KR20060117356A - 몬테루카스트 유리산 다형체 - Google Patents

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KR20060117356A
KR20060117356A KR1020067016358A KR20067016358A KR20060117356A KR 20060117356 A KR20060117356 A KR 20060117356A KR 1020067016358 A KR1020067016358 A KR 1020067016358A KR 20067016358 A KR20067016358 A KR 20067016358A KR 20060117356 A KR20060117356 A KR 20060117356A
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쥬디쓰 아론하임
코비 첸
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 몬테루카스트 유리산의 무정형 및 다형체에 관한 것이다.

Description

몬테루카스트 유리산 다형체{MONTELUKAST FREE ACID POLYMORPHS}
본 출원은 2004년 1월 30일에 출원된 미국 가특허출원 제60/540840호 및 2004년 6월 22일에 출원된 제60/582,237호의 이점을 주장한다.
본 발명은 몬테루카스트 유리산의 고체 상태 화학에 관한 것이다.
몬테루카스트는 시스테이닐 류코트리엔 CysLT1 수용체를 저해하는 선택적이고 경구적으로 활성을 갖는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 류코트리엔들은 기도 근육의 염증 및 수축과 폐 내 체액의 축적과 연관되어 있다. 몬테루카스트 나트륨은 천식 및 알러지성 비염과 같은 호흡기계 질환을 치료하는 치료제로 유용하다.
몬테루카스트 나트륨의 화학명은: [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산, 단일나트륨 염이다. 몬테루카스트 나트륨은 흡습성이며, 광학적으로 활성이 있고, 흰색 내지 미색 분말이다. 몬테루카스트 나트륨은 메탄올, 에탄올 및 물에 대량으로 녹으며 아세톤니트릴에서 실질적으로 불용성이다.
몬테루카스트 유리산은 하기의 화학식으로 표시된다:
Figure 112006057892753-PCT00001
미국특허 제6,320,052호는 "장황한 크로마토그래피 정제" 기술이 필요하고 "생산 수율이 낮기" 때문에 현행의 몬테루카스트 나트륨의 결정화 방법은 "대규모 생산에 특히 적합하지 않다"고 개시하고 있다.
미국특허 제5,565,473호는 몬테루카스트 나트륨의 합성 방법을 개시하고 있는데, 여기에서 몬테루카스트산은 산의 분리없이 나트륨염으로 곧바로 전환된다. 고형상의 몬테루카스트 유리산의 결여는 몬테루카스트 나트륨의 정제를 할 수없게 하기 때문에 문제가 된다. 몬테루카스트 나트륨은 제조 과정의 결과물로서 불순물을 종종 포함한다. 이러한 불순물들은 최종 생산물로부터 제거하는 것이 곤란할 수 있다.
도 1은 몬테루카스트 유리산 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절을 설명한다.
도 2는 몬테루카스트 유리산 형태 Ⅱ의 X-선 분말 회절을 설명한다.
발명의 개요
일 실시형태에서, 본 발명은 고형의 몬테루카스트 유리산을 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 고형의 몬테루카스트 유리산은 무정형이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 고형의 몬테루카스트 유리산은 결정형이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 물에 몬테루카스트염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 상기 용액에 산을 혼합하는 단계, 상기 용액을 유지시켜 침전물을 얻는 단계 및 무정형 몬테루카스트 유리산인 상기 침전물을 회수하는 단계에 의해 무정형의 몬테루카스트 유리산을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 물에 몬테루카스트염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 상기 용액을 유지시켜 침전물을 얻는 단계 및 무정형 몬테루카스트 유리산인 상기 침전물을 회수하는 단계에 의해 결정형 몬테루카스트 유리산을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 몬테루카스트 유리산의 결정형태 Ⅰ 및 Ⅱ를 제공한다. 본 발명은 또한 상기를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 몬테루카스트 유리산을 이용한 약학 조성물 및 천식 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 고형 몬테루카스트 유리산을 얻는 단계, 몬테루카스트 유리산을 결정화하는 단계 및 몬테루카스트 유리산을 몬테루카스트 나트륨으로 전환시키는 단계에 의해 몬테루카스트 나트륨을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 고형의 몬테루카스트 유리산을 제공한다. 고체 형태의 몬테루카스트 유리산의 제조는 나트륨염을 정제하기 위한 새로운 과정을 공개한다. 또한, 고형 화합물은 취급이 보다 용이하다. 고형 화합물은 제조, 포장, 수송 및 공급의 더욱 편리한 수단을 가능하게 한다.
본 발명은 또한 몬테루카스트 유리산을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 몬테루카스트 유리산을 포함하는 약학 조성물 및 상기를 이용하여 호흡기계 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 결정형 몬테루카스트 유리산을 포함한다. 결정형 몬테루카스트 유리산은 나트륨염에 반해서, 유리 카르복실산기를 갖는 몬테루카스트이다.
