CN114656468B - 酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、晶型的制备方法及其应用。具体地，本发明涉及化合物(S)‑2‑(1‑(4‑氨基‑3‑(2,3‑二氟‑4‑甲氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)乙基)‑5‑氯‑3‑苯基喹唑啉‑4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。本发明所得酪蛋白激酶1ε抑制剂化合物的晶型具备较好的水溶解度且口服吸收良好，可更好地应用于治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的恶性肿瘤和自身免疫性疾病。

Description

酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于化学药物晶型工艺以及药物制备技术领域，具体是涉及化合物(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。
背景技术
蛋白激酶在信号转导中发挥着重要作用，可通过磷酸化底物蛋白介导胞内信号转导，是一类重要的药物靶标。酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族，在哺乳动物中存在七种亚型：ɑ、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。这些亚型参与了Wnt信号转导、昼夜节律、细胞信号转导、膜转运、DNA复制、DNA损伤和RNA代谢，可以调节机体功能。
酪蛋白激酶1ε(CK1ε)是CK1家族中的一个重要亚型，是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，除了在调节昼夜节律中具有重要作用，在癌症的发生和发展中同样重要。例如，通过药物抑制或shRNA-介导切除CK1ε后可以阻碍多种癌症的生长和生存，包括胰腺癌、肉瘤、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、白血病等。研究表明，由于CK1基因缺乏底物特异性，CK1ε调节肿瘤生长和生存的作用机制尚不清楚，可能与Akt、MYC、β-连环蛋白等(Varghese等人，Scientific Reports,2018,8:13621)。另外，CK1ε作为调节Wnt信号通路的重要组成部分，可以驱动慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发生与发展。CK1ε在CLL患者中显著上调，通过抑制CK1ε从而阻断CLL的发展，且不会影响BCR相关通路；另外，CK1ε还可增强BCR通路BTK抑制剂ibrutinib的体内外抗肿瘤活性。
因此，CK1ε也是重要的抗肿瘤靶标(Janovska等人，Blood,2019,11:1206～1218)。因此，开发具有抑制CK1ε功能的药物，将在多种疾病如癌症和自身免疫性疾病中发挥重要的治疗作用。
同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型现象，在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。不同晶型可能会在熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性等存在差异，其物理化学性能直接影响到药物的安全和有效性。因此，晶型研究和控制是药物研发过程中的重要研究内容。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示的酪蛋白激酶1ε抑制剂，即(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。
本发明涉及的式(I)所示化合物，即(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐，该化合物为新型的酪蛋白激酶1ε(CK1ε)抑制剂，具有强效的体外CK1ε激酶、体外抗肿瘤细胞抑制活性和体内抗肿瘤活性，因此对该化合物进行相关的晶型研究，有望使其更好地应用于临床。
式(I)化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线-粉末衍射检测，发现了A、B、C、D、E、F、I的不同晶型，并对其水溶解度、稳定性、大鼠、比格犬口服药代动力学进行了相关研究。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，为式(I)化合物：
具有A、B、C、D、E、F、I的不同晶型。
进一步地，
一种式(I)所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.848±0.2度、11.618±0.2度、15.562±0.2度、15.853±0.2度、20.185±0.2度、25.655±0.2度处有特征峰。
作为对晶型A的优选，其同时在11.926±0.2度、15.271±0.2度、20.185±0.2度、21.851±0.2度、24.799±0.2度处有特征峰。作为对晶型A的进一步优选，其同时在8.531±0.2度、10.730±0.2度、15.176±0.2度、22.826±0.2度、25.369±0.2度处有特征峰。作为更进一步优选，其同时在23.506±0.2度、25.369±0.2度处存在特征峰。
作为对晶型A的更进一步优选，其同时在5.005±0.2度、10.000±0.2度、18.185±0.2度、19.499±0.2度、23.226±0.2度、27.070±0.2度处有特征峰。
作为晶型A更为具体的优选，所述晶型A具有如实施例中表1所示的特征峰数据。
