KR20080086937A - 나테글리나이드의 다형태 - Google Patents

나테글리나이드의 다형태 Download PDF

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KR20080086937A
KR20080086937A KR1020087021427A KR20087021427A KR20080086937A KR 20080086937 A KR20080086937 A KR 20080086937A KR 1020087021427 A KR1020087021427 A KR 1020087021427A KR 20087021427 A KR20087021427 A KR 20087021427A KR 20080086937 A KR20080086937 A KR 20080086937A
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슐로미트 위젤
구스타보 프렌켈
보아즈 곰
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 나테글리나이드의 다형체 및 이의 제조 방법을 제공한다.
Figure P1020087021427
나테글리나이드, 다형체

Description

나테글리나이드의 다형태{POLYMORPHIC FORMS OF NATEGLINIDE}
관련 출원의 참조
본 발명은 2004년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 60/569,047의 이익을 청구하고, 이의 개시는 본 명세서 전체에 인용된다.
본 발명의 분야
본 발명은 나테글리나이드의 고상 화학에 관한 것이다.
(-)-N-(trans-4-이소프로필시클로헥산카르보닐)-D-페닐알라닌으로 알려진 나테글리나이드는 하기 구조식 및 특징을 갖는다:
Figure 112008062217044-PAT00001
화학식 C19H27NO3
분자량 317.42
정확한 질량(Exact mass) 317.199093
조성 C 71.89% H 8.57% N 4.41% O 15.12%
나테글리나이드는 제2형 당뇨의 치료를 위한 60 mg 및 120 mg의 투여량을 갖는 경구 정제로 처방되는 STARLIX로서 시판된다. STARLIX는 단일요법으로 또는 메타포르민(metaformin)과 조합하여 사용해 췌장을 자극하여 인슐린을 분비하도록 할 수 있다. STARLIX의 제조자에 따르면, 나테글리나이드는 메탄올, 에탄올 및 클로로포름에 자유롭게 용해할 수 있고, 에테르에 가용성이며, 아세토니트릴 및 옥탄올에 소량 가용성이고, 물에 실질적으로 불용성인 백색 분말이다.
본 발명은 나테글리나이드의 고상의 물리적 특성에 관한 것이다. 이러한 특성은 나테글리나이드를 고체 형태로 수득하도록 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고상의 물리적 특성은, 예를 들면 분쇄된 고형분의 유동성을 포함한다. 유동성은 상기 물질을 약학 제품으로 가공하는 동안에 그 취급의 용이성에 영향을 미친다. 분말화 된 화합물의 입자가 서로 쉽게 흐르지 않는 경우, 제형 전문가는 콜로이드 이산화규소, 탈크, 전분 또는 삼염기성 인산칼슘과 같은 유동화제의 사용을 필요로 하는 정제 또는 캡슐 제형의 개발에서 그 사실을 염두해 두어야 한다.
약학 조성물의 또다른 중요한 고상 특성은 수성 유체에서의 이것의 용해 속도이다. 환자 위액 내에서의 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 대해 상한치를 부여하기 때문에 치료학적 중요성을 가질 수 있다. 또한 용해 속도는 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 기타 액상 의약의 제형화에서 고려하는 사항이다. 또한 화합물의 고상 형태는 이의 압축시 거동 및 이의 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실질적인 물리적 특징은 물질의 특정 다형태를 규정하는 단위 셀 중의 분자 배치 및 배향에 의해 영향을 받는다. 다형태는 비결정 물질 또는 또다른 다형태와는 다른 열적 거동을 일으킬 수 있다. 열적 거동은 캐필러리 융점(capillary melting point), 열중량 분석기(TGA: thermogravimetric analysis) 및 시차주사열량계(DSC: differential scanning calorimetry)와 같은 기법으로 실험실에서 측정하고, 다른 것들로부터 일부 다형태를 구별하도록 사용될 수 있다. 특정 다형태는 또한 분말 X-선 결정학, 고상 C NMR 분광법 및 적외선 분광법으로 검출될 수 있는 현저한 분광학적 특성을 나타낼 수 있다.