본 발명은 몬테루카스트의 고체 상태에서 물리적 특성들에 관한 것이다. 이러한 특성들은 몬테루카스트가 고체 형태로 얻어지는 조건들을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고체 상태에서 물리적 성질들은 예를 들어, 분쇄된 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 상기 물질을 약학 제품으로 가공하는 동안 이의 취급 용이성에 영향을 미친다. 상기 분말화된 화합물의 입자들이 각자 쉽게 흘러 지나가지 않으면, 제형 전문가들은 정제 또는 캡슐 제형을 개발하는 데 상기 사실을 고려해야만 하고, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 제삼인산칼슘과 같은 유동화제가 필요할 수 있다.
약학적 화합물의 또 다른 중요한 고체상 특성은 수성 유체 중 용해 속도이다. 용해 속도는 경구-투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한을 부여하므로 환자의 위액에서 활성 성분의 용해 속도는 치료적 결과를 가질 수 있다. 상기 용해 속도는 또한 시럽, 엘릭시르 및 다른 액상 약제를 제형하는 데 고려될 만하다. 화합물의 상기 고체 상태 형태는 또한 소형화 및 이것의 보관 안정성에 대한 화합물의 동태에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실용적인 물리적 특성들은 단위 셀 안에 있는 분자들의 구조 및 방향에 의해 영향을 받을 수 있으며, 물질의 특정 다형체를 정의한다. 상기 다형체는 무정형의 물질 또는 또 다른 다형체의 열적 거동과는 다른 열적 거동을 발생시킨다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량분석기(TGA) 및 시차주사열량계(DSC)와 같은 기술로써 실험실에서 측정되며, 다른 것들로부터 일부 다형체를 구분하는 데 사용될 수 있다. 특정 다형체는 또한 분말 X-선 결정학, 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 탐지될 수 있는 명확한 분광적 특성을 발생시킨다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본원에서 형태 Ⅰ로 정의되는 결정형 몬테루카스트 유리산 형태 Ⅰ을 포함한다. 형태 Ⅰ은 6.5, 10.0, 13.1, 15.5, 17.6 및 18.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 규명된다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 형태 Ⅰ은 또한 20.4, 24.6, 26.3, 27.8, 28.8 및 31.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서의 X-선 분말 회절 피크에 의해 규명될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 본원에서 형태 Ⅱ로 정의되는 결정형 몬테루카스트 유리산 형태 Ⅱ를 포함한다. 형태 Ⅱ는 9.1, 9.4, 10.3, 10.8 및 19.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 규명될 수 있다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 형태 Ⅱ는 또한 16.0, 16.5, 18.7, 20.6, 22.7, 23.2 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서의 X-선 분말 회절 피크에 의해서도 규명될 수 있다.
본 발명은 또한 결정형 몬테루카스트 유리산의 수화물 및 용매화물을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는 몬테루카스트 유리산을 결정화하는 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 몬테루카스트 유리산의 결정 형태를 제조하는 상기 방법은 용매 내의 몬테루카스트로 용액으로부터 결정 형태를 결정화시키는 단계 및 결정 형태를 회수하는 단계를 포함한다.
상기 용액은 용매 내에 몬테루카스트를 용해시킴으로써 제조된다. 상기 용해 단계에 있어서, 상기 몬테루카스트는 임의의 염, 용매화물 및 수화물을 비롯한 몬테루카스트의 임의의 결정형 또는 무정형일 수 있다. 상기 구조는 용액에서 사라지기 때문에 용해 단계에 있어서 몬테루카스트의 형태는 중요하지 않다.
상기 용매는 물, C3 내지 C7 에스테르, C3 내지 C7 케톤, 아세토니트릴(ACN), 아세톤, 메틸 알코올(메탄올, 무수 메탄올), 에틸 알코올(에탄올, 무수 에탄올), 이소프로필 알코올(IPA), 프로필 알코올(PrOH), 부틸 알코올(부탄올, 2-부탄올, t-부탄올), 아밀 알코올, 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 디메틸 카보네이트(DMC), 디에틸 카보네이트(DEC), 메틸 아세테이트(MeOAc), 에틸 아세테이트(EtOAc), 부틸 아세테이트(BuOAc), 이소부틸 아세테이트(iBuOAc), 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디부틸에테르, 디클로로메탄(CH2Cl2), 톨루엔, 석유 에테르 60-80, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 프로필렌 글리콜, 테트라히드로퓨란(THF) 및 클로로벤젠 중 하나 이상을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 용매의 양은 몬테루카스트를 용해시키기에 충분하여야 한다. 당업계의 일반적인 기술 중 하나로 용매의 충분한 양을 쉽게 결정할 수 있다. 바람직하게, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 교반 단계는 기계적 및 자성적 도구를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 도구에 의해 수행될 수 있다. 상기 용해 단계는 당업자에게 알려진 촉진적 방법을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 용해 단계는 용액의 가열, 여과 및/또는 희석을 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 역용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 역용매의 예는 헵탄 및 헥산과 같은 C5 내지 C12 탄화수소를 포함한다. 상기 용매가 역용매와 사용될 경우, 그 혼합은 부피/부피의 비율로 기술된다. 바람직하게, 상기 역용매는 침전이 형성되기 시작할 때까지 상기 용매에 적가된다.
상기 방법은 출발물질이 염인 경우, 상기 용액의 산성화 단계를 더 포함한다. 산은 몬테루카스트 용액의 pH를 감소시키기 위하여 첨가하며, 몬테루카스트산의 침전물을 형성시킨다. 상기 pH는 염산, 황산, 포름산 및 아세트산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 산성 수용액으로 조절될 수 있다.
