 27.59, 28.89, 29.58, 30.32, 31.08 및 31.52°2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 익사베필론을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "결정질 익사베필론 형태 B"는 6.17, 10.72, 12.33, 14.17, 14.93, 14.88, 16.17, 17.11, 17.98, 19.01, 19.61, 20.38, 21.55, 21.73, 22.48, 23.24, 23.93, 24.78, 25.15, 25.90, 26.63, 27.59, 28.66, 29.55, 30.49 및 31.22°2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 익사베필론을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 C로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 C는 7.2, 7.9, 9.9, 15.8 및 18.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 1에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 C는 7.2, 7.9, 9.9, 11.9, 12.5, 15.8, 16.8, 18.5, 20.0 및 21.6±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 C는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 다형체적으로 순수한 익사베필론 형태 C를 포함한다. 다형체적으로 순수한 익사베필론 형태 C는 7.2, 7.9, 9.9, 11.9, 15.8, 16.8, 18.5, 20.0 및 21.6±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 2에 도시된 분말 XRD, 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다.
당업자는 다형체적으로 순수한 형태 C가, 7.2, 7.9, 9.9, 11.9, 15.8, 16.8, 18.5, 20.0 및 21.6±0.2°2θ를 포함하나 이들에 한정되지 않는 피크 리스트 및/또는 도 2에 도시된 회절도에서 관찰되는 피크 중 어느 1개, 어느 2개, 어느 3개, 어느 4개, 어느 5개, 또는 어느 6개 또는 그 이상에 의해 식별될 수 있음을 이해할 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 형태 D로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 D는 6.0, 8.7, 10.5, 20.3 및 20.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 3에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 D는 6.0, 6.3, 8.7, 10.5, 11.1, 16.3, 20.3, 20.8, 21.8 및 22.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 D는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 E로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 E는 10.2, 15.6, 18.9, 19.4 및 20.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 4에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 E는 11.3, 14.9, 18.2, 20.0, 20.5, 22.2, 23.5, 24.9 및 26.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 E는 10.2, 11.3, 14.9, 15.6, 18.2, 18.9, 19.4, 20.0, 20.5, 20.9, 22.2, 23.5, 24.9 및 26.3±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 E는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 F로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 F는 15.6, 18.1, 21.3, 23.6 및 25.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 5에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 F는 9.7, 11.9, 14.2, 16.8, 18.4, 19.1, 20.1, 20.3 및 21.5±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 F는 9.7, 11.9, 14.2, 15.6, 16.8, 18.1, 18.4, 19.1, 20.1, 20.3, 21.3, 21.5, 23.6, 25.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 F는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 G로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 G는 11.8, 15.0, 16.0, 19.2 및 21.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 6에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 G는 5.4, 7.5, 10.5, 16.8, 22.1, 22.6, 24.0, 24.2 및 26.9±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 G는 5.4, 7.5, 10.5, 11.8, 15.0, 16.0, 16.8, 19.2, 21.4, 22.1, 22.6, 24.0, 24.2 및 26.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 G는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 H로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 H는 14.6, 16.4, 17.9, 18.8 및 21.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 7에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 H는 22.0 및 23.0±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 H는 14.6, 16.4, 17.9, 18.8, 21.8, 22.0 및 23.0°2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 H는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 I로 명명되는 결정질 익사베필론을 특징으로 할 수 있다. 형태 I는 15.5, 18.2, 21.3, 23.4 및 25.0±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 8에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 I는 31.4±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 I는 15.5, 18.2, 21.3, 23.4, 25.0 및 31.4±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 I는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 J로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 J는 15.6, 16.2, 17.2, 18.9 및 19.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 9에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 J는 14.2, 20.2 및 21.5±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 J는 14.2, 15.6, 16.2, 17.2, 18.9, 19.8, 20.2 및 21.5±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 J는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 형태 K로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 K는 9.8, 14.2, 15.8, 18.2 및 23.9±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 또는 도 10에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 익사베필론 형태 K는 7.0, 7.8, 11.7, 16.8, 21.5, 23.2, 25.2 및 26.8±0.2°2θ에서 추가의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 또는, 익사베필론 형태 K는 7.0, 7.8, 9.8 11.7, 14.2, 15.8, 16.8, 18.2, 21.5, 23.2, 23.9, 25.2 및 26.8±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또한, 익사베필론 형태 K는 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 형태 L로 명명되는 결정질 익사베필론을 제공한다. 형태 L은 10.0, 12.1, 14.5, 15.9 및 18.3°2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 도 17에 도시된 분말 XRD 패턴; 또는 하기 데이터: 사방정계; 공간군 P212121; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 9.7529(11), 14.551(2), 22.366(2)[Å], 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 90°, 90°[deg], 및 부피: 3174.0(7)[
Figure pct00002
]를 갖는 단결정 XRD; 또는 32.3, 117.2, 138.9, 149.6 및 164.2 ppm±0.2 ppm에서 피크를 갖는 고체 13C NMR; 실질적으로 도 18에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
형태 L은 아세톤 용매화물 수화물일 수 있다. 도 19는 아세톤 용매화물 수화물로서의 익사베필론의 결정 구조를 예시한다.
