KR20110017907A

KR20110017907A - 엘로티닙 염기 및 엘로티닙 ｈｃｌ의 결정형

Info

Publication number: KR20110017907A
Application number: KR1020117000391A
Authority: KR
Inventors: 알레스 가벤다; 파벨 브라스피르; 아우구스또 카나베씨; 주디스 아론힘; 에또레 비갓띠; 지리 파우스트만; 알렉산드르 제고로브; 피터 더블유 스테펀스; 죠반나 룩스; 마우리쪼 파이오치
Original assignee: 플러스 케미칼스, 에스.에이.
Priority date: 2008-07-07
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2011-02-22
Also published as: WO2010005924A1; CA2730226A1; US20100004449A1; EP2307386A1

Abstract

본 발명은 결정질 엘로티닙 염기 G2형의 제조에 관한 것이다. 이 결정형은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 치료에 사용될 수 있는 엘로티닙 HCl과 같은 엘로티닙 염으로 전환될 수 있다.

Description

엘로티닙 염기 및 엘로티닙 ＨＣＬ의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF ERLOTINIB BASE AND ERLOTINIB HCL}

관련 출원 정보

본 출원은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 가특허 출원 2008년 7월 7일자 61/078,694호; 2008년 7월 10일자 61/079,725호; 2008년 7월 29일자 61/084,553호; 2008년 7월 30일자 61/084,789호; 2008년 7월 31일자 61/085,227호; 2008년 8월 4일자 61/086,032호; 2008년 8월 6일자 61/086,616호; 2008년 10월 27일자 61/108,735호; 2008년 11월 25일자 61/117,729호; 2009년 2월 3일자 61/149,550호를 우선권으로 주장한다.

기술 분야

본 발명은 엘로티닙 염기의 결정형 G2의 제조 방법, 약 10.1 및 17.4 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 10.1, 17.4, 18.9, 21.3, 23.6 및 29.3 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 4에 개시된 PXRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 엘로티닙 HCl의 제조 방법 및 엘로티닙 HCl의 결정형 AL에 관한 것이다.

1 이상의 선행 화학요법의 실패 후 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLS) 환자의 치료를 위한 하기 화학식의 엘로티닙 HCl, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 히드로클로라이드는 상표명 TARCEV A®로 OSI Pharmaceuticals사에 의하여 시판된다:

엘로티닙(ERL) 및 이의 제제는 미국 특허 5,747,498호에 개시되며, 여기서는 반응식 1에 도시된 바와 같이 유리 염기가 생성된다.

반응식 1

이 방법에서, 피리딘 및 이소프로판올(IPA)의 혼합물에서 3-에티닐아닐린(3-EBA)과 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(CMEQ)의 반응은 유리 염기를 생성하며, 이것은 아세톤 및 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의하여 정제된다. 유리 염기는 이후 CHC1₃/Et₂O 중 ERL 염기의 용액을 HCl로 처리하는 것에 의하여 히드로클로라이드 염으로 전환된다.

미국 특허 6,900,221호는 약 5.579, 9.84, 11.25, 18.86, 19.517, 22.70, 23.50, 24.18, 24.59, 25.40 및 29.24에서 "°2-θ"로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 A형 및 약 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 및 26.91에서 "°2-θ"로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고 실질적으로 A형을 포함하지 않는 B형을 개시한다.

미국 특허 6,900,221호는 또한 "미국 특허 5,574,498호에 개시된 히드로클로라이드 화합물이 실제로 다형 A 및 B의 혼합물을 포함하고, 이것은 (즉, 다형 A 성분으로부터) 부분적으로 감소된 안정성으로 인하여 메실레이트형 이외의 정제형에 더 바람직하지 않다"고 개시한다.

이 특허는 또한 A형의 제조를 위한 용매로서 IPA를 사용하는 것은 이 용매와 CMEQ의 반응에 의하여 불순물이 형성되므로 권장되지 않는다고 보고한다.

미국 특허 6,476,040호는 반응식 2에 보고된 바와 같이 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시]-4-퀴나졸리닐]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올을 수산화나트륨으로 처리한 다음 IPA, 2-메톡시에탄올, 2-부탄올 및 n-부탄올 중 HCl로 처리하는 것에 의한 ERL 및 이의 염의 제조 방법을 개시한다.

반응식 2

미국 특허 7,148,231호는 X-선 분말 회절, IR 및 융점을 특징으로 하는 A, B, E형을 개시한다.