나테글리나이드는 다양한 결정 형태로 존재한다. 미국 특허 5,463,116 및 5,488,150는 B-타입 및 H-타입으로 지칭된 2개의 나테글리나이드 결정 형태 및 이들의 제조 방법을 개시하고 있다. 이들 특허를 본 명세서에서 인용하여 상기 형태를 참조하였다. 두개의 모든 형태는 융점, XRPD 패턴, KBr에서의 IR 스펙트럼 및 DSC 서모그램(thermogram)을 특징으로 한다. 이들 특허에 따르면, H-타입이 136-142℃의 융점을 갖는 반면, B-타입은 129-130℃의 융점을 갖는다. 이들 특허에서 H-타입 결정은 8.1, 13.1, 19.6 및 19.9±0.2°2θ의 피크의 분말 XRD 패턴 및 15 내지 17±0.2°2θ의 강한 반사를 특징으로 한다. B-타입 결정은 이러한 피크가 부족하고 15 내지 17±0.2°2θ의 약한 반사를 갖는 것으로 알려져 있다. H-유형 결정은 약 1714, 1649, 1542 및 1214 cm-1의 특징적인 흡수를 갖는 IR 스펙트럼을 갖 는 것으로 알려져 있다. 이러한 흡수는 B-타입 결정의 스펙트럼에서는 없는 것으로 알려져 있다.
미국 특허 5,463,116에 따르면, B-타입 결정은 DSC에 의해 보여진 바와 같이 불안정하고 마쇄 동안 변하기 쉽다. B-타입의 DSC 서모그램은 마쇄 전에 131.4℃에서 급격한 흡열을 나타내는 반면, H-타입의 경우에는 140.3℃에서 급격한 흡열을 나타낸다. 마쇄 후에, B-타입의 DSC 서모그램은 138.2℃에서 제2 흡열을 나타내는데, 이는 마쇄 중 고체-고체 전환이 있다는 것을 시사한다.
미국 특허 5,463,116에 따르면, 결정화 및 여과 중의 온도는 결정 형태가 B-타입 또는 H-타입인지를 결정한다. 10℃ 이상, 더욱 바람직하게는 15℃ 이상의 온도는 H-타입의 형성을 유도하는 반면, 10℃ 이하의 온도는 B-타입의 형성을 유도한다.
타입-S로 지칭되는 나테글리나이드의 또다른 결정 형태는 2개의 중국 논문[ACTA Pharm. Sinica 2001, 36(7), 532-34] 및 [Yaowu Fenxi Zazhi, 2001, 21(5), 342-44]에 개시되어 있다. 형태 S는 172.0℃의 융점, 3283 cm-1(형태 B 및 H에 있어서 각각 3257 cm-1 및 3306 cm-1)에서 피크를 갖는 퓨리에 변환 IR(Fourier Transform IR) 및 3.78±0.2°2θ에서 강한 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 형태 B 및 H와 구별이 가능한 것으로 알려져 있다.
WO03076393은 나테글리나이드의 염을 개시한다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형태의 발견은 약학적 제품의 효능 특 징을 향상시키는 새로운 기회를 제공한다. 이는 제형 전문가가, 예를 들어 목표로 하는 방출 특성 또는 기타 소정의 특징을 갖는 약물의 약학적 제형을 고안하는데 이용가능한 물질의 범위를 확대시킨다. 나테글리나이드의 새로운 다형태를 본 명세서에서 나타내게 된다.
본 발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 4.2, 4.9, 12.7, 13.4, 14.8, 15.8, 17.5, 19.3±0.2°2θ의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 나테글리나이드 암모늄 염(Phi)의 결정 형태를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 암모니아의 존재 하의 염기성 조건에서 물과 메탄올의 혼합물로부터 결정 형태를 침전시키는 단계, 및 그 결정 형태를 회수하는 단계를 포함하는 상기 결정 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 방법은
(a) 물과 메탄올의 혼합물에서 나테글리나이드의 산성 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 염기 및 암모늄 이온 공급원과 혼합하여 침전물을 수득하는 단계; 및
(c) 나테글리나이드 암모늄 염 결정 형태를 회수하는 단계
를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 상기 방법은
(a) 물, 메탄올, 염기 및 암모늄 이온의 공급원의 혼합물에서 나테글리나이드의 불균일 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 혼합물로부터 결정 형태를 침전시키는 단계; 및
(c) 상기 결정 형태를 회수하는 단계
를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 3.9, 4.8, 8.8, 14.5, 17.8, 19.1, 20.0±0.2°2θ의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 나테글리나이드의 결정 형태(λ형)를 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 물과 아세톤의 혼합물 중의 나테글리나이드의 혼합물로부터 결정 형태를 결정화시키는 단계를 포함하는, 상기 결정 형태의 제조 방법을 제공한다.