바람직하게, 상기 결정화 단계는 교반하면서 수행된다. 상기 결정화 단계는 약 20℃ 내지 약 25℃("실온" 또는 "RT") 또는 약 40℃ 이상, 바람직하게는 약 60℃ 이상의 승온에서 수행될 수 있다. 상기 결정화 단계는 약 1 시간 내지 약 72 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 결정화 단계는 또한 당업자에게 알려진 촉진적 방법을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 결정화 단계는 용액을 냉각하는 단계, 용액을 가열하는 단계 또는 침전을 유도하기 위한 제제의 첨가 단계를 더 포함할 수 있다.
몬테루카스트산의 결정 형태를 회수하는 단계는 여과, 원심분리 및 디켄팅을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 결정 형태는 여과로 회수된다. 상기 결정 형태는 현탁액, 용액, 슬러리 및 에멀션을 포함하나 이에 한정되지 않는 결정 형태 및 용매(들)를 포함하는 임의의 조성물로부터 회수될 수 있다.
상기 방법은 결정 형태를 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 결정 형태를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 건조 단계는 상압 또는 감압 상태에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 건조 단계는 감압 상태에서, 바람직하게는 약 10 ~ 50 mm Hg에서 약 40℃ 이상, 바람직하게는 약 50℃ 이상에서 약 1 내지 약 3일 동안 수행될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 용매 내 몬테루카스트의 용액으로부터 결정 형태를 결정화하는 단계 및 상기 결정 형태를 회수하는 단계를 포함하는 몬테루카스트 유리산 형태 Ⅰ을 결정화하는 방법을 포함한다. 상기 용액은 몬테루카스트를 유기 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 바람직하게, 상기 몬테루카스트 출발 물질은 몬테루카스트 유리산이다. 바람직하게, 상기 유기 용매는 물, ACN, 아세톤, 무수 메틸 알코올, 메틸 알코올, 무수 에틸 알코올, IPA, 프로필 알코올, 부틸 알코올, MEK, MIBK, DMC, DEC, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, MTBE, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 석유 에테르 60-80, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 프로필렌 글리콜, THF 및 헵탄 (1: 2)의 조합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 상기 방법은 역용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 역용매의 예들은 헵탄 및 헥산과 같은 C5 내지 C12 탄화수소를 포함한다. 바람직하게, 상기 결정화 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 상기 결정화 단계는 실온에서 수행될 수 있거나 또는 약 40℃ 이상, 바람직하게는 약 60℃ 이상으로 상기 용액을 가열하는 단계를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 결정 형태는 약 24 내지 약 72 시간 동안 수행된다. 바람직하게, 상기 결정형 형태는 여과에 의해 회수된다. 상기 방법은 상기 결정 형태를 바람직하게는 상기 용매로 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 결정 형태를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 클로로벤젠 내 몬테루카스트의 용액으로부터 결정 형태를 결정화하는 단계 및 결정 형태를 회수하는 단계를 포함하는 몬테루카스트 유리산 형태 Ⅱ를 결정화하는 방법을 포함한다. 상기 용액은 또한 몬테루카스트를 클로로벤젠에 용해시킴으로써 제조된다. 바람직하게, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, 상기 몬테루카스트 출발 물질은 몬테루카스트 유리산이다. 바람직하게, 상기 결정화 단계는 약 실온에서 수행된다. 바람직하게, 상기 결정화 단계는 약 24 시간 이상 동안 수행된다. 바람직하게, 상기 결정화 단계는 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, 상기 결정 형태는 여과로 회수된다. 상기 방법은 결정 형태를 바람직하게 클로로벤젠으로 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 결정 형태를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 무정형 몬테루카스트 유리산을 포함한다.
약물의 무정형 형태는 일반적으로 용해도 및 생체이용도를 증가시킨다.
일 실시형태에서, 본 발명은 몬테루카스트염의 수용액으로부터 무정형 몬테루카스트 유리산을 침전시키는 단계 및 상기 침전물을 회수하는 단계를 포함하는 무정형 몬테루카스트 유리산을 제조하는 방법을 포함한다. 상기 용액은 몬테루카스트를 물에 용해시킴으로써 제조된다. 바람직하게, 상기 몬테루카스트 출발 물질은 몬테루카스트 나트륨염이다. 상기 방법은 상기 용액을 산성화하여 몬테루카스트 유리산을 침전시키는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, 상기 산성화 단계는 염산을 첨가함으로써 수행된다. 바람직하게, 침전물의 형성이 개시될 때까지 용액에 염산을 적가한다. 바람직하게, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, 상기 침전 단계는 실온에서 수행된다. 바람직하게, 상기 침전 단계는 약 1 내지 약 72 시간 동안 수행된다. 바람직하게, 상기 침전 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함한다. 바람직하게, 상기 침전물은 여과로 회수한다. 상기 방법은 침전물을 바람직하게는 물로 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 많은 방법들은 특정 용매로부터의 결정화 단계를 수반한다. 본원에서 사용된 용어 "결정화"는 출발 화합물을 용해시켜 투명한 용액을 얻는 단계, 상기 용액을 냉각 또는 다른 자극을 가하거나 또는 가하지 않으면서 일정 시간 동안 유지시키는 단계를 포함한다. 상기 용해는 상온에서 일어날 수 있다. 당업자는 다형체를 얻는 데 영향을 끼치지 않으면서 결정화에 관한 조건들은 변형시킬 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 몬테루카스트를 용매에 혼합하여 용액을 형성할 때, 출발 물질을 완전히 용해시키기 위해 상기 혼합물을 가온하는 단계가 필요할 수도 있다. 가온으로 상기 혼합물이 투명해지지 않을 경우, 상기 혼합물은 희석 또는 여과될 수 있다. 여과하기 위해, 상기 고온의 혼합물을 종이, 유리 섬유 또는 다른 막 물질 또는 셀라이트와 같은 청징제에 통과시킬 수 있다. 사용된 기구 및 용액의 농도 및 온도에 따라, 상기 여과장치는 때이른 결정화를 막기 위하여 예열될 필요가 있을 수 있다.
