KR20230110520A - 카세인 키나아제 1ε 억제제의 결정형, 제조 방법 및 이의 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카세인 키나아제 1ε 억제제의 결정형, 결정형의 제조 방법 및 이의 응용을 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 화합물 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메탄술폰산염의 결정형, 결정형의 제조 방법 및 이의 응용에 관한 것이다. 본 발명에서 수득된 카세인 키나아제 1ε 억제제 화합물의 결정형은 수용성이 비교적 우수하고 경구 흡수성이 양호하여, 카세인 키나아제 1ε 활성의 억제로부터 이익을 얻는 악성 종양 및 자가면역질환 치료에 보다 잘 적용될 수 있다.
Description
본 발명은 화학적 약물 결정형 공정 및 약물 제조 기술 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화합물 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메탄술폰산염의 결정형, 결정형의 제조 방법 및 이의 응용에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 신호 전달에 중요한 역할을 하며, 인산화된 기질 단백질을 통해 세포 내 신호 전달을 매개할 수 있는 중요한 약물 표적이다. 카세인 키나아제 1(CK1)은 세린-트레오닌 키나아제(Serine/threonine kinase) 패밀리에 속하며, 포유동물에는 7가지 아형인 , β, γ1, γ2, γ3, δ 및 ε이 존재한다. 이러한 아형은 Wnt 신호 전달, 일주기 리듬, 세포 신호 전달, 막 수송, DNA 복제, DNA 손상 및 RNA 대사에 관여하며 신체 기능을 조절할 수 있다.
카세인 키나아제 1ε(CK1ε)은 CK1 패밀리의 중요한 아형이며, 다양한 세포 성장 및 생존 과정의 핵심 조절자이다. 일주기 리듬을 조절하는 데 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 암의 발생과 진행에서도 중요하다. 예를 들어, 약물 억제 또는 shRNA 매개를 통해 CK1ε을 제거한 후 췌장암, 육종, 유방암, 직장암, 난소암, 백혈병 등을 포함한 다양한 암의 성장과 생존을 방해할 수 있다. 연구에 따르면 CK1 유전자는 기질 특이성이 없기 때문에 CK1ε이 종양 성장과 생존을 조절하는 작용 기전이 불분명하나, Akt, MYC, β-카테닌(β-catenin) 등과 관련이 있을 수 있다(Varghese et al., Scientific Reports, 2018, 8: 13621). 또한 Wnt 신호 전달 경로를 조절하는 중요한 부분인 CK1ε은 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 발병 및 진행시킬 수 있다. CK1ε은 CLL 환자에서 유의하게 상향 조절된다. CK1ε을 억제함으로써 BCR 관련 경로에 영향을 미치지 않으면서 CLL의 진행을 차단한다. 또한 CK1ε은 BCR 경로 BTK 억제제 이브루티닙(ibrutinib)의 생체내 및 시험관내 항종양 활성을 강화시킬 수 있다.
따라서 CK1ε은 중요한 항종양 표적이다(Janovska et al., Blood, 2019, 11: 1206~1218). 따라서 CK1ε을 억제하는 기능을 가진 약물의 개발은 암과 자가면역질환과 같은 다양한 질병에서 중요한 치료적 역할을 할 것이다.
동일한 약물 분자가 다양한 결정형을 형성하는 현상을 약물 다형성 현상이라고 한다. 이는 약물 개발 과정에서 광범위하게 존재하는 것으로, 유기 저분자 화합물 고유의 특성이다. 상이한 결정형은 녹는점, 용해도, 용출 성능, 화학적 안정성 등에 차이가 있을 수 있으며 물리 화학적 성능은 약물의 안전성과 유효성에 직접적인 영향을 미친다. 따라서 결정형 연구 및 제어는 약물 연구 개발 과정에서 중요한 연구 내용이다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 카세인 키나아제 1ε 억제제, 즉 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메탄술폰산염의 결정형, 결정형의 제조 방법 및 이의 응용에 관한 것이다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물, 즉 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메탄술폰산염에 관한 것이다. 해당 화합물은 새로운 카세인 키나아제 1ε(CK1ε) 억제제로, 강력한 효능의 생체외 CK1ε 키나아제, 생체외 항종양 세포 억제 활성 및 생체내 항종양 활성을 갖고 있다. 따라서 해당 화합물 관련 결정형에 대한 연구는 임상에서의 활용도가 높아질 것으로 기대된다.
식 (I) 화합물은 상이한 결정화 조건 하에서 일련의 결정 생성물이 수득되었으며, 수득된 결정 생성물에 대해 X-선 분말 회절 검출을 수행한 결과, A, B, C, D, E, F, 및 I의 상이한 결정형이 발견되었다. 또한 그 수용성, 안정성, 래트 및 비글견 경구 약동학에 대한 관련 연구를 수행하였다.
