CN114656468A - 酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、晶型的制备方法及其应用。具体地，本发明涉及化合物(S)‑2‑(1‑(4‑氨基‑3‑(2,3‑二氟‑4‑甲氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)乙基)‑5‑氯‑3‑苯基喹唑啉‑4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。本发明所得酪蛋白激酶1ε抑制剂化合物的晶型具备较好的水溶解度且口服吸收良好，可更好地应用于治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的恶性肿瘤和自身免疫性疾病。
Description
技术领域
本发明属于化学药物晶型工艺以及药物制备技术领域，具体是涉及化合物(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。
背景技术
蛋白激酶在信号转导中发挥着重要作用，可通过磷酸化底物蛋白介导胞内信号转导，是一类重要的药物靶标。酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族，在哺乳动物中存在七种亚型：ɑ、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。这些亚型参与了Wnt信号转导、昼夜节律、细胞信号转导、膜转运、DNA复制、DNA损伤和RNA代谢，可以调节机体功能。
酪蛋白激酶1ε(CK1ε)是CK1家族中的一个重要亚型，是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，除了在调节昼夜节律中具有重要作用，在癌症的发生和发展中同样重要。例如，通过药物抑制或shRNA-介导切除CK1ε后可以阻碍多种癌症的生长和生存，包括胰腺癌、肉瘤、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、白血病等。研究表明，由于CK1基因缺乏底物特异性，CK1ε调节肿瘤生长和生存的作用机制尚不清楚，可能与Akt、MYC、β-连环蛋白等(Varghese等人，Scientific Reports,2018,8:13621)。另外，CK1ε作为调节Wnt信号通路的重要组成部分，可以驱动慢性淋巴细胞白血病(CLL)的发生与发展。CK1ε在CLL患者中显著上调，通过抑制CK1ε从而阻断CLL的发展，且不会影响BCR相关通路；另外，CK1ε还可增强BCR通路BTK抑制剂ibrutinib的体内外抗肿瘤活性。
因此，CK1ε也是重要的抗肿瘤靶标(Janovska等人，Blood,2019,11:1206～1218)。因此，开发具有抑制CK1ε功能的药物，将在多种疾病如癌症和自身免疫性疾病中发挥重要的治疗作用。
同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型现象，在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。不同晶型可能会在熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性等存在差异，其物理化学性能直接影响到药物的安全和有效性。因此，晶型研究和控制是药物研发过程中的重要研究内容。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示的酪蛋白激酶1ε抑制剂，即(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐的晶型、晶型的制备方法及其应用。
本发明涉及的式(I)所示化合物，即(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐，该化合物为新型的酪蛋白激酶1ε(CK1ε)抑制剂，具有强效的体外CK1ε激酶、体外抗肿瘤细胞抑制活性和体内抗肿瘤活性，因此对该化合物进行相关的晶型研究，有望使其更好地应用于临床。
式(I)化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线-粉末衍射检测，发现了A、B、C、D、E、F、I的不同晶型，并对其水溶解度、稳定性、大鼠、比格犬口服药代动力学进行了相关研究。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，为式(I)化合物：
具有A、B、C、D、E、F、I的不同晶型。
进一步地，
一种式(I)所示化合物的晶型A，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.848±0.2度、11.618±0.2度、15.562±0.2度、15.853±0.2度、20.185±0.2度、25.655±0.2度处有特征峰。
作为对晶型A的优选，其同时在11.926±0.2度、15.271±0.2度、20.185±0.2度、21.851±0.2度、24.799±0.2度处有特征峰。作为对晶型A的进一步优选，其同时在8.531±0.2度、10.730±0.2度、15.176±0.2度、22.826±0.2度、25.369±0.2度处有特征峰。作为更进一步优选，其同时在23.506±0.2度、25.369±0.2度处存在特征峰。