상기 조건들을 변화시켜 침전을 유도할 수도 있다. 침전을 유도하는 바람직한 방법은 용매의 용해도를 감소시키는 것이다. 용매의 용해도는 예를 들어 용매를 냉각시킴으로써 감소할 수 있다.
일 실시형태에서, 용매에 역용매를 첨가하여 특정 화합물에 대한 용해도를 감소시켜 침전을 형성시킬 수 있다. 결정화를 가속화시키는 또 다른 방법은 결정화 용기의 내부 표면을 유리 막대기로 긁는 것이다. 다른 때에는, 결정화가 임의의 유도 없이 자연적으로 일어날 수 있다. 본 발명은 몬테루카스트 유리산의 특정 형태의 결정화가 자연적으로 일어나거나 또는 이러한 유도가 중요하지 않다면 유도/가속화되는 두 실시형태 모두를 포함한다.
본원에서 사용되는, 역용매는 용매 내 X 용액에 첨가될 때 X의 침전을 유도하는 액체이다. 용액이 역용매의 첨가없이 같은 조건에서 같은 시간 동안 유지될 때 같은 용매 중에 동일 농도의 X를 포함하는 용액으로부터 X가 침전되는 것보다 역용매의 첨가로 상기 용액으로부터 X가 보다 빠르게 또는 보다 많이 침전될 때 X의 침전은 역용매에 의해 유도된다. 침전은 상기 용액의 혼탁 또는 상기 용액 내 현탁되어 있는 또는 상기 용액을 포함하는 용기 바닥에 모인 뚜렷한 X의 입자들의 형성으로 가시적으로 인지할 수 있다.
본 발명은 고순도의 몬테루카스트 나트륨을 제조하는 방법을 또한 제공한다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 고체로서 몬테루카스트 유리산을 얻는 단계 및 몬테루카스트 유리산을 몬테루카스트 나트륨으로 전환시키는 단계를 포함한다. 몬테루카스트 나트륨을 정제하는 방법은 몬테루카스트 나트륨을 용해시켜 몬테루카스트 유리산을 형성하는 단계, 상기 유리산을 결정화시키는 단계 및 유리산을 고순도의 몬테루카스트 나트륨으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 몬테루카스트 유리산은 본 발명의 임의의 실시형태에 의해서 결정화될 수 있다. 상기 몬테루카스트 유리산은 예를 들어, 수산화나트륨(NaOH)을 사용하는 당업계에 알려진 임의의 수단에 의하여 몬테루카스트 나트륨으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 몬테루카스트 유리산은 나트륨 염기의 존재하에서 액체 내로 슬러리화됨으로써 몬테루카스트 나트륨으로 전환될 수 있다. 바람직하게 상기 액체는 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 부탄올(BuOH), 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤(MIBK), 이소부틸아세테이트, 헵탄, 이소프로필에테르, 톨루엔, 아크릴로니트릴(ACN), 디메틸 카보네이트(DMC) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되어진다. 가장 바람직하게 상기 액체는 DMC이다. 바람직하게 상기 나트륨 염기는 NaOH 또는 메톡사이드 나트륨 이다. 일 실시형태에서, 디메틸 카보네이트(DMC) 및 NaOH 또는 t-부톡사이드(t-BuONa) 나트륨을 이용하여 몬테루카스트 유리산은 몬테루카스트 나트륨으로 전환된다.
당업자는 본 공개의 범위가 역용매를 첨가하는 단계에서 첨가 순서에 의해 제한되지 않는다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 예를 들어, 용액을 역용매에 첨가할 수도 그 반대일 수도 있으나, 실시형태에 따라 어느 하나가 선호될 수 있다. 일반적으로 용액을 역용매에 첨가시키는 경우 결정화가 더 잘되지만, 조작상 상기 역용매를 상기 용액에 첨가하는 것이 종종 더욱 편리하다.