엘로티닙의 분리는 또한 문헌[P. Knesl 등, "Improved Synthesis of Substituted 6,7-Dihydroxy-4-quinazolineamines: Tandutinib, Erlotinib and Gefitinib," Molecules 11: 286-297 (2006) ("Knesl 논문")]에 개시된다. Knesl 논문은 농축 암모니아로 염기성화한 후 디클로로메탄(DCM)으로 엘로티닙 히드로클로라이드 용액을 추출하고 이어서 용매를 증발시켜 159 내지 160℃의 융점을 갖는 생성물을 수득하는 것에 의한 엘로티닙의 분리를 보고한다.

미국 특허 출원 공보 20090012295호는 엘로티닙 염기의 무정형 및 다형 Gl, G2, G3 및 이의 제조 방법을 개시한다. 엘로티닙 결정형 G2는 약 6.5, 12.9, 17.3, 18.3 및 22.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 및 도 9에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 한다.

본 발명은 결정질 엘로티닙 염기 G2형의 추가의 제조 방법 및 결정질 엘로티닙 HCl의 다른 제조 방법에 대한 필요성을 다룬다.

본 발명은 또한 엘로티닙 HCl의 고체 상태 물리적 특성에 관한 것이다. 이들 특성은 엘로티닙 HCl이 고체형으로 수득되는 조건을 제어함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태 물리적 특성은 예컨대 밀링된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로의 가공 동안 물질 취급의 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자들이 서로 용이하게 유동하지 않을 경우, 조제학자들은 콜로이드 이산화규소, 탈크, 전분 또는 인산삼수소칼슘과 같은 활택제의 사용이 필요할 수 있는 정제 또는 캡슐의 개발시 이 사실을 고려하여야 한다.

제약학적 화합물의 다른 중요한 고체 상태 특성은 수성 유체에서의 그 용해 속도이다. 환자의 위액에서의 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도의 상한을 부여하므로 치료적 결과를 가져올 수 있다. 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 기타 액상 약품의 제조에서 고려된다. 화합물의 고체형은 또한 압밀화에 대한 거동 및 저장 안정성에 영향을 줄 수 있다.

이들 실제적 물리적 특성은 X-선 분광법에 의하여 명백히 확인될 수 있는 물질의 특정 다형을 규정하는 단위 셀 내의 분자 형태 및 배향에 의하여 영향을 받는다. 다형은 무정질 물질 또는 다른 다형과 상이한 열적 거동을 나타낼 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)과 같은 기술에 의하여 실험실에서 측정되며 일부 다형을 다른 것과 구분하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 다형은 고체상 13C NMR 분광분석 및 적외선 분광법으로 검출할 수 있는 뚜렷한 분광분석 특성을 나타낼 수 있다.

다형 또는 용매화물을 형성할 수 있는 제약학적 화합물의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 수용액에서의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 용해도이다. 다른 중요한 특성은 정제로 압밀화할 때 분말화 또는 과립화 형태의 결정이 서로 부착하는지 여부를 결정하는 표면 특성 및 상기 형태의 유동 경향과 같은 형태를 약학 제형으로 가공하는 용이성에 관한 것이다.

엘로티닙 HCl과 같은 제약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형의 발견은 약학 제품의 성능 특성을 개선하는 새로운 기회를 제공한다. 이것은 예컨대 표적 방출 프로필 또는 다른 소정 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하는데 조제학자가 이용할 수 있는 물질의 목록을 확대시킨다. 따라서, 엘로티닙 HCl의 신규한 다형이 필요하다.

발명의 개요

일 구체예에서, 본 발명은, 알콜 중에서 아세트산나트륨 및 엘로티닙 히드로클로라이드를 반응시켜 결정질 엘로티닙 염기 G2형을 함유하는 현탁액을 얻는 것을 포함하는, 약 6.5, 12.9, 17.3, 18.3 및 22.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 및 도 7에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 엘로티닙 염기의 결정형(G2형)의 제조 방법을 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 절차에 따라 엘로티닙 염기 G2형을 제조하고 이것을 엘로티닙 염으로 전환시키는 것을 포함하는 엘로티닙 염의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 엘로티닙 염은 엘로티닙 HCl이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 AL형으로 지정된 결정질 엘로티닙 히드로클로라이드의 PXRD 패턴을 도시한 것이다.

도 2는 AL형으로 지정된 결정질 엘로티닙 히드로클로라이드의 확대된 PXRD 패턴을 도시한 것이다.

도 3은 AL형으로 지정된 결정질 엘로티닙 히드로클로라이드의 구조 결정 데이터(25℃에서)에서 얻은 확대된 계산된 PXRD 패턴을 도시한 것이다.

도 4는 약 10.1 및 17.4 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 10.1, 17.4, 18.9, 21.3, 23.6 및 29.3 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 4에 개시된 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 엘로티닙 히드로클로라이드의 PXRD 패턴을 도시한 것이다.