作为对晶型A的更进一步优选，其同时在5.005±0.2度、10.000±0.2度、18.185±0.2度、19.499±0.2度、23.226±0.2度、27.070±0.2度处有特征峰。
作为晶型A更为具体的优选，所述晶型A具有如实施例中表1所示的特征峰数据。
作为晶型A更为具体的优选，所述晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.739±0.2度、11.961±0.2度、13.726±0.2度、14.374±0.2度、23.714±0.2度、24.057±0.2度、25.033±0.2度处有特征峰。
作为对晶型B的优选，其同时在14.809±0.2度、18.574±0.2度、22.313±0.2度、26.125±0.2度、26.659±0.2度处有特征峰。
作为对晶型B的进一步优选，其同时在9.837±0.2度、18.078±0.2度、19.759±0.2度、24.724±0.2度、27.330±0.2度、27.330±0.2度、29.863±0.2度处有特征峰。
作为对晶型B的更进一步优选，其同时在26.125±0.2度、26.659±0.2度、27.330±0.2度、29.863±0.2度处有特征峰。
作为更为具体的，所述晶型B具有如实施例中表2所示的特征峰数据。
作为晶型B的更进一步优选，所述晶型B具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型C，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.319±0.2度、8.092±0.2度、11.763±0.2度、14.728±0.2度、15.855±0.2度、16.265±0.2度处有特征峰。
作为对晶型C的优选，其同时在7.965±0.2度、9.103±0.2度、13.338±0.2度处有特征峰。
作为对晶型C的优选，其同时在3.880±0.2度、6.478±0.2度、19.613±0.2度处有特征峰。
作为晶型C的进一步优选，所述晶型C具有实施例中表3所示的特征峰数据。
作为晶型C的更为具体的优选，所述晶型C具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型D，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.308±0.2度、17.237±0.2度、18.568±0.2度、20.213±0.2度、21.148±0.2度、21.293±0.2度处有特征峰。
作为对晶型D的优选，其同时在10.341±0.2度、13.819±0.2度、17.982±0.2度、20.804±0.2度、22.729±0.2度、25.035±0.2度、25.289±0.2度、28.008±0.2度处有特征峰。
作为晶型D的进一步优选，所述晶型D具有如实施例表4所示的特征峰数据。
作为晶型D的更为进一步优选，所述晶型D具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型E，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.114±0.2度、7.936±0.2度、9.973±0.2度、11.040±0.2度、14.484±0.2度、15.504±0.2度、16.507±0.2度、20.071±0.2度、21.555±0.2度处有特征峰。
作为对晶型E的优选，其同时在5.492±0.2度、22.519±0.2度、24.464±0.2度、27.980±0.2度处有特征峰。
作为对晶型E的进一步优选，其同时在11.531±0.2度、18.158±0.2度、26.576±0.2度、26.723±0.2度、26.979±0.2度、28.903±0.2度、33.404±0.2度处有特征峰。
作为一种优选，其同时在12.887±0.2度、18.526±0.2度、21.929±0.2度、24.152±0.2度处有特征峰。
作为晶型E的更进一步优选，所述晶型E具有如实施例中表5所示的特征峰数据。
作为晶型E的更进一步优选，所述晶型E具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型F，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.959±0.2度、13.604±0.2度、14.830±0.2度、20.645±0.2度、23.717±0.2度、26.262±0.2度处有特征峰。
作为对晶型F的优选，其同时在10.410±0.2度、12.704±0.2度、15.773±0.2度、22.390±0.2度处有特征峰。
作为晶型F的进一步优选，所述晶型F具有如实施例中表6所示的特征峰数据。
作为晶型F的进一步优选，所述晶型F具有如图6所示的X-射线粉末衍射图谱。
一种式(I)所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα辐射得到以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.321±0.2度、7.538±0.2度、12.317±0.2度、14.643±0.2度、15.839±0.2、19.458±0.2度处有特征峰。