또한, 약학 조성물, 및 혈당 감소를 필요로 하는 포유 동물에서 약학 조성물의 투여로 혈당 수준을 강하시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 φ형 및 λ형으로 지칭되는 2개의 나테글리나이드 결정 형태를 제공한다. 본 발명은 US 2005/0014949, US 2004/0181089, US 2004/0116526 및 US 2005/0014836의 명명법 체계를 따른다.
본 발명은 4.2, 4.9, 12.7, 13.4, 14.8, 15.8, 17.5, 19.3±0.2°2θ의 피크 를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 나테글리나이드 암모늄 염의 결정 형태(Phi)를 제공한다. 실제 분말 XRD 패턴은 도 1에 제공된다. φ형은 암모늄 이온의 존재 하에 메탄올과 물의 혼합물로부터 제조할 수 있다. 제형화에 있어서 추가로, 암모늄 염을 나테글리나이드의 정제화를 위해 사용할 수 있다.
한 실시 양태에서, φ형은 나테글리나이드, 메탄올 및 물을 함유하는 산성 혼합물로부터 침전시켜 제조한다. 상기 혼합물은, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 4:1, 더욱 바람직하게는 메탄올과 물의 약 3:1 혼합물(v/v)을 함유한다. 나테글리나이드는 메탄올에 자유롭게 용해가능하나 물에서는 불용성이다. 물 대 메탄올의 비율은 용액을 고려하여 선택하는 것이 바람직하다. 산성 혼합물의 바람직한 pH는 약 4이다. 물과 메탄올의 혼합물을 가열하여 혼합물 중의 나테글리나이드의 용해도를 추가로 증가시킬 수 있다. 적합한 온도는 약 30℃ 내지 약 50℃이다. 상기 온도는 약 40℃인 것이 더욱 바람직하다.
φ형의 결정화는 침전이 발생할 때까지 나테글리나이드의 산성 혼합물을 염기성화하여 수행한다. 염기 및 암모늄 이온의 공급원으로서 모두 작용하는 염기성 시약을 사용하는 것이 바람직하다. 침전은 혼합물의 탁도 또는 상대적으로 소수의 결정의 형성에 의해 관찰될 수 있다. 상기 혼합물은 약 5 이상의 pH로 염기성화 하는 것이 바람직하다. 추가로 결정화를 유도하기 위해, 상기 반응 혼합물을, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 냉각시킬 수 있다. 여과와 같은 통상의 기법으로 결정을 회수할 수 있다.
또다른 실시양태에서, φ형은 메탄올, 물 및 염기의 혼합물 중의 나테글리나 이드의 불균일 혼합물로부터 제조할 수 있다. 염기 및 암모늄 이온의 공급원으로 모두 작용하는 염기성 시약을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 염기성 시약은 상대적으로 불용성인 암모늄 염인, φ형의 형성을 유도한다. pH는 약 5 이상인 것이 바람직하다. 메탄올 대 물의 비율은 메탄올 대 물이 약 8 대 약 1 (v/v)인 것이 바람직하다. 상기 혼합물을 충분한 시간 동안 교반시키는 것이 바람직하다. 생성된 혼합물을, 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도로 가열할 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 혼합물은 약 40℃의 온도로 가열할 수 있다. 혼합물을 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 냉각시켜 수율을 증가시킬 수 있다. 여과와 같은 통상의 기법으로 결정을 회수할 수 있다.
반응 혼합물을 5 이상의 pH로 염기성화시켜 침전을 증가시킨다.