도 5는 약 10.1 및 17.4 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 10.1, 17.4, 18.9, 21.3, 23.6 및 29.3 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 4에 개시된 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 엘로티닙 히드로클로라이드의 DSC 써모그램을 도시한 것이다.

도 6은 약 10.1 및 17.4 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 10.1, 17.4, 18.9, 21.3, 23.6 및 29.3 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 4에 개시된 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 엘로티닙 히드로클로라이드의 현미경 이미지를 도시한 것이다.

도 7은 엘로티닙 염기의 결정형 G2의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.

도 8은 NaCl을 함유하는 결정질 엘로티닙 염기 G2형의 x-선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다 (NaCl의 회절은 회절 패턴에서 *로 표시됨).

발명의 상세한 설명

본 발명은 엘로티닙 염기의 결정형 G2의 제조 방법, 엘로티닙 HCl의 결정형의 제조 방법 및 엘로티닙 HCl의 결정형 AL에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 결정질 엘로티닙 염기 G2형의 제조 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "결정질 엘로티닙 염기 G2형"은 약 6.5, 12.9, 17.3, 18.3 및 22.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 및 도 7에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 결정질 엘로티닙 염기를 의미한다.

본 방법은 알콜 중에서 아세트산나트륨 및 엘로티닙 히드로클로라이드를 반응시켜 결정질 엘로티닙 염기 G2형을 함유하는 현탁액을 수득하는 것을 포함한다.

출발 엘로티닙 히드로클로라이드는 예컨대 실시예 3에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있다.

출발 엘로티닙 HCl은 순수(즉, 용매 불포함)하거나 또는 이것이 형성되는 반응 혼합물 내일 수 있다. 일반적으로, 반응 혼합물은 예컨대 알콜, 바람직하게는 C_1-4 알콜, 더 바람직하게는 C_1-3 알콜, 가장 바람직하게는 이소프로판올과 같은 용매를 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 아세트산나트륨을 알콜 및 엘로티닙 히드로클로라이드를 포함하는 반응 혼합물에 첨가하여 엘로티닙 염기의 결정형을 포함하는 현탁액을 얻을 수 있다. 아세트산나트륨을 첨가하면 엘로티닙 히드로클로라이드를 중화시켜 엘로티닙 염기 G2형 및 염화나트륨이 형성되며, 이것은 침전된다.

출발 엘로티닙 HCl이 이것이 형성되는 반응 혼합물 내에 있는 경우, 이 반응 혼합물은 약 30℃ 내지 대략 환류 온도, 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 50℃, 가장 바람직하게는 약 40℃와 같은 고온으로 가열된 반응 혼합물일 수 있다. 반응 혼합물이 고온인 경우, 아세트산나트륨과의 반응 전에 냉각시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 약 15℃ 내지 약 30℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 약 30℃, 가장 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각시킬 수 있다.

임의로, 이후 현탁액으로부터 침전물을 회수한다. 예컨대 현탁액을 여과하고, 여과된 침전물을 세정하고 건조시킴으로써 회수할 수 있다. 바람직하게는, 약 40℃ 내지 약 60℃, 더 바람직하게는 약 50℃의 온도 범위에서 건조시킨다. 바람직하게는, 건조 시간은 적어도 약 2 시간 내지 약 8 시간, 더 바람직하게는 3 시간 내지 약 6 시간, 가장 바람직하게는 약 3 시간 동안일 수 있다.

회수된 침전물은 27.3 및 31.7 ± ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서의 피크에 의하여 도 2에 도시된 패턴에서 확인될 수 있는 미량의 NaCl을 함유할 수 있다.

NaCl로부터 엘로티닙 염기 G2형을 분리하고 이것을 엘로티닙 염으로 전환시키는 것은 침전물을 수불혼화성 유기 용매, 바람직하게는 수불혼화성 케톤, 가장 바람직하게는 메틸이소부틸케톤("MIBK") 및 물에 현탁시켜 혼합물을 생성함으로서 실시할 수 있다. 상이 분리될 때까지 혼합물을 예컨대 약 65℃ 내지 약 70℃의 온도로 가열하면서 교반한다. 염(예컨대, NaCl)을 함유하는 수성상을 제거하고, 엘로티닙 염기를 함유하는 유기상을 산성화하여 해당 산염을 얻는다. 바람직하게는, 염은 HCl이다.