본 발명의 상기 방법에서 사용된 상기 출발물질은 임의의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 몬테루카스트의 임의의 결정형 또는 무정형 형태일 수 있다. 상기 몬테루카스트 출발물질은 예를 들어, 무정형 몬테루카스트 유리산, 몬테루카스트 나트륨, 몬테루카스트 리튬, 몬테루카스트 칼슘, 몬테루카스트 칼륨 또는 몬테루카스트 디시클로헥실아민염일 수 있다. 몬테루카스트를 용액으로 하는 방법에 따르면, 어떤 고체 상태 구조는 용액 중에서 사라지기 때문에 상기 출발물질의 형태는 최소의 관련성이 있다. 현탁 및 건조 방법에 따르면, 상기 출발물질은 당업자가 식별할 만한 차이를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 본 발명의 몬테루카스트 유리산의 결정 형태를 포함하는 약학 조성물 및 상기를 이용한 호흡기계 질환의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 선택적을 몬테루카스트의 다른 형태(들)와 혼합된, 여기서 개시했던 것들 중 하나와 같은 결정형 몬테루카스트 또는 순수하게 무정형인 몬테루카스트를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 결정화된 몬테루카스트는 약학적 제형에 있어 이상적이다. 상기 활성 성분(들) 외에, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 다양한 목적으로 조성물에 첨가된다.
희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 상기 조성물을 포함하는 약학적 제형을 환자 및 간병인이 다루기 쉽도록 할 수 있다. 고형 조성물의 희석제는 예를 들어, 미세정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel®), 초미립 셀룰로스, 락토오스, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제이인산칼슘 무수화물, 제삼인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit®), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로오스, 염화나트륨, 솔비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축된 고형 약학 조성물은 압축 후에 활성 성분 및 다른 부형제의 결합을 돕는 작용을 포함하는 작용을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들어, 카보폴), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수화된 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, Methocel®), 액상 포도당, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, Kollidon®, Plasdone®), 미리 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압축된 고형 약학 조성물의 용해 속도는 상기 조성물에 붕괴제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕괴제는 알긴산, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 미리 젤라틴화된 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, Explotab®) 및 전분을 포함한다.
유동화제는 압축되지 않은 고형 조성물의 유동성을 향상시키고 투여의 정확성을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 유동화제와 같은 작용을 하는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화된 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제삼인산칼슘를 포함한다.
정제와 같은 제형이 분말화된 조성물을 압축에 의해 만들어지면, 상기 조성물은 펀치 및 염료로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 염료의 표면에 부착되는 경향이 있어서, 제품에 흠집 및 다른 표면상의 불규칙성이 생길 수 있다. 윤활제는 부착을 감소시키고 염료로부터 제품을 쉽게 떨어뜨리기 위해서 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제들은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수화된 피마자유, 수화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향 증진제는 환자에게 제형이 더욱 맛이 좋게 만든다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 일반적인 약학적 제품을 위한 향미제 및 향 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고형 및 액상 조성물은 그들의 외형을 향상시키고/향상시키거나 환자가 제품을 확인하고 단위 투약 정도를 쉽게 알 수 있도록 하기 위해 임의의 약학적 허용 색소로 착색될 수 있다.
본 발명의 액상 조성물에서, 몬테루카스트 및 임의의 다른 고형 부형제들은 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에 용해되거나 현탁된다.
액상 약학 조성물은 또한 상기 액체 담체에 녹지 않는 활성 성분 또는 다른 부형제가 상기 조성물 전체에 균일하게 분산되도록 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용하게 사용될 수 있는 유화제는 예를 들어, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸쓰(tragacanth), 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 포함한다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 제품의 입촉감을 향상시키고/향상시키거나 소화관 내막을 코팅하기 위하여 점도 증진제를 또한 포함할 수 있다. 이러한 점도 증진제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸쓰 및 잔탄 검을 포함한다.
솔비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 슈크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화 당과 같은 감미제가 맛을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
알코올, 벤조산 나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 방부제 및 킬레이트제가 보관 안정성을 향상시키기 위해 소화에 안전한 만큼의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르면, 액상 조성물은 구콘산, 젖산, 시르트산 또는 아세트산, 나트륨 구코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 아세테이트과 같은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 첨가제의 선택 및 사용량은 경험과 표준 방법 및 분야의 참고 업적을 바탕으로 제형 과학자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 상기 고형 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축된 조성물을 포함한다. 상기 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내, 정맥 투여 포함), 흡입 및 안내 투약을 포함한다. 비록 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 투여는 치료대상의 상태의 성질 및 심각성에 의존할 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 상기 투약은 단위 제형으로 하는 것이 편리하며 약업계에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
제형은 액상 시럽, 현택제 및 엘릭시르뿐만 아니라 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 봉지제(sachets), 트로키제, 로렌지와 같은 고형 제형을 포함한다.
본 발명의 제형은 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말화된 또는 과립화된 고체 조성물을 경질 또는 연질 껍질 내에 포함하는 캡슐일 수 있다. 상기 껍질은 젤라틴으로 제조될 수 있으며, 선택적으로 글리세린 및 솔비톨과 같은 가소제 및 불투명제 또는 색소를 포함할 수 있다.
상기 활성 성분 및 부형제는 당업계에 알려진 조성물 및 제형으로 제형될 수 있다.