作为优选，其同时在3.978±0.2度、15.081±0.2度处有特征峰。
作为晶型I的进一步优选，所述晶型I具有如实施例中表7所示的特征峰数据。
作为晶型I的进一步优选，所述晶型I具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明还提供了一种制备(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐不同晶型的结晶方法。具体方法如下：
一种晶型A的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂I中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶；所述溶剂I选自丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/异丙醇；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型A。
作为优选，所述式(I)化合物与所述溶剂I的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。选择四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/异丙醇等混合溶剂时，前后两个溶剂的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
一种晶型B的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物室温溶解于适量的溶剂II中，静置后挥发析晶；所述溶剂II选自四氢呋喃、丁酮、乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型B。
作为优选，所述式(I)化合物与所述溶剂II的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。选择乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮等混合溶剂时，前后两个溶剂的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
一种晶型C的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶；所述溶剂选自甲基异丁基酮；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型C。
作为优选，所述式(I)化合物与甲基异丁基酮的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。
一种晶型D的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，趁热过滤后滤液冷却析晶；所述溶剂选自甲醇/异丙醇；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型D。
作为优选，所述式(I)化合物与甲醇/异丙醇的质量体积比为1/(25～35)(g/mL)；进一步优选为1/30(g/mL)。
作为进一步优选，所述甲醇/异丙醇中两者的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
一种晶型E的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂选自1,4-二氧六环/乙酸乙酯；(2)过滤结晶并洗涤、干燥。得到晶型E。
作为优选，所述式(I)化合物与1,4-二氧六环/乙酸乙酯的质量体积比为1/(35～45)(g/mL)；进一步优选为1/40(g/mL)。
作为进一步优选，所述1,4-二氧六环/乙酸乙酯中两者的体积比为1:(0.5～0.8)；进一步优选为1:0.6。
一种晶型F的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂选自二氯甲烷/甲基叔丁基醚；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型F。
作为优选，所述式(I)化合物与二氯甲烷/甲基叔丁基醚的质量体积比为1/(35～45)(g/mL)；进一步优选为1/40(g/mL)。
作为进一步优选，所述二氯甲烷/甲基叔丁基醚中两者的体积比为1:(0.8～1.2)；进一步优选为1:1。
作为优选，制备进行晶型A～晶型F过程中，冷却/挥发析晶后，经过滤并洗涤干燥后，得到晶型A～晶型F。作为进一步优选，干燥条件为：常温减压(-0.05～0.5MPa；进一步优选为-0.1MPa)，干燥2～5天(进一步优选为干燥3天)。
一种晶型I的制备方法，包括：(1)将式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂选自乙酸乙酯、乙醇；(2)过滤并洗涤、干燥。得到晶型I。
作为优选，所述式(I)化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1/(40～50)(g/mL)，进一步优选为1/45(g/mL)。作为优选，所述式(I)化合物与乙醇的质量体积比为1/(10～20)(g/mL)，进一步优选为1/20(g/mL)。