또한, 본 발명은 3.9, 4.8, 8.8, 14.5, 17.8, 19.1, 20.0±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 나테글리나이드의 결정 형태(λ형)를 제공할 수 있다. 적절한 분말 XRD 도면은 도 2에 해당한다. λ형은 물과 아세톤의 혼합물로부터 결정화시켜 제조할 수 있다. 혼합물은 약 4:1 내지 약 1:1의 아세톤 대 물(v/v)인 것이 바람직하다. 나테글리나이드의 혼합물은 물과 아세톤의 혼합물에서 제조된다. 상기 혼합물을 가열하여 용해를 도울 수 있다. 한 실시양태에서, 혼합물을 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도로 가열한다. 상기 온도는 약 35℃인 것이 더욱 바람직하다.
한 실시양태에서, 용해 후에 혼합물을 냉각시켜 결정화를 유도한다. 냉각은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 여과와 같은 통상의 기법으로 결정을 회수할 수 있다.
수득한 결정 형태를 건조시킬 수 있다. 건조는, 바람직하게는 감압(1 atm 이하), 더욱 바람직하게는 약 100 mmHg 이하에서 수행한다.
본 발명의 방법을 위한 pH는 당업계에서 사용하는 염기로 조절될 수 있다. 염기의 예로는, 예를 들면 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 토류 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 토류 금속 카르보네이트, 탄산수소, 염기성 알루미나 및 수산화암모늄을 포함한다. 염기의 특정 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼슘을 포함한다. 암모늄 염을 형성시키는 경우, 염기를 형성시키고 암모늄 이온의 공급원을 제공하는 이온성 시약을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 출발 물질은 다양한 용매화물 및 수화물을 포함하는 나테글리나이드의 임의의 결정 또는 비결정 형태일 수 있다. 결정화 방법에 있어서, 출발 물질의 결정 형태는 보통 최종 결과에 영향을 미치지 않는다. 당업자는 마쇄로 소정의 형태를 수득하기 위해 당업계에서 사용하는 출발 물질을 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 나테글리나이드를 합성하는 선행 기술의 방법의 마지막 단계로서 실행할 수 있다.
본 발명의 많은 방법은 특정 용매로부터의 결정화를 포함한다. 당업자는 수득된 다형체의 형성에 영향을 미치는 일 없이 결정화와 관련된 조건을 변경할 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들면, 용매 중에 나테글리나이드를 혼합하여 용액을 형성하는 경우, 출발 물질을 완전히 용해시키는데 혼합물을 가온시키는 것이 필요할 수 있다. 가온시켜서 혼합물이 맑게 되지 않는 경우, 상기 혼합물을 희석시키거나 여과시킬 수 있다. 여과기에서 고온 혼합물을 종이, 유리 섬유 또는 기타 멤브레인 물질, 또는 셀라이트와 같은 청징제(clarifying agent)를 거쳐 통과시킬 수 있다. 사용된 장비 및 용액의 농도 및 온도에 따라서, 미성숙 결정화를 피하기 위해 여과 장비의 예열이 필요할 수 있다.
또한, 조건을 변화시켜 침전을 유도할 수 있다. 침전을 유도하는 바람직한 방법은 용매의 용해도를 감소시키는 것이다. 용매의 용해도는, 예를 들면 용매를 냉각시켜 감소시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 반용매(anti-solvent)를 용매에 첨가하여 특정 화합물에 대한 이의 용해도를 감소시켜 침전을 유발시킨다. 침전을 가속화시키는 또다른 방법으로는 생성물의 결정으로 시딩(seeding)하거나 유리 막대로 결정화 용기의 내부 표면을 스크래칭하는 것이 있다. 또한, 결정화는 임의적인 유도 없이 자발적으로 일어날 수 있다.
정해진 입자 크기의 나테글리나이드는, 나테글리나이드의 새로운 결정 형태의 결정, 분말 응집체 및 거친 분말로 출발하는, 공지된 입자 크기 감소 방법으로 제조할 수 있다. 통상의 크기 감소의 주요 작업은 원료 물질의 분쇄 단계 및 분쇄된 물질을 크기 별로 분류하는 단계이다.
