CN101005839A - 孟鲁司特游离酸的多晶型物 - Google Patents

孟鲁司特游离酸的多晶型物 Download PDF

Info

Publication number
CN101005839A
CN101005839A CN 200580010827 CN200580010827A CN101005839A CN 101005839 A CN101005839 A CN 101005839A CN 200580010827 CN200580010827 CN 200580010827 CN 200580010827 A CN200580010827 A CN 200580010827A CN 101005839 A CN101005839 A CN 101005839A
Authority
CN
China
Prior art keywords
montelukast
solution
free acid
solvent
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200580010827
Other languages
English (en)
Inventor
V·尼达姆-希尔德谢姆
J·阿伦希姆
K·陈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN101005839A publication Critical patent/CN101005839A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Landscapes

  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及无定形和多晶型的孟鲁司特游离酸。

Description

孟鲁司特游离酸的多晶型物
本申请要求2004年1月30日提交的美国临时专利申请第60/540,840号，以及2004年6月22日提交的第60/582,237号的权益。
发明领域
本发明涉及孟鲁司特(montelukast)游离酸的固态化学。
发明背景
孟鲁司特是选择性抑制半胱氨酰白三烯CysLT1受体的口服有效的白三烯受体拮抗剂。白三烯类与炎症和气道肌肉收缩以及肺部流体蓄积有关。孟鲁司特钠是治疗呼吸系统疾病例如哮喘和过敏性鼻炎的有效治疗剂。
孟鲁司特钠的化学名称为：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，一钠盐。孟鲁司特钠易吸湿、具有旋光活性、为白色至灰白色粉末。孟鲁司特钠易溶于甲醇、乙醇和水，几乎不溶于乙腈。
孟鲁司特游离酸以下式表示：
因为需要的“繁琐的色谱纯化”技术以及因为“产品收率低”，美国专利第6,320,052号公开的可采用的结晶孟鲁司特钠的方法是“不特别适合大规模生产”。
美国专利号第5,565,473号公开了孟鲁司特钠的合成方法，其中没有分离酸而直接将孟鲁司特酸转化为相应的钠盐。缺少固体形式的孟鲁司特游离酸是有问题的，因为无法纯化孟鲁司特钠。由于制造方法的原因孟鲁司特钠中常常含有杂质。从最终产品中去除这些杂质是具有挑战性的。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了固体的孟鲁司特游离酸。在一个实施方案中，固体的孟鲁司特游离酸是无定形的。在另一个实施方案中，固体的孟鲁司特游离酸是结晶的。
在一个实施方案中，本发明提供了制备无定形孟鲁司特游离酸的方法，其是将孟鲁司特盐溶解在水中形成溶液，将酸和溶液混合，保持该溶液以获得沉淀物，回收沉淀物，该沉淀物为无定形孟鲁司特游离酸。
在另一个实施方案中，本发明提供制备结晶的孟鲁司特游离酸的方法，其是将孟鲁司特盐溶解在水中形成溶液，保持该溶液以获得沉淀物，回收沉淀物，该沉淀物为晶体孟鲁司特游离酸。
在另一个实施方案中，本发明还提供了孟鲁司特游离酸的晶形I和II，本发明还提供制备它们的方法。
本发明提供药物组合物以及使用孟鲁司特游离酸治疗哮喘的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供制备孟鲁司特钠的方法，其是通过获得固体孟鲁司特游离酸，将孟鲁司特游离酸结晶，并将孟鲁司特游离酸转换为孟鲁司特钠。
附图简述
图1表示I型孟鲁司特游离酸的X射线粉末衍射图谱。
图2表示II型孟鲁司特游离酸的X射线粉末衍射图谱。
发明详述
本发明提供了固体的孟鲁司特游离酸。固体形式孟鲁司特游离酸的制备为纯化其钠盐开创了一条新途径。进一步，固体化合物更易于处理。固体化合物可使生产、包装、运输以及施用方式更加方便。
本发明还提供制备孟鲁司特游离酸的方法。本发明提供了含有本发明孟鲁司特游离酸的药物组合物，以及使用它们治疗呼吸系统疾病的方法。
本发明另一个实施方案包括结晶的孟鲁司特游离酸。相对于其钠盐，结晶的孟鲁司特游离酸是具有游离羧酸基团的孟鲁司特。
本发明涉及孟鲁司特的固态物理性质。可通过控制获得固态孟鲁司特的条件来影响这些性质。固态物理性质包括，例如固体粉碎后的流动性。将该物质加工成药用产品时处理的难易程度受流动性影响。当粉状化合物的颗粒相互之间不易流动时，制剂专家在开发片剂和胶囊制剂时必须考虑该因素，可能需要使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三代磷酸钙。
药用化合物的另一个重要的固态性质是其在含水流体中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率会影响治疗结果，因为它对口服施用的活性成分到达患者血流的速率的上限有影响。在配制糖浆、酏剂和其他液体药物时，溶出速率也是需要考虑的因素。化合物的固态形式还会影响到其压缩行为及其贮存稳定性。