당업자는 형태 L이 10.0, 12.1, 14.5, 15.9 및 18.3°2θ±0.2°2θ에서 피크를 가지고 또한 7.9, 10.8, 21.5, 23.9 및 25.6°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 X선 분말 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 상기 익사베필론 형태 L은, 예를 들어, 7.9, 10.8, 21.5, 23.9 및 25.6°2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
또한, 형태 L은 상기 데이터의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다.
상기 형태 L은 고도의 화학 순도로 제공될 수 있다. 형태 L은 또한 익사베필론을 정제하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 익사베필론 형태 L을 제조하고 경우에 따라 이것을 익사베필론의 다른 고체 형태(예를 들어, 비결정질 익사베필론 또는 익사베필론 염)로 전환시키는 것을 포함하는 익사베필론을 정제하는 방법을 포함한다. 이렇게 얻은 정제된 익사베필론 또는 익사베필론 염은 고도로 순수한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 HPLC로 측정 시 약 99.7%(w/w) 이상, 바람직하게는 약 99.9%(w/w) 이상의 총 화학 순도를 갖는 익사베필론 형태 L을 포함한다. 본 발명의 익사베필론 형태 L은, 상기에 명시된 양의 익사베필론과 HPLC로 측정 시 약 0.3%(w/w) 미만, 바람직하게는 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.3%(w/w), 더 바람직하게는 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)의 총량으로 임의의 다른 불순물 또는 불순물들을 포함하는 조성물일 수 있다.
본 발명의 익사베필론 형태 L은 화학 순도, 유동성, 용해도 및 모폴로지 또는 결정 습성 중 하나 이상으로부터 선택되는 유익한 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 결정질 익사베필론 형태 L은 일정한 막대와 같은 입자 형상과 100 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는 작은 결정을 갖는다. 이러한 특징들은 약학적 제제에 유익한 뛰어난 유동성을 갖는 벌크 생성물을 제공한다. 또한, 그 결정 습성 및 모폴로지를 고려할 때, 형태 L은 우수한 가공성 및 취급 특성을 갖는다. 따라서, 형태 L은 또한 익사베필론의 다른 결정형, 비결정형 및 익사베필론의 염 및 염의 고체 형태와 같은 익사베필론의 다른 고체 형태의 제조를 위한 중간체로서 유용하다. 도 20은 결정질 익사베필론 형태 L의 현미경 이미지를 제공한다.
상기 익사베필론 형태 L은 아세톤과 물의 혼합물로부터 익사베필론을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 방법은 일반적으로 (a) 상기에 기재된 용매 중 익사베필론의 용액을 제공하는 단계 및 (b) 익사베필론을 침전시키는 단계를 포함한다. 용해를 돕기 위해, 단계 (a)는, 예를 들어 약 40℃ 내지 대략 환류 온도, 바람직하게는 50℃로 가열하면서 수행될 수 있다. 단계 (a)는 일반적으로 익사베필론을 아세톤에 현탁시키고, 물을 첨가하여 용액을 얻음으로써 수행된다. 용해를 돕기 위해, 단계 (a)는, 예를 들어 약 50℃의 온도로 가열하면서 수행될 수 있다.
침전은 단계 (a)에서 형성된 용액을 익사베필론이 침전되는 적절한 온도로, 예를 들어, 실온 내지 약 0℃의 범위로 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. 형성된 현탁액을, 바람직하게는, 예를 들어 대략 실온에서, 또는 실온 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 교반하면서 추가로 유지할 수 있다.
상기 방법은 얻어진 결정질 익사베필론 형태 L을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 익사베필론 형태 L의 회수는, 예를 들어, 상기 단계 (b)에서 형성된 현탁액을 여과하고, 여과된 생성물을 세척하고, 수집된 결정질 고체를 건조시키는 것을 포함할 수 있다. 세척은 일반적으로 소량, 예를 들어 결정질 생성물의 양을 기준으로 약 0.5배 내지 약 3배 부피의 양의 적절한 용매, 예컨대 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물을 사용하여 수행한다. 적절한 아세톤/물 및 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 총량은 HPLC로 측정 시 약 0.3%(w/w), 바람직하게는 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.3%(w/w), 더 바람직하게는 약 0.04%(w/w) 내지 약 0.1%(w/w)이다.
상기 순수한 익사베필론은 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물로부터 익사베필론을 결정화함으로써 제조할 수 있다. 혼합물은 80% 초과의 아세톤을 포함하고, 예를 들어 약 9 대 1의 아세톤/물이다. 건조는, 예를 들어 대략 실온과 같은 적절한 온도에서, 예를 들어 대략 실온에서 공기 건조시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 형태 L은 질소 흐름 하에 실온에서 건조시킨다.
일 실시형태에서, 본 발명은 비결정질 익사베필론을 제공한다. 비결정질 익사베필론은 도 11에 도시된 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
익사베필론 및 이것의 고체 형태는 고도의 화학 순도로 제공될 수 있으며, 익사베필론을 정제하는 데 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 상기에 기재된 고체 형태 중 어느 하나, 특히 형태 L을 제조하고 경우에 따라 이것을 익사베필론의 다른 고체 형태 또는 익사베필론 염으로 전환시키는 것을 포함한다. 이렇게 얻어진 정제된 익사베필론 또는 익사베필론 염은 고순도 제형을 제조하는 데 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 HPLC로 측정 시 약 99.7%(w/w) 이상, 바람직하게는 약 99.9%(w/w) 이상의 총 화학 순도를 갖는 익사베필론을 포함한다. 본 발명의 익사베필론은 상기에 명시된 양으로 익사베필론을 포함하는 조성물일 수 있다.