作为晶型A更为具体的优选，所述晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.739±0.2度、11.961±0.2度、13.726±0.2度、14.374±0.2度、23.714±0.2度、24.057±0.2度、25.033±0.2度处有特征峰。
作为对晶型B的优选，其同时在14.809±0.2度、18.574±0.2度、22.313±0.2度、26.125±0.2度、26.659±0.2度处有特征峰。
作为对晶型B的进一步优选，其同时在9.837±0.2度、18.078±0.2度、19.759±0.2度、24.724±0.2度、27.330±0.2度、27.330±0.2度、29.863±0.2度处有特征峰。
作为对晶型B的更进一步优选，其同时在26.125±0.2度、26.659±0.2度、27.330±0.2度、29.863±0.2度处有特征峰。
作为更为具体的，所述晶型B具有如实施例中表2所示的特征峰数据。
作为晶型B的更进一步优选，所述晶型B具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型C，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.319±0.2度、8.092±0.2度、11.763±0.2度、14.728±0.2度、15.855±0.2度、16.265±0.2度处有特征峰。
作为对晶型C的优选，其同时在7.965±0.2度、9.103±0.2度、13.338±0.2度处有特征峰。
作为对晶型C的优选，其同时在3.880±0.2度、6.478±0.2度、19.613±0.2度处有特征峰。
作为晶型C的进一步优选，所述晶型C具有实施例中表3所示的特征峰数据。
作为晶型C的更为具体的优选，所述晶型C具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型D，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.308±0.2度、17.237±0.2度、18.568±0.2度、20.213±0.2度、21.148±0.2度、21.293±0.2度处有特征峰。
作为对晶型D的优选，其同时在10.341±0.2度、13.819±0.2度、17.982±0.2度、20.804±0.2度、22.729±0.2度、25.035±0.2度、25.289±0.2度、28.008±0.2度处有特征峰。
作为晶型D的进一步优选，所述晶型D具有如实施例表4所示的特征峰数据。
作为晶型D的更为进一步优选，所述晶型D具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型E，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.114±0.2度、7.936±0.2度、9.973±0.2度、11.040±0.2度、14.484±0.2度、15.504±0.2度、16.507±0.2度、20.071±0.2度、21.555±0.2度处有特征峰。
作为对晶型E的优选，其同时在5.492±0.2度、22.519±0.2度、24.464±0.2度、27.980±0.2度处有特征峰。
作为对晶型E的进一步优选，其同时在11.531±0.2度、18.158±0.2度、26.576±0.2度、26.723±0.2度、26.979±0.2度、28.903±0.2度、33.404±0.2度处有特征峰。
作为一种优选，其同时在12.887±0.2度、18.526±0.2度、21.929±0.2度、24.152±0.2度处有特征峰。
作为晶型E的更进一步优选，所述晶型E具有如实施例中表5所示的特征峰数据。
作为晶型E的更进一步优选，所述晶型E具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型F，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.959±0.2度、13.604±0.2度、14.830±0.2度、20.645±0.2度、23.717±0.2度、26.262±0.2度处有特征峰。
作为对晶型F的优选，其同时在10.410±0.2度、12.704±0.2度、15.773±0.2度、22.390±0.2度处有特征峰。
作为晶型F的进一步优选，所述晶型F具有如实施例中表6所示的特征峰数据。
作为晶型F的进一步优选，所述晶型F具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.321±0.2度、7.538±0.2度、12.317±0.2度、14.643±0.2度、15.839±0.2、19.458±0.2度处有特征峰。
作为优选，其同时在3.978±0.2度、15.081±0.2度处有特征峰。
作为晶型I的进一步优选，所述晶型I具有如实施例中表7所示的特征峰数据。
作为晶型I的进一步优选，所述晶型I具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了一种制备(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐不同晶型的结晶方法。具体方法如下：
一种晶型A的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂I中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶；所述溶剂I选自丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/异丙醇；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型A。
作为优选，所述式(I)化合物与所述溶剂I的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。选择四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/异丙醇等混合溶剂时，前后两个溶剂的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