본 발명의 기술적 해결책은 하기와 같다.
본 발명에서 제공하는 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 억제제는 하기 식 (I) 화합물이다:
A, B, C, D, E, F 및 I의 상이한 결정형을 갖는다.
더 나아가,
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 A는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 7.848±0.2도, 11.618±0.2도, 15.562±0.2도, 15.853±0.2도, 20.185±0.2도 및 25.655±0.2도에 특성 피크가 있다.
결정형 A로서 바람직하게는, 동시에 11.926±0.2도, 15.271±0.2도, 20.185±0.2도, 21.851±0.2도 및 24.799±0.2도에서 특성 피크를 갖는다. 결정형 A로서 보다 바람직하게는, 동시에 8.531±0.2도, 10.730±0.2도, 15.176±0.2도, 22.826±0.2도 및 25.369±0.2도에서 특성 피크를 갖는다. 더 보다 바람직하게는, 동시에 23.506±0.2도 및 25.369±0.2도에 특성 피크가 존재한다.
결정형 A로서 더 보다 바람직하게는, 동시에 5.005±0.2도, 10.000±0.2도, 18.185±0.2도, 19.499±0.2도, 23.226±0.2도 및 27.070±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 A로서 보다 구체적으로 바람직하게는, 상기 결정형 A는 실시예에서 표 1에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 A로서 보다 구체적으로 바람직하게는, 상기 결정형 A는 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 B는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 10.739±0.2도, 11.961±0.2도, 13.726±0.2도, 14.374±0.2도, 23.714±0.2도, 24.057±0.2도 및 25.033±0.2도에 특성 피크가 있다.
결정형 B로서 바람직하게는, 동시에 14.809±0.2도, 18.574±0.2도, 22.313±0.2도, 26.125±0.2도 및 26.659±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 B로서 보다 바람직하게는, 동시에 9.837±0.2도, 18.078±0.2도, 19.759±0.2도, 24.724±0.2도, 27.330±0.2도, 29.863±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 B로서 더 보다 바람직하게는, 동시에 26.125±0.2도, 26.659±0.2도, 27.330±0.2도 및 29.863±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
보다 구체적으로, 상기 결정형 B는 실시예에서 표 2에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 B로서 더 보다 바람직하게는, 상기 결정형 B는 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 C는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 7.319±0.2도, 8.092±0.2도, 11.763±0.2도, 14.728±0.2도, 15.855±0.2도 및 16.265±0.2도에 특성 피크가 있다.
결정형 C로서 바람직하게는, 동시에 7.965±0.2도, 9.103±0.2도 및 13.338±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 C로서 바람직하게는, 동시에 3.880±0.2도, 6.478±0.2도 및 19.613±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 C로서 보다 바람직하게는, 상기 결정형 C는 실시예에서 표 3에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 C로서 보다 구체적으로 바람직하게는, 상기 결정형 C는 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 D는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 11.308±0.2도, 17.237±0.2도, 18.568±0.2도, 20.213±0.2도, 21.148±0.2도 및 21.293±0.2도에 특성 피크가 있다.
결정형 D로서 바람직하게는, 동시에 10.341±0.2도, 13.819±0.2도, 17.982±0.2도, 20.804±0.2도, 22.729±0.2도, 25.035±0.2도, 25.289±0.2도, 28.008±0.2도에서 특성 피크가 있다.
결정형 D로서 보다 바람직하게는, 상기 결정형 D는 실시예 표 4에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 D로서 더 보다 바람직하게는, 상기 결정형 D는 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 E는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 7.114±0.2도, 7.936±0.2도, 9.973±0.2도, 11.040±0.2도, 14.484±0.2도, 15.504±0.2도, 16.507±0.2도, 20.071±0.2도, 21.555±0.2도에 특성 피크가 있다.
결정형 E로서 보다 바람직하게는, 동시에 5.492±0.2도, 22.519±0.2도, 24.464±0.2도 및 27.980±0.2에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 E로서 보다 바람직하게는, 동시에 11.531±0.2도, 18.158±0.2도, 26.576±0.2도, 26.723±0.2도, 26.979±0.2도, 28.903±0.2도 및 33.404±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
바람직하게는, 동시에 12.887±0.2도, 18.526±0.2도, 21.929±0.2도 및 24.152±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 E로서 더 보다 바람직하게는, 상기 결정형 E는 실시예 표 5에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 E로서 더 보다 바람직하게는, 상기 결정형 E는 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 F는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 9.959±0.2도, 13.604±0.2도, 14.830±0.2도, 20.645±0.2도, 23.717±0.2도 및 26.262±0.2도에 특성 피크가 있다.