作为优选，干燥条件为50～70℃真空干燥1～3天；70～90℃真空干燥1～3天；作为进一步优选，60℃真空干燥2天，80℃真空干燥2天。
在没有特殊说明的情况下，上述内容中，涉及到的M/N溶剂，表示M溶剂和N溶剂的混合溶剂。
上述制备方法中，如果所述式(I)化合物溶解后，没有需要过滤的杂质，即直接得到溶清液时，所述“趁热过滤”的过程可以省略，直接冷却结晶即可。所述“趁热过滤”可以在所述式(I)化合物溶解完成后，存在絮状物、固相物质残留或者其他不溶性物质时引入。
上述制备方法中提到的“式(I)化合物”在没有特殊说明的情况下，可包括其各种形态的产物，比如可是无定型或任意晶型形态的产物，也可以是混合晶型或者其他任意常规存在的状态。
本发明所得式(I)化合物的晶型(A、B、C、D、E、F、I)具备较好的水溶解度且口服吸收良好，可更好地应用于治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的恶性肿瘤和自身免疫性疾病。
附图说明
图1为式(I)所示化合物的晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2为式(I)所示化合物的晶型B的X-射线粉末衍射图谱；
图3为式(I)所示化合物的晶型C的X-射线粉末衍射图谱；
图4为式(I)所示化合物的晶型D的X-射线粉末衍射图谱；
图5为式(I)所示化合物的晶型E的X-射线粉末衍射图谱；
图6为式(I)所示化合物的晶型F的X-射线粉末衍射图谱；
图7为式(I)所示化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合附图和实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、X-射线粉末衍射谱
仪器：D8 ADVANCE型X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3～40°
2、高效液相色谱(HPLC)
仪器：Agilent 1260
色谱柱：Shim pack VP ODS 150*4.6mm 5μm
流动相：流动相A：0.1％磷酸溶液，流动相B：甲醇，等度洗脱；流动相A：流动相B＝20：80
检测波长：230nm
实施例1：(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲烷磺酸盐的合成
步骤1，将D-乳酸甲酯(20g)溶解于200mL二氯甲烷中，降温至0℃，然后加入苯甲酸酰氯(27g)，DMAP(1.2g)，通过滴液漏斗滴加入三乙胺(23.3g)，滴加完毕后缓慢升至室温，搅拌反应20小时左右，TLC监测反应完成，加入100mL水，搅拌萃取，分离二氯甲烷相；往二氯甲烷相中加入0.2M盐酸水溶液200mL，搅拌之后静置分液，分离二氯甲烷层减压浓缩，得到粗品(R)-2-苯甲酰氧基丙酸甲酯，直接用于下一步反应。
步骤2，将步骤1得到的(R)-2-苯甲酰氧基丙酸甲酯粗品溶解于250mL四氢呋喃中，降温至0℃，滴加配置好的3％氢氧化钠水溶液(250mL)，滴加过程中控制内温不超过10℃，滴加完毕继续反应2小时；TLC检测水解反应完全后，加入1.0M盐酸水溶液中和溶液pH至2-4左右，然后用乙酸乙酯(约300mL每次)萃取2次，合并乙酸乙酯层，减压浓缩得到固体；所得固体加入甲基叔丁基醚(50mL)和石油醚(300mL)，加热回流打浆1小时，然后缓慢冷却至室温并保持约12小时，过滤，洗涤，滤饼鼓风干燥得到化合物(R)-2-(苯甲酰氧基)丙酸(30.5g)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H),8.19–8.08(m,2H),7.67–7.58(m,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),5.40(q,J＝7.1Hz,1H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H).
步骤3，将2-氨基-6-氯苯甲酸(10.0g)、(R)-2-(苯甲酰氧基)丙酸(13.6g)溶解于100mLDMF中，加入吡啶(50.7g)，搅拌升温至50℃，然后逐步加入亚磷酸三苯酯(21.7g)；反应12小时之后，加入苯胺(8.2g)和亚磷酸三苯酯(10.8g)，继续在50℃下搅拌反应约12小时，TLC监测反应完成，降温至室温，加入乙酸乙酯和1M盐酸水溶液萃取，分液；乙酸乙酯相再用1M盐酸水溶液洗涤分离，回收乙酸乙酯层，减压浓缩得到油状物，加入甲基叔丁基醚和环己烷(1:5)的混合溶液，搅拌打浆，过滤得到固体产物(R)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯甲酸乙酯(16.1g)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.01–7.88(m,2H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),7.60(dd,J＝10.3,2.6Hz,3H),7.51(dd,J＝13.7,5.8Hz,3H),7.38(dt,J＝15.1,7.7Hz,2H),5.36(q,J＝6.4Hz,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H).