유체 에너지 분쇄기 또는 미량분쇄기(micronizer)는 좁은 크기 분포의 작은 크기의 입자를 제조할 수 있어 특히 바람직한 분쇄기 유형이다. 당업자가 주지하는 바와 같이, 미량분쇄기는 빠르게 이동하는 유체 스트림 중에 현탁된 입자들 사이에서 충돌 운동 에너지를 사용하여 입자를 분쇄한다. 에어 젯 분쇄기는 유체 에너지 분쇄기이다. 현탁된 입자들을 압력 하에서 재순환하는 입자 흐름에 주입한다. 더욱 작은 입자는 분쇄기 내로 상향 운반되고 사이클론과 같은 입자 크기 분류기에 연결된 벤트(vent)로 쓸려 들어간다. 공급 원료는 먼저 약 150 내지 850 μm로 우선 분쇄해야 하는데, 이는 통상의 볼, 롤러 또는 해머 분쇄기를 사용하여 수행될 수 있다. 당업자는 일부 결정 형태가 입자 크기 축소 중에 또다른 형태로 변화될 수 있다는 것을 알 것이다.
약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 구강 또는 비강 투여되는 약물로서 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 적합한 형태는 정제, 압축 또는 코팅 알약, 당의정(dragee), 새세이(sachet), 경질 또는 젤라틴 캡슐, 설하 정제(sub-lingual tablet), 시럽 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여의 적합한 형태는 수용액 또는 비수용액 또는 에멀젼을 포함하고, 직장 투여의 경우 적합한 투여 형태는 친수성 또는 소수성 운반체를 갖는 좌약을 포함한다. 국소 투여의 경우, 본 발명은 당업계에 알려진 적절한 경피 전달 시스템을 제공하고, 비강 전달의 경우, 당업계에 공지된 적합한 에어로솔 전달 시스템을 제공한다.
약학 조성물은 비결정질 형태를 갖거나 갖지 않는, 나테글리나이드의 단일 형태만을 함유하거나 나테글리나이드의 다양한 형태의 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조 제(adjuvant)를 함유할 수 있다. 부형제 및 그 사용량의 선택은 경험 및 당업계의 표준 절차 및 참조 작업을 바탕으로 제형 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
희석제는 고형 약학 조성물의 벌크를 증가시키고, 환자와 보호자가 취급하기 보다 용이한 조성물을 함유하는 약학 제형을 제조하도록 해 준다. 고형분 조성물을 위한 희석제는, 예를 들면 미세결정 셀룰로스(예를 들면, Avicel®), 초미립 셀룰로스(microfine cellulose), 락토스, 전분, 예비젤라틴화 전분(pregelitinized starch), 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 칼슘 포스페이트 디히드레이트, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들면, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.
제형, 예컨대 정제로 압축되는 고형 약학 조성물은, 압축 후에 활성 성분 및 기타 부형제를 결합시키도록 돕는 것을 포함하는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물의 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예를 들면 카르보폴(carbopol)), 카르복실메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들면 Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들면 Methocel®) 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타 크릴레이트, 포비돈(예를 들면, Kollidon®, Plasdone®), 예비젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트 및 전분을 포함한다.
환자 위 중의 압축된 고형 약학 조성물의 용해 속도는 그 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복실메틸셀룰로스 칼슘, 카르복실메틸셀룰로스 나트륨(예를 들면, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들면 Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium), 분말 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들면, Explotab®) 및 전분을 포함한다.
유동화제를 첨가하여 비압축된 고형분 조성물의 유동성을 향상시키고, 투여량의 정확성을 향상시킬 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀루롤스, 전분, 탈크 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 제형을 분말 조성물의 압축으로 제조하는 경우, 상기 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 부착하려는 경향을 갖는데, 이는 상기 생성물이 피팅(pitting) 및 기타 표면 불균일성을 갖도록 할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 접착성을 감 소시키고 다이로부터 생성물이 용이하게 이탈되게 할 수 있다. 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미료 및 향미증진제는 환자에게 제형이 더욱 입맛에 맞도록 해준다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학 생성물을 위한 일반 향미제 및 향미증진제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고형 및 액체 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 임의의 착색제를 사용해 염색하여 그들의 외관을 향상시키고/향상시키거나 환자가 제품 및 단위 투여량 수준을 용이하게 확인하도록 할 수 있다.