결정형 F로서 바람직하게는, 동시에 10.410±0.2도, 12.704±0.2도, 15.773±0.2도 및 22.390±0.2에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 F로서 보다 바람직하게는, 상기 결정형 F는 실시예 표 6에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 F로서 보다 바람직하게는, 상기 결정형 F는 도 6에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 I는, Cu-Kα 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현되는 X-선 분말 회절 패턴을 획득하며, 7.321±0.2도, 7.538±0.2도, 12.317±0.2도, 14.643±0.2도, 15.839±0.2도 및 19.458±0.2도에 특성 피크가 있다.
바람직하게는, 동시에 3.978±0.2도 및 15.081±0.2도에서 특성 피크를 갖는다.
결정형 I로서 보다 바람직하게는, 상기 결정형 I는 실시예 표 7에 나타낸 특성 피크 데이터를 갖는다.
결정형 I로서 보다 바람직하게는, 상기 결정형 I는 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 발명은 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메탄술폰산염의 상이한 결정형을 제조하는 결정화 방법을 더 제공한다. 구체적인 방법은 다음과 같다:
결정형 A의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 적당량의 용매 I에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정을 석출하는 단계 - 상기 용매 I는 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란/이소프로판올, 테트라히드로푸란/아세톤, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트, 1,4-디옥산/이소프로판올로부터 선택됨 - ; 및 (2) 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 A를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 상기 용매 I의 질량 부피비는 1/(25 내지 35)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/30(g/mL)이다. 테트라히드로푸란/이소프로판올, 테트라히드로푸란/아세톤, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트, 1,4-디옥산/이소프로판올 등의 혼합 용매를 선택할 때, 전후 두 개의 용매의 부피비는 1:(0.8 내지 1.2), 보다 바람직하게는 1:1이다.
결정형 B의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 상온에서 적당량의 용매 II에 용해시키고, 정치한 후 휘발시켜 결정을 석출하는 단계 - 상기 용매 II는 테트라히드로푸란, 부타논, 아세토니트릴/메틸 tert-부틸 에테르, 부타논/아세톤으로부터 선택됨 - ; 및 (2) 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 B를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 상기 용매 II의 질량 부피비는 1/(25 내지 35)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/30(g/mL)이다. 아세토니트릴/메틸 tert-부틸 에테르, 부타논/아세톤 등의 혼합 용매를 선택할 때, 전후 두 용매의 부피비는 1:(0.8 내지 1.2), 보다 바람직하게는 1:1이다.
결정형 C의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 적당량의 용매에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정을 석출하는 단계 - 상기 용매는 메틸이소부틸케톤으로부터 선택됨 - ; (2) 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 C를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 메틸이소부틸케톤의 질량 부피비는 1/(25 내지 35)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/30(g/mL)이다.
결정형 D의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 적당량의 용매에 가열 및 용해시키고, 고온에서 여과한 후 여액을 냉각하고 결정을 석출하는 단계 - 상기 용매는 메탄올/이소프로판올로부터 선택됨 - ; (2) 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 D를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 메탄올/이소프로판올의 질량 부피비는 1/(25 내지 35)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/30(g/mL)이다.
보다 바람직하게는, 상기 메탄올/이소프로판올의 부피비는 1:(0.8 내지 1.2), 보다 바람직하게는 1:1이다.
결정형 E의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 적당량의 용매에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정을 석출하는 단계 - 상기 용매는 1,4-디옥산/에틸 아세테이트로부터 선택됨 - ; (2) 여과, 결정화, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 E를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 1,4-디옥산/에틸 아세테이트의 질량 부피비는 1/(35 내지 45)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/40(g/mL)이다.
보다 바람직하게는, 상기 1,4-디옥산/에틸 아세테이트의 부피비는 1:(0.5 내지 0.8), 보다 바람직하게는 1:0.6이다.
결정형 F의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 적당량의 용매에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정화하는 단계 - 상기 용매는 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택됨 - ; (2) 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 F를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르의 질량 부피비는 1/(35 내지 45)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/40(g/mL)이다.
보다 바람직하게는, 상기 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르의 부피비는 1:(0.8 내지 1.2), 보다 바람직하게는 1:1이다.
바람직하게는, 결정형 A 내지 결정형 F 제조 과정에서, 냉각/휘발 및 결정 석출 후, 여과, 세척 및 건조를 거친 후, 결정형 A 내지 결정형 F를 수득한다. 보다 바람직하게는, 건조 조건은, 상온 감압(-0.05 내지 0.5MPa, 보다 바람직하게는 -0.1MPa), 2 내지 5일 건조(보다 바람직하게는 3일 건조)이다.