상기 방법은 일반적으로 (a) 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물 중 익사베필론의 용액을 제공하는 단계 및 (b) 익사베필론을 침전시키는 단계를 포함한다. 용액은 일반적으로, 예를 들어 실온에서, 익사베필론을 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물 중에 용해시킴으로써 제조한다. 이 용액을, 예를 들어 약 40℃ 내지 대략 환류 온도, 바람직하게는 50℃로 추가로 가열할 수 있다. 침전은 단계 (a)에서 형성된 용액을 실온과 같은 온도로 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. 형성된 현탁액을, 바람직하게는, 예를 들어 대략 실온에서 교반하면서 일정 시간 동안, 예컨대 1시간 동안 추가로 유지할 수 있다.
상기 방법은 얻어진 정제된 익사베필론을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는, 예를 들어, 여과하고, 세척하고, 수집된 결정질 고체를 건조시키는 것을 포함할 수 있다. 세척은 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물을 사용하여 수행한다. 건조는, 예를 들어 적절한 온도에서, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 50℃에서의 공기 건조 또는 진공 건조를 포함할 수 있다. 대안으로, 건조를 질소 흐름 하에, 예를 들어 실온에서 수행할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 출원은 아세톤으로부터 익사베필론을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 순수한 익사베필론을 제공한다.
본 발명의 익사베필론의 고체 형태는 익사베필론의 다른 고체 형태, 특히, 비결정질 익사베필론; 익사베필론 염; 및 익사베필론 제제 및 익사베필론 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 결정형 중 어느 하나를 제조하는 단계 및 얻어진 결정형을 비결정질 익사베필론으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 비결정질 익사베필론 및 그 제제를 제조하는 방법, 및 이렇게 얻은 비결정질 익사베필론의 제제를 포함한다. 전환은, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 동결건조, 분무건조, 증발에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 비결정질 익사베필론은 익사베필론을 2,2,2-트리플루오로에탄올에 용해시키고 용매를, 예를 들어 질소 하에 증발시킴으로써 얻을 수 있다. 이 공정은 실시예 18에 따라 수행될 수 있다.
본 발명은 1) 상기에 기재된 고체 형태 중 어느 하나 또는 조합 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물; 및 2) 약학 조성물의 제조에 있어서의 상기에 기재된 고체 형태 중 어느 하나 또는 조합의 용도를 추가로 포함한다. 약학 조성물은 암 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 암 치료용 의약으로서 사용하기 위한 상기에 기재된 결정형을 제공한다.
지금까지 본 발명을 특정한 바람직한 실시형태와 관련하여 설명하였지만, 명세서를 고려할 때 당업자에게는 다른 실시형태들도 명백할 것이다. 본 발명은 본 발명의 조성물의 제조 및 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 더 상세히 정의한다. 당업자에게는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 재료 및 방법 둘 다에 대한 다수의 변형이 실시될 수 있음이 명백할 것이다.
X선 분말 회절(PXRD)법(결정질 익사베필론 형태 C 및 D, 실시예 2 및 3):
달리 언급하지 않는다면, X선 분말 회절 데이터는 고체 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA를 사용하여 당업계에 공지된 방법을 이용하여 얻었다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 이용하였다. 제로 백그라운드의 둥근 샘플 홀더를 사용하였다. 스캐닝 파라미터는 다음을 포함하였다: 3 내지 40°2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 스텝 크기: 0.0167 deg. 및 스텝당 시간: 37 sec.
X선 분말 회절(PXRD)법(결정질 익사베필론 형태 E 내지 K, 형태 C 실시예 4, 형태 A 및 B 및 비결정질 익사베필론):
약 2 mg의 샘플을 PXRD 제로 백그라운드의 단일 사선 컷팅 실리카 샘플 홀더에 약하게 압착하였다. 그 후, 샘플을 필립스(Philips) X-Pert MPD 회절계에 로딩하고 하기 실험 조건을 이용하여 분석하였다. 측정은 실온에서 수행하였다:
관형 애노드: Cu
제너레이터 텐션(generator tension): 40 kV
관 전류: 40 mA
λ = 1.54184 Å
출발 각 [2θ]: 5
종료 각 [2θ]: 50
연속 스캔
4 내지 40°2θ의 범위에서 더 느린 스캔 속도를 이용하였다.
X선 분말 회절(PXRD)법(결정질 익사베필론 형태 A, 실시예 48, 결정질 형태 L):
X'Celerator 검출기(유효 길이 2Θ = 2.022˚)가 구비된 필립스 X'Pert PRO 분말 회절계(CuKα 방사선, λ = 1.54184 Å) 상에서 실험실 온도 22 내지 25℃에서 X선 분말 회절(XRD)을 수행하였다. 분석 전에 샘플을 막자사발로 약하게 분쇄하여 미세한 분말을 얻고 이것을 제로 백그라운드 실리콘 홀더에 바로 넣었다. 스캐닝 파라미터는 다음과 같았다: 범위: 3 내지 40°2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 스텝 크기: 0.01670; 및 스텝당 시간: 37 sec.