본 발명의 액체 약학 조성물에서, 나테글리나이드 및 임의의 기타 고형 부형제를 물, 식물성 오일, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체 중에 용해시키거나 현탁시킨다.
액체 약학 조성물은 유화제를 함유하여 조성물 전반에 걸쳐 액체 담체 중에 불용성인 활성 성분 또는 기타 부형제를 균일하게 분산시킬 수 있다. 본 발명의 액체 조성물 중에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들면 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸스(tragacanth), 콘드루스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 점도강화제를 함유하여 생성물의 식감을 향상시키고/향상시키거나 위장관 경로를 코팅시킬 수 있다. 이러한 제제로는, 아카시아, 알킨산 벤토나이트, 카르보머, 카르복실메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀루로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸스 및 크산탄(xanthan) 검를 포함한다.
소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당(invert sugar)과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
알콜, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트화제를 복용에 안전한 수준에서 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 액체 조성물은 또한 구콘산, 락트산(lactic acid), 시트르산 또는 아세트산, 나트륨 구코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또는 나트륨 아세테이트와 같은 완충제를 함유할 수 있다.
부형제 및 그 사용량의 선택은 경험 및 당업계의 표준 절차 및 참조 작업을 바탕으로 제형 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고형분 조성물은 분말, 과립, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 투여 포함), 흡입 및 안 구 투여에 적합한 투여형을 포함한다. 임의의 경우에서 대부분의 적합한 투여는 치료되는 증상의 성질 및 심각성에 따라 다르지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여형은 단일 제형으로 용이하게 존재하고 약학 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 새세이, 트로키(troche) 및 로젠지(losenge)뿐만 아니라, 액상 시럽, 현탁 및 엘릭시르와 같은 고형분 제형을 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 쉘(shell) 내에 조성물, 바람직하게는 본 발명의 분말 또는 과립 고형분 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 쉘은 젤라틴으로 제조할 수 있고, 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및 혼탁제(opacifying agent) 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화시킬 수 있다.
정제화 및 캡슐 충진을 위한 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 배합하고, 이어서 상기 분말을 과립으로 응집하도록 유도하는 액체, 보통 물의 존재 하에 추가로 혼합한다. 과립을 스크리닝하고/하거나 분쇄하며, 건조시킨 후 소정의 입자 크기로 스크리닝하고/하거나 분쇄시킨다. 이어서 과립은 정제화할 수 있거나, 또는 기타 부형제, 예컨대 유동화제 및/또는 윤활제를 정제화 이전에 첨가할 수 있다.
정제 조성물을 건식 배합에 의해 통상적으로 제조할 수 있다. 예를 들면 활 성제 및 부형제의 배합된 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압축한 후, 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 압축 과립은 이후 정제로 압축할 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 배합된 조성물을 직접 압축 기법을 사용하여 압축 제형으로 직접 압축할 수 있다. 직접 압축은 과립이 없는 더욱 균일한 정제를 생성한다. 직접 압축 제형화에 특히 적합한 부형제로는 미세결정 셀룰로스, 분무 건조된 락토스, 디칼슘 포스페이트 디히드레이트 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 정제화에 있어서 이들 및 기타 부형제의 적절한 용도는 특히 직접 압축 정제의 제형화에 경험 및 기술을 갖는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충진은 정제화와 관련하여 기술한 상기 배합물 및 과립 중 일부를 포함할 수 있으나, 이는 최종 정제화 단계를 거치지는 않는다.
STARLIX의 투여량 및 제형화는 참조로서 사용할 수 있다. 사용되는 투여량은, 바람직하게는 나테글리나이드 약 30 내지 약 240 mg, 더욱 바람직하게는 나테글리나이드 약 60 내지 약 120 mg일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 코팅된 정제의 형태로, 바람직하게는 식전 약 10 분 내지 약 1 시간, 더욱 바람직하게는 각 식전 약 15 분에 투여한다. 식사를 하지 않았을 경우, 투약을 하지 않는다. 또한 약학 조성물은 메타포르민과 조합하여 사용할 수 있다.