결정형 I의 제조 방법은, (1) 식 (I) 화합물을 적당량의 용매에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정화하는 단계 - 상기 용매는 에틸 아세테이트, 에탄올로부터 선택됨 - ; (2) 여과, 세척 및 건조하는 단계를 포함한다. 결정형 I를 수득한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 에틸 아세테이트의 질량 부피비는 1/(40 내지 50)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/45(g/mL)이다. 바람직하게는, 상기 식 (I) 화합물과 에탄올의 질량 부피비는 1/(10 내지 20)(g/mL), 보다 바람직하게는 1/20(g/mL)이다.
바람직하게는, 건조 조건은 50 내지 70℃에서 1 내지 3일 진공 건조, 70 내지 90℃에서 1 내지 3일 진공 건조, 보다 바람직하게는 60℃에서 2일 진공 건조, 80℃에서 2일 진공 건조이다.
특별한 설명이 없는 한, 상기 내용에서 언급된 M/N 용매는 M 용매와 N 용매의 혼합 용매를 나타낸다.
상기 제조 방법에서 상기 식 (I) 화합물이 용해된 후, 여과해야 할 불순물이 없는 경우, 즉 용액을 직접 얻는 경우, 상기 "고온에서 여과"하는 과정은 생략할 수 있으며, 곧바로 냉각 및 결정화를 수행하면 된다. 상기 "고온에서 여과"는 상기 식 (I) 화합물이 완전히 용해된 후, 플록, 고체상 물질 잔류 또는 기타 불용성 물질이 존재할 때 도입할 수 있다.
특별한 설명이 없는 한, 상기 제조 방법에서 언급된 "식 (I) 화합물"은 다양한 형태의 생성물일 수 있다. 예를 들어 무정형 또는 임의 결정 형태의 생성물일 수 있으며, 혼합 결정형 또는 기타 임의 일반적으로 존재하는 형태일 수도 있다.
본 발명에서 수득된 식 (I) 화합물의 결정형(A, B, C, D, E, F, I)은 수용성이 비교적 우수하고 경구 흡수성이 양호하여, 카세인 키나아제 1ε 활성의 억제로부터 이익을 얻는 악성 종양 및 자가면역질환 치료에 보다 잘 적용될 수 있다.
도 1은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 D의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 E의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 F의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 C의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 D의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 E의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 F의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 7은 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 I의 X선 분말 회절 패턴이다.
본 발명의 목적 및 기술적 해결책을 보다 명확하게 설명하기 위하여, 본 발명을 첨부된 도면 및 실시예와 함께 하기에 상세히 설명한다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술 해결책을 예시하기 위해 사용되며, 본 발명의 본질 및 범위를 제한하지 않는다.
실험에 사용된 테스트 기기
1. X선 분말 회절 스펙트럼
기기: D8 ADVANCE형 X선 분말 회절계
조사선: 단색 Cu-Kα선(λ=1.5406)
스캔 방식: θ/2θ, 스캔 범위: 3 내지 40도
2. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
기기: Agilent 1260
크로마토그래피 칼럼: Shim pack VP ODS 150*4.6mm 5μm
이동상: 이동상 A: 0.1% 인산 용액, 이동상 B: 메탄올, 등용매 용출, 이동상 A: 이동상 B=20:80
검출 파장: 230nm
실시예 1: (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메탄술폰산염의 합성
1단계, D-메틸 락테이트(20g)를 디클로로메탄 200mL에 녹이고 0℃로 강온시킨 후, 벤조산클로라이드(27g), DMAP(1.2g)을 첨가하고, 적액 깔때기를 통해 트리에틸아민(23.3g)을 적가하고, 적가 완료 후 천천히 실온으로 승온시키며, 교반하여 약 20시간 동안 반응시키고, TLC로 반응종료를 모니터링하여, 물 100mL를 첨가하고 교반 및 추출하며, 디클로로메탄상을 분리하였다. 디클로로메탄상에 0.2M 염산 수용액 200mL를 첨가하여 교반한 후, 정치하여 분액시키고, 디클로로메탄층을 분리하여 감압 농축함으로써, 조 생성물 (R)-메틸-2-벤조일옥시프로피온산을 수득하였으며, 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
2단계, 1단계에서 수득한 얻은 (R)-메틸-2-벤조일옥시프로피온산 조 생성물을 테트라히드로푸란 250mL에 용해시키고, 0℃로 강온시킨 다음, 준비된 3% 수산화나트륨 수용액(250mL)을 적가하고, 적가 과정에서 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 조절하며, 적가 완료 후 계속해서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 가수분해 반응 완료를 모니터링하고, 1.0M 염산 수용액을 첨가하여 pH를 약 2 내지 4로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트(매회 약 300mL)를 사용하여 2회 추출하고, 에틸 아세테이트층을 합하며, 감압 농축하여 고체를 수득하였다. 수득한 고체에 메틸 tert-부틸 에테르(50mL) 및 석유 에테르(300mL)를 첨가하고, 1시간 동안 가열 환류하여 슬러리화한 후, 천천히 실온으로 냉각하여 약 12시간 동안 유지하며, 여과 및 세척하고, 여과 케이크를 송풍 건조하여 화합물 (R)-2-(벤조일옥시)프로피온산(30.5g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.40 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