这些实际的物理性质受晶胞内分子构象和取向的影响，晶胞决定了物质特定的多晶型。该多晶型可产生与无定形物质或另一种多晶型不同的热行为。在实验室用诸如毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的技术对热行为进行测量，该热行为可用于将一些多晶型与其它多晶型区分开来。特定的多晶型还可产生独特的光谱性质，其可通过粉末X-射线衍射晶体分析法、固体13C NMR光谱测定法以及红外光谱测定法进行检测。
本发明另一个实施方案包括I型的结晶孟鲁司特游离酸，在本文定义为I型。I型通过X射线粉末衍射图进行鉴定，峰位于6.5、10.0、13.1、15.5、17.6和18.3°2θ±0.2°2θ。可以进一步用在20.4、24.6、26.3、27.8、28.8和31.7°2θ±0.2°2θ位置具有峰的X射线粉末衍射图来鉴定I型，如图1所示。
本发明另一个实施方案包括II型的结晶孟鲁司特游离酸，在本文定义为II型。II型通过在9.1、9.4、10.3、10.8和19.0°2θ±0.2°2θ位置具有峰的X射线粉末衍射图来鉴定。可以进一步用在16.0、16.5、18.7、20.6、22.7、23.2和23.6°2θ±0.2°2θ位置具有峰的X射线粉末衍射图来鉴定II型，如图2所示。
本发明还提供了晶体孟鲁司特游离酸的水合物和溶剂化物。
本发明的一个实施方案包括结晶孟鲁司特游离酸的方法。在一个实施方案中，制备结晶形式的孟鲁司特游离酸的方法包括从孟鲁司特在溶剂中的溶液中将该结晶形式结晶，以及回收该结晶形式的步骤。
通过将孟鲁司特溶解在溶剂中来制备该溶液。对于溶解步骤，孟鲁司特可以是任何结晶形式或无定形的孟鲁司特，包括任何盐、溶剂化物以及水合物。因为在溶液中晶体结构会消失，所以对于溶解步骤孟鲁司特的形式是不重要的。溶剂包括，但是不限于水、C3至C7酯、C3至C7酮、乙腈(ACN)、丙酮、甲醇(MeOH，无水MeOH)、乙醇(EtOH，无水EtOH)、异丙醇(IPA)、丙醇(PrOH)、丁醇(BuOH，2-BuOH，t-BuOH)、戊醇、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)、碳酸二甲酯(DMC)、碳酸二乙酯(DEC)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸丁酯(BuOAc)、乙酸异丁酯(iBuOAc)、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、二丁基醚、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯、60-80石油醚、己烷、环己烷、庚烷、丙二醇、四氢呋喃(THF)和氯苯中的至少一种。溶剂的量应该足以溶解孟鲁司特。本领域技术人员能够很容易地决定溶剂的足够量。优选地，溶解步骤进一步包括搅拌溶液。可以通过任何方式包括但是不局限于机械搅拌和磁力搅拌来完成搅拌。溶解步骤可以进一步包括本领域技术人员已知的促进措施。例如，溶解步骤可以进一步包括加热、过滤和/或稀释溶液。
该方法可以进一步包括加入反溶剂。反溶剂的实例包括C5至C12烃类，例如庚烷或己烷。当溶剂与反溶剂一起使用时，该组合用体积/体积的比例来表示。优选地，将反溶剂逐滴加入溶液中直至开始形成沉淀物。
当起始原料是盐时，该方法还进一步包括酸化该溶液。加入酸可以降低孟鲁司特溶液的pH，结果形成孟鲁司特酸沉淀。可以使用酸性水溶液，包括但是不限于盐酸、硫酸、甲酸和乙酸来调整pH。
优选地，在进行结晶步骤同时进行搅拌。结晶步骤在大约20℃至约25℃(“室温”或“RT”)或在升高至少约40℃，优选大约60℃的温度下进行。结晶步骤可以进行大约1小时至约72小时。结晶步骤可以进一步包括本领域技术人员已知的促进措施。例如，结晶步骤可以进一步包括冷却溶液、加热溶液、或加入引发沉淀的试剂。
可通过本领域已知的任何方式，包括但是不限于过滤、离心以及倾析来回收结晶形式的孟鲁司特酸。优选地，通过过滤回收该结晶形式。可以从含有该结晶形式的任何组合物中回收该结晶形式，溶剂包括但是不限于混悬液、溶液、浆液以及乳液。
该方法可进一步包括洗涤该结晶形式。
该方法可进一步包括干燥该结晶形式。干燥可以在环境压力或减压下来进行。例如干燥在减压下进行，优选在大约10-50mmHg，在至少大约40℃，优选大约50℃下干燥约1至3天。
在另一个实施方案中，本发明包括结晶I型孟鲁司特游离酸的方法，该方法包括从孟鲁司特在溶剂中的溶液中结晶该结晶形式，以及回收该结晶形式的步骤。通过将孟鲁司特溶解在有机溶剂中制备该溶液。优选地，孟鲁司特的起始原料是孟鲁司特游离酸。优选地，有机溶剂选自由水、ACN、丙酮、无水甲醇、甲醇、无水乙醇、IPA、丙醇、丁醇、MEK、MIBK、DMC、DEC、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、MTBE、二氯甲烷、甲苯、石油醚60-80、己烷、环己烷、庚烷、丙二醇、THF与庚烷(1∶2)的组合，或上述溶剂的混合物组成的物组。优选地，溶解步骤进一步包括搅拌溶液。该方法可进一步包括加入反溶剂。反溶剂的实例包括C5至C12烃类，例如庚烷和己烷。优选地，结晶步骤进一步包括搅拌溶液。结晶步骤可以在室温下进行，或者可进一步包括将溶液加热至至少约40℃，优选大约60℃。优选地，结晶步骤进行大约24小时至约72小时。优选地，通过过滤回收该结晶形式。该方法可进一步包括洗涤该结晶形式，优选地使用溶剂洗涤。该方法可进一步包括干燥该结晶形式。
在另一个实施方案中，本发明包括结晶II型孟鲁司特游离酸的方法，该方法包括从孟鲁司特在氯苯中的溶液中结晶该结晶形式，以及回收该结晶形式的步骤。通过将孟鲁司特溶解在氯苯中制备该溶液。优选地，溶解步骤进一步包括搅拌溶液。优选地，孟鲁司特的起始原料是孟鲁司特游离酸。优选地，该结晶步骤在大约室温下进行。优选地，结晶步骤进行至少大约24小时。优选地，结晶步骤进一步包括搅拌溶液。优选地，通过过滤回收该结晶形式。该方法可进一步包括洗涤该结晶形式，优选地使用氯苯洗涤。该方法可进一步包括干燥该结晶形式。