一种晶型B的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物室温溶解于适量的溶剂II中，静置后挥发析晶；所述溶剂II选自四氢呋喃、丁酮、乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型B。
作为优选，所述式(I)化合物与所述溶剂II的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。选择乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮等混合溶剂时，前后两个溶剂的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
一种晶型C的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶；所述溶剂选自甲基异丁基酮；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型C。
作为优选，所述式(I)化合物与甲基异丁基酮的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。
一种晶型D的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，趁热过滤后滤液冷却析晶；所述溶剂选自甲醇/异丙醇；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型D。
作为优选，所述式(I)化合物与甲醇/异丙醇的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。
作为进一步优选，所述甲醇/异丙醇中两者的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
一种晶型E的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂选自1,4-二氧六环/乙酸乙酯；(2)过滤结晶并洗涤、干燥。得到晶型E。
作为优选，所述式(I)化合物与1,4-二氧六环/乙酸乙酯的质量体积比为1/(35～45)(g/mL)；进一步优选为1/40(g/mL)。
作为进一步优选，所述1,4-二氧六环/乙酸乙酯中两者的体积比为1:(0.5～0.8)；进一步优选为1:0.6。
一种晶型F的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂选自二氯甲烷/甲基叔丁基醚；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型F。
作为优选，所述式(I)化合物与二氯甲烷/甲基叔丁基醚的质量体积比为1/(35～45)(g/mL)；进一步优选为1/40(g/mL)。
作为进一步优选，所述二氯甲烷/甲基叔丁基醚中两者的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
作为优选，制备进行晶型A～晶型F过程中，冷却/挥发析晶后，经过滤并洗涤干燥后，得到晶型A～晶型F。作为进一步优选，干燥条件为：常温减压(-0.05～0.5MPa；进一步优选为-0.1MPa)，干燥2～5天(进一步优选为干燥3天)。
一种晶型I的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂选自乙酸乙酯、乙醇；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型I。
作为优选，所述式(I)化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1/(40～50)(g/mL)，进一步优选为1/45(g/mL)。作为优选，所述式(I)化合物与乙醇的质量体积比为1/(10～20)(g/mL)，进一步优选为1/20(g/mL)。
作为优选，干燥条件为50～70℃真空干燥1～3天；70～90℃真空干燥1～3天；作为进一步优选，60℃真空干燥2天，80℃真空干燥2天。
在没有特殊说明的情况下，上述内容中，涉及到的M/N溶剂，表示M溶剂和N溶剂的混合溶剂。
上述制备方法中，如果所述式(I)化合物溶解后，没有需要过滤的杂质，即直接得到溶清液时，所述“趁热过滤”的过程可以省略，直接冷却结晶即可。所述“趁热过滤”可以在所述式(I)化合物溶解完成后，存在絮状物、固相物质残留或者其他不溶性物质时引入。
上述制备方法中提到的“式(I)化合物”在没有特殊说明的情况下，可包括其各种形态的产物，比如可是无定型或任意晶型形态的产物，也可以是混合晶型或者其他任意常规存在的状态。
本发明所得式(I)化合物的晶型(A、B、C、D、E、F、I)具备较好的水溶解度且口服吸收良好，可更好地应用于治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的恶性肿瘤和自身免疫性疾病。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2为式(I)所示化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱；
图3为式(I)所示化合物的晶型C的X-射线粉末衍射图谱；
图4为式(I)所示化合物的晶型D的X-射线粉末衍射图谱；
图5为式(I)所示化合物的晶型E的X-射线粉末衍射图谱；
图6为式(I)所示化合物的晶型F的X-射线粉末衍射图谱；
图7为式(I)所示化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合附图和实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、X-射线粉末衍射谱