3단계, 2-아미노-6-클로로벤조산(10.0g), (R)-2-(벤조일옥시)프로피온산(13.6g)을 DMF 100mL에 용해시키고, 피리딘(50.7g)을 첨가하여 교반하며 50℃까지 승온시킨 후, 단계적으로 트리페닐 포스파이트(21.7g)를 첨가하였다. 12시간 반응 후, 아닐린(8.2g)과 트리페닐 포스파이트(10.8g)를 첨가하고, 계속해서 교반하며 50℃에서 약 12시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 완료를 모니터링하며, 실온으로 강온시킨 후, 에틸 아세테이트와 1M 염산 수용액을 첨가하여 추출 및 분액하였다. 에틸 아세테이트상을 다시 1M 염산 수용액으로 세척하여 분리하고, 에틸 아세테이트층을 회수하여, 감압 농축으로 유상물을 수득하였다. 메틸 tert-부틸 에테르와 시클로헥산(1:5)의 혼합 용액을 첨가하고, 교반 및 슬러리화하며, 여과하여 고체 생성물 (R)-1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸 벤조에이트(16.1g)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 3H), 7.51 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 3H), 7.38 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 2H), 5.36 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
4단계, (R)-1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸 벤조에이트(10.2g)를 100mL 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬(0.9g)을 첨가하며, 실온에서 교반하여 약 4시간 동안 반응시켜, TLC로 반응 종료를 모니터링하며, 디클로로메탄과 물을 첨가하여 추출하고, 디클로로메탄층을 분리하여 감압 농축으로 조 생성물을 수득한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르를 거쳐 환류 및 슬러리화하고, 여과 및 건조하여 화합물 (R)-5-클로로-2-(1-히드록시에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(7.0g)을 수득하였다. 키랄 순도 ee%: 98.7%, chiral-HPLC는 역상 CHIRALPAK IG-3 칼럼에서 측정, 유지 시간 52.7분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.45 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
5단계, (R)-5-클로로-2-(1-히드록시에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(6.0g)을 75mL의 NMP에 용해시키고, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.8g), 트리페닐포스핀(7.8g) 및 DIAD(6.0g)를 첨가하며, 실온에서 교반하여 약 12시간 동안 반응시키고, TLC로 반응 종료를 모니터링한 후, 반응액을 곧바로 물에 첨가하여 고체를 석출하고, 흡인 여과하여 여과 케이크를 수집하였다. 여과 케이크는 다시 아세토니트릴로 환류 및 슬러리화하고, 여과하여 여과 케이크를 송풍 및 건조하여 고체 생성물 (S)-2-(1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸린[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(5.9g)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
6단계, (S)-2-(1-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸린[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(5.0g) 및 (2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)보론산(2.6g)을 20mL 2-메틸테트라히드로푸란과 5mL 물의 혼합 용매에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(330mg) 및 탄산나트륨(2.4g)을 첨가하며, 80℃로 가열하여 약 6시간 동안 반응시켜, TLC로 반응 종료를 모니터링하며, 감압 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(4.1g)을 수득하였다. 키랄 순도 ee%: 98.6%, chiral-HPLC는 순상 CHIRALCEL OD-H 칼럼에서 측정, 유지 시간 12.09분. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.33 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS (ESI-MS): 560 [M+H]+.
실시예 2: (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메틸술폰산염의 제조
실시예 1에서 합성하여 수득한 (S)-2-(1-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(3.4g)을 반응 플라스크에 첨가하고, 이소프로판올 50mL 및 메틸술폰산(590mg)을 첨가하며, 약 1시간 동안 가열 환류하여, 고체를 완전히 용해시킨 후, 천천히 상온으로 냉각하여, 침전시키고 여과하여 고체를 수집하며, 수득한 고체는 상온에서 진공 건조하여, 백색 고체 생성물 (S)-2-(1-(4-아미노)-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-클로로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)온 메틸술폰산염(3.65g)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 16.3, 7.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LC-MS (ESI-MS): 560 [M+H]+.