형태 L의 기재된 피크 위치는 측정된 샘플과의 혼합물로 내부 표준으로서 규소 분말을 사용하여 측정하였다. 규소(Si) 피크의 위치는 규소 이론 피크: 28.45°2θ로 보정하였고, 측정된 피크의 위치를 각각 보정하였다. Si 표준에 기초한 피크 위치의 보정은 피크 위치의 수치 기록에 대해 수행하였다; 그러나, 도면에 제공된 회절도는 이러한 수치 보정을 반영하도록 변경하지 않았다.
고체 NMR법
125 MHz 및 주변 온도(약 25℃ - 조절되지 않음)에서 작동하는 BRUKER Avance II+ 분광분석계를 이용하여 가변 진폭 교차 편광, 매직 앵글 스피닝 및 하이 파워 프로톤 디커플링으로 고체 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 4 mm o.d. 지르코니아 로터를 이용한 프로브를 이용하였다. 작동 조건은 다음과 같았다: 접촉 시간 2 ms; 포착 시간 50 ms; 리사이클 지연: 2 s 2048 스캔; 스핀량 11 kHz. 화학 이동은 대체 글리신 샘플을 통해 참조되었다(테트라메틸실란의 신호를 기준으로 176.03 ppm으로서 지정된 카복실 탄소 화학 이동).
단결정법
통합 φ 및 ω 스캔을 이용하여 CuKα, Xcalibur PX로 170 K에서 데이터를 수집하였다. 모든 비수소 원자의 위치 및 이방성 열적 파라미터를 리파이닝하였다. H 원자를 모두 차이 푸리에 맵(difference Fourier's map)에 할당하였으나, 탄소 원자에 부착된 것들은 기하학적으로 재배치하였다. H 원자를 먼저 결합 길이 및 각에 대한 약한 제약으로 리파이닝하여 그 기하학적 특성을 표준화하고(0.93 내지 0.98 Å 범위의 C-H, 0.86 Å로의 N-H 및 0.82 Å로의 O-H 및 Uiso(H)(모원자의 Ueq의 1.2 내지 1.5배 범위), 그 후 라이딩 제약(riding constraint)으로 위치를 리파이닝하였다.
데이터 수집: CrysAlisPro CCD(Oxford Diffraction, 2002); 셀 리파인먼트: CrysAlisPro RED; 데이터 정리: CrysAlisPro RED; 구조를 해석하는 데 사용되는 프로그램: SIR92(Altomare et al., 1994); 구조를 리파이닝하는 데 사용되는 프로그램 및 절대 배열 분석: CRYSTALS(Betteridge et al., 2003); 분자 그래픽: Mercury, DS ViewerPro.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)법
장치 및 크로마토그래피 조건
장치: UV 검출기가 구비된 HPLC 시스템
ㆍ 유량: 약 0.5 mL/min
ㆍ 주입 용량: 약 5 ㎕
ㆍ 컬럼: Kinetex 2.6 ㎛ C18 100A 100×3.0 mm
(Phenomenex; Part. 00D-4462-Y0)
ㆍ 컬럼 온도: 30℃
ㆍ 검출기: 파장 247 nm에서의 DAD(UV)
ㆍ 이동상: 용액 A 및 용액 B를 이용한 구배 용리(표 1 참조)
용액 A: 완충액
용액 B: 아세토니트릴/테트라하이드로푸란 90:10(v/v)
완충액: 1000 mL의 물에 제2인산암모늄 약 0.66 g을 용해시켰다. 교반하면서, 85% 오르쏘인산을 사용하여 pH를 7.0±0.1로 조정하였다.
Figure pct00003
ㆍ 중단 시간: 42분
ㆍ 포스트 시간: 5분
ㆍ 희석액: 완충액/아세토니트릴 70:30(v/v)
용액의 제조:
1. 블랭크: 희석액을 사용한다.
2. 샘플 제조: 농도 약 0.5 mg/mL의 IXB 샘플 용액을 제조한다.
절차
HPLC 시스템으로 안정한 베이스라인을 얻는다.
희석액을 주입한다.
샘플 용액을 크로마토그래프에 주입한다.
실시예
실시예 1: 미국 특허 제6,365,749호의 실시예 1에 따른 미정제 익사베필론의 제조
A. (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-아지도-12,13-에폭시4,4,6,8,12,16-헥사메틸-7-하이드록시-17-(2-메틸-4-티아졸릴)-5-옥소-16-헵타데센산
탈기 THF(4.5 mL) 중 에포틸론 B(0.35 g, 0.69 mmol)의 용액을 촉매량(80 mg, 69 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)으로 처리하고, 그 현탁액을 Ar 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 형성된 연황색의 균질한 용액을 탈기 H2O(2.2 mL) 중 나트륨 아지드(54 mg, 0.83 mmol) 용액으로 한 번에 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃로 1시간 동안 가온하고, H2O(5 mL)로 희석시키고, EtOAc(4×7 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액(15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 3.0×5 cm, 95:5.0:0.5 CHCl3--MeOH--AcOH)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 A(0.23 g, 61%)를 얻었다. MS(ESI+): 551(M+H)+; MS(ESI-): 549(M-H)-.