본 발명은 또한 약 10.5 및 22.1 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 9.8, 11.4, 13.2, 13.6, 16.5, 18.1 및 20.7 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖고 10.1 및 17.4 ± 0.2°에서 회절 피크를 갖지 않는 분말 XRD 패턴, 도 1에 도시된 PXRD 패턴, 도 2에 도시된 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 AL형으로 표시되는 결정질 엘로티닙 HCl을 포함한다.

상기 결정질 AL형은 메틸에틸케톤("MEK")으로부터 엘로티닙 HCl을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.

출발 엘로티닙 염기는 예컨대 미국 특허 5,747,498호에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.

결정화는 바람직하게는 MEK 중 엘로티닙 HCl의 용액을 제공하고 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 수득하는 것을 포함한다.

바람직하게는, MEK에 엘로티닙 염기를 용해시키고 상기 용액을 HCl과 반응시킴으로써 용액을 제조한다.

엘로티닙 염기 및 MEK를 포함하는 혼합물을 가열함으로써 MEK에 엘로티닙 염기를 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 가열은 약 50℃ 내지 약 70℃까지이다. 일반적으로, 가열된 용액을 HCl과의 반응 전에 냉각시킨다. 바람직하게는, 약 15℃ 내지 약 25℃의 온도까지, 더 바람직하게는 약 20℃까지 냉각시킨다.

엘로티닙 염기를 함유하는 용액이 HCl과 반응하자마자 침전된다. 바람직하게는, HCl의 증기를 엘로티닙 염기의 용액과 반응시킨다. 증기는 폐쇄 용기에 HCl 수용액을 첨가하는 것에 의하여 형성되며, 이 폐쇄 용기는 또한 엘로티닙 염기의 용액을 함유한다. 바람직하게는, 폐쇄 용기의 바닥에 HCl 용액을 떨어뜨려 첨가한다.

바람직하게는, HCl 확산이 약 3일 동안 일어나고, 그 동안 엘로티닙 염기 및 HCl 증기 사이에 반응이 일어난다.

상기 HCl 수용액의 농도는 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 50 중량%, 더 바람직하게는 약 35 중량% 내지 약 44.1 중량%이다.

결정형 AL의 제조 방법은 상기 결정형의 회수를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 회수는 a) 침전된 결정질 엘로티닙-HCl을 모액으로부터 분리시키는 것, b) 세정, 및 c) 분리된 결정형의 건조를 포함한다.

바람직하게는, 결정형은 여과로 분리한다. 바람직하게는, t-부틸 메틸 에테르("TBME")로 세정한다. 바람직하게는, 공기로 건조시킨다.

이 샘플로부터 하나의 결정의 분리 및 단결정 XRD 분석은 단위 셀 매개변수가 대략 다음과 같은 이하의 구조를 제공한다:

셀 치수 (200 K의 온도에서 측정):

셀_길이_a 18.232(3)Å

셀_길이_b 7.4474(13)Å

셀_길이_c 33.421(5)Å

셀_각도_알파 90도

셀_각도_베타 111.860(18)도

셀_각도_감마 90도

셀_부피 4211.6(13)Å

대칭_셀_세팅 'Monoclinic'

대칭_공간_기_이름 H-M P21/c(14번)

셀 치수 (25℃ 온도에서 계산):

셀_길이_a 18.27Å

셀_길이_b 7.52Å

셀_길이_c 33.59Å

셀_각도_알파 90도

셀_각도_베타 112.2도

셀_각도_감마 90도

대칭_셀_세팅 'Monoclinic'

대칭_공간_기_이름 H-M P21/c(14번)

단결정 구조(25℃에서)로부터 얻은 계산된 PXRD 패턴은 도 3에 도시되어 있다.

본 발명은 약 10.1 및 17.4 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 10.1, 17.4, 18.9, 21.3, 23.6 및 29.3 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 4에 개시된 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 엘로티닙 HCl 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.

이 결정형은 219℃ 및 234℃에서의 DSC 흡열 피크, 도 5에 도시된 써모그램, 약 217℃의 DSC 개시 온도 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 추가의 특징으로 할 수 있다.

상기 엘로티닙 HCl의 결정형은 또한 약 20 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하, 더 바람직하게는 5 중량% 이하의 다른 엘로티닙 HCl 결정형 함량을 특징으로 한다. 바람직하게는 예컨대 중량%로 제공되는 엘로티닙 히드로클로라이드 B형에 의한 오염 가능성은 PXRD 또는 C-13 고체상 NMR로 측정된다. PXRD로 측정될 때, 그 함량은 6.3, 7.8, 12.5, 13.4 및 20.2 ± 0.2° 2-θ의 피크 목록에서 선택되는 하나 이상의 피크, 더 바람직하게는 약 6.3 ± 0.2° 2-θ에서의 XRD 회절 피크를 사용하여 측정된다. A형 중 B형의 정량화, 특히 작은 백분율의 A형 중 B형의 정량화를 위하여, European Pharmacopoeia 5.08, "Characterization of crystalline solids by XRPD"의 일반 챕터, 챕터 2.9.33을 따를 수 있다.