步骤4，将(R)-1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)苯甲酸乙酯(10.2g)溶解于100mL甲醇中，加入氢氧化锂(0.9g)，在室温下搅拌反应约4小时，TLC检测反应完成，加入二氯甲烷和水萃取，分离二氯甲烷层减压浓缩得到粗品，再经甲基叔丁基醚回流打浆，过滤，干燥得到化合物(R)-5-氯-2-(1-羟乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(7.0g)，手性纯度ee％：98.7％，chiral-HPLC在反相CHIRALPAK IG-3柱上测定，保留时间52.7min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70–7.62(m,2H),7.60–7.52(m,3H),7.52–7.49(m,1H),7.32(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),4.45(q,J＝6.4Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤5，将(R)-5-氯-2-(1-羟乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(6.0g)溶解在75mL的NMP中，加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.8g)，三苯基膦(7.8g)和DIAD(6.0g)，在室温下搅拌反应约12小时，TLC监测反应完成之后，反应液直接加入水析出固体，抽滤，收集滤饼；滤饼再用乙腈回流打浆，过滤，滤饼鼓风干燥得到固体产物(S)-2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(5.9g)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.88(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.64(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),5.86–5.72(m,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).
步骤6，将(S)-2-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(5.0g)和(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(2.6g)溶解于20mL 2-甲基四氢呋喃与5mL水的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(330mg)及碳酸钠(2.4g)，加热至80℃反应约6小时，TLC检测反应完成，减压浓缩，所得剩余物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(4.1g)，手性纯度ee％：98.6％，chiral-HPLC在正相CHIRALCEL OD-H柱上测定，保留时间12.09min，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝11.8,4.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),6.93–6.84(m,2H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(q,J＝6.7Hz,1H),5.33(brs,2H),3.96(s,3H),1.90(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI-MS):560[M+H]+.
实施例2：(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲基磺酸盐的制备
将实施例1合成得到的(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(3.4g)加入反应烧瓶中，加入50mL异丙醇和甲基磺酸(590mg)，加热至回流约1小时，使固体完全溶清，然后缓慢冷却至室温，脱溶，过滤并收集固体，所得固体常温真空干燥，得到白色固体产物(S)-2-(1-(4-氨基-3-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)酮甲基磺酸盐(3.65g)，1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(dt,J＝16.3,7.8Hz,2H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.97(t,J＝6.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.36(s,3H),1.77(d,J＝6.6Hz,3H)。LC-MS(ESI-MS):560[M+H]+.
实施例3
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的丙酮，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为60％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。其主要特征峰为：在2θ值为7.848、11.618、15.562、15.835、20.185、24.799、25.655及其偏差±0.2度有特征性X-射线粉末衍射峰，测定结果见表1和图1。
表1晶型A的X-射线粉末衍射数据
实施例4
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的1,4-二氧六环，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压(-0.1MPa，下同)干燥3天)，收率为68％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例5