실시예 3
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 아세톤 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과 및 세척 건조시켰다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 60%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 A로 측정되었다. 이의 주요 특성 피크는 7.848, 11.618, 15.562, 15.835, 20.185, 24.799, 25.655의 2θ 값 및 이들의 편차 ±0.2도에서 특성 X-선 분말 회절 피크가 있고, 측정 결과는 표 1 및 도 1에 도시된 바와 같다.
표 1 결정형 A의 X선 분말 회절 데이터
실시예 4
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 1,4-디옥산 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과 및 세척 건조시켰다(상온에서 감압(-0.1MPa, 이하 동일) 건조 3일). 수율은 68%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 A로 측정되었다.
실시예 5
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 테트라히드로푸란/이소프로판올 혼합 용매(부피비 1:1) 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과, 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 54%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 A로 측정되었다.
실시예 6
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 테트라히드로푸란/아세톤 혼합 용매(부피비 1:1) 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과, 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 50%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 A로 측정되었다.
실시예 7
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 혼합 용매(부피비 1:1) 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과, 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 62%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 A로 측정되었다.
실시예 8
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 1,4-디옥산/이소프로판올 혼합 용매(부피비 1:1) 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과, 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 54%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 A로 측정되었다.
실시예 9
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 테트라히드로푸란 30mL를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨 후, 실온에서 정치하여 2일간 휘발 및 결정을 석출하고, 결정을 여과하고 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 84%였으며, X선 분말 회절에 의해 결정형 B로 측정되었다. 주요 특성 피크는 10.739, 11.961, 13.726, 14.374, 23.714, 24.057, 25.033의 2θ 값 및 이들의 편차 ±0.2도에서 특성 X선 분말 회절 피크가 있고 측정 결과는 표 2 및 도 2에 도시된 바와 같다.
표 2 결정형 B의 X선 분말 회절 데이터
실시예 10
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 부타논 30mL를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨 후, 실온에서 정치하여 2일간 휘발 및 결정을 석출하고, 결정을 여과하고 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 82%였으며, X선 분말 회절에 의해 결정형 B로 측정되었다.
실시예 11
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 아세토니트릴/메틸 tert-부틸 에테르 혼합 용매(부피비 1:1) 30mL를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨 후, 실온에 정치하고, 2일 동안 휘발 및 결정 석출을 수행하고, 결정 여과하여 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 54%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 B로 측정되었다.
실시예 12
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 부타논/아세톤(부피비 1:1) 30mL를 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해시킨 후, 실온에 정치하고, 2일 동안 휘발 및 결정 석출을 수행하고, 결정 여과하여 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 48%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 B로 측정되었다.
실시예 13
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 메틸이소부틸케톤 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과 및 세척 건조시켰다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 80%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 C로 측정되었다. 이의 주요 특성 피크는 7.319, 8.092, 11.763, 14.728, 15.855, 16.265의 2θ 값 및 편차 ±0.2도에서 특성 X선 분말 회절 피크가 있었으며, 측정 결과는 표 3 및 도 3에 도시된 바와 같다.
표 3 결정형 C의 X선 분말 회절 데이터
실시예 14
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 메탄올/이소프로판올(1:1) 30mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과 및 세척 건조시켰다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 58%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 D로 측정되었다. 이의 주요 특성 피크는 11.308, 17.237, 18.568, 20.213, 21.148, 21.293 및 이의 편차 ±0.2도에서 특성 X선 분말 회절 피크가 있었고, 측정 결과는 표 4 및 도 4에 도시된 바와 같다.
표 4 결정형 D의 X선 분말 회절 데이터
실시예 15
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 1,4-디옥산/에틸 아세테이트 혼합 용매(부피비 5:3) 40mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과, 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 64%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 E로 측정되었다. 이의 주요 특성 피크는 7.114, 7.936, 9.973, 11.040, 15.504, 16.507, 20.071, 21.555의 2θ 값 및 이의 편차 ±0.2도에서 특성 X-선 분말 회절 피크가 있었고, 측정 결과는 표 5 및 도 5에 도시된 바와 같다.
표 5 결정형 E의 X선 분말 회절 데이터
실시예 16
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르 혼합 용매(부피비 1:1) 40mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 결정을 여과, 세척 및 건조하였다(상온에서 감압 건조 3일). 수율은 82%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 F로 측정되었다. 이의 주요 특성 피크는 9.959, 13.604, 14.830, 20.645, 23.717, 26.262의 2θ 값 및 이들의 편차 ±0.2도에서 특성 X선 분말 회절 피크가 있었고, 측정 결과는 표 6 및 도 6에 도시된 바와 같다.