상기 방법은

a) 하기 화학식을 갖는 CMEQ:

하기 화학식을 갖는 3-에티닐벤즈아민("3-EBA"):

및 2-부타논을 포함하는 제1 혼합물 및 물을 농축하는 단계;

b) 3-에티닐벤즈아민("3-EBA") 및 물을 첨가하여 제2 혼합물을 얻는 단계; 및

c) 제2 혼합물을 가열하여 엘로티닙 HCl의 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 단계

를 포함한다.

CMEQ, 3-EBA 및 2-부타논을 포함하는 제1 혼합물은 하기 화학식을 갖는 6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸리논("MEQO") 및 염화티오닐을 디클로로메탄과 촉매의 혼합물 중에서 반응시켜 CMEQ 및 디클로로메탄을 포함하는 용액을 얻고, 3-EBA를 상기 용액에 첨가하여 상기 제1 혼합물을 얻는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다:

디클로로메탄 및 촉매의 혼합물 중 MEQO 및 염화티오닐의 반응은 디클로로메탄과 촉매의 혼합물에 MEQO를 현탁시키고 염화티오닐을 현탁액에 첨가하여 실시한다. 바람직하게는, 염화티오닐의 반응은 약 2분 내지 약 10분에 현탁액으로 변환되는 용액을 제공한다.

바람직하게는, 촉매는 디메틸포름아미드("DMF")이다.

바람직하게는, MEQO 및 염화티오닐의 반응은 상기 현탁액을 가열하여 용액을 얻는 것을 더 포함한다. 바람직하게는, 적어도 대략 환류 온도까지 가열한다. 바람직하게는, HPLC로 반응의 진행을 모니터링하는 약 15 시간 동안 가열한다. 반응의 진행은 잔류 출발 물질, 6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸리논("MEQO")의 양을 바람직하게는 HPLC로 측정하여 판단할 수 있다.

보통, MEQO와 염화티오닐의 반응은 3-EBA의 첨가 전에 워크업 공정을 더 포함한다. 바람직하게는, 워크업 공정은 상기 용액을 냉각시키고, 용액에 물과 염기를 첨가하여 2상계를 제공하고, 상을 분리하고, 유기상을 물로 세정하는 것을 포함한다.

바람직하게는, 첨가되는 염기는 무기 염기 또는 유기 유기이다. 바람직하게는, 무기 염기는 Na₂CO₃ 또는 NaHCO₃이다. 바람직하게는, 유기 염기는 트리에틸아민이다. 가장 바람직하게는, 첨가되는 염기는 수산화나트륨이다. 바람직하게는, 염기를 첨가하여 상기 용액을 pH 약 7.5 내지 약 8.0로 염기성화한다.

바람직하게는, 세정된 유기상은 3-EBA가 첨가된 용액이므로 혼합물을 제공하며 이 혼합물은 농축되어 제1 잔류물을 유도한다.

일반적으로, 잔류 디클로로메탄을 제거하기 위하여 상기 혼합물을 농축한다. 이후 제1 잔류물을 2-부타논과 조합하여 제1 혼합물을 얻고 이것을 다시 농축한다. 농축은 바람직하게는 여전히 예컨대 2 중량% 미만의 잔류 디클로로메탄을 포함할 수 있는 농축물을 생성한다. 또한, 수득되는 농축물을 이후 3-EBA 및 물과 조합하여 제2 혼합물을 얻는다.

또한, 단계 c)에서 제2 혼합물을 가열하여 엘로티닙 HCl의 형성이 완료되는 것을 보장하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 엘로티닙 HCl은 침전물로서 형성된다. 바람직하게는, 약 20℃ 내지 대략 환류 온도까지, 더 바람직하게는 약 50℃ 내지 대략 환류 온도까지 가열한다. 바람직하게는, 약 1 시간 내지 약 12 시간, 더 바람직하게는 3 시간 내지 약 7 시간 동안 가열한다. 가장 바람직하게는, 약 5 시간 동안 가열한다.

침전된 결정질 엘로티닙 HCl을 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 예컨대 현탁액을 냉각시키고, 결정질을 여과하고, 여과된 결정질을 세정하고 건조시킴으로써 회수할 수 있다. 바람직하게는, 대략 실온의 온도까지 냉각한다. 바람직하게는, 약 30℃ 내지 약 90℃의 온도까지 건조시키며, 상기 온도는 더 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 70℃이다. 가장 바람직하게는, 약 60℃의 온도까지 건조시킨다.