B. (3S,6B,7S,8S,12R,13S,15S)-15-아미노-12,13-에폭시-4,4,6,8,12,16-헥사메틸-7-하이드록시-17-(2-메틸-4-티아졸릴)-5-옥소-16-헵타데센산
THF(0.4 mL) 중 화합물 A(20 mg, 36 mmol)의 용액을 Ar 하에 트리페닐포스핀(19 mg, 73 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온하고 14시간 동안 교반하고 25℃로 냉각시켰다. 형성된 이미노포스포란을 수산화암모늄(28%, 0.1 mL)으로 처리하고, 다시 한 번 반응 혼합물을 45℃로 가온하였다. 4시간 후, 진공 하에 휘발물을 제거하고 잔류물을 상기에 기재된 바와 같이 정제하여 화합물 B(13 mg, 70%)를 얻었다.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10R*,11S*,12R*,16S*]]-7,11-디하이드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비사이클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온
탈기 DMF(250 mL) 중 화합물 B(0.33 g, 0.63 mmol)의 용액을 고체 NaHCO3(0.42 g, 5.0 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.54 mL, 2.5 mmol)로 Ar 하에 0℃에서 처리하였다. 형성된 현탁액을 4℃에서 24시간 동안 교반하고, 인산염 완충액(250 mL, pH=7)으로 0℃에서 희석시키고, EtOAc(5×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 10% LiCl 수용액(2×25 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2.0×10 cm, 2 내지 5% MeOH-CHCl3 구배 용리)로 정제한 후, 크로마토트론(Chromatotron)(2 mm SiO2 GF 로터, 2 내지 5% MeOH-CHCl3 구배 용리)을 이용하여 재정제하여, 표제 화합물(0.13 g, 40%)을 무색 오일로서 얻었다: 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 6.98(s, 1H), 6.71(d, 1H, NH, J=8.1 Hz), 6.56(s, 1H), 4.69-4.62(m, 1H), 4.18-4.12(m, 1H), 4.01-3.96(m, 1H), 3.86(s, 1H), 3.38-3.34(m, 1H), 2.82(dd, 1H, J=5.6, 6.0 Hz), 2.71(s, 3H), 2.58(s, 1H), 2.43(dd, 1H, J=9.0, 14.5 Hz), 3.34(dd, 1H, J=3.0, 14.5 Hz), 2.14(s, 3H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.82-1.41(다중선 시리즈, 7H), 1.35(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.18(d, 3H, J=6.8 Hz), 1.14(s, 3H), 1.00(d, 3H, J=6.8 Hz); MS(ESI+): 507.2(M+H)+; MS(ESI-): 505.4(M-H)-.
실시예 2: 익사베필론 형태 C
미정제 익사베필론(1.0 g; HPLC 순도 약 63%)을 EtOAc(4 mL) 및 TEA(0.125 mg)에 용해시키고, 사이클로헥산(2 mL)을 적가하여, 백색 생성물을 침전시켜 현탁액을 형성하였다. 이 현탁액을 4℃에서 밤새 유지하고, 그 후 이것을 여과하였다. 수집된 고체를 MTBE(3 mL)를 사용하여 필터 상에서 슬러리화한 후, 질소 흐름 하에 필터 상에서 건조시켜, 익사베필론을 백색 고체(0.3 g)로서 얻었다.
실시예 3: 익사베필론 형태 D
미정제 익사베필론(1.0 g; HPLC 순도 약 50%)을 EtOAc(6 mL)에 현탁시키고, 이 현탁액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 4℃로 밤새 냉각시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 EtOAc(2 mL)로 세척하고, 필터 상에서 건조시켰다. 익사베필론은 황색 고체(220 mg)로서 단리되었다.
실시예 4: 다형체적으로 순수한 익사베필론 형태 C
익사베필론(약 20 mg)을 약하게 가열하면서 0.2 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 형성된 용액을, 고체 이산화탄소/아세톤 배쓰에 투입함으로써 신속히 약 -20℃로 냉각시킨 후 온도 약 -20℃의 냉동고로 옮겼다.
실시예 5: 익사베필론 형태 E
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 형성된 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 6: 익사베필론 형태 E
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 형성된 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 7: 익사베필론 형태 F
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 아세톤-물 혼합물(80:20, v/v)에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 형성된 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 8: 익사베필론 형태 F
익사베필론(약 20 mg)을 약하게 가열하면서 0.2 ml의 아세톤에 용해시켰다. 형성된 용액을, 고체 이산화탄소/아세톤 배쓰에 투입함으로써 신속히 약 -20℃로 냉각시킨 후 온도 약 -20℃의 냉동고로 옮겼다.