本发明的一个实施方案包括无定形的孟鲁司特游离酸。
药物的无定形形式通常具有增强的溶解度和生物利用度。
在一个实施方案中，本发明包括制备无定形孟鲁司特游离酸的方法，该方法包括从孟鲁司特盐的水溶液中沉淀无定形孟鲁司特游离酸，以及回收该沉淀的步骤。通过将孟鲁司特溶解在水中制备该溶液。优选地，孟鲁司特起始的原料是孟鲁司特钠盐。本方法进一步包括酸化该溶液以沉淀孟鲁司特游离酸。优选地，通过加入盐酸来进行酸化。优选地，将盐酸逐滴加入溶液中直至开始形成沉淀。优选地，溶解步骤进一步包括搅拌该溶液。优选地，沉淀步骤在室温下进行。优选地，沉淀步骤进行大约1小时至约72小时。优选地，沉淀步骤进一步包括搅拌该溶液。优选地，通过过滤回收该沉淀。该方法可进一步包括洗涤该沉淀，优选地，用水洗涤。该方法可进一步包括干燥该沉淀。
本发明的许多方法涉及从特定的溶剂中进行结晶。本文所用术语“结晶”包括溶解起始化合物获得澄清的溶液，在进行或不进行冷却或其它诱导情况下保持该溶液一段时间。溶解可在环境温度下进行。本领域技术人员能够理解可以改变与结晶有关的条件而不会影响所获得的多晶形的形态。例如，当在溶剂中混合孟鲁司特以形成溶液时，加热该混合物对于完全溶解该起始原料可能是必要的。如果加热不能使该混合物澄清，可以稀释或过滤该混合物。对于过滤，热的混合物可以通过纸、玻璃纤维或者其它膜材料，或者澄清剂，例如celite。根据所使用的设备以及溶液的浓度和温度，过滤装置可能需要预热以避免过早结晶。
还可以改变条件以诱导沉淀。诱导沉淀的一个优选方式是降低溶剂的溶解性。例如可以通过冷却溶剂降低溶剂的溶解性。
在一个实施方案中，向溶液中加入反溶剂来降低特定化合物的溶解度，因而产生沉淀。另一个加速结晶的方式是通过使用玻璃棒摩擦结晶容器的内表面。有时，结晶可以在没有任何诱因的情况下自发地产生。除非这些诱因是关键性的，本发明包括特定形式的孟鲁司特游离酸自发结晶或通过诱导/加速而结晶两方面的实施方案。
如本文所用，反溶剂是液体，当被加入至X在溶剂中的溶液中时，诱导X沉淀。与在相同条件下保持相同时间但是没有加入反溶剂的在相同的溶剂中含有相同浓度X的溶液相比，加入反溶剂能够使X较快或较大程度从溶液中沉淀时，通过反溶剂来诱导沉淀。从视觉上可看出，沉淀为溶液混浊或在溶液中形成明显的悬浮的X颗粒，或在含有该溶液的容器底部形成聚集的X颗粒。
本发明还提供了制备高纯度孟鲁司特钠的方法。在一个实施方案中，该方法包括获得固体的孟鲁司特游离酸，并将孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特钠。纯化孟鲁司特钠的方法可包括将孟鲁司特钠溶解形成孟鲁司特游离酸，将游离酸结晶，并将该游离酸转化为高纯度孟鲁司特钠的步骤。孟鲁司特游离酸可以通过本发明的任何一种本发明的实施方案进行结晶。可以通过本领域已知的任何方式将孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特钠，例如，使用氢氧化钠(NaOH)。例如，在钠碱存在的情况下在液体中进行制浆，将孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特钠，优选地，该液体选自甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丁醇(BuOH)、丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、醋酸异丁酯、庚烷、异丙醚、甲苯、丙烯腈(ACN)、碳酸二甲酯(DMC)以及它们的混合物。最优选地，该液体是DMC。优选地，钠碱是NaOH或甲醇钠。在一个实施方案中，使用碳酸二甲酯(DMC)以及NaOH或叔丁醇钠(t-BuONa)将孟鲁司特游离酸转换为孟鲁司特钠。
本领域技术人员还会理解本发明的公开范围不受加入反溶剂的顺序所限。例如，可以向溶液中加入反溶剂，反之亦然，虽然对于一个实施方案而言一种顺序要比另一种优选。通常将溶液加入反溶剂中，结晶会更好，但是在操作上将反溶剂加到溶液中经常更方便。
本发明方法使用的起始原料可以是任何结晶形式或无定形的孟鲁司特，包括任何盐、溶剂化物以及水合物。孟鲁司特的起始原料可以是，例如，无定形孟鲁司特游离酸、孟鲁司特钠、孟鲁司特锂、孟鲁司特钙、孟鲁司特钾或者孟鲁司特二环己胺盐。随着孟鲁司特形成溶液的过程，由于任何固态结构在溶液中都会消失，因此起始原料形式的相关性最小。本领域技术人员将会理解，对于混悬和干燥工艺，起始原料有时可能会有一些影响。
本发明一个实施方案包括含有本发明结晶形式的孟鲁司特游离酸的药物组合物，以及使用其治疗呼吸系统疾病的方法。
本发明的药物组合物含有结晶的孟鲁司特，例如在本文中公开的那些之一，或者纯粹地无定形孟鲁司特，任选地与其它形式(一种或多种)的孟鲁司特的混合物。对于药物制剂来说，通过本发明方法结晶的孟鲁司特是理想的。除活性成分以外，本发明的药物组合物可含有一种或多种赋形剂。为了多种目的可将赋形剂加至组合物中。
稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并可使患者和护理者更容易运用含有该组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如Avicel)，微细纤维素(microfine cellulose)、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、dextrates、糊精、右旋糖(dextrose)、磷酸氢钙二水合物、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯类(例如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