仪器：D8 ADVANCE型X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3～40°
2、高效液相色谱(HPLC)
仪器：Agilent 1260
色谱柱：Shim pack VP ODS 150*4.6mm 5μm
流动相：流动相A：0.1％磷酸溶液，流动相B：甲醇，等度洗脱；流动相A：流动相B＝20：80
检测波长：230nm
实施例1：(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐的合成
步骤1，将D-乳酸甲酯(20g)溶解于200mL二氯甲烷中，降温至0℃，然后加入苯甲酸酰氯(27g)，DMAP(1.2g)，通过滴液漏斗滴加入三乙胺(23.3g)，滴加完毕后缓慢升至室温，搅拌反应20小时左右，TLC监测反应完成，加入100mL水，搅拌萃取，分离二氯甲烷相；往二氯甲烷相中加入0.2M盐酸水溶液200mL，搅拌之后静置分液，分离二氯甲烷层减压浓缩，得到粗品(R)-2-苯甲酰氧基丙酸甲酯，直接用于下一步反应。
步骤2，将步骤1得到的(R)-2-苯甲酰氧基丙酸甲酯粗品溶解于250mL四氢呋喃中，降温至0℃，滴加配置好的3％氢氧化钠水溶液(250mL)，滴加过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕继续反应2小时；TLC检测水解反应完全后，加入1.0M盐酸水溶液中和溶液pH至2-4左右，然后用乙酸乙酯(约300mL每次)萃取2次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得到固体；所得固体加入甲基叔丁基醚(50mL)和石油醚(300mL)，加热回流打浆1小时，然后缓慢冷却至室温并保持约12小时，过滤，洗涤，滤饼鼓风干燥得到化合物(R)-2-(苯甲酰氧基)丙酸(30.5g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.19–8.08(m,2H),7.67–7.58(m,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),5.40(q,J＝7.1Hz,1H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H).
步骤3，将2-氨基-6-氯苯甲酸(10.0g)、(R)-2-(苯甲酰氧基)丙酸(13.6g)溶解于100mLDMF中，加入吡啶(50.7g)，搅拌升温至50℃，然后逐步加入亚磷酸三苯酯(21.7g)；反应12小时之后，加入苯胺(8.2g)和亚磷酸三苯酯(10.8g)，继续在50℃下搅拌反应约12小时，TLC监测反应完成，降温至室温，加入乙酸乙酯和1M盐酸水溶液萃取，分液；乙酸乙酯相再用1M盐酸水溶液洗涤分离，回收乙酸乙酯层，减压浓缩得到油状物，加入甲基叔丁基醚和环己烷(1:5)的混合溶液，搅拌打浆，过滤得到固体产物(R)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯甲酸乙酯(16.1g)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.01–7.88(m,2H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),7.60(dd,J＝10.3,2.6Hz,3H),7.51(dd,J＝13.7,5.8Hz,3H),7.38(dt,J＝15.1,7.7Hz,2H),5.36(q,J＝6.4Hz,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤4，将(R)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯甲酸乙酯(10.2g)溶解于100mL甲醇中，加入氢氧化锂(0.9g)，在室温下搅拌反应约4小时，TLC检测反应完成，加入二氯甲烷和水萃取，分离二氯甲烷层减压浓缩得到粗品，再经甲基叔丁基醚回流打浆，过滤，干燥得到化合物(R)-5-氯-2-(1-羟乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(7.0g)，手性纯度ee％：98.7％，chiral-HPLC在反相CHIRALPAK IG-3柱上测定，保留时间52.7min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70–7.62(m,2H),7.60–7.52(m,3H),7.52–7.49(m,1H),7.32(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),4.45(q,J＝6.4Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤5，将(R)-5-氯-2-(1-羟乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(6.0g)溶解在75mL的NMP中，加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.8g)，三苯基膦(7.8g)和DIAD(6.0g)，在室温下搅拌反应约12小时，TLC监测反应完成之后，反应液直接加入水析出固体，抽滤，收集滤饼；滤饼再用乙腈回流打浆，过滤，滤饼鼓风干燥得到固体产物(S)-2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(5.9g)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.88(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),5.86–5.72(m,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).