X-선 분말 회절:
X-선 회절은 X-선 분말 회절계, Scintag, 다양한 고니오미터(goniometer), Cu-튜브, 고상 검출기에서 수행하였다. 샘플 홀더: 라운드 제로 백그라운드 석영 플레이트(round zero background quartz plate)를 구비한 원형 표준 알루미늄 샘플 홀더. 상기 샘플을 샘플 홀더에 놓고 즉시 있는 그대로 분석하였다. 스캐닝 파라미터: 범위: 2-40°2θ, 연속 스캔, 속도: 3°/분
본 발명은 나테글리나이드의 고상의 물리적 특성, 특히 분쇄된 고형분의 유동성을 개선함으로써 상기 물질을 약학 제품으로 가공하는 동안에 그 취급이 용이하고, 수성 유체에서의 용해 속도를 개선하고, 또 고상 형태에서 압축시 거동 및 저장 안정성을 향상시키는 효과가 있다.
[실시예]
1. Ф(Phi)형의 제조
메탄올(280 ml)과 물(120 ml)의 혼합물을 39℃로 가열하였다. 나테글리나이드(20 g)을 첨가하고 30 분 동안 교반시켜 pH=4에서 용해시켰다. 24% 수산화암모늄 용액 5 g을 pH=5에 도달할 때가지 상기 혼합물에 적가하였다. 작은 입자가 이 시점에서 나타났다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 0℃로 냉각시키고 1 시간 동안 이 온도에서 교반시킨 후, 진공 하에서 여과시켰다. 습식 나테글리나이드 30.69 g을 수득하였다. 습식 생성물을 진공 하에 90℃에서 밤새(~12 시간) 건조시켰다. 무수 나테글리나이드 12.4 g을 수득하였다.
2. Ф(Phi)형의 제조
메탄올(280 ml) 및 물(120 ml) 및 24% NH4OH 용액 4 g의 혼합물을 40℃로 가 열하였다. 나테글리나이드 20 g을 첨가하고 30 분 동안 교반시켰으나 용해되지 않았다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 0℃로 냉각시키고 1 시간 동안 이 온도에서 교반시킨 후, 진공 하에서 여과시켰다. 습식 나테글리나이드 16.41 g을 수득하였다. 습식 생성물을 진공 하에서 밤새(~12 시간) 건조시켰다. 무수 나테글리나이드 7.54 g을 수득하였다.
3. λ(Lambda)형의 제조
아세톤 4050 ml, 물 2700 ml 및 나테글리나이드 450 g의 혼합물을 혼합시키고 35℃로 가열하였다. 이 온도에서 거의 다 용해되었다. 상기 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 용액을 20℃로 냉각시켰다. 용액을 10 시간동안 -10℃로 냉각시켰다. 8℃에서 침전이 발생하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 -10℃에서 교반시킨 후, 진공 하에 여과시켰다. 습식 나테글리나이드 747.4 g을 수득하였다. 습식 생성물을 진공 하에 밤새(~12 시간) 건조시켰다. 무수 나테글리나이드 λ형 392.4 g을 수득하였다.
특히 바람직한 실시양태 및 예시적 실시예를 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 당업자는 본 명세서에 개시된 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서, 기술되고 예시된 본 발명에 변형을 가할 수 있음을 알 것이다. 상기 실시예는 이해를 돕기 위해 기술되어 있고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하려는 의도는 아니며, 그렇게 간주되어서도 않된다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 수많은 간행물에 기술되어 있다. 참고문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95]을 참조 할 수 있다. 본 명세서에서 언급된 모든 참조문헌은 그 전체가 본 원에 포함된다.
도 1은 나테글리나이드 암모늄 φ형의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.
도 2는 나테글리나이드 λ형의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이다.

Claims (22)

  1. 4.2, 4.9, 12.7, 13.4, 14.8, 15.8, 17.5, 19.3±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 나테글리나이드 암모늄 염(Phi)의 결정 형태.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정 형태.