정제 또는 캡슐에 충전하는 조성물은 습식 과립법으로 제조될 수 있다. 습식 과립법에서, 분말 형태인 상기 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 모두를 배합하고 그 다음에 분말들을 과립으로 뭉치게 하는 액체, 전형적으로 물의 존재하에서 더 혼합한다. 상기 과립은 선별되고/선별되거나 밀링, 건조된 다음 선별되고/선별되거나 소정 입도로 밀링된다. 상기 과립은 다음으로 정제화되거나 정제되기에 앞서 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
정제 조성물은 건조 배합법에 의해 전형적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분들 및 부형제들의 상기 배합 조성물은 주화모양 또는 판으로 압축될 수 있고 그 다음에 압축된 과립으로 분쇄될 수 있다. 상기 압축된 과립은 이어서 정제로 압착될 수 있다.
건조 과립법에 대안으로서, 혼합된 조성물은 직접 압착 기술을 이용하여 압축된 제형으로 직접적으로 압착될 수 있다. 직접 압착은 과립없이 더욱 균일한 정제를 만들어 낸다. 직접 압착 정제법에 특별히 매우 적합한 부형제들은 미세정질 셀룰로스, 분산 건조된 락토오스, 제이인산칼슘 무수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 이들 및 다른 부형제들의 직접 압착 정제법에의 바람직한 사용은 경험 및 직접 압착 정제법의 특정 제형에의 기술이 있는 당업자에게 알려져 있다.
본 발명의 캡슐 충전제는 정제화법의 참고로 설명되어진 앞에서 언급한 임의의 혼합물 및 과립도 포함할 수 있으나, 이들은 최종 정제화 단계가 필요하지 않다.
본 발명에 포함된 호흡기계 질환, 특히 천식을 치료하기 위한 약학 조성물의 투여 방법은 특별하게 제한되지 않고, 환자의 나이, 성별 및 증상에 따라 다양한 조제형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 용액, 현탁제, 에멀션, 과립 및 캡슐이 경구 투여될 수 있다. 주사제는 각각 또는 포도당 용액 및 아미노산 용액과 같은 수액과 혼합하여 정맥 투여될 수 있다. 만약 필요하다면, 상기 주사제는 근육내, 피부내, 피하 또는 복강내로 단일 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 호흡기계 질환, 특히 천식을 치료하기 위한 약학 조성물에 포함된 몬테루카스트 유리산의 양은 특별하게 제한되지 않지만, 호흡기계 질환과 관련된 증상을 치료하거나 개선하거나 또는 감소시키기에 충분해야한다. 본 발명에 따라 호흡기계 질환을 치료하기 위한 약학 조성물의 투약은 사용 방법, 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 몬테루카스트 유리산의 약 4 ㎎, 5 ㎎ 또는 10 ㎎이 제형 단위에 포함될 수 있다.
본 발명을 설명해왔지만, 본 발명은 하기의 한정되지 않은 실시예에 의해 더 예시된다.
실시예 1: 무정형 몬테루카스트 유리산의 결정화
몬테루카스트 나트륨(50 g)을 물(750 ㎖)에 용해시키고 실온에서 교반하여 용액을 제조하였다. 상기 용액의 pH가 6이 되고 침전물이 형성될 때까지 염산(1N HCl, 0.85 당량, 70 ㎖)을 적가하였다. 다음으로, 상기 용액은 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 침전물은 여과로 회수, 물로 세척(15 ㎖)하고 감압 조건, 10-50 mm Hg에서 50℃에서 32 시간 동안 건조시켜 무정형 몬테루카스트산(47.2 g, 수율 97.9%)을 얻었다. 결과는 아래 표 1에 정리하였다.
표 1: 무정형 몬테루카스트 유리산의 결정화의 결과
용매의 부피는 ㎖ 당 몬테루카스트 g이다.
Figure 112006057892753-PCT00002
실시예 2: 몬테루카스트 유리산의 결정화
무정형 몬테루카스트 유리산(1.5 g)을 용매에 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 일부 용액은 실온에서 교반하였다; 다른 용액은 60℃까지 가열하였다. 상기 침전물은 여과에 의해 회수, 상기 용매(5 ㎖)로 세척하여 습한 시료를 얻었다. 상기 습한 시료의 일부를 10-50 mm Hg에서 50℃에서 밤새 건조시켜 건조 시료를 얻었다. 상기 습한 그리고 건조한 시료를 X-선 회절로써 분석하였다. 결과는 표 2에 정리하였다. 상기 용매가 용매들이 혼합물일 경우, 표 2에는 용매의 비율이 부피/부피로써 기술되어 있다.
표 2: 몬테루카스트 유리산의 결정화의 결과
용매의 부피는 ㎖ 당 몬테루카스트 g이다.