被压制成诸如片剂之类剂型的固体药物组合物可包含赋形剂，所述赋形剂的作用包括在压缩后帮助将活性成分和其它赋形剂结合在一起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(carbomer)((例如卡巴普carbopol))、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯类、聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可以通过向组合物中加入崩解剂来提高压缩固体药物组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol，Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠(croscarmellose)、交聚维酮(crospovidone)(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾(polacrilin potassium)、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂来改善未压缩固体组合物的流动性，并改善剂量的准确性。可以起到助流剂作用的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三代磷酸钙。
当通过压缩粉状组合物来制备剂型例如片剂时，组合物受到冲头和冲模的压力。一些赋形剂以及活性成分具有粘附到冲头和冲模表面的倾向，其会导致产品具有麻点并且使其表面不规则。可以向组合物中加入润滑剂来减少粘附，并使产品易于从冲模中脱离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
对于患者来说，芳香剂和芳香增强剂能使得该剂型更加适口。可包括在本发明的组合物中的常规用于药用产品的芳香剂和芳香增强剂可以包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
固体和液体的组合物也可以使用药学上可接受的着色剂进行着色，以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，将孟鲁司特和其它任何固体赋形剂溶解或混悬于液体载体，例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以含有乳化剂以使在液体载体中不溶的活性成分或其他赋形剂在整个组合物中均匀分散。在本发明的液体组合物中可以使用的乳化剂包括，例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、角叉菜(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本发明的液体药物组合物还可以含有增粘剂以改善产品的口感，和/或覆盖胃肠道内层。此类试剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二醇酯、藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、西黄蓍胶和黄原胶。
可加入甜味剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿司帕坦(aspartame)、果糖、甘露醇、转化糖以改善口味。
可添加对于摄取来说为安全水平的防腐剂和螯合剂例如乙醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基甲苯醚和乙二胺四乙酸以改善储存稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以含有缓冲剂例如葡糖酸(guconicacid)、乳酸、柠檬酸或醋酸、葡糖酸钠(sodium guconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或醋酸钠。制剂学家基于经验并考虑本领域的标准程序以及参考文献，可以容易地决定确定赋形剂的选择及其用量。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、凝聚物和压缩组合物。剂量包括适合经口服、含服(buccal)、直肠、肠胃外(包括皮下的、肌内的和静脉内的)、吸入和眼部施用的剂量。虽然在任何给定情况下最合适的途径取决于所治疗疾病的性质及严重程度，但是本发明最优选的途径是口服。其剂量可方便地以单位剂量形式提供，并且可通过制药领域中任何已知的方法来制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、囊剂(sachets)、糖锭(troches)和锭剂，以及液体糖浆、混悬液和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬壳胶囊或软壳胶囊中含有本发明组合物、优选粉末或颗粒固体组合物的胶囊剂。胶囊壳可以由明胶制备，并且任选地含有增塑剂，例如甘油和山梨醇，以及遮光剂和着色剂。
根据本领域已知的方法，可将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。
可以通过湿法制粒制备用于压片或填充胶囊的组合物。在湿法制粒中，将粉末形式的活性成分和赋形剂的一部分或全部混合，并在液体，通常为水存在的情况下进一步混合，使粉末聚结成为颗粒。将颗粒筛分和/或研磨，干燥，然后再筛分和/或研磨至需要的颗粒大小。然后可将颗粒压片，或可在压片之前加入其它赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。