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃/异丙醇混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为54％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例6
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃/丙酮混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为50％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例7
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃/乙酸乙酯混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为62％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例8
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的1,4-二氧六环/异丙醇混合溶剂(体积比例为1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为54％，经X-射线粉末衍射测定为晶型A。
实施例9
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的四氢呋喃，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为84％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。其主要特征峰为：在2θ值为10.739、11.961、13.726、14.374、23.714、24.057、25.033及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表2和图2。
表2晶型B的X-射线粉末衍射数据
| 序号 | 2θ(度) | 强度 |
| 1 | 9.837 | 16.4％ |
| 2 | 10.739 | 42.7％ |
| 3 | 11.961 | 100.0％ |
| 4 | 13.726 | 95.1％ |
| 5 | 14.374 | 47.3％ |
| 6 | 14.809 | 40.7％ |
| 7 | 17.279 | 8.8％ |
| 8 | 18.078 | 12.7％ |
| 9 | 18.574 | 31.4％ |
| 10 | 19.759 | 14.2％ |
| 11 | 21.585 | 7.3％ |
| 12 | 22.026 | 8.9％ |
| 13 | 22.313 | 24.7％ |
| 14 | 23.714 | 41.3％ |
| 15 | 24.057 | 41.3％ |
| 16 | 24.724 | 17.2％ |
| 17 | 25.033 | 53.2％ |
| 18 | 25.917 | 7.8％ |
| 19 | 26.125 | 27.2％ |
| 20 | 26.659 | 24.4％ |
| 21 | 27.330 | 14.2％ |
| 22 | 27.736 | 7.8％ |
| 23 | 26.125 | 27.2％ |
| 24 | 26.659 | 24.4％ |
| 25 | 27.330 | 14.2％ |
| 26 | 27.736 | 7.8％ |
| 27 | 29.032 | 6.2％ |
| 28 | 29.863 | 12.6％ |
实施例10
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的丁酮，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为82％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。
实施例11
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的乙腈/甲基叔丁基醚混合溶剂(体积比例为1:1)，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为54％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。
实施例12
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的丁酮/丙酮混合溶剂(体积比例为1:1)，室温搅拌溶清后，静置于室温，挥发析晶2日，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为48％，经X-射线粉末衍射测定为晶型B。
实施例13
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的甲基异丁基酮，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为80％，经X-射线粉末衍射测定为晶型C。其主要特征峰为：在2θ值为7.319、8.092、11.763、14.728、15.855、16.265及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表3和图3。
表3晶型C的X-射线粉末衍射数据
实施例14
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入30mL的甲醇/异丙醇(1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为58％，经X-射线粉末衍射测定为晶型D。其主要特征峰为：在11.308、17.237、18.568、20.213、21.148、21.293及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表4和图4。
表4晶型D的X-射线粉末衍射数据
| 序号 | 2θ(度) | 强度 |
| 1 | 10.341 | 17.8％ |
| 2 | 11.308 | 91.9％ |
| 3 | 13.819 | 20.0％ |
| 4 | 17.237 | 100.0％ |
| 5 | 17.982 | 11.7％ |
| 6 | 18.568 | 31.9％ |
| 7 | 20.213 | 36.9％ |
| 8 | 20.804 | 25.2％ |