용매 부피(1g/㎖) 온도(℃) 시간(시) XRD
시료 습/건조 형태
물 6 실온 24 습 무정형
건조 무정형
물 6 실온 72 습 Ⅰ+무정형
건조 I
물 6 60℃ 24 습 I
건조 I
ACN 8 실온 24 습 I
건조 I
아세톤 4 실온 24 습 I
건조 I
아세톤 4 실온 72 습 I
건조 I
무수 MeOH 4 실온 24 습 I
건조 I
MeOH 4 실온 72 습 I
건조 I
무수 MeOH 4 실온 24 습 I
건조 I
IPA 4 실온 24 습 I
건조 I
IPA 4 실온 72 습 I
건조 I
PrOH 4 실온 24 습 I
건조 I
BuOH 4 실온 24 습 I
건조 I
BuOH 4 실온 72 습 I
건조 I
MEK 4 실온 24 습 I
건조 I
MEK 4 실온 72 습 I
건조 I
MIBK 4 실온 24 습 I
건조 I
MIBK 4 실온 72 습 I
건조 I
DMC 4 실온 24 습 I
건조 I
DMC 4 실온 72 습 I
건조 I
DEC 4 실온 24 습 I
건조 I
MeOAc 4 실온 72 습 I
건조 I
EtOAc 4 실온 24 습 I
건조 I
EtOAc 4 실온 72 습 I
건조 I
iBuOAc 4 실온 24 습 I
건조 I
iBuOAc 4 실온 72 습 I
건조 I
에틸 락테이트 4 실온 24 습 I
건조 I
부틸 락테이트 4 실온 24 습 I
건조 I
MTBE 4 실온 24 습 I
건조 I
CH2Cl2 4 실온 24 습 I
건조 I
톨루엔 4 실온 24 습 I
건조 I
톨루엔 4 실온 72 습 I
건조 I
석유 에테르 60-80 3 실온 24 습 I
건조 I
석유 에테르 60-80 3 60℃ 24 습 I
건조 I
헥산 4 실온 24 습 I
건조 I
헥산 4 60℃ 24 습 I
건조 I
시클로헥산 6 실온 24 습 I
건조 I
시클로헥산 6 60℃ 24 습 I
건조 I
헵탄 6 실온 24 습 I
건조 I
헵탄 6 60℃ 24 습 I
건조 I
프로필렌 글리콜 8 실온 24 습 I
건조 I
THF:헵탄(1:2)(부피/부피) 12 실온 24 습 I
건조 I
클로로벤젠 4 실온 24 습 Ⅱ
실시예 3: X-선 회절 분석
고체 상태 탐지기가 장착된 ARL 어플라이드 리서치 래보러터리(SCINTAG) 분말 X-선 회절장치 모델 X'TRA을 이용하여 상기 결정 형태를 규명하였다. 상기 결정 시료들은 0 바탕 및 1.5418Å의 구리 방사선을 갖는 원형 알루미늄 시료 홀더를 이용하여 분석되었다.
표 3: 몬테루카스트 유리산의 결정형 형태의 X-선 회절 피크
피크는 ° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 측정되었다.
굵은 글씨체로 나타낸 피크는 가장 특징적인 피크이다.
Figure 112006057892753-PCT00003
실시예 4: 몬테루카스트 유리산의 결정화를 위한 추가적인 용매들 및 조건들
몬테루카스트 유리산 결정화를 위한 일반적인 방법은 하기에 설명하였다. 특정 반응 조건은 표 4에 나타내었다.
자석 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100 ㎖플라스크에 몬테루카스트 유리산(1.5 g) 및 용매(3.75 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하였고 용매를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액을 얻은 후, 상기 혼합물을 표시된 온도까 지 천천히 냉각하였다.
표 4: 몬테루카스트 유리산의 결정화
Figure 112006057892753-PCT00004
Figure 112006057892753-PCT00005
특정 바람직한 실시형태 및 예시적 실시예를 참고로 본 발명을 설명하였으나, 당업자는 설명되어지고 예시된 바와 같이 본 명세서에 개시된 바와 같은 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 변형을 인식할 수 있다. 상기 실시예는 본 발명을 이 해하는 데 도움을 주고자 설명된 것이지, 어떤 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 의도로 해석되어서는 안된다. 상기 실시예는 종래 방법의 자세한 설명을 포함하고 있지 않다. 이러한 방법은 당업계의 일반적이 기술을 가진 당업자에게 잘 알려져 있으며 많은 문헌들에 설명되어져 있다. 약학적 고체, 약물 및 약학적 과학에서의 다형체(Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences), 제95호는 지침서로서 사용될 수 있다. 여기에 언급된 모든 참고문헌은 전문이 통합되어 있다.

Claims (51)

  1. 고형 몬테루카스트 유리산.
  2. 제1항에 있어서, 무정형인 몬테루카스트 유리산.
  3. a) 물에 몬테루카스트 염을 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 용액에 산을 혼합하는 단계;
    c) 상기 용액을 유지하여 침전물을 얻는 단계; 및
    d) 상기 침전물을 회수하는 단계
    를 포함하는 제2항의 무정형 몬테루카스트 유리산의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 몬테루카스트 염은 몬테루카스트 나트륨, 몬테루카스트 리튬, 몬테루카스트 칼슘, 몬테루카스트 칼륨 및 몬테루카스트 디시클로헥실아민 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 산은 염산인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 단계 c)는 상기 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 침전물은 약 1 내지 약 72 시간 동안 상기 용액을 유지함으로써 얻어지는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 결정형인 몬테루카스트 유리산.