通常可以通过干混制备压片组合物，例如，可将活性成分和赋形剂的共混组合物压制成预压片(slug)或薄片，然后粉碎成压缩颗粒。随后可将该压缩颗粒压制成片剂。
作为干法制粒的替代，可以使用直接压片技术将经混合的组合物直接压制成压缩剂型。直接压片产生没有颗粒的更均一的片剂。特别适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。这些赋形剂以及直接压片法中的其它赋形剂的正确使用，对于本领域具有经验和技术，特别具有直接压片制剂经验的人员来说是已知的。
本发明的胶囊填充物可含有任何前文提及的关于压片所描述的混合物和颗粒，但是它们不经过最终的压片步骤。
本发明所包括的施用药物组合物治疗呼吸系统疾病，特别是哮喘的方法并没有特别地限制，根据患者的年龄、性别和症状可以施用不同的制剂。例如，片剂、丸剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂，胶囊可以通过口服施用。针剂可以单独或与注射输液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合静脉内施用。如果需要，针剂可以单独通过肌内、皮内、皮下或腹膜内施用。栓剂可以经直肠施用。
根据本发明，对在治疗呼吸系统疾病，尤其是哮喘的药物组合物中的孟鲁司特游离酸的量没有特别地限制，但是该剂量应该足以治疗、改善或减轻与呼吸系统疾病有关的症状。根据本发明治疗呼吸系统疾病的药物组合物的剂量取决于使用方法、患者的年龄、性别和状况。典型地，在施用形式单元中可以含有大约4mg、5mg或10mg的孟鲁司特游离酸。
已经对本发明进行了描述，进一步通过以下非限制性的实施例对本发明进行举例说明。
实施例
实施例1：结晶无定形的孟鲁司特游离酸
将孟鲁司特钠(50g)溶解在水中(750mL)，在室温下搅拌形成溶液。逐滴加入盐酸(1N HCI，0.85当量，70mL)直至溶液达到pH6，并且开始形成沉淀物。然后在室温下将该溶液搅拌1小时。过滤回收该沉淀物，用水(15mL)洗涤，在50℃，10-50mm Hg柱下减压干燥32小时获得无定形的孟鲁司特游离酸(47.2g，97.9％收率)。结果概括在下面的表1中。
表1：结晶无定形的孟鲁司特游离酸的结果
溶剂的体积为每克孟鲁司特的mL数。
  溶剂   Vol(1g/ml)   温度(℃)   时间(小时)            XRD
  样品潮湿/干燥   晶形
  水   15   RT   2   干燥   无定形
实施例2：结晶孟鲁司特游离酸
将无定形孟鲁司特游离酸(1.5g)溶解在溶剂中并且搅拌直至形成沉淀物。一些溶液在室温下搅拌，其他溶液加热至60℃。过滤回收该沉淀物，用溶剂(5mL)获洗涤得潮湿的样品。一部分潮湿样品在50℃10-50mmHg柱下干燥过夜以获得干燥的样品。通过X射线衍射分析潮湿和干燥的样品。结果概括在表2中。当溶剂是混合溶剂时，表2以体积/体积描述溶剂比。
表2：结晶孟鲁司特游离酸的结果
溶剂的体积是每克孟鲁司特的mL数。
    溶剂   体积(1g/ml)   温度(℃)   时间(小时)            XRD
  样品潮湿/干燥   晶形
    水     6   RT   24   潮湿   无定形
  干燥   无定形
    水     6   RT   72   潮湿   I+无定形
  干燥   I
    水     6   60℃   24   潮湿   I
  干燥   I
    ACN     8   RT   24   潮湿   I
  干燥   I
    丙酮     4   RT   24   潮湿   I
  干燥   I
    丙酮     4   RT   72   潮湿   I
  干燥   I
    无水MeOH     4   RT   24   潮湿   I
  干燥   I
    MeOH     4   RT   72   潮湿   I
  干燥   I
    无水EtOH     4   RT   24   潮湿   I
  干燥   I
    IPA     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    IPA     4   RT   72     潮湿     I
    干燥     I
    PrOH     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    BuOH     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    BuOH     4   RT   72     潮湿     I
    干燥     I
    MEK     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    MEK     4   RT   72     潮湿     I
    干燥     I
    MIBK     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    MIBK     4   RT   72     潮湿     I
    干燥     I
    DMC     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    DMC     4   RT   72     潮湿     I
    干燥     I
    DEC     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    MeOAc     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    EtOAc     4   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