표 6 결정형 F의 X선 분말 회절 데이터
실시예 17
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 에탄올 45mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과 및 세척 건조시켰다(60℃에서 2일 진공 건조, 80℃에서 2일 진공 건조). 수율은 50%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 I로 측정되었다.
실시예 18
유리병에 식 (I)로 표시되는 화합물(실시예 2에 따라 제조) 1g을 취하여, 에틸 아세테이트 45mL를 첨가하고, 가열하여 용해시킨 후 냉각하여 결정을 석출하고, 여과 및 세척 건조시켰다(60℃에서 2일 진공 건조, 80℃에서 2일 진공 건조). 수율은 66%이며, X선 분말 회절에 의해 결정형 I로 측정되었다. 이의 주요 특성 피크는 7.321, 7.538, 12.317, 14.643, 15.839, 19.458 및 이의 편차 ±0.2도에서 특성 X-선 분말 회절 피크가 있었고, 측정 결과는 표 7 및 도 7에 도시된 바와 같다.
표 7 결정형 I의 X선 분말 회절 데이터
실시예 19 결정형 A, B, C, D, E, F의 용해도 테스트
표준 곡선의 제작: 계열 화합물의 적당량을 정밀히 칭량하여, 메스 플라스크에 넣고, 아세토니트릴 적당량을 첨가하여 용해시키며 눈금까지 희석하여 저장액으로 사용하였다. 저장액 적당량을 정밀하게 칭량하여 메스 플라스크에 넣고, 이동상을 넣어 눈금까지 희석하고, 균일하게 흔들어 계열 고농도 표준 용액과 저농도 표준 용액을 준비하였다. 저농도에서 고농도까지 각각 샘플을 주입하고, 피크 면적을 기록하였다. 화합물 농도를 횡좌표로, 피크 면적을 종좌표로 사용하여 선형 회귀를 수행하여, 화합물의 선형 회귀 방정식, 즉 식 (I)로 표시되는 화합물 용해도의 표준 곡선을 얻었다.
평형 용해도의 측정: 마개가 있는 10mL EP 튜브에 과량의 화합물을 넣고, 정제수 2mL를 첨가하며, 상온 조건에서 15분간 초음파 처리 후 20분간 정치하여, 상기 작업을 4회 반복하고, 원심분리(3000r/min, 10분)를 수행하여, 상등액을 취하고(상등액은 용매를 첨가하여 적절히 희석한 후), 미세다공막으로 여과하고, 여액을 취하여 HPLC 검출을 수행하며, 피크 면적을 기록하고, 이를 표준 곡선에 대입하여 물에서 각 화합물의 포화 용해도를 계산하였으며, 테스트 결과는 표 8과 같다.
표 8 결정형 A, B, C, D, E, F의 수중 용해도 결과
결과는 식 (I) 화합물의 결정형 A, B, C, D, E 및 F가 모두 물에 용해될 수 있음을 보여준다.
실시예 20 래트 생체내 약동학 시험
실험방법: SD 래트를 실험동물로 사용하여, 10mg/kg을 경구 투여하였다(카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 용액으로 유백색 현탁액을 제조). 위내 투여를 위한 채혈 시점은 0.17, 0.33, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간이었다. 전혈 0.3ml를 채취하고, 원심분리 후 혈장 0.1ml를 채취하여, LC-MS로 분석하였다.
표 9 SD 래트 경구 투여 후 혈중 농도 테스트 결과
식 (I) 화합물의 유리 염기를 기준으로, 래트 체내에서 식 (I) 화합물의 결정형 C, 결정형 D 및 결정형 F의 약동학적 특성을 조사하였다. 테스트 결과, 유리 염기에 비해 식 (I) 화합물의 약동학적 특성이 현저하게 개선된 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 화합물은 경구 흡수 및 투여를 통해 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 21 비글견 생체내 약동학 시험
실험방법: 비글견을 실험동물로 사용하여, 10mg/kg을 경구 투여하였다(카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 용액으로 유백색 현탁액을 제조). 위내 투여를 위한 채혈 시점은 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24시간이었다. 전혈 0.3ml를 채취하고, 원심분리 후 혈장 0.1ml를 채취하여, LC-MS로 분석하였다.
표 10 비글견 경구 투여 후 혈중 농도 테스트 결과
NA는 검출 하한 미만을 의미. AUC: 약물-시간 곡선하면적.
식 (I) 화합물의 유리 염기를 기준으로, 비글견 체내에서 식 (I) 화합물의 결정형 F의 약동학적 특성을 조사하였다. 테스트 결과, 유리 염기에 비해 식 (I) 화합물의 약동학적 특성이 현저하게 개선된 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 화합물은 경구 흡수 및 투여를 통해 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다.