실시예 9: 익사베필론 형태 F
익사베필론(약 20 mg)을 50 ㎕의 아세톤과 물의 혼합물(80:20, v/v)에 슬러리화하였다. 이 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72시간에서 온도 사이클링하였다. 이것은 40℃로 가열되도록 프로그래밍된 Heidolph Inkubator 1000 온도 조절기에 연결된 Heidolph Titramax 1000 쉐이킹 플랫폼을 이용하여 수행하였다. 또한, 전력은, 4시간마다 효과적으로 온도 사이클링 효과가 샘플에 전달되도록 전원이 온오프되도록 프로그래밍되었다. 실온에서 시린지를 사용하여 고체와 상청액을 분리하고, 고체를 질소 흐름 및/또는 진공 하에 데시케이터에서 건조시켰다. 형성된 모든 고체를 초기 할당을 위해 PXRD로 분석하였다.
실시예 10: 익사베필론 형태 G
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 얻어진 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 11: 익사베필론 형태 H
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 얻어진 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 12: 익사베필론 형태 I
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 디메틸포름아미드("DMF")에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 얻어진 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 13 내지 15: 익사베필론 형태 I
익사베필론(50 mg)을 300 ml의 DMF에 가열하면서(40℃로) 용해시켰다. 이 용액을 여과하고, 리스트 A로부터 선택된 반용매 500 ml를 첨가하여 혼합물을 얻었으며, 이것을 고체가 형성될 때까지 충분히 진탕하면서 추가로 유지하였다. 고체를 실온에서 시린지를 사용하여 분리하고, 질소 흐름 및/또는 진공 하에 데시케이터에서 건조시켰다. 얻어진 고체를 PXRD로 분석하였다.
리스트 A: 펜탄, tert-부틸 메틸 에테르("t-BME") 및 사이클로헥산
실시예 16: 익사베필론 형태 J
익사베필론(약 20 mg)을 약하게 가열하면서 0.2 ml의 테트라하이드로푸란("THF")에 용해시켰다. 형성된 용액을, 고체 이산화탄소/아세톤 배쓰에 투입함으로써 신속히 약 -20℃로 냉각시킨 후 온도 약 -20℃의 냉동고로 옮겼다.
실시예 17: 익사베필론 형태 K
익사베필론(약 20 mg)을 50 ㎕의 아세톤과 물의 혼합물(90:10, v/v)에 슬러리화하였다. 이 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72시간에서 온도 사이클링하였다. 이것은 40℃로 가열되도록 프로그래밍된 Heidolph Inkubator 1000 온도 조절기에 연결된 Heidolph Titramax 1000 쉐이킹 플랫폼을 이용하여 수행하였다. 또한, 전력은, 4시간마다 효과적으로 온도 사이클링 효과가 샘플에 전달되도록 전원이 온오프되도록 프로그래밍되었다. 실온에서 시린지를 사용하여 고체와 상청액을 분리하고, 고체를 질소 흐름 및/또는 진공 하에 데시케이터에서 건조시켰다. 형성된 모든 고체를 초기 할당을 위해 PXRD로 분석하였다.
실시예 18: 비결정질 익사베필론
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 2,2,2-트리플루오로에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 형성된 생성물을 PXRD로 분석하였다.
실시예 19 내지 24: 익사베필론 형태 A
익사베필론(25 mg)을 리스트 B로부터 선택된 용매 1.25 ml에 용해시켰다. 용액을 질소 하에 증발시키고, 얻어진 생성물을 PXRD로 분석하였다. 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 실험의 PXRD는 도 12에 도시되어 있다.
리스트 B: 아세토니트릴, THF, 아세톤, 메틸 에틸 케톤("MEK"), 메탄올과 물의 혼합물(50:50, v/v) 및 이소프로판올과 물의 혼합물(90:10, v/v).
실시예 25 내지 31: 익사베필론 형태 A
익사베필론(약 25 mg)을 리스트 C로부터 선택되는 용매 1.25 ml에 슬러리화하였다. 이 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72시간 동안 온도 사이클링하였다. 이것은 이것은 40℃로 가열되도록 프로그래밍된 Heidolph Inkubator 1000 온도 조절기에 연결된 Heidolph Titramax 1000 쉐이킹 플랫폼을 이용하여 수행하였다. 또한, 전력은, 4시간마다 효과적으로 온도 사이클링 효과가 샘플에 전달되도록 전원이 온오프되도록 프로그래밍되었다. 실온에서 시린지를 사용하여 고체와 상청액을 분리하고, 고체를 질소 흐름 및/또는 진공 하에 데시케이터에서 건조시켰다. 형성된 모든 고체를 초기 할당을 위해 PXRD로 분석하였다.
리스트 C: 에틸 아세테이트, 톨루엔, "t-BME", 펜탄, 메틸 이소부틸 케톤(MIKB), 이소프로필 아세테이트 및 물.
실시예 32 내지 41: 익사베필론 형태 A
익사베필론(약 20 mg)을 리스트 D로부터 선택되는 용매 50 ㎕에 슬러리화하였다. 이 슬러리를 40℃ 내지 실온에서 72시간 동안 온도 사이클링하였다. 이것은 이것은 40℃로 가열되도록 프로그래밍된 Heidolph Inkubator 1000 온도 조절기에 연결된 Heidolph Titramax 1000 쉐이킹 플랫폼을 이용하여 수행하였다. 또한, 전력은, 4시간마다 효과적으로 온도 사이클링 효과가 샘플에 전달되도록 전원이 온오프되도록 프로그래밍되었다. 실온에서 시린지를 사용하여 고체와 상청액을 분리하고, 고체를 질소 흐름 및/또는 진공 하에 데시케이터에서 건조시켰다. 형성된 모든 고체를 초기 할당을 위해 PXRD로 분석하였다.