    EtOAc     4   RT   72     潮湿     I
    干燥     I
  iBuOAc   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  iBuOAc   4   RT   72   潮湿     I
  干燥     I
  乳酸乙酯   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  乳酸丁酯   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  MTBE   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  CH2Cl2   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  甲苯   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  甲苯   4   RT   72   潮湿     I
  干燥     I
  石油醚60-80   3   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  石油醚60-80   3   60℃   24   潮湿     I
  干燥     I
  己烷   4   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  己烷   4   60℃   24   潮湿     I
  干燥     I
  环己烷   6   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  环己烷   6   60℃   24   潮湿     I
  干燥     I
  庚烷   6   RT   24   潮湿     I
  干燥     I
  庚烷     6   60℃   24     潮湿     I
    干燥     I
  丙二醇     8   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
  THF∶庚烷(1∶2)(体积/体积)     12   RT   24     潮湿     I
    干燥     I
  氯苯     4   RT   24     潮湿     II
实施例3：X射线衍射分析
使用ARL Applied Research Laboratory(SCINTAG)的配备固态检测器的型号为X′TRA的粉末X射线衍射仪来鉴定晶型。使用零背景的圆形铝样品台来分析晶体样品，铜射线为1.5418 A。
表3：结晶形式的孟鲁司特游离酸的X-射线衍射峰
在2θ±0.2°2θ测量峰。
粗体表示的峰是最特征性的峰。
    I型     II型
    6.5     9.1
    10.0     9.4
    13.1     10.3
    15.5     10.8
    17.6     16.0
    18.3     16.5
    20.4     19.0
    24.6     18.7
    26.3     20.6
    27.8     22.7
    28.8     23.2
    31.7     23.6
实施例4：结晶孟鲁司特游离酸的其它溶剂及条件
下面描述孟鲁司特游离酸结晶的一般过程。具体的反应条件见表4。
向配备有磁力搅拌器和回流冷凝器的100mL烧瓶中加入孟鲁司特游离酸(1.5g)和溶剂(3.75mL)。加热混合物，并加入溶剂以获得澄清溶液。在获得澄清溶液后，将混合物慢慢冷却至指定的温度。
表4：结晶孟鲁司特游离酸
    溶剂   总体积(mL/g MLK)   加热温度   冷却温度     收率(％)
    MeOAc     8   回流   RT     60
    MeOAc     8   回流   5℃     74
    EtOAc     5.33   回流   RT     76
    BuOAc     3.66   回流   RT     80
    ACN     20   回流   RT     80
    ACN     94   60℃   RT     80
    ACN     20   回流   RT     86
    ACN∶丙酮(7∶8)     10   60℃   RT     52.6
    EtOH     4   回流   RT     74
    EtOH     4   回流   5℃     82
    EtOH∶ACN(1.3∶10)     7.5   回流   RT     80
    2-BuOH     2.66   回流   RT     80
    t-BuOH     5.33   回流   RT     84
    戊基-OH     2.66   回流   RT     76.6
    DEC     2.66   110℃   RT     77
    MEK     2.66   回流   RT     32
    MEK     4   60℃   RT     43
    丙酮，然后加水(2.6∶1)     6   回流   5℃     80
    MIBK     2.6   96℃   RT     52
    DiBu-醚     40   110℃   RT     84
    MTBE     50   回流   RT     33
    甲苯     6.66   回流   RT     72