  3. 암모니아의 존재 하의 염기성 조건에서 물과 메탄올의 혼합물로부터 결정 형태를 침전시키는 단계, 및 그 결정 형태를 회수하는 단계를 포함하는 제1항의 결정 형태의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방법은
    (a) 물과 메탄올의 혼합물에서 나테글리나이드의 산성 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 염기 및 암모늄 이온 공급원과 혼합하여 침전물을 수득하는 단계; 및
    (c) 나테글리나이드 암모늄 염 결정 형태를 회수하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 토류 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 토류 금속 카르보네이트, 탄산수소, 염기성 알루미나 및 수산화암모늄으로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 염기 및 암모늄 이온의 공급원은 수산화암모늄인 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 상기 방법은 단계 (c) 이전에 냉각 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 냉각은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 수행하는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 메탄올 대 물의 비율은 약 1:1 내지 약 4:1(v/v)인 것인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 산성 혼합물의 pH는 약 4인 것인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 단계 (b)의 pH는 약 5 이상인 것인 방법.
  13. 제3항에 있어서, 상기 방법은
    (a) 물, 메탄올, 염기 및 암모늄 이온의 공급원의 혼합물에서 나테글리나이드의 불균일 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 혼합물로부터 결정 형태를 침전시키는 단계; 및
    (c) 상기 결정 형태를 회수하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 메탄올 대 물의 비율은 약 8 대 약 1 v/v인 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 토류 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 토류 금속 카르보네이트, 탄산수소, 염기성 알루미나 및 수산화암모늄으로 구성된 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 염기 및 암모늄 이온의 공급원은 수산화암모늄인 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물을 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 방법은 단계 (c) 이전에 냉각 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 냉각은 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도로 수행하는 것인 방법.
  20. 제1항의 결정성 나테글리나이드 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 포유 동물의 혈당 수준을 낮추는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 제20항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 포유 동물의 혈당 수준을 낮추는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 제28항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7358390B2 (en) 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7420084B2 (en) * 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7449519B2 (en) * 2003-02-18 2008-11-11 Konishi Co., Ltd. Curing resin, method for producing same and curing resin composition
HU227073B1 (hu) * 2003-07-10 2010-06-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás királisan tiszta N-(transz-4-izopropil-ciklohexilkarbonil)-D-fenil-alanin (nateglinid) és kristálymódosulatainak elõállítására, valamint a G-kristálymódosulata
AU2009324669B2 (en) * 2008-12-10 2013-08-22 Cellceutix Corporation Antimicrobial molecules for treating multi-drug resistant and extensively drug resistant strains of Mycobacterium
AU2013204159B2 (en) * 2013-03-15 2015-05-07 Bionomics Limited A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
US5463116A (en) * 1991-07-30 1995-10-31 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of N- (trans-4-isopropylcyclohexlycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them
JP2508949B2 (ja) * 1991-07-30 1996-06-19 味の素株式会社 Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法
CN1232502C (zh) * 2000-10-18 2005-12-21 味之素株式会社 那格列胺结晶的制备方法
DE60130014T2 (de) * 2000-10-24 2008-05-08 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur herstellung der b-form von nateglinid-kristallen
EP1435912A4 (en) * 2001-09-12 2005-03-30 Alembic Ltd NOVEL STABLE CRYSTAL FORM OF N- (TRANS-4-ISOPROPYLCYCLOHEXYL CARBONYL) -D-PHENYLALANINE AND PREPARATION METHOD THEREOF
US20050234129A1 (en) * 2002-03-11 2005-10-20 Sutton Paul A Salts of nateglinide
WO2003087039A1 (fr) * 2002-04-15 2003-10-23 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau cristal de nateglinide
US7148376B2 (en) * 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7420084B2 (en) * 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7534913B2 (en) * 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
CA2492644A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7358390B2 (en) * 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide

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Publication number Publication date
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US20060004102A1 (en) 2006-01-05
IL176953A0 (en) 2006-12-10
EP1656339A1 (en) 2006-05-17
CN1950331A (zh) 2007-04-18
JP2007528858A (ja) 2007-10-18
WO2005110972A1 (en) 2005-11-24

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