Claims (19)
- 식 (I)로 표시되는 카세인 키나아제 1ε 억제제의 결정형 A에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 7.848±0.2도, 11.618±0.2도 및 15.562±0.2도, 15.853±0.2도, 20.185±0.2도 및 25.655±0.2도에서 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 카세인 키나아제 1ε 억제제의 결정형 A.
- 제1항에 있어서,
동시에 11.926±0.2도, 15.271±0.2도, 21.851±0.2도 및 24.799±0.2도에서 특성 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A. - 제1항 또는 제2항에 따른 결정형 A의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 용매 I에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정을 석출하여 결정형 A를 수득하고; 상기 용매 I는 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란/이소프로판올, 테트라히드로푸란/아세톤, 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트, 1,4-디옥산/이소프로판올로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 A의 제조 방법. - 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 B에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 10.739±0.2도, 11.961±0.2도, 13.726±0.2도, 14.374±0.2도, 23.714±0.2도, 24.057±0.2도 및 25.033±0.2도에 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 B.
- 제4항에 있어서,
동시에 14.809±0.2도, 18.574±0.2도, 22.313±0.2도, 26.125±0.2도 및 26.659±0.2도에서 특성 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 B. - 제4항 또는 제5항에 따른 결정형 B의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 상온에서 용매 II에 용해시키고, 정치한 후 휘발시켜 결정을 석출하여 결정형 B를 수득하고; 상기 용매 II는 테트라히드로푸란, 부타논, 아세토니트릴/메틸 tert-부틸 에테르, 부타논/아세톤으로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 B의 제조 방법. - 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 C에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 7.319±0.2도, 8.092±0.2도, 11.763±0.2도, 14.728±0.2도, 15.855±0.2도 및 16.265±0.2도에서 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 C.
- 제7항에 따른 결정형 C의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 용매 Ⅲ에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정을 석출하여 결정형 C를 수득하고; 상기 용매 Ⅲ는 메틸이소부틸케톤으로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 C의 제조 방법. - 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 D에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 11.308±0.2도, 17.237±0.2도, 18.568±0.2도, 20.213±0.2도, 21.148±0.2도 및 21.293±0.2도에서 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 D.
- 제9항에 있어서,
동시에 10.341±0.2도, 13.819±0.2도, 17.982±0.2도, 20.804±0.2도, 22.729±0.2도, 25.035±0.2도, 25.289±0.2도, 28.008±0.2도에서 특성 피크가 있는 것을 특징으로 하는 결정형 D. - 제9항 또는 제10항에 따른 결정형 D의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 용매 Ⅳ에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과한 후 여액을 냉각하고 결정을 석출하여 결정형 D를 수득하고; 상기 용매 Ⅳ는 메탄올/이소프로판올로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 D의 제조 방법. - 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 E에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 7.114±0.2도, 7.936±0.2도, 9.973±0.2도, 11.040±0.2도, 14.484±0.2도, 15.504±0.2도, 16.507±0.2도, 20.071±0.2도, 21.555±0.2도에서 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 E.
- 제12항에 있어서,
동시에 5.492±0.2도, 22.519±0.2도, 24.464±0.2도 및 27.980±0.2에서 특성 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 E. - 제12항 또는 제13항에 따른 결정형 E의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 용매 Ⅴ에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정을 석출하여 결정형 E를 수득하고; 상기 용매 Ⅴ는 1,4-디옥산/에틸 아세테이트로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 E의 제조 방법. - 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 F에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 9.959±0.2도, 13.604±0.2도, 14.830±0.2도, 20.645±0.2도, 23.717±0.2도 및 26.262±0.2도에서 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 F.
- 제15항에 따른 결정형 F의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 적당량의 용매 Ⅵ에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정화하여 결정형 F를 수득하고; 상기 용매 Ⅵ는 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 F의 제조 방법. - 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 I에 있어서,
이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ 값 7.321±0.2도, 7.538±0.2도, 12.317±0.2도, 14.643±0.2도, 15.839±0.2도 및 19.458±0.2도에서 특성 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 식 (I)로 표시되는 화합물의 결정형 I.
- 제17항에 따른 결정형 I의 제조 방법에 있어서,
식 (I) 화합물을 적당량의 용매 Ⅶ에 가열 및 용해시키고, 선택적으로 고온에서 여과하며, 수득된 용액을 냉각하고 결정화하고; 상기 용매 Ⅶ는 에틸 아세테이트, 에탄올로부터 선택되는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 결정형 I의 제조 방법. - 카세인 키나아제 1ε 활성 억제로부터의 이익을 얻는 악성 종양 및 자가면역질환 치료에서 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제7항, 제9항, 제10항, 제12항, 제13항, 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 응용.
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