步骤6，将(S)-2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(5.0g)和(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(2.6g)溶解于20mL 2-甲基四氢呋喃与5mL水的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(330mg)及碳酸钠(2.4g)，加热至80℃反应约6小时，TLC检测反应完成，减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(4.1g)，手性纯度ee％：98.6％，chiral-HPLC在正相CHIRALCEL OD-H柱上测定，保留时间12.09min，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝11.8,4.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),6.93–6.84(m,2H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(q,J＝6.7Hz,1H),5.33(brs,2H),3.96(s,3H),1.90(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI-MS):560[M+H]+.
实施例2：(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲基磺酸盐的制备
将实施例1合成得到的(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(3.4g)加入反应烧瓶中，加入50mL异丙醇和甲基磺酸(590mg)，加热至回流约1小时，使固体完全溶清，然后缓慢冷却至室温，脱溶，过滤并收集固体，所得固体常温真空干燥，得到白色固体产物(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲基磺酸盐(3.65g)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(dt,J＝16.3,7.8Hz,2H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(t,J＝6.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.36(s,3H),1.77(d,J＝6.6Hz,3H)。LC-MS(ESI-MS):560[M+H]+.
实施例3
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的丙酮，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为60％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。其主要特征峰为：在2θ值为7.848、11.618、15.562、15.835、20.185、24.799、25.655及其偏差±0.2度有特征性X-射线粉末衍射峰，测定结果见表1和图1。
表1晶型A的X-射线粉末衍射数据
实施例4
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的1,4-二氧六环，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压(-0.1MPa，下同)干燥3天)，收率为68％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例5
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃/异丙醇混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为54％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例6
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃/丙酮混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为50％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例7
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃/乙酸乙酯混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为62％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例8
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的1,4-二氧六环/异丙醇混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为54％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例9
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为84％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。其主要特征峰为：在2θ值为10.739、11.961、13.726、14.374、23.714、24.057、25.033及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表2和图2。
表2晶型B的X-射线粉末衍射数据
序号 2θ(度) 强度
1 9.837 16.4％
2 10.739 42.7％
3 11.961 100.0％
4 13.726 95.1％
5 14.374 47.3％
6 14.809 40.7％
7 17.279 8.8％
8 18.078 12.7％
9 18.574 31.4％
10 19.759 14.2％
11 21.585 7.3％
12 22.026 8.9％
13 22.313 24.7％
14 23.714 41.3％
15 24.057 41.3％
16 24.724 17.2％
17 25.033 53.2％
18 25.917 7.8％
19 26.125 27.2％
20 26.659 24.4％
21 27.330 14.2％
22 27.736 7.8％
23 26.125 27.2％
24 26.659 24.4％
25 27.330 14.2％
26 27.736 7.8％
27 29.032 6.2％
28 29.863 12.6％
实施例10
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的丁酮，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为82％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。