  10. a) 용매에 몬테루카스트를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 용액을 유지하여 침전물을 얻는 단계; 및
    c) 상기 침전물을 회수하는 단계
    를 포함하는 제9항의 결정형 몬테루카스트 유리산의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 용매는 물, C3 내지 C7 에스테르, C3 내지 C7 케톤, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필 알코올, 부틸 알코올, 아밀 알코올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸 클로라이드, 디에틸 카보네이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 디 부틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 석유 에테르 60-80, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 프로필렌 글리콜, 테트라히드로퓨란 및 클로로벤젠 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 단계 b)는 상기 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 용액에 역용매를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 침전물의 형성이 개시될 때까지 상기 용액에 상기 역용매를 적가하는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 역용매는 C5 내지 C12 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 역용매는 헵탄 또는 헥산인 방법.
  18. 제10항에 있어서, 상기 몬테루카스트는 염인 방법.
  19. 제10항에 있어서, 산을 상기 용액과 혼합하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 포름산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제10항에 있어서, 상기 용액을 약 40℃ 이상으로 가열하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  22. 제10항에 있어서, 상기 침전물은 약 1 내지 약 72 시간 동안 상기 용액을 유지함으로써 얻어지는 것인 방법.
  23. 제5항에 있어서, 수화물 또는 용매화물인 결정형 몬테루카스트 유리산.
  24. 6.5, 10.0, 13.1, 15.5, 17.6 및 18.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 나타내는 XRD 패턴을 특징으로 하는 몬테루카스트 유리산의 결정형(형태 Ⅰ).
  25. 제24항에 있어서, 상기 결정형은 20.4, 24.6, 26.3, 27.8, 28.8 및 31.7° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서의 X-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 결정형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 결정형은 실질적으로 도 1에 묘사된 바와 같은 분말 XRD 패턴을 갖는 것인 결정형.
  27. a) 유기 용매에 몬테루카스트를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 용액을 유지하여 침전물을 얻는 단계; 및
    c) 상기 침전물을 회수하는 단계
    를 포함하는 제24항의 결정형 몬테루카스트 유리산의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 몬테루카스트는 몬테루카스트 유리산인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 용매는 물, 아크릴니트릴, 아세톤, 무수 메틸 알코올, 메틸 알코올, 무수 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸 클로라이드, 다에틸 카보네이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 프로필렌 글리콜, 테트라히드로푸란 및 헵탄의 조합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 약 40℃ 이상으로 상기 용액을 가열하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 상기 방법은 단계 b)에서 상기 반응 혼합물을 교반하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  33. 제27항에 있어서, 상기 결정화 단계는 약 24 내지 약 72 시간 동안 수행하는 것인 방법.
  34. 제27항에 있어서, 용액에 역용매를 첨가하여 결정형을 침전시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 역용매는 C5 내지 C12 탄화수소인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 역용매는 헵탄 또는 헥산인 방법.
  37. 9.1, 9.4, 10.3, 10.8 및 19.0° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 나타내는 XRD 패턴을 특징으로 하는 몬테루카스트 유리산의 결정형(형태 Ⅱ).
  38. 제37항에 있어서, 상기 결정형은 16.0, 16.5, 18.7, 20.6, 22.7, 23.2 및 23.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서의 피크를 추가의 특징으로 하는 결정형.
  39. 제38항에 있어서, 상기 결정형은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 분말 XRD 패턴을 갖는 것인 결정형.
  40. a) 클로로벤젠에 몬테루카스트를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    b) 상기 용액을 유지하여 침전물을 얻는 단계; 및
    c) 상기 침전물을 회수하는 단계
    를 포함하는 제26항의 결정형 몬테루카스트 유리산(형태 Ⅱ)의 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 몬테루카스트는 몬테루카스트 유리산인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 용해 단계는 상기 용액을 교반하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 단계 b)에서 상기 용액을 교반하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 상기 결정화 단계는 약 24 시간 동안 수행하는 것인 방법.
  45. 제24항 또는 제37항의 몬테루카스트 유리산의 결정형을 포함하는 약학 조성물.
  46. 천식 치료가 필요한 포유류에게 제45항의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 천식 치료 방법.
  47. a) 고형 몬테루카스트 유리산을 얻는 단계;
    b) 상기 몬테루카스트 유리산을 결정화하는 단계; 및
    c) 상기 몬테루카스트 유리산을 몬테루카스트 나트륨으로 전환하는 단계
    를 포함하는 몬테루카스트 나트륨의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 결정화 단계는
    a) 유기 용매 내 몬테루카스트 용액으로부터 결정형 몬테루카스트 유리산을 결정화하는 단계; 및
    b) 상기 결정형 몬테루카스트 유리산을 회수하는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 용매는 물, C3 내지 C7 에스테르, C3 내지 C7 케톤, 아크릴로니트릴, 아세톤, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 프로필 알코올, 부틸 알코올, 아밀 알코올, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디메틸클로라이드, 디에틸 카보네이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 디부틸에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 석유 에테르 60-80, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 프로필렌 글리콜, 테트라히드로푸란, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 결정화 단계는 나트륨 염기의 존재하에서 액체 중에 몬테루카스트 유리산을 슬러리화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 액체는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소부틸아세테이트, 헵탄, 이소프로필에테르, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸 카보네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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