상기 엘로티닙 HCl의 결정형(Al 및 다른 하나)을 제약학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 1) 엘로티닙 HCl의 결정형 중 임의의 하나 또는 이의 조합 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 2) 약학 조성물의 제조에서 상기 개시된 엘로티닙 HCl의 결정형 중 임의의 하나 또는 이의 조합의 사용을 포함하며, 여기서 상기 약학 조성물은 1 이상의 선행 화학요법의 실패 후 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 고체형 또는 비고체형일 수 있다. 약학 조성물이 비고체형일 경우, 조성물 중의 엘로티닙 HCl 결정형 중 임의의 하나 또는 이의 조합은 예컨대 현탁액, 발포체, 연고 등과 같이 비고체 약학 조성물 중의 고형분(들)으로서 보유된다.

약학 조성물은 상기 개시된 엘로티닙 HCl 결정형 중 임의의 하나 또는 이의 조합을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다. 엘로티닙 HCl 결정형은 상기 개시된 바와 같은 본 발명의 임의의 방법으로 수득될 수 있다.

약학 조성물은 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 사셰, 트로키 및 로젠지와 같은 적절한 제형의 제조에 사용될 수 있다.

특히 약학 조성물 및 제형에서 상기 개시된 본 발명의 엘로티닙 HCl 결정형 중 임의의 하나 또는 조합은, 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에서 엘로티닙 HCl 결정형 중 하나 또는 조합의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 1 이상의 선행 화학 요법의 실패 후 상기 환자의 치료에 사용될 수 있다. 사용되는 치료 유효량 또는 적절한 용량은 당업자가 결정할 수 있으며, 이것은 투여 방법, 생체이용률, 환자의 연령, 성별, 증상 및 건강 상태 및 치료할 질환의 중증도 등에 따라 달라질 수 있다.

실시예

PXRD

X-선 분말 회절(XRPD)은 X-선 분말 회절계에서 실행하였다: PanAlytical X'pert Pro 분말 회절계, CuKα 방사선, λ = 1.541874Å. X'Celerator 검출기 활성 길이 (2세타) = 2.122 mm, 실험실 온도 22-25℃. 제로 백그라운드 샘플-홀더. 분석 전에, 샘플을 막자와 막자 사발을 이용하여 온건하게 분쇄하여 미세한 분말을 수득하였다. 분쇄된 샘플을 샘플 홀더의 공동 안으로 조절하고 현미경 유리 슬라이드를 이용하여 샘플 표면을 평활하게 하였다.

단결정 XRD 분석

200K에서 φ 및 ω 스캔 조합을 사용하여 Xcalibur PX, CuKα(파장 = 1.540598Å)에서 데이터를 수집하였다. 모든 비수소 원자를 이등방성으로 정제하고, 수소 원자를 예상되는 기하학적 위치에서 라이딩하여 정제하였다. 데이터 수집: CrysAlis RED; 세포 정제: CrysAlis RED; 데이터 축소: CrysAlis RED; 구조 해석을 위해 사용되는 프로그램: SIR92 (Altomare 등, 1994); 구조 정제를 위해 사용되는 프로그램: CRYSTALS; 데이터 전송(부록 1)을 Platon으로 실시하였다.

DSC

DSC 측정을 시차 주사 열량계 DSC823e (Mettler Toledo)에서 실행하였다. 뚜껑이 달린 알루미늄 도가니 40 μl를 샘플 제조를 위해 사용하였다. 분석 전에 뚜껑을 천공하지 않았다. 샘플의 일반적인 중량은 1-4 mg이었다. 프로그램: 온도 범위 50℃ - 300℃, 50 ml/분의 질소 흐름 하에 10℃/분.

기준선 및 이벤트 피크에서 구축된 탄젠트 크로싱으로서 개시 온도를 측정한다.

실시예 1 엘로티닙 히드로클로라이드 AL형의 제조

엘로티닙 염기(50 mg)를 50℃에서 약간 가열함으로써 메틸에틸케톤(MEK, 10 ml)에 용해시키고 20℃로 냉각하였다. 엘로티닙 염기 용액을 포함하는 유리병을 닫힌 유리 용기(500 ml 부피)에 넣고 희석된 염산(300 μl의 35% HCl 및 500 μl의 물)을 용기의 바닥에 떨어뜨렸다. 3일 이내에 HCl 증기의 느린 확산은 엘로티닙 히드로클로라이드의 느린 결정화를 촉진하였다. 엘로티닙 히드로클로라이드의 결정을 여과로 분리하고, t-부틸 메틸 에테르(TBME, 10 ml)로 세정하고, 공기 건조하였다.