| 9 | 21.148 | 43.5％ |
| 10 | 21.293 | 41.7％ |
| 11 | 22.729 | 23.6％ |
| 12 | 25.035 | 20.0％ |
| 13 | 25.289 | 24.4％ |
| 14 | 27.676 | 5.9％ |
| 15 | 28.008 | 15.4％ |
| 16 | 29.176 | 5.8％ |
| 17 | 29.657 | 6.4％ |
| 18 | 31.216 | 6.9％ |
| 19 | 38.304 | 5.0％ |
| 20 | 39.181 | 5.0％ |
实施例15
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入40mL1,4-二氧六环/乙酸乙酯混合溶剂(体积比例为＝5:3)，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为64％，经X-射线粉末衍射测定为晶型E。其主要特征峰为：在2θ值为7.114、7.936、9.973、11.040、15.504、16.507、20.071、21.555及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表5和图5。
表5晶型E的X-射线粉末衍射数据
实施例16
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入40mL二氯甲烷/甲基叔丁基醚混合溶剂(体积比例为＝1:1)，加热溶清后冷却析晶，过滤结晶并洗涤干燥(常温减压干燥3天)，收率为82％，经X-射线粉末衍射测定为晶型F。其主要特征峰为：其特征峰为：在2θ值为9.959、13.604、14.830、20.645、23.717、26.262及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表6和图6。
表6晶型F的X-射线粉末衍射数据
| 序号 | 2θ(度) | 强度 |
| 1 | 9.959 | 9.7％ |
| 2 | 10.410 | 4.8％ |
| 3 | 12.704 | 5.8％ |
| 4 | 13.604 | 17.2％ |
| 5 | 14.830 | 100.0％ |
| 6 | 15.773 | 7.0％ |
| 7 | 16.321 | 4.5％ |
| 8 | 17.326 | 4.0％ |
| 9 | 20.645 | 9.2％ |
| 10 | 22.390 | 4.6％ |
| 11 | 23.717 | 7.3％ |
| 12 | 26.262 | 6.2％ |
实施例17
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入45mL的乙醇，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(60℃真空干燥2天，80℃真空干燥2天)，收率为50％，经X-射线粉末衍射测定为晶型I。
实施例18
取1g式(I)所示化合物(按实施例2制备)置于玻璃瓶中，加入45mL的乙酸乙酯，加热溶清后冷却析晶，过滤并洗涤干燥(60℃真空干燥2天，80℃真空干燥2天)，收率为66％，经X-射线粉末衍射测定为晶型I。其主要特征峰为：在7.321、7.538、12.317、14.643、15.839、19.458及其偏差±0.2度处有特征性X射线粉末衍射峰，测定结果见表7和图7。
表7晶型I的X-射线粉末衍射数据
| 序号 | 2θ(度) | 强度 |
| 1 | 3.978 | 5.3％ |
| 2 | 7.321 | 100％ |
| 3 | 7.538 | 23.8％ |
| 4 | 7.940 | 5.0％ |
| 5 | 12.317 | 15.1％ |
| 6 | 14.643 | 6.8％ |
| 7 | 15.081 | 7.6％ |
| 8 | 15.839 | 10.3％ |
| 9 | 19.458 | 12.6％ |
实施例19晶型A、B、C、D、E、F的溶解度测试
标准曲线的制备：精密称量系列化合物适量，置容量瓶中，加适量乙腈溶解并稀释至刻度，作为贮备液。精密量取贮备液适量，置容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，配制成系列高浓度标准溶液和低浓度标准溶液。按从低到高的浓度分别进样，记录峰面积。以化合物浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归，得化合物的线性回归方程，即式(I)所示化合物溶解度的标准曲线。
平衡溶解度的测定：将过量化合物置于10mL具塞EP管中，加入2mL纯化水，室温条件下，超声15分钟后静置20分钟，重复上述操作4次，离心(3000r/min，10min)，取上清液(上清液加溶剂适当稀释后)，经微孔滤膜过滤，取滤液进行HPLC检测，记录峰面积，代入标准曲线计算各化合物在水中的饱和溶解度，测试结果见表8。
表8晶型A、B、C、D、E、F在水中溶解度的结果
| 晶型 | 水溶解度(μg/mL) |
| 晶型A | <1.0 |
| 晶型B | 2.50 |
| 晶型C | 3.84 |
| 晶型D | 4.60 |
| 晶型E | 1.25 |
| 晶型F | 24.80 |
结果表明，式(I)化合物的晶型A、B、C、D、E、F在水中均可溶解。
实施例20大鼠体内药代动力学试验
实验方法：以SD大鼠为实验动物，灌胃给药10mg/kg(采用羧甲基纤维素钠溶液配制成乳白色混悬液)。灌胃给药的取血时间点为0.17,0.33,0.5,1,1.5,2,4,6,8,12,24小时。取全血0.3ml，离心后取血浆0.1ml采用LC-MS进行分析。
表9 SD大鼠口服给药后血药浓度测试结果
以式(I)化合物的游离碱为参考，考察了式(I)化合物的晶型C、晶型D、晶型F在大鼠体内的药代动力学性质，测试结果表明，相比于游离碱，式(I)化合物的药动学性质明显改善。因此，本发明涉及的化合物可通过口服吸收给药用于相关疾病的治疗。
实施例21犬体内药代动力学试验
实验方法：以比格犬为实验动物，灌胃给药10mg/kg(采用羧甲基纤维素钠溶液配制成乳白色混悬液)。灌胃给药的取血时间点为0，0.5,1,2,3,4,6,8,24小时。取全血0.3ml，离心后取血浆0.1ml采用LC-MS进行分析。
表10犬口服给药后血药浓度测试结果
NA表示低于检测下限。AUC：药时曲线下面积。