实施例11
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的乙腈/甲基叔丁基醚混合溶剂(体积比例为1:1)，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为54％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。
实施例12
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的丁酮/丙酮混合溶剂(体积比例为1:1)，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为48％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。
实施例13
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的甲基异丁基酮，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为80％，经X-射线粉末衍射测定为晶型C。其主要特征峰为：在2θ值为7.319、8.092、11.763、14.728、15.855、16.265及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表3和图3。
表3晶型C的X-射线粉末衍射数据
实施例14
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的甲醇/异丙醇(1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为58％，经X-射线粉末衍射测定为晶型D。其主要特征峰为：在11.308、17.237、18.568、20.213、21.148、21.293及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表4和图4。
表4晶型D的X-射线粉末衍射数据
序号 2θ(度) 强度
1 10.341 17.8％
2 11.308 91.9％
3 13.819 20.0％
4 17.237 100.0％
5 17.982 11.7％
6 18.568 31.9％
7 20.213 36.9％
8 20.804 25.2％
9 21.148 43.5％
10 21.293 41.7％
11 22.729 23.6％
12 25.035 20.0％
13 25.289 24.4％
14 27.676 5.9％
15 28.008 15.4％
16 29.176 5.8％
17 29.657 6.4％
18 31.216 6.9％
19 38.304 5.0％
20 39.181 5.0％
实施例15
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入40mL1,4-二氧六环/乙酸乙酯混合溶剂(体积比例为＝5:3)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为64％，经X-射线粉末衍射测定为晶型E。其主要特征峰为：在2θ值为7.114、7.936、9.973、11.040、15.504、16.507、20.071、21.555及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表5和图5。
表5晶型E的X-射线粉末衍射数据
实施例16
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入40mL二氯甲烷/甲基叔丁基醚混合溶剂(体积比例为＝1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为82％，经X-射线粉末衍射测定为晶型F。其主要特征峰为：其特征峰为：在2θ值为9.959、13.604、14.830、20.645、23.717、26.262及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表6和图6。
表6晶型F的X-射线粉末衍射数据
序号 2θ(度) 强度
1 9.959 9.7％
2 10.410 4.8％
3 12.704 5.8％
4 13.604 17.2％
5 14.830 100.0％
6 15.773 7.0％
7 16.321 4.5％
8 17.326 4.0％
9 20.645 9.2％
10 22.390 4.6％
11 23.717 7.3％
12 26.262 6.2％
实施例17
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入45mL的乙醇，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(60℃真空干燥2天，80℃真空干燥2天)，收率为50％，经X-射线粉末衍射测定为晶型I。
实施例18
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入45mL的乙酸乙酯，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(60℃真空干燥2天，80℃真空干燥2天)，收率为66％，经X-射线粉末衍射测定为晶型I。其主要特征峰为：在7.321、7.538、12.317、14.643、15.839、19.458及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表7和图7。
表7晶型I的X-射线粉末衍射数据
序号 2θ(度) 强度
1 3.978 5.3％
2 7.321 100％
3 7.538 23.8％
4 7.940 5.0％
5 12.317 15.1％
6 14.643 6.8％
7 15.081 7.6％
8 15.839 10.3％
9 19.458 12.6％
实施例19晶型A、B、C、D、E、F的溶解度测试
标准曲线的制备：精密称量系列化合物适量，置容量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，作为贮备液。精密量取贮备液适量，置容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，配制成系列高浓度标准溶液和低浓度标准溶液。按从低到高的浓度分别进样，记录峰面积。以化合物浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归，得化合物的线性回归方程，即式(I)所示化合物溶解度的标准曲线。
平衡溶解度的测定：将过量化合物置于10mL具塞EP管中，加入2mL纯化水，室温条件下，超声15分钟后静置20分钟，重复上述操作4次，离心(3000r/min，10min)，取上清液(上清液加溶剂适当稀释后)，经微孔滤膜过滤，取滤液进行HPLC检测，记录峰面积，代入标准曲线计算各化合物在水中的饱和溶解度，测试结果见表8。
表8晶型A、B、C、D、E、F在水中溶解度的结果
晶型 水溶解度(μg/mL)