실시예 2: 약 10.1 및 17.4 ± 0.2° 2-θ에서 피크 및 5.7, 10.1, 17.4, 18.9, 21.3, 23.6 및 29.3 ± 0.2° 2-θ로 이루어지는 목록에서 선택되는 임의의 3 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 도 4에 개시된 PXRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 엘로티닙 HCl 결정형의 제조

6,7-비스(2-메톡시에톡시-4-퀴나졸리논(1O g; 0.034 mol)을 CH₂Cl₂(173 g) 및 DMF(2 g)에 현탁시켰다. 염화티오닐(7 g; 0.059 mol)을 첨가하여 황색 맑은 용액을 얻었다. 약 10분 후, 침전이 일어났다. 잔류 6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리논이 0.3% 미만일 때까지 (HPLC로), 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다 (5시간 후 용액을 얻음). 혼합물(황색 용액)을 15℃로 냉각하고 H₂O(5O mL)를 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 30% NaOH (약 11.5g)를 첨가하여 혼합물 pH를 7.5-8.0으로 조절한다. 상 분리 후, 유기층을 H₂O(50 mL)로 세정하였다. 3-에티닐벤즈아민(4.4 g)을 유기상에 첨가하고 혼합물을 총중량 약 30 g까지 증류하여 농축하였다. 2-부타논(100 g)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 환류 가열하였다. 잔류 디클로로메탄을 증류로 제거하고 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 추가의 3-에티닐벤즈아민(0.4 g) 및 물(2g)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지(HPLC로: 6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리논 약 1%) 반응 혼합물을 추가로 5 시간 동안 환류하였다.

현탁액을 실온으로 냉각하고, 1 시간 동안 교반하고, 여과하고 고체를 부타논(20 g)으로 세정하였다. 젖은 고형분을 60℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다. 14.4 g (97% 수율)의 엘로티닙 히드로클로라이드를 수득하였다.

실시예 3: 결정질 엘로티닙 염기 G2형의 제조

6,7-비스(2-메톡시에톡시-4(3H)-퀴나졸리논("MEQO")(1O g; 0.034 mol)을 CH₂Cl₂(173 mL) 및 DMF(2 mL)에 현탁시켰다. 염화티오닐(7 g; 0.059 mol)을 첨가하여 황색 맑은 용액을 얻는다. 약 10분 후, 출발 물질이 다시 침전되었다. MEQO 0.3% 미만까지 혼합물을 8 시간 이상 동안 환류 가열하였다(약 5 시간 후 용액이 수득됨)(공정 제어 1). 혼합물(황색 용액)을 15℃로 냉각하고 H₂O(5O mL)를 첨가하였다(잔류 염화티오닐의 발열 켄칭). 격렬하게 교반하면서 30% NaOH (약 11.5 g)를 첨가하여 혼합물 pH를 7.5-8.0으로 조절하였다. 상 분리 후, 유기층을 H₂O(50 mL)로 세정하였다. 유기상을 총부피 약 30-40 mL까지 진공 농축하였다. 혼합물을 i-PrOH (이소프로필 알콜; 150 mL)로 희석하고 혼합물을 약 5 부피의 용매가 제거될 때까지 농축하였다(공정 제어 2에서: 잔류 CH₂C1₂ 2 부피% 미만). 혼합물을 40℃로 가열하고 3-EBA(4.4 g; 0.038 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 i-PrOH(75 mL)로 더 희석하여 교반가능한 현탁액을 얻고 이것을 40℃에서 8 시간 동안 교반하였다(공정 제어 3에서: 잔류 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린("CMEQ") 2% 미만). 이 단계에서 혼합물은 이미 엘로티닙 HCl을 함유한다. 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각하고 AcONa (2.8 g; 0.034 mol)을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 현탁액을 여과하고 고형분을 i-PrOH (25 mL)로 세정하였다. 젖은 고형분을 3 시간 동안 45-50℃에서 진공 건조시켜 ERL-염기를 얻었다.