리스트 D: 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, THF, 아세톤, 클로로포름, 1,4-디옥산, MEK, 메탄올과 물의 혼합물(50:50, v/v) 및 이소프로판올과 물의 혼합물(90:10, v/v).
실시예 42: 익사베필론 형태 A
익사베필론(약 20 mg)을 약하게 가열하면서 0.2 MEK에 용해시켰다. 형성된 용액을, 고체 이산화탄소/아세톤 배쓰에 투입함으로써 신속히 약 -20℃로 냉각시킨 후 온도 약 -20℃의 냉동고로 옮겼다.
실시예 43: 익사베필론 형태 B
익사베필론(약 25 mg)을 약하게 가열하면서 1.25 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 용액을 질소 하에 증발시키고, 얻어진 고체를 PXRD로 분석하였다. PXRD는 도 13에 도시되어 있다.
실시예 44: 익사베필론 형태 B
익사베필론(약 20 mg)을 약하게 가열하면서 0.2 ml의 이소프로판올에 용해시켰다. 형성된 용액을, 고체 이산화탄소/아세톤 배쓰에 투입함으로써 신속히 약 -20℃로 냉각시킨 후 온도 약 -20℃의 냉동고로 옮겼다.
실시예 45: 익사베필론 형태 B, F 및 H의 혼합물
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 THF와 물의 혼합물(70:30, v/v)에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 형성된 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 46: 익사베필론 형태 A와 G의 혼합물
익사베필론(약 20 mg)을 약하게 가열하면서 0.2 ml의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 형성된 용액을, 고체 이산화탄소/아세톤 배쓰에 투입함으로써 신속히 약 -20℃로 냉각시킨 후 온도 약 -20℃의 냉동고로 옮겼다.
실시예 47: 익사베필론 형태 B, C 및 F의 혼합물
익사베필론(약 25 mg)을 1.25 ml의 THF와 물의 혼합물(90:10, v/v)에 용해시켰다. 이 용액을 질소 하에 증발시키고, 형성된 고체를 PXRD로 분석하였다.
실시예 48: 순수한 익사베필론의 제조
익사베필론(미정제, 1 g)을 실온에서 아세톤(10 mL)에 용해시켰으며 용액이 형성되었다. 이 용액을 1시간 동안 환류되도록 가열한 후(약 56℃), 이것을 1시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 이것을 여과하였다. 수집된 고체를 아세톤(2 mL)으로 세척하고, 진공 하에(1 내지 10 mbar) 40℃에서 건조시켰다. 수율 50%; HPLC 순도: 99.94%. 샘플을 PXRD로 분석하였다(형태 A).
실시예 49: 익사베필론 형태 L의 제조
익사베필론(100 mg)을 실온에서 아세톤(15 mL)에 용해시켰다. 형성된 용액을 부피가 2 mL가 될 때까지 교반하지 않고 실온에서 열린 바이알에서 자연히 농축되게 하였다. 그 후, 결정이 형성될 때까지(약 2주) 바이알을 닫아 두었다. 모액을 경사분리하여 IXB의 결정을 얻었다. 생성물을 질소 하에 약 25℃의 온도에서 건조시켰다. 샘플을 PXRD로 분석하였다(형태 L).
이 생성물의 단결정 XRD 분석에 의해 확인된 결정 수화물은 이 물질이 처리된 분위기로부터 도입된 물로 인해 또는 이 물질과 접촉한 용매 중에 존재하는 미량의 물에 의해 또는 이들 요인의 조합에 의해 생성된 것으로 생각된다.
실시예 50: 익사베필론 형태 L의 제조
50℃에서 아세톤(1.8 ml) 중 익사베필론(220 mg)의 현탁액에, 물(0.2 ml)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 약 1시간 동안 실온으로 냉각시켜, 생성물의 결정화를 유도하였다. 형성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하고, 질소 하에 약 25℃의 온도에서 건조시켰다. 익사베필론이 백색 생성물(170 mg)로서 회수되었다.
실시예 51: 익사베필론 형태 L의 제조
9:1의 아세톤/H2O(45 ml) 중 익사베필론(5.3 g; HPLC 순도 98.73%)의 현탁액을 50℃에서 가열하고, 물(3 ml)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 약 1시간 동안 0℃로 냉각시켜, 생성물의 결정화를 유발하였다. 형성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하였다. 수집된 고체를 9:1의 아세톤/H2O(4 ml)로 세척하고 질소 흐름 하에 25℃에서 필터 상에서 건조시켰다. 익사베필론이 백색 생성물로서 회수되었다(4.8 g; HPLC 순도 99.55%).