晶型A <1.0
晶型B 2.50
晶型C 3.84
晶型D 4.60
晶型E 1.25
晶型F 24.80
结果表明，式(I)化合物的晶型A、B、C、D、E、F在水中均可溶解。
实施例20大鼠体内药代动力学试验
实验方法：以SD大鼠为实验动物，灌胃给药10mg/kg(采用羧甲基纤维素钠溶液配制成乳白色混悬液)。灌胃给药的取血时间点为0.17,0.33,0.5,1,1.5,2,4,6,8,12,24小时。取全血0.3ml，离心后取血浆0.1ml采用LC-MS进行分析。
表9 SD大鼠口服给药后血药浓度测试结果
以式(I)化合物的游离碱为参考，考察了式(I)化合物的晶型C、晶型D、晶型F在大鼠体内的药代动力学性质，测试结果表明，相比于游离碱，式(I)化合物的药动学性质明显改善。因此，本发明涉及的化合物可通过口服吸收给药用于相关疾病的治疗。
实施例21犬体内药代动力学试验
实验方法：以比格犬为实验动物，灌胃给药10mg/kg(采用羧甲基纤维素钠溶液配制成乳白色混悬液)。灌胃给药的取血时间点为0，0.5,1,2,3,4,6,8,24小时。取全血0.3ml，离心后取血浆0.1ml采用LC-MS进行分析。
表10犬口服给药后血药浓度测试结果
NA表示低于检测下限。AUC：药时曲线下面积。
以式(I)化合物的游离碱为参考，考察了式(I)化合物的晶型F在比格犬体内的药代动力学性质，测试结果表明，相比于游离碱，式(I)化合物的药动学性质明显改善。因此，本发明涉及的化合物可通过口服吸收给药用于相关疾病的治疗。

Claims (17)

1.一种式(I)所示酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.848±0.2度、11.618±0.2度、15.562±0.2度、15.853±0.2度、20.185±0.2度、25.655±0.2度处显示特征峰：
2.根据权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其同时在11.926±0.2度、15.271±0.2度、21.851±0.2度、24.799±0.2度处有特征峰。
3.一种如权利要求1或2所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂I中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型A；所述溶剂I选自丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/异丙醇。
4.一种如式(I)所示化合物的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为10.739±0.2度、11.961±0.2度、13.726±0.2度、14.374±0.2度、23.714±0.2度、24.057±0.2度、25.033±0.2度处显示特征峰；
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，同时在14.809±0.2度、18.574±0.2度、22.313±0.2度、26.125±0.2度、26.659±0.2度处有特征峰。
6.一种如权利要求4或5所述的晶型B的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物室温溶解于溶剂II中，静置后挥发析晶，得到晶型B；所述溶剂II选自四氢呋喃、丁酮、乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮。
7.一种如式(I)所示化合物的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.319±0.2°、8.092±0.2°、11.763±0.2°、14.728±0.2°、15.855±0.2°、16.265±0.2°处显示特征峰；
8.一种如权利要求7所述的晶型C的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂III中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型C；所述溶剂III选自甲基异丁基酮。
9.一种如式(I)所示化合物的晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.308±0.2度、17.237±0.2度、18.568±0.2度、20.213±0.2度、21.148±0.2度、21.293±0.2度处显示特征峰；
10.根据权利要求9所述的晶型D，其特征在于，其同时在10.341±0.2度、13.819±0.2度、17.982±0.2度、20.804±0.2度、22.729±0.2度、25.035±0.2度、25.289±0.2度、28.008±0.2度处有特征峰。
11.一种如权利要求9或10所述的晶型D的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂IV中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型D；所述溶剂IV选自甲醇/异丙醇。
12.一种如式(I)所示化合物的晶型E，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.114±0.2度、7.936±0.2度、9.973±0.2度、11.040±0.2度、14.484±0.2度、15.504±0.2度、16.507±0.2度、20.071±0.2度、21.555±0.2度处显示特征峰；
13.根据权利要求12所述的晶型E，其特征在于，其同时在5.492±0.2度、22.519±0.2度、24.464±0.2度、27.980±0.2度处有特征峰。
14.一种如权利要求12或13所述的晶型E的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂V中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型E；所述溶剂V选自1,4-二氧六环/乙酸乙酯。
15.一种如式(I)所示化合物的晶型F，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.959±0.2度、13.604±0.2度、14.830±0.2度、20.645±0.2度、23.717±0.2度、26.262±0.2度处显示特征峰；
16.一种如权利要求15所述的晶型F的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于适量的溶剂VI中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶，得到晶型F；所述溶剂VI选自二氯甲烷/甲基叔丁基醚。
17.一种如权利要求1、2、4、5、7、9、10、12、13、15任一项所述晶型在制备治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的恶性肿瘤和自身免疫性疾病中的应用。
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