실시예 4: 엘로티닙 염기 G2형에서 엘로티닙 히드로클로라이드로 전환

실시예 3에서 얻은 ERL-염기 G2형(11.5 g, 0.025 mol 및 10 g에 해당 100% 분석)을 메틸이소부틸케톤("MIBK")(200 mL) 및 H₂O(50 mL)에 현탁시키고, 생성되는 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 65-70℃에서 가열하였다. 상을 분리하고 유기층을 65-70도에서 H₂O(3 x 50 mL)로 추가로 3회 세정하였다. 약 6 부피의 용매가 제거될 때까지 유기상을 농축하고 새로운 MIBK를 첨가하여 출발 혼합물 부피를 회복하였다. 공정 제어에서: Karl Fisher 0.4% 이하. 혼합물을 교반(약 300 RPM) 하에 55-60℃에서 가열하고 32-37% HCl(2.8 g; 0.028)을 첨가하여 히드로클로라이드 염의 즉시 침전을 유발하였다. 혼합물을 약 1 시간에 20-25℃로 냉각시킨 다음 1 시간 동안 동일한 온도에서 유지하였다. 현탁액을 여과하고 고형분을 i-PrOH(5 mL)로 세정하였다. 젖은 고형분을 15-18 시간 동안 45-50℃에서 진공 건조시켜 ERL-HCl을 백색 고체(10.4 g; 0.024 mol)로서 얻었다. 수율은 95%였다.

비교 실시예 5: AcOK (아세트산칼륨)의 존재 하에 엘로티닙 염기의 제조

MEQO 6,7-비스-(2-메톡시에톡시)-4(3H)-퀴나졸리논(10 g; 0.034 mol)을 CH₂Cl₂(130 mL) 및 DMF(2 mL)에 현탁시켰다. 염화티오닐(7 g; 0.059 mol)을 첨가하여 황색 맑은 용액을 얻는다. 약 10분 후, 출발 물질이 다시 침전되었다. 잔류 MEQO 0.3% 미만까지 혼합물을 8 시간 이상 동안 환류 가열하였다(약 5 시간 후 용액이 수득됨) (공정 제어 1). 혼합물(황색 용액)을 15℃로 냉각하고 H₂O(5O mL)를 첨가하였다(잔류 염화티오닐의 발열 켄칭). 격렬하게 교반하면서 30% NaOH(약 11.5 g)를 첨가하여 혼합물 pH를 7.5-8.0으로 조절하였다. 상 분리 후, 유기층을 H₂O (50 mL)로 세정하였다. 유기상을 총부피 30-40 mL까지 진공 농축하였다. 혼합물을 i-PrOH(150 mL)로 희석하고 혼합물을 약 5 부피의 용매가 제거될 때까지 농축하였다(공정 제어 2에서: 잔류 CH₂C1₂ 2 부피% 미만). 혼합물을 40℃에서 가열하고 3-EBA(4.4 g; 0.038 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 i-PrOH (75 mL)로 더 희석하여 교반가능한 현탁액을 얻고 이것을 40℃에서 8 시간 동안 교반하였다(공정 제어 3에서: 잔류 CMEQ 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 2% 미만). 반응 혼합물을 20-25℃로 냉각하고 AcOK(3.3 g; 0.034 mol)을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, 현탁액을 여과하고 고형분을 i-PrOH(25 mL)로 세정하였다. 젖은 고형분을 3 시간 동안 45-50℃에서 진공 건조시켜 ERL-히드로클로라이드를 얻었다.

Claims

알콜 중에서 아세트산나트륨 및 엘로티닙 히드로클로라이드를 반응시켜 결정질 엘로티닙 염기 G2형을 함유하는 침전물을 얻는 것을 포함하는, 약 6.5, 12.9, 17.3, 18.3 및 22.4° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴 및 도 7에 도시된 PXRD 패턴으로 이루어지는 군에서 선택되는 데이터를 특징으로 하는 엘로티닙 염기의 결정형 G2형의 제조 방법.
제1항에 있어서, 엘로티닙 히드로클로라이드 및 알콜을 포함하는 반응 혼합물에 아세트산나트륨을 첨가하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 알콜은 이소프로필 알콜인 방법.
제1항에 있어서, 알콜은 이소프로필 알콜인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 침전물이 고체 NaCl을 함유하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법에 따라 결정질 엘로티닙 염기 G2형을 제조하고 이것을 엘로티닙 염으로 전환시키는 것을 포함하는 엘로티닙 염의 제조 방법.
제6항에 있어서, 염은 히드로클로라이드 염인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 전환 단계 전에 결정질 엘로티닙 G2형으로부터 NaCl을 분리하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 수불혼화성 용매 및 물에 침전물을 현탁시키고, 적어도 수성상 및 엘로티닙 염기를 함유하는 유기상으로의 분리를 유도하고, 유기상을 산성화하여 엘로티닙 염을 얻는 것을 더 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 수불혼화성 용매는 수불혼화성 케톤인 방법.
제10항에 있어서, 수불혼화성 케톤은 메틸이소부틸 케톤인 방법.