因此，已经根据特别优选的实施方案和示例性的实施例对本发明进行了描述，本领域技术人员能够理解对所描述和举例说明的本发明进行不背离说明书所公开的本发明的精神和范围的修改。所给出的实施例是为了帮助理解本发明，而不是为了、而且也不应该解释为以任何方式对其范围进行限制。所述实施例不包括常规方法的详细描述。这些方法对于本领域普通技术人员来说是熟知的，并在许多出版物中有记载，可将Polymorphism in Pharmaceutical Solids，Drugs and thePharmaceutical Sciences，第95卷作为指导。本文提及的所有参考文献均被完整引入本文。

Claims (51)

1.固体孟鲁司特游离酸。
2.权利要求1的孟鲁司特游离酸，其中孟鲁司特游离酸是无定形形式。
3.制备权利要求2无定形的孟鲁司特游离酸的方法，包括
a)将孟鲁司特盐溶解在水中形成溶液；
b)将酸与该溶液混合；
c)保持该溶液以获得沉淀物；并且
d)回收该沉淀物。
4.权利要求3的方法，其中孟鲁司特盐选自由孟鲁司特钠、孟鲁司特锂、孟鲁司特钙、孟鲁司特钾以及孟鲁司特二环己胺盐所组成的物组。
5.权利要求3的方法，其中酸是盐酸。
6.权利要求3的方法，其中溶解步骤包括搅拌该溶液。
7.权利要求3的方法，其中步骤c)包括搅拌该溶液。
8.权利要求3的方法，其中通过保持溶液约1至约72小时获得该沉淀物。
9.权利要求1的孟鲁司特游离酸，其中孟鲁司特游离酸是结晶的。
10.制备权利要求9的结晶孟鲁司特游离酸的方法，包括
a)将孟鲁司特溶解在溶剂中形成溶液；
b)保持该溶液以获得沉淀物；并且
c)回收该沉淀物。
11.权利要求10的方法，其中溶剂选自由至少一种水、C3至C7酯、C3至C7酮、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甲基叔丁基醚、二丁基醚、二氯甲烷、甲苯、石油醚60-80、己烷、环己烷、庚烷、丙二醇、四氢呋喃、氯苯以及它们的混合物所组成的物组。
12.权利要求10的方法，其中溶解步骤包括搅拌该溶液。
13.权利要求10的方法，其中步骤b)包括搅拌该溶液。
14.权利要求10的方法，进一步包括将反溶剂加至溶液中。
15.权利要求14的方法，其中反溶剂被逐滴加至溶液中直至开始形成沉淀物。
16.权利要求14的方法，其中反溶剂选自由C5至C12烃所组成的物组。
17.权利要求16的方法，其中反溶剂是庚烷或己烷。
18.权利要求10的方法，其中孟鲁司特是盐。
19.权利要求10的方法，进一步包括将酸与溶液混合。
20.权利要求19的方法，其中酸选自由盐酸、硫酸、甲酸和乙酸所组成的物组。
21.权利要求10的方法，其中该方法进一步包括将溶液加热至至少约40℃。
22.权利要求10的方法，其中通过保持溶液约1至约72小时获得该沉淀物。
23.权利要求5的结晶孟鲁司特游离酸，其中结晶孟鲁司特游离酸是水合物或溶剂化物。
24.结晶形式的孟鲁司特游离酸(I型)，特征在于XRD图谱在6.5、10.0、13.1、15.5、17.6和18.3°2θ±0.2°2θ的位置具有峰。
25.权利要求24的晶型，进一步特征在于X射线粉末衍射峰在20.4、24.6、26.3、27.8、28.8和31.7°2θ±0.2°2θ。
26.权利要求25的晶型，其中该晶型具有基本上如图1所描述的粉末XRD图谱。
27.制备权利要求24结晶孟鲁司特游离酸(I型)的方法，包括
a)将孟鲁司特溶解在有机溶剂中形成溶液；
b)保持该溶液以获得沉淀物；并且
c)回收该沉淀物。
28.权利要求27的方法，其中孟鲁司特是孟鲁司特游离酸。
29.权利要求27的方法，其中溶剂选自由水、丙烯腈、丙酮、无水甲醇、甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、石油醚、己烷、环己烷、庚烷、丙二醇、四氢呋喃和庚烷的组合，以及上述溶剂的混合物所组成的物组。
30.权利要求27的方法，其中溶解步骤包括搅拌该溶液。
31.权利要求27的方法，其中该方法进一步包括将溶液加热至至少约40℃。
32.权利要求27的方法，进一步包括在步骤b)搅拌反应混合物。
33.权利要求27的方法，其中结晶步骤进行约24至27小时。
34.权利要求27的方法，其中该方法进一步包括将反溶剂加入至溶液中以沉淀该结晶形式。
35.权利要求34的方法，其中反溶剂是C5至C12烃。
36.权利要求35的方法，其中反溶剂是庚烷或己烷。
37.结晶形式的孟鲁司特游离酸(II型)，特征在于XRD图谱在9.1、9.4、10.3、10.8和19.0°2θ±0.2°2θ的位置具有峰。
38.权利要求37的结晶形式，进一步特征在于在16.0、16.5、18.7、20.6、22.7、23.2和23.6°2θ±0.2°2θ的位置具有峰。
39.权利要求38的结晶形式，其中该结晶形式具有基本上如图2所描述的粉末XRD图谱。
40.制备权利要求26的结晶孟鲁司特游离酸(II型)的方法，包括
a)将孟鲁司特溶解在氯苯中形成溶液；
b)保持该溶液以获得沉淀物；并且
c)回收该沉淀物。
41.权利要求40的方法，其中孟鲁司特是孟鲁司特游离酸。
42.权利要求40的方法，其中溶解步骤包括搅拌该溶液。
43.权利要求40的方法，进一步包括在步骤b)搅拌该溶液。
44.权利要求40的方法，其中结晶步骤进行约24小时。
45.包含权利要求24或37的结晶形式孟鲁司特游离酸的药物组合物。
46.治疗哮喘的方法，包括给需要的哺乳动物施用权利要求45的药物组合物。
47.制备孟鲁司特钠的方法，包括
a)获得固体孟鲁司特游离酸；
b)将孟鲁司特游离酸结晶；并且
c)将孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特钠。
48.权利要求47的方法，其中结晶步骤进一步包括：
a)从孟鲁司特在有机溶剂中的溶液中结晶孟鲁司特游离酸结晶；并且