以式(I)化合物的游离碱为参考，考察了式(I)化合物的晶型F在比格犬体内的药代动力学性质，测试结果表明，相比于游离碱，式(I)化合物的药动学性质明显改善。因此，本发明涉及的化合物可通过口服吸收给药用于相关疾病的治疗。
Claims (19)
1.一种式(I)所示酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.848±0.2度、11.618±0.2度、15.562±0.2度、15.853±0.2度、20.185±0.2度、25.655±0.2度处显示特征峰：
2.根据权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，其同时在11.926±0.2度、15.271±0.2度、21.851±0.2度、24.799±0.2度处有特征峰。
3.一种如权利要求1或2所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂I中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型A；所述溶剂I选自丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃/异丙醇、四氢呋喃/丙酮、四氢呋喃/乙酸乙酯、1,4-二氧六环/异丙醇。
4.一种如式(I)所示化合物的晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为10.739±0.2度、11.961±0.2度、13.726±0.2度、14.374±0.2度、23.714±0.2度、24.057±0.2度、25.033±0.2度处显示特征峰；
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，同时在14.809±0.2度、18.574±0.2度、22.313±0.2度、26.125±0.2度、26.659±0.2度处有特征峰。
6.一种如权利要求4或5所述的晶型B的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物室温溶解于溶剂II中，静置后挥发析晶，得到晶型B；所述溶剂II选自四氢呋喃、丁酮、乙腈/甲基叔丁基醚、丁酮/丙酮。
7.一种如式(I)所示化合物的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.319±0.2°、8.092±0.2°、11.763±0.2°、14.728±0.2°、15.855±0.2°、16.265±0.2°处显示特征峰；
8.一种如权利要求7所述的晶型C的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂III中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型C；所述溶剂III选自甲基异丁基酮。
9.一种如式(I)所示化合物的晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.308±0.2度、17.237±0.2度、18.568±0.2度、20.213±0.2度、21.148±0.2度、21.293±0.2度处显示特征峰；
10.根据权利要求9所述的晶型D，其特征在于，其同时在10.341±0.2度、13.819±0.2度、17.982±0.2度、20.804±0.2度、22.729±0.2度、25.035±0.2度、25.289±0.2度、28.008±0.2度处有特征峰。
11.一种如权利要求9或10所述的晶型D的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂IV中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型D；所述溶剂IV选自甲醇/异丙醇。
12.一种如式(I)所示化合物的晶型E，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.114±0.2度、7.936±0.2度、9.973±0.2度、11.040±0.2度、14.484±0.2度、15.504±0.2度、16.507±0.2度、20.071±0.2度、21.555±0.2度处显示特征峰；
13.根据权利要求12所述的晶型E，其特征在于，其同时在5.492±0.2度、22.519±0.2度、24.464±0.2度、27.980±0.2度处有特征峰。
14.一种如权利要求12或13所述的晶型E的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于溶剂V中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却析晶，得到晶型E；所述溶剂V选自1,4-二氧六环/乙酸乙酯。
15.一种如式(I)所示化合物的晶型F，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.959±0.2度、13.604±0.2度、14.830±0.2度、20.645±0.2度、23.717±0.2度、26.262±0.2度处显示特征峰；
16.一种如权利要求15所述的晶型F的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于适量的溶剂VI中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶，得到晶型F；所述溶剂VI选自二氯甲烷/甲基叔丁基醚。
17.一种如式(I)所示化合物的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.321±0.2度、7.538±0.2度、12.317±0.2度、14.643±0.2度、15.839±0.2、19.458±0.2度处显示特征峰；
18.一种如权利要求17所述的晶型I的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加热溶解于适量的溶剂VII中，可选择的进行趁热过滤，得到的溶清液冷却结晶；所述溶剂VII选自乙酸乙酯、乙醇。
19.一种如权利要求1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17任一项所述晶型在制备治疗从酪蛋白激酶1ε活性的抑制中获益的恶性肿瘤和自身免疫性疾病中的应用。
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