실시예 52: 익사베필론 형태 L의 제조
8:2의 아세톤/H2O(45 ml) 중 익사베필론(2.7 g; HPLC 순도 98.40%)의 현탁액을 50℃에서 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 약 1시간 동안 0℃로 냉각시켜, 생성물의 결정화를 유발하였다. 형성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하였다. 수집된 고체를 9:1의 아세톤/H2O(4 ml)로 세척하고 질소 흐름 하에 25℃에서 필터 상에서 건조시켰다. 익사베필론이 백색 생성물로서 회수되었다(2.3 g; HPLC 순도 100.00%).
실시예 53: 익사베필론 형태 L의 제조
9:1의 아세톤/H2O(45 ml) 중 익사베필론(4.75 g; HPLC 순도 69.60%)의 현탁액을 40℃에서 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액을 약 1시간 동안 0℃로 냉각시켜, 생성물의 결정화를 유발하였다. 형성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하였다. 수집된 고체를 9:1의 아세톤/H2O(3 ml)로 세척하고 질소 흐름 하에 25℃에서 필터 상에서 건조시켰다. 익사베필론이 백색 고체로서 회수되었다(1.7 g; HPLC 순도 94.64%).

Claims (28)

  1. 결정질 익사베필론 형태 L.
  2. 제1항에 있어서,
    10.0, 12.1, 14.5, 15.9 및 18.3˚2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴;
    도 17에 도시된 분말 XRD 패턴;
    32.3, 117.2, 138.9, 149.6 및 164.2 ppm±0.2 ppm에서 피크를 갖는 고체 13C NMR;
    실질적으로 도 18에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 패턴;
    사방정계; 공간군 P212121; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 9.7529(11), 14.551(2), 22.366(2)[Å], 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 90°, 90°[deg], 및 부피: 3174.0(7)[
    Figure pct00004
    ]를 갖는 단결정 XRD; 및
    이들의 조합
    으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 익사베필론 형태 L.
  3. 제2항에 있어서, 10.0, 12.1, 14.5, 15.9 및 18.3°2θ±0.2°2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 익사베필론 형태 L.
  4. 제3항에 있어서, 7.9, 10.8, 21.5, 23.9 및 25.6°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 추가의 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 하는 결정질 익사베필론 형태 L.
  5. 제2항에 있어서, 하기 데이터: 사방정계; 공간군 P212121; 단위 셀 파라미터: a, b, c: 각각 9.7529(11), 14.551(2), 22.366(2)[Å], 및 알파, 베타, 감마: 각각 90°, 90°, 90°[deg], 및 부피: 3174.0(7)[
    Figure pct00005
    ]를 갖는 단결정 XRD를 특징으로 하는 결정질 익사베필론 형태 L.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 익사베필론의 정제에 사용하기 위한 것인 결정질 익사베필론 형태 L.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 익사베필론의 다른 고체 형태, 이들의 염 및 이들의 제제의 제조에 사용하기 위한 것인 결정질 익사베필론 형태 L.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비결정질 익사베필론, 이의 염 및 제제의 제조에 사용하기 위한 것인 결정질 익사베필론 형태 L.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 결정질 익사베필론 형태 L의 제조 방법으로서, 아세톤과 물의 혼합물로부터 익사베필론을 결정화하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    (a) 아세톤과 물의 혼합물 중 익사베필론의 용액을 제공하는 단계, 및
    (b) 익사베필론을 침전시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 단계 (a)가 아세톤 중에 익사베필론을 현탁시키고 물을 첨가하여 용액을 얻는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 (a)를 가열하면서 수행하는 것인 제조 방법.
  13. 제10항에 있어서, 단계 (b)에서의 침전을 단계 (a)에서 얻은 용액을 냉각시킴으로써 수행하는 것인 제조 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 결정질 익사베필론 형태 L을 회수하는 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  15. 형태 L 이외의 익사베필론의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 익사베필론 형태 L을 제조하는 단계 및 이것을 익사베필론의 다른 고체 형태로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 익사베필론 형태 L을 제조하는 단계 및 이것을 비결정질 익사베필론으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 익사베필론 형태 L을 2,2,2-트리플루오로에탄올 중에 용해시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서, 익사베필론 형태 L을 동결건조시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  19. 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물로부터 익사베필론을 결정화하는 단계를 포함하는 익사베필론의 정제 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    (a) 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물 중 익사베필론의 용액을 제공하는 단계, 및
    (b) 익사베필론을 침전시키는 단계
    를 포함하는 정제 방법.
  21. 제20항에 있어서, 단계 (a)가 익사베필론을 실온에서 아세톤 중에 용해시키는 것을 포함하는 것인 정제 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 단계 (a)에서 형성된 용액을 가열하는 것인 정제 방법.
  23. 제20항에 있어서, 단계 (b)에서의 침전을 단계 (a)에서 얻은 용액을 냉각시킴으로써 수행하는 것인 정제 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 얻어진 결정질 익사베필론을 회수하는 단계를 더 포함하는 정제 방법.
  25. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 결정질 익사베필론 형태 L.
  26. 암 치료용 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 결정질 익사베필론 형태 L.
  27. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 결정질 익사베필론 형태 L 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 유효량의 제27항에 따른 약학 조성물을 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 환자의 치료 방법.
KR1020127031535A 2010-06-01 2011-06-01 익사베필론의 고체 형태 KR20130086534A (ko)

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