b)回收孟鲁司特游离酸结晶。
49.权利要求48的方法，其中溶剂选自由至少一种水、C3至C7酯、C3至C7酮、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甲基叔丁基醚、二丁基醚、二氯甲烷、甲苯、石油醚60-80、己烷、环己烷、庚烷、丙二醇、四氢呋喃、氯苯以及它们的混合物所组成的物组。
50.权利要求47的方法，其中结晶步骤进一步包括在钠碱存在的情况下在液体中将孟鲁司特游离酸制浆。
51.权利要求50的方法，其中该液体选自由甲醇、乙醇、丁醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸异丁酯、庚烷、异丙基醚、甲苯、乙腈、碳酸二甲酯和它们的混合物所组成的物组。
CN 200580010827 2004-01-30 2005-01-31 孟鲁司特游离酸的多晶型物 Pending CN101005839A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54084004P 2004-01-30 2004-01-30
US60/540,840 2004-01-30
US60/582,237 2004-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101005839A true CN101005839A (zh) 2007-07-25

Family

ID=38704545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200580010827 Pending CN101005839A (zh) 2004-01-30 2005-01-31 孟鲁司特游离酸的多晶型物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101005839A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101817818B (zh) * 2008-03-06 2011-10-26 台耀化学股份有限公司 一种用于制备孟鲁司特钠的化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101817818B (zh) * 2008-03-06 2011-10-26 台耀化学股份有限公司 一种用于制备孟鲁司特钠的化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050187243A1 (en) Montelukast free acid polymorphs
CN1298322C (zh) 卡维地洛的结晶固体及其制备方法
US20050187244A1 (en) Montelukast sodium polymorphs
US20210317085A1 (en) Solid state forms of omecamtiv mecarbil & omecamtiv mecarbil dihcl
US20080114028A1 (en) Process for preparing polymorphic forms of solifenacin succinate
BRPI0706062A2 (pt) rosuvastatina cálcica cristalina
CN101133020A (zh) 依泽替米贝多晶型
US20040235904A1 (en) Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
KR20080086937A (ko) 나테글리나이드의 다형태
JP2007514001A (ja) ジプラシドン塩基の多形形態ｂ２
JP2005532356A (ja) 塩酸フェキソフェナジンの多型体ｘｖｉ
US20070161796A1 (en) Drying methods of montelukast sodium by azeotropic removal of the solvent
CN101005839A (zh) 孟鲁司特游离酸的多晶型物
US20240010629A1 (en) Solid state form of lemborexant
US20060052350A1 (en) Crystalline forms of 1,24(S)-dihydroxy vitamin D2
JP2006508909A (ja) ガチフロキサシンの新規な結晶形
US20220220149A1 (en) Solid state forms of sage-217 and processes for preparation thereof
US20220380288A1 (en) Solid state forms of fezagepras and process for preparation thereof
US20210179586A1 (en) Solid state forms of branaplam and their preparation
EP1760077A1 (en) Montelukast free acid polymorphs
WO2021188404A1 (en) Solid state forms of oteseconazole and process for preparation thereof
EP3999514A1 (en) Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof
CN1688310A (zh) 加替沙星的新晶型

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication