TWI665190B - ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 - Google Patents

｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI665190B
TWI665190B TW103139670A TW103139670A TWI665190B TW I665190 B TWI665190 B TW I665190B TW 103139670 A TW103139670 A TW 103139670A TW 103139670 A TW103139670 A TW 103139670A TW I665190 B TWI665190 B TW I665190B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
crystalline compound
crystalline
certain embodiments
solution
Prior art date
Application number
TW103139670A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201605801A (zh
Inventor
詹姆斯 丹斯摩爾 庫普
安Ｗ 紐曼
安 魯翁
Original Assignee
阿克比治療有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 阿克比治療有限公司 filed Critical 阿克比治療有限公司
Publication of TW201605801A publication Critical patent/TW201605801A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI665190B publication Critical patent/TWI665190B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00

Abstract

本發明提供包含{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式、包含該等固體型式之組合物、製備該等固體型式之方法及其用於治療多種疾病及/或病症之方法。

Description

{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
本申請案主張2013年11月15日申請之美國臨時申請案第61/904,803號的優先權，其全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明提供{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式、包含一或多個固體型式之組合物、製備該等固體型式之方法及其用於治療多種疾病或其症狀之方法。
醫藥化合物(I)之固體型式的鑑別及選擇複雜，因為固體型式之變化可對多種物理及化學性質造成影響，該等特性在加工、維持、儲存、調配、穩定性及生物可用性以及其他重要醫藥特徵中可提供益處或缺點。可能的醫藥固體包括結晶固體、非晶固體及其混合物。非晶固體之特徵在於缺乏長距結構有序性，而結晶固體之特徵在於結構週期性。所需之醫藥固體類別取決於特定應用；有時基於例如增強溶解特徵而選擇非晶固體，而對於例如物理或化學穩定性之性質可能需要結晶固體(參見，例如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48：3-26；L.Yu,Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48：27-42)。
無論結晶或非晶，醫藥化合物之可能固體型式包括單組分及多組分固體。單組分固體基本上由醫藥化合物(I)組成，不存在其他化合物。單組分結晶物質間的多樣性可能潛在地由多晶型現象引起，其中特定醫藥化合物存在多個三維排列(參見例如S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。發現多晶型物的重要性已由利托那韋(Ritonavir)之案例強調，利托那韋為調配為軟明膠膠囊的一種HIV蛋白酶抑制劑。在該產品投放後約兩年，該調配物中新的溶解性較低的多晶型物的意外沈澱迫使該產品退出市場，直至研發出較高相容性的調配物(參見S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.,(2000)4：413-417)。
醫藥化合物之可能固體型式間的其他多樣性可能由多組分固體的可能性引起。包含兩種或兩種以上離子種類的結晶固體稱為鹽(參見例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth編，(2002),Wiley,Weinheim)。可潛在地提供醫藥化合物或其鹽之其他性質改良的多組分固體的其他類型尤其包括，例如水合物、溶劑合物、共結晶及籠形物(參見例如S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette)。此外，多組分結晶型式可潛在地易發生多晶型現象，其中既定多組分組合物可能存在一種以上三維結晶排列。在開發安全、有效、穩定且適於銷售之醫藥化合物中，固體型式的發現具有極大的重要性。
一類新的脯胺醯基羥化酶抑制劑及其治療或預防藉由調節低氧誘導因子(HIF)脯胺醯基羥化酶而改善的疾病之用途描述於美國專利案第7,811,595號中，其以全文引用的方式併入本文中。該等脯胺醯基羥化酶抑制劑之合成描述於美國專利公開案第2012/0309977號中，其以全文引用的方式併入本文中。該等化合物抑制HIF脯胺醯基羥化酶，進而穩定HIFα。由於穩定HIFα，內源性紅血球生成素(EPO)產生 增加。一種此類化合物為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸(「化合物(I)」)且製備該化合物之方法揭示於2007年6月26日申請之美國專利第7,811,595號(尤其參見第15-17欄，及第25欄中之流程I和II及隨附合成程序)及2012年6月5日申請之美國專利公開案2012-0309977(美國專利申請案第13/488,554號)(尤其參見第[0254]-[267]段)，各篇以全文引用的方式併入本文中。
本文提供包含{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸(「化合物(I)」)之固體型式。在某些實施例中，該等固體型式可為單組分結晶型式化合物(I)。在某些替代性實施例中，該等固體型式可為多組分結晶型式，包括但不限於化合物(I)之鹽、共結晶、溶劑合物、水合物。在其他實施例中，該等固體型式為化合物(I)游離酸的單組分非晶型式。在其他實施例中，該等固體型式為多組分非晶型式，包括但不限於化合物(I)之鹽。本文亦提供包含該等固體型式之醫藥組合物及其用於治療或預防貧血之方法(例如，慢性腎病所繼發或與慢性腎病有關之貧血、慢性心臟病所繼發之貧血、老年特發性貧血、慢性病之貧血、骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化、其他再生障礙性或發育不良性貧血、化學療法誘發性貧血(包括用於治療癌症、C型肝炎的化學療法或其他減少骨髓產生之長期藥物療法)、失血性貧血、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏所致貧血、鐮狀細胞性貧血或地中海貧血症)。本文提供包括化合物(I)之固體型式的某些實施例，該等固體型式包括但不限於未溶劑化游離酸、鹽之多晶型物及其他適用之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於化合物(I)之型式A： 如圖1所示，其具有X射線粉末繞射圖。在某些具體實施例中，化合物(I)之型式A具有包含在約18.1、20.3、22.9、24.0及26.3°2θ處的1、2、3、4、5個峰之X射線粉末繞射圖；且其中結晶化合物(I)實質上不含化合物(I)之任何其他結晶型式。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A在DSC熱分析圖中在約175.8℃處具有峰值最高溫度。在特定實施例中，約175.8℃下之熱事件為熔化事件。在某些實施例中，化合物(I)之型式A在約175.8℃下發生熔化。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含少於約15重量%，少於約10重量%，或少於約5重量%之任何其他結晶化合物(I)。
在某些實施例中，本發明係關於化合物(I)之型式A： 其具有包含在約18.1、20.3、22.9、24.0及26.3°2θ處的1、2、3、4、5個峰之X射線粉末繞射圖；且其中結晶化合物(I)實質上不含非晶化合物(I)。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A在DSC熱分析圖中在約175.8℃處具有峰。在特定實施例中，約175.8℃下之熱事件為熔化事件。在某些實施例中，結晶化合物(I)在約175.8℃下發生熔化。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含少於約15重量%，少於約10重量%或少於約5重量%之非晶化合物(I)。
在某些實施例中，本發明係關於結晶化合物(I)，例如化合物(I)之型式A： 其中如由GC/MS所測定，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)實質上不含式(II)化合物：
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，結晶化合物包含少於約100ppm，少於約50ppm，少於約10ppm，或少於1ppm之式(II)化合物。在某些實施例中，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)包含一定量之式(II)，該式(II)之量低於GC/MS的可偵測量。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A具有包含在約18.1、20.3、22.9、24.0及26.3°2θ處的1、2、3、4、5個峰之X射線粉末繞射圖。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A在DSC熱分析圖中在約175.8℃處有峰。在特定實施例中，約175.8℃下之熱事件為熔化事件。在某些實施例中，結晶化合物(I)在約175.8℃下發生熔化。
在某些實施例中，本發明係關於化合物(I)之型式A： 其中如由HPLC所量測，化合物(I)之型式A純度為至少99.5%。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A具有包含在約18.1、20.3、22.9、24.0及26.3°2θ處的1、2、3、4、5個峰之X射線粉末繞射圖。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A在DSC熱分析圖中在約175.8℃處有峰。在特定實施例中，約175.8℃下之熱事件為熔化事件。在某些實施例中，結晶化合物(I)在約175.8℃下發生熔化。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A純度為至少約99.6%，至少約99.7%，至少約99.8%或至少約99.9%。在某些實施例中，該純度可例如藉由HPLC測定。
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，化合物(I)之型式A實質上不含式(II)化合物：
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，結晶化合物包含少於約100ppm，少於約50ppm，少於約10ppm，或少於1ppm之式(II)化合物。在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含一定量之式(II)，該式(II)之量低於GC/MS的可偵測量。
在某些實施例中，本發明係關於化合物(I)之型式B： 如圖11所示，其具有X射線粉末繞射圖。
在某些實施例中，本發明係關於化合物(I)之型式B： 其具有如圖12所示之X射線粉末繞射圖。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A、型式B及型式C以下列兩性離子形式存在：
本文亦提供包含化合物(I)之單組分結晶型式、多組分結晶型式、單組分非晶型式及/或多組分非晶型式，及醫藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑的醫藥組成物。在某些實施例中，本發明係關於包含一或多種本文中所描述之固體型式(諸如化合物(I)之型式A、型式B或型式C)的醫藥組合物。
本文之其他實施例提供製備、分離及/或表徵本發明之固體型式的方法。
圖1顯示化合物(I)型式A之X射線粉末繞射(XRPD)分析。
圖2顯示化合物(I)型式A之偏光顯微(PLM)分析。
圖3顯示化合物(I)型式A之熱重/示差熱分析(TG/DTA或TGA)分析。
圖4顯示化合物(I)型式A之示差掃描熱量測定(DSC)分析。
圖5顯示化合物(I)型式A之動態蒸氣吸附(DVS)等溫線圖。
圖6顯示化合物(I)型式A之DVS前後XRPD分析。
圖7顯示化合物(I)型式A之粒度分析。
圖8顯示化合物(I)型式A之1H NMR光譜。
圖9顯示化合物(I)型式A之IR光譜。
圖10顯示化合物(I)型式A之HPLC分析。
圖11顯示化合物(I)型式B之X射線粉末繞射(XRPD)分析。
圖12顯示化合物(I)型式C之X射線粉末繞射(XRPD)分析。
1. 定義
如本文所使用，術語「貧血」為此項技術中普遍認知的且藉由如下血紅素臨限值界定：
貧血可為慢性(例如，慢性腎病所繼發之貧血、慢性心臟衰竭所繼發之貧血、老年特發性貧血、慢性病(諸如發炎性腸道疾病或類風濕性關節炎)之貧血、骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化、及其他再生障礙性或發育不良性貧血)、亞急性(例如化學療法誘發性貧血，諸如用於治療癌症、C型肝炎或其他慢性病之減少骨髓產生的化學療 法)、急性(例如損傷或手術引起之失血)、營養相關(例如缺鐵或缺乏維生素B12)、或血紅蛋白病(例如鐮狀細胞疾病、地中海貧血症等)。
如本文所使用，術語「化合物(I)」意謂化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸，化合物(I)具有以下結構：
在某些實施例中，化合物可為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸，而在某些替代性實施例中，化合物可為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之醫藥學上可接受之鹽。在某些替代性實施例中，化合物可為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之溶劑合物。在某些替代性實施例中，化合物可為{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之水合物。在某些較佳實施例中，化合物可呈其母體形式(亦即，並非鹽、溶劑合物或水合物)。如本文所用，化合物(I)包括任何兩性離子類型及任何醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」、「預防(prevention)」為此項技術中所普遍認知的且當關於病狀(諸如局部復發、疾病或任何其他醫學病狀，諸如本文所描述之醫學病狀)使用時在此項技術中為人所熟知，且包括化合物(例如化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物)之投藥，相對於未接受該組合物之個體，其降低了個體中醫學病狀之症狀的出現頻率或延緩其發作。
如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」、「治療(treatment)」係指逆轉、減輕或遏制醫學病狀之症狀、臨床徵象及潛在病變(諸如本文所描述之醫學病狀)以改善或穩定個體之病狀。術語 「治療(treat)」及「治療(treatment)」亦指疾病或與疾病相關之症狀的根除或改善。在某些實施例中，此類術語係指由於向患有此疾病之患者投與本文所提供之化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物而使疾病之擴散或惡化降至最小。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼與有機酸及鹼)製備之鹽。針對化合物(I)之合適的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)鋰、鈣、鎂、鋅、鉍、銨(包括經烷基取代之銨)、葡甲胺及膽鹼。合適的無毒性酸包括(但不限於)無機及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。在此項技術中熟知鹽之其他實例。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第22版，Pharmaceutical Press,(2012)。
如本文所使用，術語「水合物」意指{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸或其醫藥學上可接受之鹽，其進一步包括化學計算量或非化學計算量的受非共價分子間力束縛之水。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意指{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸或其醫藥學上可接受之鹽，其進一步包括化學計算量或非化學計算量的受非共價分子間力束縛之溶劑(除水以外)。
如本文所使用，術語「HIF脯胺醯基羥化酶」為此項技術中所普遍認知的且可縮寫為「PHD」。HIF脯胺醯基羥化酶亦稱為「含有脯胺醯基羥化酶域之蛋白質」，其可縮寫為「PHD」。就此而言，存在三個不同PHD同功異型物，PHD1、PHD2及PHD3，亦分別稱為EGLN2、 EGLN1及EGLN3，或HPH3、HPH2及HPH1。
術語「固體型式(solid form)」、「固體型式(solid forms)」及相關術語在本文中用於指代化合物(I)時係指不主要以液態或氣態存在的包含化合物(I)的物理形式。結晶型式及非晶型式為固體型式之實例。在一個實施例中，固體型式為型式A。在另一實施例中，固體型式為型式B。在另一實施例中，固體型式為型式C。
本文所用之術語「結晶的」及相關術語當用於描述物質、組分、產物或型式時意謂如藉由X射線繞射所測定，該物質、組分或產物基本上為結晶的。參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第22版，Pharmaceutical Press,(2012).；The United States Pharmacopoeia,第30版，(2011)。
本文之術語「結晶型式(crystal form)」、「結晶型式(crystalline form)」及相關術語係指包含化合物之結晶固體型式，且可指特定單組分或多組分結晶型式，包括(但不限於)多晶型物、溶劑合物、水合物或其他分子錯合物、鹽、鹽之溶劑合物、鹽之水合物或鹽的其他分子錯合物，或其多晶型物。
本文之術語「多晶型物」、「多晶型式」及相關術語係指包含相同的一或多種分子或離子的兩種或兩種以上結晶型式。由於分子或離子在晶格中之排列或構形，不同多晶型物可具有不同物理性質，諸如熔化溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率及/或振動光譜。多晶型物所展現之物理性質的差異影響諸如以下醫藥參數：儲存穩定性、壓縮性和密度(在調配物及產品製造中為重要的)及溶解速率(生物可用性中之重要因素)。穩定性之差異可由化學反應性之變化(例如差異氧化，使得包含一種多晶型物之劑型比包含另一多晶型物之劑型較快褪色)或機械變化(例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉變成熱力學上較穩定之多晶型物而破碎)或兩者(例如一種多晶型物之錠劑較 易於在高濕度下破裂)引起。由於溶解度/溶解差異，在極端情況下，某些多晶型轉變可導致缺乏效能，或在其他極端情況下產生毒性。另外，結晶的物理性質在加工中可能至關重要；舉例而言，一種多晶型物可能更有可能形成溶劑合物，或可能難以過濾並洗去雜質(舉例而言，多晶型物之間的粒子形狀及尺寸分佈可能不同)。
用於表徵結晶型式及非晶型式之技術包括(但不限於)熱重分析法(TGA)、熔點、示差掃描量熱法(DSC)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、振動光譜法(例如，紅外(IR)和拉曼光譜法、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜法)、光學顯微法(例如偏光顯微法)、熱載台光學顯微法、掃描電子顯微法(SEM)、電子結晶分析法、動態蒸氣吸附法(DVS)及定量分析法、粒度分析法(PSA)、表面積分析法、溶解性研究及溶解研究。
本文所使用之術語「非晶型」、「非晶型式」及相關術語意謂如藉由X射線繞射所測定，所述物質、組分或產物並非實質上結晶的。在某些實施例中，包含非晶型式之物質的樣本可能實質上不含其他非晶型式及/或結晶型式。
如本文所用，且除非另有規定，否則術語「約(about)」及「大約(approximately)」當與組合物或劑型之成分的劑量、量或重量百分比結合使用時意謂提供一般技術者所認知的提供與由指定劑量、量或重量百分比獲得者相等之藥理學作用的劑量、量或重量百分比。特定而言，術語「約」及「大約」在用於此情境時涵蓋在指定劑量、量或重量百分比的15%以內，更特定而言在10%以內，更特定而言在5%以內的劑量、量或重量百分比。
如本文所用，且除非另有規定，否則術語「約」及「大約」當與提供用於表徵特定固體型式之數值或值範圍(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔化、脫水、去溶劑化或玻璃轉移溫度；質量變化， 諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；溶劑或水含量，以例如質量或百分率表示；或峰位置，諸如在IR或拉曼光譜法或XRPD分析中)結合使用時，指示該值或值範圍可發生一般熟習此項技術者認為合理的程度的偏離但仍描述特定固體型式。特定而言，術語「約」及「大約」在此情境下使用時，指示在特定實施例中數值或值範圍可在所述值或值範圍之20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%內變化。關於XRPD，給出的值為±0.2°2θ。
如本文所使用，「有效量」係指足以在疾病治療中提供治療益處或足以延遲與疾病(諸如本文描述之任一疾病或病狀)相關之症狀或使其減至最輕的化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物的量。
除非另有規定，否則術語「個體」和「患者」在本文中定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在特定實施例中，個體或患者為人。在某些實施例中，患者患有如本文所描述之疾病或病狀。
2. 固體型式
本文之某些實施例提供包含化合物(I)之單組分及多組分(例如鹽、溶劑合物、水合物)固體型式，其化學結構展示如下：
化合物(I)可基於本文中之教示根據熟習此項技術者顯而易知之任何方法來合成或獲得，包括以下實例中詳細描述之方法。化合物(I)亦可根據2007年6月26日申請之美國專利第7,811,595號(尤其參見第 15-17欄，及第25欄中之流程I和II及隨附合成程序)及2012年6月5日申請之美國專利公開案2012-0309977(美國專利申請案第13/488,554號)(尤其參見第[0254]-[267]段)中描述之方法製備，該等文獻各以全文引用的方式併入本文中。隨後化合物(I)之固體型式可自藉由此類方法製成之化合物(I)製備。
本文之某些實施例提供化合物(I)之游離酸的單組分固體型式，其具有治療或預防貧血(例如，由慢性腎病所繼發或與慢性腎病有關之貧血、由慢性心臟病所繼發之貧血、老年特發性貧血、慢性病之貧血、骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化、其他再生障礙性或發育不良性貧血、化學療法誘發性貧血(包括用於治療癌症、C型肝炎的化學療法，或其他抑制骨髓產生之長期藥物療法)、失血性貧血、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏所致貧血、鐮狀細胞性貧血或地中海貧血症)的效用。因此，本文提供治療貧血之方法，其包含對患有貧血的患者投與有效量的化合物(I)之固體型式。
化合物(I)之單組分固體型式可基於本文中之教示根據熟習此項技術者顯而易知之任何方法製備。化合物(I)之單組分固體型式亦可根據本文所述之技術製備，包括以下實例詳細描述之方法。
2.1 化合物(I)之型式A
本文之某些實施例提供化合物(I)之型式A結晶型式。在某些實施例中，化合物(I)之型式A可自化合物(I)獲得，該化合物(I)根據，例如，2007年6月26日申請之美國專利第7,811,595號(尤其參見第15-17欄，及第25欄中之流程I和II及隨附合成程序)及2012年6月5日申請之美國專利公開案2012-0309977(美國專利申請案第13/488,554號)(尤其參見第[0254]-[267]段)之程序製得，隨後使所得化合物(I)經歷下文描述之結晶程序。
圖1提供化合物(I)之型式A的代表性XRPD圖。在某些實施例中， 化合物(I)之型式A由位於以下大致位置中之一或多處之XRPD峰表徵：9.8、11.0、13.3、14.6、14.8、15.0、16.3、16.4、16.9、18.1、18.6、19.7、20.3、22.0、22.923.3、24.0、24.2、25.2、25.7、25.9、26.3、26.8、27.6、28.3、28.9、29.6、29.8、30.3、31.3、32.232.9、34.1、34.9、35.2、35.7、36.2、36.7、37.2、37.4、37.7、38.3、38.6及38.9°2θ。在特定實施例中，化合物(I)之型式A由位於以下大致位置中之1、2、3、4、5或6、7、8、9、10、11、12或13處之XRPD峰表徵：15.0、18.1、18.6、19.7、20.3、22.9、24.0、24.2、25.2、26.3、26.8、35.2及37.4°2θ。在某些實施例中，化合物(I)之型式A具有包含在約18.1、20.3、22.9、24.0、26.3、26.8及35.2°2θ處的峰之XRPD圖。在某些實施例中，化合物(I)之型式A具有進一步包含在約18.1、20.3、22.9、24.0及26.3°2θ處的峰之XRPD圖。
圖3和圖4顯示化合物(I)之型式A的代表性熱特性。圖3中所示之代表性TGA/DTA熱分析圖呈現來自周圍之可忽略的重量損失，及隨後超過約220℃之明顯重量損失，此與分解相一致。DTA顯示171.5℃開始之單一陡形吸熱線。
圖4中所示之代表性DSC熱分析圖呈現在約172.4℃處開始且在約175.8℃處達到峰值之單一陡形吸熱線。在某些實施例中，約175.8℃下之熱事件為熔化事件。在某些實施例中，型式A在約175.8℃下發生熔化。在某些實施例中，型式A未溶劑化。在某些實施例中，型式A為無水的。
化合物(I)之型式A呈現對於含有化合物(I)之藥物產品之合成、加工及生產所需之特性。舉例而言，在某些實施例中，化合物(I)之型式A具有有利的穩定性特徵，該特徵為對於加工及製造重要之特性。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A為非吸濕性的，例如，在90%相對濕度(RH)下吸水率低於約0.5%。舉例而言，在某些實施例 中，當進行吸濕分析時，當RH自約0%增至約90%時，型式A呈現低於約0.4%，低於約0.3%，低於約0.2%之質量增加。在某些實施例中，當RH自約0%增至約90%時，型式A呈現約0.13%之質量增加。在某些實施例中，吸濕分析後，型式A物質之XRPD圖實質上不變。圖5展示化合物(I)型式A之代表性動態蒸氣吸附(DVS)等溫線圖。在某些實施例中，吸濕分析可利用以10%增量自20-90-20%相對濕度(RH)之漸升式概況來測定，在每一步驟保持樣本直至達到穩定重量(步驟完成99.5%)或經過1000分鐘。完成吸附循環後，可使用相同程序乾燥樣本，但一直降至約0% RH且最後回至20% RH之起始點。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含小粒子，大部分粒子小於100μm。在某個實施例中，化合物(I)之型式A包含平均尺寸小於100μm之粒子。圖7展示代表性粒度分析。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A為實質上純的。在某些實施例中，化合物(I)之型式A純度為至少約99.6%，至少約99.7%，至少約99.8%，或至少約99.9%。在某些實施例中，純度可例如藉由HPLC測定。
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，化合物(I)之型式A實質上不含式(II)化合物：
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，結晶化合物包含少於約100ppm，少於約75ppm，少於約50ppm，少於約25ppm，少於約10ppm，少於約5ppm，少於約3ppm，少於約2ppm，或少於約1ppm之 式(II)化合物。在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含一定量之式(II)，該式(II)之量低於GC/MS的可偵測量。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含少於約15重量%，少於約10重量%或少於約5重量%之非晶化合物(I)。
在某些實施例中，化合物(I)之型式A包含少於15重量%，少於10重量%或少於5重量%之其他任何結晶化合物(I)。
2.2 化合物(I)之型式B
本文之某些實施例提供化合物(I)之型式B結晶型式。在某些實施例中，化合物(I)之型式B可自化合物(I)獲得，該化合物(I)根據例如2007年6月26日申請之美國專利第7,811,595號(尤其參見第15-17欄，及第25欄中之流程I和II及隨附合成程序)及2012年6月5日申請之美國專利公開案2012-0309977(美國專利申請案第13/488,554號)(尤其參見第[0254]-[267]段)之程序製得，隨後使所得化合物(I)經歷下文描述之結晶程序。
圖11提供化合物(I)之型式B的代表性XRPD圖。在某些實施例中，化合物(I)之型式B由位於以下大致位置中之一或多處之XRPD峰表徵：8.6、15.3、18.6、21.3、22.7、23.8、28.1及30.0°2θ。在特定實施例中，化合物(I)之型式B由位於以下大致位置中之1、2、3或4處之XRPD峰表徵：8.6、15.3、18.6、21.3、22.7、23.8及28.1°2θ。
在某些實施例中，化合物(I)之型式B為實質上純的。在某些實施例中，化合物(I)之型式B純度為至少約99.6%，至少約99.7%，至少約99.8%，或至少約99.9%。在某些實施例中，純度可例如藉由HPLC測定。
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，化合物(I)之型式B實質上不含式(II)化合物：
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，結晶化合物包含少於約100ppm，少於約75ppm，少於約50ppm，少於約25ppm，少於約10ppm，少於約5ppm，少於約3ppm，少於約2ppm，或少於約1ppm之式(II)化合物。在某些實施例中，化合物(I)之型式B包含一定量之式(II)，該式(II)之量低於GC/MS的可偵測量。
在某些實施例中，化合物(I)之型式B包含少於約15重量%，少於約10重量%或少於約5重量%之非晶化合物(I)。
在某些實施例中，化合物(I)之型式B包含少於15重量%，少於10重量%或少於5重量%之任何其他結晶化合物(I)。
2.3 化合物(I)之型式C
本文之某些實施例提供化合物(I)之型式C結晶型式。在某些實施例中，化合物(I)之型式C可自化合物(I)獲得，該化合物(I)根據例如2007年6月26日申請之美國專利第7,811,595號(尤其參見第15-17欄，及第25欄中之流程I和II及隨附合成程序)及2012年6月5日申請之美國專利公開案2012-0309977(美國專利申請案第13/488,554號)(尤其參見第[0254]-[267]段)之程序製得，隨後使所得化合物(I)經歷下文描述之結晶程序。
圖12提供化合物(I)之型式C的代表性XRPD圖。在某些實施例中，化合物(I)之型式C由位於以下大致位置中之一或多處之XRPD峰表徵：7.2、9.2、11.1、13.7、14.3、16.7、17.4、18.4、19.1、19.9、20.1、21.6、22.3、22.4、22.4、23.1、24.8、25.3、26.3、26.6、 27.6、27.9、28.3、28.9、29.5、30.3、31.4、31.5、32.5、33.7、33.8、36.0、37.0、37.5、39.1、及39.5°2θ。在特定實施例中，化合物(I)之型式C藉由位於以下大致位置中之1、2、3、4、5或6、7或8處之XRPD峰表徵：7.2、17.4、22.3、22.4、22.4、28.9、33.7、及33.8°2θ。在某些實施例中，化合物(I)之型式C具有包含在約17.4、22.3及22.4°2θ處之峰的XRPD圖。在某些實施例中，化合物(I)之型式C具有進一步包含在約22.4°2θ處之額外峰的XRPD圖。在某些實施例中，化合物(I)之型式C具有進一步包含在約7.2、28.9、33.7、及33.8°2θ處之額外峰的XRPD圖。
在某些實施例中，化合物(I)之型式C為實質上純的。在某些實施例中，化合物(I)之型式C純度為至少約99.6%，至少約99.7%，至約99.8%，或至少約99.9%。在某些實施例中，純度可例如藉由HPLC測定。
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，化合物(I)之型式C實質上不含式(II)化合物：
在某些實施例中，如由GC/MS所測定，結晶化合物包含少於約100ppm，少於約75ppm，少於約50ppm，少於約25ppm，少於約10ppm，少於約5ppm，少於約3ppm，少於約2ppm，或少於約1ppm之式(II)化合物。在某些實施例中，化合物(I)之型式C包含一定量之式(II)，該式(II)之量低於GC/MS的可偵測量。
在某些實施例中，化合物(I)之型式C包含少於約15重量%，少於 約10重量%或少於約5重量%之非晶化合物(I)。
在某些實施例中，化合物(I)之型式C包含少於15重量%，少於10重量%或少於5重量%之其他任何結晶化合物(I)。
3. 製造方法
本文之某些實施例提供結晶化合物(I)，諸如型式A。在某些實施例中，化合物(I)之型式A可自化合物(I)獲得，該化合物(I)根據例如U.S.7,811,595及/或美國專利申請案第13/488,554號製備且使所得化合物(I)經歷以下程序， 該程序包含a)製備化合物(I)於有機溶劑中之溶液；b)使該溶液達到超飽和狀態以引起結晶形成；及c)分離結晶；其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)實質上不含式(I)之任何其他結晶化合物，諸如，其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)包含少於約15重量%，少於約10重量%，少於約5重量%，或少於1重量%任何其他結晶化合物(I)；或其中如由GC/MS所測定，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)實質上不含式(II)化合物： (II)；諸如，其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)如由GC/MS所測定包含少於約100ppm，少於約75ppm，少於約50ppm，少於約25ppm，少於約10ppm，少於約5ppm，少於約3ppm，少於約2ppm或少於約1ppm之式(II)化合物；或其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)實質上不含非晶化合物(I)，諸如其中結晶化合物(I)包含少於約15重量%，少於約10重量%，少於約5重量%或少於1重量%的非晶化合物(I)。
在某些此類實施例中，如由HPLC所量測，結晶化合物(I)純度為至少99.5%。
在某些此類實施例中，有機溶劑係選自丙酮、甲基異丁基酮、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃(例如，2-甲基四氫呋喃)及水或其任何組合。在某些此類實施例中，有機溶劑為丙酮。
在某些此類實施例中，該方法進一步包含經由木炭過濾器過濾該溶液。在某些實施例中，該過濾可在製備化合物(I)於有機溶劑中之溶液後進行。在某些實施例中，該過濾可在使該溶液達到超飽和狀態之前進行。
在某些實施例中，使該溶液達到超飽和包含添加反溶劑，使該溶液冷卻，縮減溶液體積，溶劑交換或其任何組合。在某些此類實施例中，其中使該溶液達到超飽和包含縮減溶液體積，體積縮減係藉由蒸發進行。在某些此類實施例中，其中使該溶液達到超飽和包含添加反溶劑，該反溶劑為水或庚烷-2-丙醇。在某些此類實施例中，使該溶液達到超飽和包含使該溶液冷卻並添加反溶劑。在某些替代此類實施例中，使該溶液達到超飽和包含溶劑交換並使該溶液冷卻。
在某些實施例中，其中使該溶液達到超飽和包含溶劑交換，該溶劑交換包含在減壓下蒸餾溶劑交換。在某些此類實施例中，丙酮經 交換為甲基異丁基酮。
在某些實施例中，其中使該溶液達到超飽和包含使該溶液冷卻，該溶液冷卻至約19℃至約25℃之間，或甚至冷卻至約0℃至約5℃之間。
在某些實施例中，該方法進一步包含用結晶化合物(I)(例如化合物(I)之型式A)對該溶液種晶。
在某些實施例中，該方法進一步包含洗該等結晶。在某些此類實施例中，該洗包含用選自丙酮、甲基異丁基酮、正庚烷及水或其任何組合之液體洗結晶。在某些此類實施例中，該洗包含用丙酮與水的組合洗。在某些替代此類實施例中，該洗包含用甲基異丁基酮洗。
在某些實施例中，分離結晶包含過濾結晶。在某些實施例中，該方法進一步包含在減壓下，視情況在高溫下，乾燥分離之結晶。在某些此類實施例中，該乾燥在約50℃之溫度進行。
在某些實施例中，本發明係關於結晶化合物(I)，例如化合物(I)之型式A，其係藉由包含以下之方法產生： a)製備化合物(I)於有機溶劑中之溶液；b)使該溶液達到超飽和狀態以引起結晶形成，及c)分離結晶；視情況乾燥結晶。
結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)實質上不含任何其他結晶化合物(I)；或其中如由GC/MS所測定，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A) 實質上不含式(II)化合物：
或其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)實質上不含非晶化合物(I)。
在某些此類實施例中，如由HPLC所量測，結晶化合物(I)純度為至少99.5%。
在某些此類實施例中，有機溶劑係選自丙酮、甲基異丁基酮、正庚烷及水或其任何組合。在某些此類實施例中，有機溶劑為丙酮。
在某些此類實施例中，該方法進一步包含藉由木炭過濾器過濾該溶液。在某些實施例中，該過濾可在製備化合物(I)於有機溶劑中之溶液之後進行。在某些實施例中，該過濾可在使該溶液達到超飽和狀態之前進行。
在某些實施例中，使該溶液達到超飽和狀態包含添加反溶劑，使溶液冷卻，縮減溶液體積，溶劑交換或或其任何組合。在某些此類實施例中，使該溶液達到超飽和狀態包含縮減溶液體積，體積縮減藉由蒸發進行。在某些此類實施例中，使該溶液達到超飽和狀態包含添加反溶劑，該反溶劑為水。在某些此類實施例中，使該溶液達到超飽和狀態包含使該溶液冷卻並添加反溶劑。在某些替代性此類實施例中，使該溶液達到超飽和狀態包含溶劑交換並使該溶液冷卻。
在某些實施例中，其中使該溶液達到超飽和狀態包含溶劑交換，該溶劑交換包含在減壓下進行蒸餾性溶劑交換。在某些此類實施 例中，丙酮經交換為甲基異丁基酮。
在某些實施例中，其中使該溶液達到超飽和狀態包含使該溶液冷卻，該溶液經冷卻至約19℃至約25℃之間，或甚至冷卻至約0℃至約5℃之間。
在某些實施例中，該方法進一步包含用結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式A)對該溶液種晶。
在某些實施例中，該方法進一步包含洗滌結晶。在某些此類實施例中，該洗滌包含用選自丙酮、甲基異丁基酮、正庚烷及水或其任何組合之液體洗滌結晶。在某些此類實施例中，該洗滌包含用丙酮與水的組合洗滌。在某些替代性此類實施例中，該洗滌包含用甲基異丁基酮洗滌。
在某些實施例中，分離結晶包含過濾結晶。在某些實施例中，該方法進一步包含視情況在高溫下，在減壓下乾燥經分離之結晶。在某些此類實施例中，乾燥在約50℃之溫度下進行。
在某些實施例中，化合物(I)之型式B可自化合物(I)獲得，該化合物(I)根據例如U.S.7,811,595及/或美國專利申請案第13/488,554號製備隨後使所得化合物(I)經歷以下程序， 該程序包含a)製備化合物(I)於乙腈中之溶液；及b)蒸發該溶劑。
在某些實施例中，結晶化合物(I)(例如化合物(I)之型式B)實質上 不含式(I)之任何其他結晶化合物，諸如，其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式B)包含少於約15重量%，少於約10重量%，少於約5重量%或小於1重量%的任何其他結晶化合物(I)；或 其中如由GC/MS所測定，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式B)實質上不含式(II)化合物： 諸如其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式B)如由GC/MS所測定包含少於約100ppm，少於約75ppm，少於約50ppm，少於約25ppm，少於約10ppm，少於約5ppm，少於約3ppm，少於約2ppm或少於約1ppm之式(II)化合物；或其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式B)實質上不含非晶化合物(I)，諸如其中結晶化合物(I)包含少於約15重量%，少於約10重量%，少於約5重量%或少於1重量%的非晶化合物(I)。
在某些此類實施例中，如由HPLC所量測，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式B)的純度為至少99.5%。
在某些實施例中，化合物(I)之型式C可自化合物(I)獲得，該化合物(I)根據例如U.S.7,811,595及/或美國專利申請案第13/488,554號製備隨後使所得化合物(I)經歷以下程序， 該程序包含a)製備化合物(I)於2-甲基四氫呋喃中之溶液；b)添加正庚烷；c)加熱該懸浮液(例如，至約40-50℃)；d)冷卻該懸浮液(例如，至約0-10℃)；及e)分離結晶。
在某些實施例中，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式C)實質上不含式(I)之任何其他結晶化合物，諸如其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式C)包含少於約15重量%，少於約10重量%，少於約5重量%或小於1重量%的任何其他結晶化合物(I)；或其中如由GC/MS所測定，結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式C)實質上不含式(II)化合物： 諸如其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式C)如由GC/MS所測定包含少於約100ppm，少於約75ppm，少於約50ppm，少於約25ppm，少於約10ppm，少於約5ppm，少於約3ppm，少於約2ppm或少於約1ppm之式(II)化合物；或其中結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式C)實質上不含非晶化合物(I)，諸如其中結晶化合物(I)包含少於約15重量%，少於約10重量%，少於約5重量%或少於1重量%的非晶化合物(I)。
在某些此類實施例中，如由HPLC所量測，該結晶化合物(I)(諸如化合物(I)之型式C)的純度為至少99.5%。
在某些實施例中，添加正庚烷持續不少於30分鐘(例如，約30至約60分鐘)。在某些實施例中，在約40-50℃下添加正庚烷。在某些實施例中，加熱懸浮液至約40-50℃同時攪拌至少約1小時(例如約1至約2小時)。在某些實施例中，攪拌冷卻至約0-10℃之懸浮液至少約1個小時(例如約1至約2小時)。在某些實施例中，分離結晶包含過濾結晶。在某些實施例中，用冷正庚烷/2-甲基四氫呋喃(例如6：1)洗滌經過濾之結晶並乾燥。在某些此類實施例中，在不超過約50℃之溫度(例如約50℃)下在真空下進行乾燥。
4. 使用方法
在某些實施例中，本發明係關於用於治療或預防藉由調節HIF脯胺醯基羥化酶(例如PHD1，PHD2及/或PHD3)而改善之疾病或病症的方法，其包含向患有藉由調節HIF脯胺醯基羥化酶而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式，諸如化合物(I)之型式A、型式B或型式C或本文所述之任何其他固體型式。
在某些實施例中，本發明涵蓋治療或預防藉由抑制HIF脯胺醯基羥化酶(例如PHD1，PHD2及/或PHD3)而改善之疾病或病症的方法，其包含向患有藉由抑制HIF脯胺醯基羥化酶而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，本發明係關於治療或預防藉由抑制PHD1而改善之疾病或病症的方法，其包含向患有藉由抑制PHD1而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，本發明係關於治療或預防藉由抑制PHD2而改善之疾病或病症的方法，其包含向患有藉由抑制PHD2而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，本發明係關於治療或預防藉由抑制PHD3而改善之疾病或病症的方法，其包含向患有藉由抑制PHD3而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明涵蓋治療或預防藉由穩定HIFα(例如HIF-1α、HIF-2α及/或HIF-3α)而改善之疾病或病症的方法，其包含向患有藉由穩定HIFα而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，本發明係關於治療或預防藉由穩定HIF-1α而改善之疾病或病症，其包含向患有藉由穩定HIF-1α而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，本發明係關於治療或預防藉由穩定HIF-2α而改善之疾病或病症，其包含向患有藉由抑制HIF-2α而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，本發明係關於治療或預防藉由穩定HIF-3α而改善之疾病或病症，其包含向患有藉由穩定HIF-3α而改善之疾病的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防與減少的內源性紅血球生成素(EPO)產生相關之疾病或病狀的方法，其包含向患有與減少的內源性EPO產生相關之疾病或病症的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防貧血(例如，由慢性腎病所繼發或與慢性腎病有關之貧血、由慢性心臟病所繼發之貧血、老年特發性貧血、慢性病之貧血、骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化、其他再生障礙性或發育不良性貧血、化學療法誘發性貧血(包括用於治療癌症、C型肝炎的化學療法或其他抑制骨髓產生之長期藥物療法)、失血性貧血、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏所致貧血、鐮狀細胞性貧血或地中海貧血症)之方法，其包含向患有貧血之患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些實施例中，本發明係關於治療貧血，例如慢性腎病所繼發之貧血的方法，其包含向患有貧血的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防由慢性腎病(CKD)所 繼發之貧血，其包含向患有由CKD所繼發之貧血的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些實施例中，CKD為1期、2期、3期、4期或5期慢性腎病。在某些此類實施例中，CKD為3期、4期或5期慢性腎病。在某些實施例中，CKD為1期慢性腎病。在某些實施例中，CKD為2期慢性腎病。在某些實施例中，CKD為3期慢性腎病。在某些實施例中，CKD為4期慢性腎病。在某些實施例中，CKD為5期慢性腎病。在某些實施例中，慢性腎病為透析前慢性腎病。在某些實施例中，患者為透析患者且該等患者可稱為患有晚期腎病(ESRD)。在某些此類實施例中，貧血(諸如由CKD或ESRD所繼發之貧血)用紅血球生成刺激劑治療難以治癒，該紅血球生成刺激劑包括rhEPO產品，諸如依泊汀(epoetin)α、依泊汀β、達貝泊汀(darbepoetin)或聚乙二醇肽。在某些實施例中，患者先前已針對貧血進行治療，而在某些替代性實施例中，患者先前尚未針對貧血進行治療。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防血管生成相關疾病或病症的方法，其包含向患有血管生成相關疾病或病症的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些實施例中，本發明係關於調節血管生成之方法，其包含向患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防受VEGF或GAPDH之含量影響的疾病或病症的方法，其包含向患有受VEGF或GAPDH之含量影響的疾病或病症的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於促進傷口癒合之方法，其包含向具有傷口的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於促進受損組織的血管再形成或增加血管之方法，其包含向具有受損組織的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。在某些實施例中，本發明係關於使缺血組織血管形成之方法，其包含向具有缺血組織的患者投與有效量之化合物(I)之固體 型式。
在某些實施例中，本發明係關於促進皮膚移植替代物之生長的方法，其包含向皮膚移植患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於在引導組織再生(guided tissue regeneration，GTR)的情況下促進組織修復的方法，其包含向患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療與減少的內源性紅血球生成素(EPO)產生相關之疾病或病狀的方法，其包含向患有與減少的內源性EPO產生相關之疾病或病狀的患者投與充足數目之連續劑量的化合物(I)之固體型式以便使患者之血紅素含量相對於基線血紅素含量提高而不使血清EPO含量相對於基線血清EPO含量顯著增加。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療與減少的內源性紅血球生成素(EPO)產生相關之疾病或病狀的方法，其包含向患有與減少的內源性EPO產生相關之疾病或病症的患者投與充足數目之連續劑量的化合物(I)之固體型式以便使患者之血紅素含量相對於基線血紅素含量提高而不使血清EPO含量相對於基線血清EPO含量顯著增加。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療與減少的內源性紅血球生成素(EPO)產生相關之疾病或病狀的方法，其包含向患有與減少的內源性EPO產生相關之疾病或病症的患者投與充足數目之連續劑量的化合物(I)之固體型式以便使患者之總鐵結合能力(TIBC)相對於基線TIBC提高，而不使血清鐵含量相對於基線血清鐵含量顯著提高。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療或預防個體之貧血之方法，其中該方法包含向該個體投與醫藥學上有效量之化合物(I)之固體型式，同時：a)恢復或保持EPO血清含量之晝間模式(diurnal pattern)；及/或b)保存鐵總量之治療前含量(亦即不顯著增加總鐵含量)；及/或c)不顯著降低鐵調素含量。
在某些實施例中，本發明係關於治療選自由慢性腎病所繼發之非嚴重貧血、由充血性心臟衰竭所繼發之非嚴重貧血及老年特發性貧血的疾病或病狀之方法，該方法包含向患有由慢性腎病所繼發之非嚴重貧血、由充血性心臟衰竭所繼發之非嚴重貧血或老年特發性貧血的患者投與充足數目之連續劑量之化合物(I)之固體型式以便使患者之血清血色素含量相對於基線血清血色素含量升高，而不使鐵調素表現相對於基線鐵調素表現量顯著減小。
在某些實施例中，本發明係關於治療或預防選自以下之疾病或病症的方法：糖尿病性視網膜病變、黃斑部變性、癌症、鐮狀細胞貧血、類肉瘤、梅毒、彈性假黃瘤、佩吉特氏病(Paget's disease)、靜脈栓塞、動脈栓塞、頸動脈阻塞病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分支桿菌感染、萊姆氏病(Lyme's disease)、全身性紅斑狼瘡、早產兒視網膜病、伊爾斯氏病(Eales' disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、感染引起的視網膜炎或脈絡膜炎、擬眼組織漿菌病(presumed ocular histoplasmosis)、貝斯特病(Best's disease)、近視、視盤小凹、斯特格氏病(Stargardt's disease)、睫狀體扁平部炎、慢性視網膜剝離、高黏滯性症候群、弓蟲病、創傷雷射後併發症、與虹膜紅變有關之疾病、及增生性玻璃體視網膜病變、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、牛皮癬、類肉瘤病、類風濕性關節炎、血管瘤、奧斯勒-韋伯-倫杜病(Osler-Weber-Rendu disease)、或遺傳性出血性毛細管擴張、實體或血源性腫瘤、後天性免疫不全症候群、骨胳肌及心肌缺血、中風、冠狀動脈疾病、周邊血管疾病及冠狀動脈疾病，該方法包含向患有該種疾病或病症的患者投與有效量之化合物(I)之固體型式。
在某些實施例中，化合物(I)之固體型式可根據諸如2013年6月13日申請之美國專利申請案第61/834,808號中所揭示之給藥方案進行投藥。
5. 組合療法
在某些實施例中，本發明係關於用於治療貧血(諸如慢性腎病所繼發之貧血)的方法，其包含與另一藥劑組合投與{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸。該種組合療法可藉由治療之個體組分之同步、連續或單獨給藥來達成。此外，當作為該種組合療法之組分投與時，{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸及另一藥劑可具有協同作用，使得該等組分中之任一或兩者之日劑量相比於將正常以單藥療法形式給予之任一組分之劑量可減少。替代地，當作為該種組合療法之組分投與時，{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸及另一藥劑可具有加和作用，使得該等組分各自之日劑量與將正常以單藥療法形式給予之任一組分的劑量相似或相同。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療貧血(諸如慢性腎病所繼發之貧血)的方法，其包含向患有貧血之患者投與化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸，其中化合物(I)視情況與鐵補充劑(例如硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵或反丁烯二酸亞鐵)組合投藥。在某些此類實施例中，在化合物投與之後至少一小時、至少兩小時、至少三小時、至少四小時或甚至至少六小時投與鐵補充劑。在某些實施例中，以使得鐵蛋白維持在約50ng/ml與約300ng/ml之間的含量之量投與鐵補充劑。在某些實施例中，以至少約50mg元素鐵之日劑量經口投與鐵補充劑。在某些實施例中，以約50mg元素鐵之日劑量經口投與鐵補充劑。在某些實施例中，靜脈內投與鐵補充劑。在某些實施例中，持續及/或無限期投與鐵補充劑，諸如超過連續42天。在某些替代性實施例中，視需要投與鐵補充劑以使得鐵蛋白含量維持在約50ng/ml至約300ng/ml之間。在某些此類實施例中，化合物(I)之日劑量為約150mg、約300mg、約450mg、約600mg或約750mg之化合物(I)的固體型式A。在某些此類實施例中，日劑量為約150mg、約300 mg、約450mg或約600mg。可以每日一次、每日兩次或每日三次，較佳每日一次經口投與該等日劑量。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療貧血(諸如慢性腎病所繼發之貧血)的方法，其包含向患有貧血之患者投與化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸，其中化合物(I)視情況與紅血球生成刺激劑(ESA)(諸如紅血球生成素模擬劑)組合進行投藥。在某些此類實施例中，ESA為rhEPO產品，包括(但不限於)依泊汀α、依泊汀β、達貝泊汀或聚乙二醇肽。在某些此類實施例中，投與ESA作為急救療法。在某些替代性實施例中，持續及/或無限期投與ESA，諸如超過連續42天。在某些此類實施例中，化合物(I)之日劑量為約150mg、約300mg、約450mg、約600mg或約750mg化合物(I)之固體型式。在某些此類實施例中，日劑量為約150mg、約300mg、約450mg或約600mg。可以每日一次、每日兩次或每日三次，較佳每日一次經口投與該等日劑量。
6. 醫藥組合物
醫藥組合物可用於製備個別、單次單位劑型。本文所提供之醫藥組合物及劑型包含如本文所提供之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或水合物(例如母體化合物)。醫藥組合物及劑型可進一步包含一或多種賦形劑。
在某些實施例中，醫藥組合物及劑型包含一或多種賦形劑。合適之賦形劑為熟習藥劑學技術者所熟知，且合適之賦形劑之非限制性實例提供於本文中。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中所熟知之多種因素而定，該等因素包括(但不限於)劑型將投與患者之方式。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之特定活性成分而定。舉例而言，某些活性成分之分解可因某些賦形劑(諸如乳糖) 或當暴露於水時而加速。
無乳糖組合物可包含此項技術中所熟知且例如在美國藥典(U.S.Pharmacopeia，USP)25 NF20(2002)中所列之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。在一個實施例中，無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進某些化合物之降解。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中經廣泛接受為模擬長期儲存以隨時間測定調配物之特徵(諸如存放期或穩定性)之方式。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80頁。實際上，水與熱會加速某些化合物的分解。因此，水對調配物的影響可具有重大意義，因為在調配物之製造、加工、封裝、儲存、運輸及使用期間通常會遇到水分及/或濕氣。
無水醫藥組合物應經製備並儲存以維持其無水性質。因此，在一個實施例中，使用已知防止暴露於水之材料來封裝無水組合物，使得該等組合物可包括於合適之處方套組中。合適封裝之實例包括(但不限於)：密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包裝。
亦提供包含一或多種化合物的醫藥組合物及劑型，該一或多種化合物降低活性成分之分解速率。在本文中稱作「穩定劑」之該等化合物包括(但不限於)：抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝液或鹽緩衝液。
如同賦形劑之量及類型，劑型中活性成分之量及特定類型可取決於諸如(但不限於)將其投與患者之途徑的因素而不同。
6.1 口服劑型
適合於口服投藥之醫藥組合物可以離散劑型提供，該等離散劑型諸如(但不限於)：錠劑(例如咀嚼錠劑)、囊片、膠囊、懸浮液及液體(例如調味糖漿)。此類劑型含有預定量之活性成分，且可藉由熟習此項技術者熟知之藥劑學方法製備。一般參見Remington's The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams & Wilkins(2005)。
本文所提供之口服劑型係藉由根據習知醫藥混配技術將活性成分與至少一種賦形劑組合成精細混雜物來製備。視投藥所需之製劑形式而定，賦形劑可採用多種形式。舉例而言，適合於在口服液體或氣霧劑劑型中使用之賦形劑包括(但不限於)：水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑及著色劑。適合於在固體口服劑型(例如散劑、錠劑、膠囊及囊片)中使用之賦形劑之實例包括(但不限於)：澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。
在一個實施例中，口服劑型為錠劑或膠囊，在此狀況下使用固體賦形劑。在另一實施例中，錠劑可藉由標準水性或非水性技術包覆。該等劑型可由藥劑學方法中之任一者來製備。一般而言，醫藥組合物及劑型係藉由將活性成分與液體載劑、細粉狀固體載劑或二者均一且精細混雜，接著必要時使產物定形成所要呈現形式來製備。
舉例而言，錠劑可藉由壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可藉由在合適之機器中壓縮視情況與賦形劑混合之呈自由流動形式之活性成分(諸如散劑或顆粒)來製備。
可在本文所提供之口服劑型中使用之賦形劑的實例包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適於在醫藥組合物及劑型中使用之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或其他澱粉、明膠、諸如阿拉伯膠之天然及合成膠、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖 維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如第2208號、第2906號、第2910號)、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素之合適形式包括(但不限於)：以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售之物質(購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。特定黏合劑為以AVICEL RC-581出售之微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物。合適之無水或低濕度賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。微晶纖維素之其他適合之形式包括(但不限於)矽化微晶纖維素，諸如以PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LM出售之物質，及其混合物。
適於在本文所提供之醫藥組合物及劑型中使用之填充劑之實例包括(但不限於)滑石、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。在一個實施例中，醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50重量%至約99重量%存在。在另一實施例中，醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約20重量%至約30重量%存在。在另一實施例中，醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約24重量%存在。
在某些實施例中，填充劑可包括(但不限於)氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物。此類嵌段共聚物可以POLOXAMER或PLURONIC出售，且包括(但不限於)POLOXAMER 188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF及其混合物。在某些實施例中，POLOXAMER或PLURONIC為表面活性劑，包括(但不限於)POLOXAMER 188 NF、POLOXAMER 237 NF、POLOXAMER 338 NF、POLOXAMER 437 NF及其混合物。
在某些實施例中，填充劑可包括(但不限於)異麥芽糖、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇及其混合物。
崩解劑可在組合物中使用以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可在儲存期間崩解，而含有過少崩解劑之彼等錠劑可能無法以所需速率崩解或無法在所需條件下崩解。因此，可使用既不過多亦不過少而不利地改變活性成分之釋放的足夠量之崩解劑以形成固體口服劑型。所用崩解劑之量根據調配物之類型變化，且對於一般熟習此項技術者易於辯別。在一個實施例中，醫藥組合物包含約0.5重量%至約15重量%之崩解劑，或約5重量%至約9重量%之崩解劑，或約1重量%至約5重量%之崩解劑，或約1重量%至約7重量%之崩解劑，或約7重量%之崩解劑。
可在醫藥組合物及劑型中使用之崩解劑包括(但不限於)：瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻酸、其他纖維素、膠及其混合物。
可在醫藥組合物及劑型中使用之滑動劑及/或潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他滑動劑包括(例如)矽酸鹽矽膠(由W.R.Grace Co.(Baltimore,MD)製造之AEROSIL200)、合成二氧化矽之凝聚型氣溶膠(由Degussa Co.(Plano,TX)出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.(Boston,MA)出售之熱解二氧化矽產品)及其混合物。若完全使 用，則滑動劑及/或潤滑劑可以少於其所併入的醫藥組合物或劑型之約1重量%的量使用。
在某些實施例中，口服劑型包含化合物、矽化微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物、硬脂醯反丁烯二酸鈉及膠態二氧化矽。在某些實施例中，口服劑型包含口服劑型之約5重量%至約75重量%之量的化合物(I)、約15重量%至約85重量%之量的矽化微晶纖維、約2重量%至約10重量%之量的羥基乙酸澱粉鈉、約2重量%至約10重量%之量的氧化乙烯與氧化丙烯之嵌段共聚物、0.2重量%至約2重量%之量的硬脂醯反丁烯二酸鈉及約0.2重量%至約2重量%之量的膠態二氧化矽。
在某些實施例中，口服劑型包含化合物、微晶纖維素、異麥芽糖、羥基乙酸澱粉鈉、月桂基硫酸鈉、聚維酮、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂。在某些實施例中，口服劑型包含口服劑型之約40重量%至約50重量%之量的化合物(I)、約40重量%至約50重量%之量的微晶纖維素、0重量%至約5重量%之量的異麥芽糖、約5重量%至約10重量%之量的羥基乙酸澱粉鈉、0.2重量%至約2重量%之量的月桂基硫酸鈉、約2重量%至約10重量%之量的聚維酮、0.1重量%至約1重量%之量的膠態二氧化矽及約0.1重量%至約1重量%之量的硬脂酸鎂。
在某些實施例中，本發明係關於包含約100mg至約1,200mg、約200mg至約1,000mg、約400mg至約800mg、或約450mg至約600mg之間的化合物(I)的單位劑型。
在某些實施例中，本發明係關於包含約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg或甚至約1,200mg化合物(I)之固體型式的單位劑型。在某些此類實施例中，單位劑型為包含 約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約200mg、約250mg或甚至約300mg化合物(I)之固體型式的膠囊。在某些此類實施例中，單位劑型為包含約150mg化合物(I)之固體型式的錠劑。在某些此類實施例中，單位劑型為包含約315mg化合物(I)之固體型式的錠劑。
用於口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有通常用於該項技術之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑；及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香味劑及防腐劑。
除活性抑制劑之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠，及其混合物。
實例
藉由舉例而非限制之方式呈現下列實例。描述及實例中使用下列縮寫：ACN：乙腈
Am：非晶
AS：用於反溶劑結晶實驗之ID
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMA：二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DSC：示差掃描熱量測定
DTA：示差熱分析
DVS：動態蒸氣吸附
EtOH：乙醇
FBRM：聚焦光束反射量測
HPLC：高效液相層析
IPA：2-丙醇
LCMS：液相層析聯合質譜分析
MEK：甲基乙基酮
MeOH：甲醇
MiBK：甲基異丁基酮
mp：熔點
MS：質譜分析
MTBE：第三丁基甲基醚(tert-Butyl methyl ether)
MTBE：甲基第三丁基醚(methyl tert-butyl ether)
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
NMP：N-甲基吡咯啶酮
NMR：核磁共振
RH：相對濕度
RT：室溫
S：溶劑
SDTA：單一示差熱分析
SM：起始物質
TA：熱分析
TCP：用於熱循環及回流實驗之ID
TGA：熱重分析
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
XRPD：X射線粉末繞射
以下非限制性實例顯示藉由移除化合物(II)生成具有高純度之化合物(I)的方法，
使用ChemDraw Ultra(Cambridgesoft,Cambridge,MA)生成化學結構之名稱。
1. 化合物(I)之型式A
在配備有機械攪拌器、溫度探針及氮管線的500ml圓底燒瓶內饋入化合物(I)之型式A之前驅物(10.01g，0.033mol)。在該500ml圓底燒瓶內饋入50ml THF並在室溫下攪拌所得混合物直至所有固體溶解。在該500ml圓底燒瓶內饋入50g去離子水並將混合物冷卻至0-5℃。
藉由混合6.65g 50重量%氫氧化鈉水溶液與50g水製備氫氧化鈉溶液。在該500ml圓底燒瓶內緩慢饋入所製備之氫氧化鈉溶液，同時保持混合物之溫度在0至5℃之間。添加所製備之氫氧化鈉溶液後混合物之pH值為13。將混合物升溫至19-25℃並攪拌1至2個小時(可攪拌該混合物更長時間)。
向反應混合物內緩慢添加37重量%濃HCl水溶液直至反應混合物之pH值達到5，同時保持反應混合物之溫度在25℃以下。使用約8.5g 37重量%濃HCl水溶液。
隨後濃縮混合物至約60ml(建議55ml至65ml)。添加另外50g去離子水並攪拌混合物約2小時。
藉由過濾自混合物收集固體並用20g去離子水洗。風乾固體物質直至可轉移。經乾燥固體的重量為13.4g。HPLC分析表明該固體之純度為99.46%(面積%)。
1.1 化合物(I)之型式A之熱水研磨
將章節1所得固體物質饋入配備有機械攪拌器、溫度探針及氮管線的500ml圓底燒瓶內。將70g去離子水饋入該500ml圓底燒瓶內並在70-80℃攪拌所得混合物16小時。在混合物冷卻至室溫後，藉由過濾自混合物收集固體並用20g去離子水洗。風乾固體物質直至可轉移。
1.2 化合物(I)之型式A之木炭處理及再結晶
將章節1所得之固體物質饋入配備有機械攪拌器、溫度探針及氮管線的500ml圓底燒瓶。將130g丙酮饋入該500ml圓底燒瓶內並在室溫攪拌所得混合物直至所有固體溶解(約30分鐘)。若固體未完全溶解，添加更多丙酮。用活性碳處理所得溶液。隨後藉由過濾移除活性碳並將所得丙酮溶液濃縮至約73ml(建議70ml至75ml)。加熱經濃縮之丙酮溶液至回流。在保持溶液在50℃以下時緩慢添加65g水。觀察到淡色固體沈澱。經約2小時將混合物冷卻至22℃(19℃至25℃之間)並在22℃攪拌約2至3小時。藉由過濾自混合物收集固體並用11.5g丙酮與15g去離子水的混合物洗。風乾固體物質至少6小時。經乾燥固體物質的重量為9.2g。HPLC分析表明該固體之純度為99.71%(面積%)。
2. 化合物(I)之固體型式A 2.1 化合物(I)之型式A表徵
如圖1所描繪之XRPD分析顯示型式A顯著為結晶的，其在適當平直基線上直至40°2θ具有陡形特徵峰。約8°2θ至16°2θ之升高背景為已知歸因於樣本固持器之偽影。以下表1提供化合物(I)之型式A的X射線 繞射峰之清單。
如圖2所描繪之PLM分析顯示偏光下一定程度之雙折射；然而結晶極小，不具有明確形態。
如圖3中所描繪之TGA分析顯示環境溫度所引起之可忽略之重量損失，隨後為在超過約220℃之顯著重量損失，此與分解相一致。如圖3中所描繪之DTA分析顯示171.5℃開始之單一陡形吸熱線。
如圖4所描繪之DSC分析顯示在172.4℃開始且在175.8℃處達到峰值之陡形吸熱線。
如圖5中所描繪之DVS分析顯示90% RH下吸水率為0.13%，表明該物質為非吸濕性的。如圖6中所描繪之DVS之後的XRPD分析顯示型式無變化。
如圖7中所描繪之FBRM資料顯示該物質由小粒子組成，如未加權分佈所示大部分小於100μm。
如圖8中所描繪之溶液NMR光譜與化合物(I)之結構一致。圖9中提供IR吸收光譜。
如圖10中所描繪之HPLC分析表明樣本純度如表2中所示。
2.2 溶解度實驗
在48個小瓶內各置放約20mg化合物(I)之型式A並向合適小瓶中添加適當溶劑系統之5體積等分試樣。在各添加之間，檢查混合物之溶解情況且若無明顯溶解，則將混合物升溫至約50℃並再次檢查。持續此程序直至觀測到溶解或直至已添加100體積溶劑。表3中顯示近似溶解度。
2.3 分析方法
在Siemens D5000上進行XRPD分析，在3°2θ至50°2θ之間掃描樣本。在插入至XRPD樣本固持器中的玻璃盤上緩緩壓縮約5mg或少於5mg(視物質而定)之樣本。將樣本載入以反射模式運作之Siemens D5000繞射儀中，且使用以下表4中之實驗條件進行分析。使用氧化鋁粉末標準參考物質676a每月在Siemens D5000 XRPD上進行校正查核。
應理解X射線粉末繞射圖之峰的數值可因不同機器或不同樣本而略有變化，且因此引述之數值並非理解為絕對，而具有可允許之變 化，諸如±0.2°2θ(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,第22版,Pharmaceutical Press,(2012)；The United States Pharmacopoeia,第30版，(2011))。
在配備有Motic相機及圖像捕獲軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏振顯微鏡下進行偏光顯微術(PLM)。除非另外陳述，否則使用20倍物鏡記錄所有影像。
在同步的熱重/示差熱分析儀上進行熱重/示差熱分析(TG/DTA)。精確稱取約5mg或少於5mg(視物質而定)至敞口鋁盤內並載入分析儀且保持在室溫下。隨後以10℃/min之速率將樣本自25℃加熱至300℃，在此期間，記錄樣本重量變化及任何示差熱事件(DTA)。使用氮氣作為沖洗氣體，流速為100cm3/min。藉由燃盡每月清洗TGA爐，隨後使用銦參考標準物進行溫度檢查。亦每月進行重量檢查。DSC資料可隨掃描速率及樣本盤組態而變化。
在配備有冷卻器之Seiko DSC6200上進行示差掃描熱量測定(DSC)。精確稱取約5mg或少於5mg(視物質而定)至鋁DSC盤內並用鑽孔鋁蓋進行非密閉式密封。隨後將樣本盤裝入冷卻並保持在25℃之Seiko DSC6200中。一旦獲得穩定的熱流反應，即以10℃/min之掃描速率將樣本及參考物加熱至約220℃並監測產生的熱流反應。每月利用銦參考標準進行溫度檢查。
藉由表面量測系統在DVS-1動態蒸氣吸附天平上進行動態蒸氣吸附(DVS)。將約10mg-20mg之樣本裝入天平之線網蒸氣吸附天平盤中。對樣本進行以10%增量自20-90%相對濕度(RH)之漸升式概況，在每一步驟保持樣本直至達到穩定重量(步驟完成99.5%)或經過1000分鐘。完成吸附循環後，可使用相同程序對樣本進行乾燥，但一直降至約0% RH且最後重新回至開始點20% RH。將吸附/解吸附循環期間之重量變化繪製成圖，從而測定樣本之吸濕性質。DVS分析後，藉由 XRPD對固體進行再分析以便判定物理型式是否已發生任何變化。
使用Mettler Toledo D600探針進行粒度分析來進行聚焦光束反射量測(FBRM)。將探針置放於物質於約200ml乙腈中的懸浮液中並在攪拌樣本的同時歷經數分鐘監測弦長分佈，伴以不同計數統計。利用PVC參考標準及固定燒杯架在FBRM上進行季度效能校驗。FBRM資料可根據所用溶劑系統的溶解度而變化。
在Bruker ALPHA P光譜儀上進行紅外光譜分析(IR)。將樣本物質置放於光譜儀板片的中間並使用以下表5中之參數直接自該物質(亦即無KBr盤)獲得光譜。每月在IR光譜儀上進行內部效能質量檢查。
在Bruker AV400(1H頻率：400MHz)上進行1H核磁共振(1H NMR)實驗。各樣本之1H NMR實驗在DMSO-d 6中進行並製備約1mg/mL濃度之樣本。
根據表6中之條件及表7中之梯度程式進行高效液相層析(HPLC)。
3. 化合物(I)之固體型式B
藉由稱取約600mg化合物(I)至100mL杜蘭(Duran)燒瓶中並溶解於約40mL乙腈中來製備化合物(I)之型式B。隨後將溶液過濾至潔淨的100mL玻璃燒杯中並置放於真空下之乾燥器中直至移除所有溶劑。如圖11中所描繪之XRPD分析顯示型式B為顯著結晶的，其在適當平直基線上直至40°2θ具有陡形特徵峰。約8°2θ至16°2θ之升高背景為已知歸因於樣本固持器之偽影。
型式B之TGA分析已顯示在100℃至130℃之間1.2%之少量重量損失，隨後為超過約220℃之明顯重量損失。DTA顯示120℃至135℃之間之事件(其對應於TGA重量損失)，但其不明顯。存在在171.5℃開始且在175.7℃處達到峰值之主要陡形吸熱線。
DSC分析顯示在109.2℃開始且在113.7℃處達到峰值之少量放熱，隨後為在173.4℃開始且在176.2℃處達到峰值之主要陡形吸熱線。
DVS分析顯示90%RH下吸水率為0.33%，其表明該物質為非吸濕性的。DVS之後的XRPD分析顯示型式無變化。
型式B展現良好品質，諸如結晶性及高熔點，並且為無水的及非吸濕性的。然而，型式B為亞穩定性的且在高溫下的漿料中可轉化為型式A。
4. 化合物(I)之固體型式C
藉由在40℃-50℃下在不少於30分鐘內添加正庚烷將約22%(g/ml) 的化合物(I)之2-甲基四氫呋喃溶液調整至約7%(g/ml)的化合物(I)之2-甲基四氫呋喃溶液。在40℃-50℃下攪拌懸浮液不少於1小時，隨後緩慢冷卻至0℃-10℃。在0℃-10℃下攪拌懸浮液不少於1小時並過濾。用冷正庚烷/2-甲基四氫呋喃(6：1)洗滌濕濾餅並在不超過50℃下於真空下乾燥，產生呈白色結晶狀之型式C。如圖12中所描繪之XRPD分析顯示型式C為顯著結晶的，其在適當平直基線上直至40°2θ具有陡形特徵峰。
5. 醫藥組合物 5.1 40mg、200mg及300mg膠囊調配物
膠囊調配物可如下製備：
5.2 120mg、185mg、250mg及315mg膠囊調配物
膠囊調配物可如下製備：
5.3 150mg錠劑調配物
錠劑調配物可如下製備：
縮寫：NF=國家處方集，USP=美國藥典
1在加工期間移除
5.4 315mg錠劑調配物
可使用濕式造粒方法如下製備315mg錠劑調配物：
5.5 替代性315mg錠劑調配物
可使用濕式造粒方法如下製備315mg錠劑調配物：
5.6 100mg錠劑調配物
可使用濕式造粒方法如下製備100mg錠劑調配物：
縮寫：NF=國家處方集，USP=美國藥典
1在加工期間移除
5.7 250mg錠劑調配物
可使用濕式造粒方法如下製備250mg錠劑調配物：
縮寫：NF=國家處方集，USP=美國藥典
1在加工期間移除

Claims (52)

  1. 一種結晶化合物(I)：
    Figure TWI665190B_C0001
    其具有包含在18.1、20.3、22.9、24.0及26.3±0.2°2θ的峰之X射線粉末繞射圖。
  2. 一種結晶化合物(I)：
    Figure TWI665190B_C0002
    其具有如圖1所示之X射線粉末繞射圖。
  3. 如請求項1或2之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)包含少於15重量%之任何其他結晶化合物(I)。
  4. 如請求項3之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)包含少於10重量%之任何其他結晶化合物(I)。
  5. 如請求項4之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)包含少於5重量%之任何其他結晶化合物(I)。
  6. 如請求項1或2之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)包含少於15重量%之非晶化合物(I)。
  7. 如請求項6之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)包含少於10重量%之非晶化合物(I)。
  8. 如請求項7之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)包含少於5重量%之非晶化合物(I)。
  9. 如請求項1或2之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於100ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0003
  10. 如請求項9之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於50ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0004
  11. 如請求項10之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於10ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0005
  12. 如請求項11之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於1ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0006
  13. 如請求項1或2之結晶化合物(I)，其中如HPLC所量測，該結晶化合物(I)純度為至少99.5%。
  14. 如請求項13之結晶化合物(I)，其中如HPLC所量測，該結晶化合物(I)純度為至少99.6%。
  15. 如請求項14之結晶化合物(I)，其中如HPLC所量測，該結晶化合物(I)純度為至少99.7%。
  16. 如請求項15之結晶化合物(I)，其中如HPLC所量測，該結晶化合物(I)純度為至少99.8%。
  17. 如請求項16之結晶化合物(I)，其中如HPLC所量測，該結晶化合物(I)純度為至少99.9%。
  18. 如請求項13之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於100ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0007
  19. 如請求項18之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於50ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0008
  20. 如請求項19之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於10ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0009
  21. 如請求項20之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含少於1ppm之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0010
  22. 如請求項24之結晶化合物(I)，其中如GC/MS所測定，該結晶化合物(I)包含低於GC/MS的可偵測量之量之式(II)化合物：
    Figure TWI665190B_C0011
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)。
  24. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)佔該醫藥組合物中所存在之化合物(I)之所有形式之至少90%。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)佔該醫藥組合物中所存在之化合物(I)之所有形式之至少95%。
  26. 如請求項23至25中任一項之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
  27. 一種如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)之用途，其用於製造用於治療貧血之藥劑。
  28. 如請求項27之用途，其中該貧血為慢性腎病之貧血。
  29. 一種口服劑型，其包含如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)。
  30. 一種口服劑型，其包含如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)佔該醫藥組合物中所存在之化合物(I)之所有形式之至少90%。
  31. 一種口服劑型，其包含如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)，其中該結晶化合物(I)佔該醫藥組合物中所存在之化合物(I)之所有形式之至少95%。
  32. 一種用於製備如請求項1至22中任一項之結晶化合物(I)之方法，其包含：a)製備化合物(I)於有機溶劑中之溶液；b)使該溶液達到超飽和以引起結晶形成；及c)分離該等結晶。
  33. 如請求項32之方法，其中該有機溶劑係丙酮、甲基異丁基酮、正庚烷或其任何組合。
  34. 如請求項33之方法，其中該有機溶劑為丙酮。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法，其進一步包含經由木炭過濾器過濾該溶液。
  36. 如請求項32至34中任一項之方法，其中使該溶液達到超飽和包含添加反溶劑，使該溶液冷卻，縮減該溶液體積，溶劑交換或其任何組合。
  37. 如請求項36之方法，其中該體積縮減係藉由蒸發進行。
  38. 如請求項36之方法，其中該反溶劑為水。
  39. 如請求項36之方法，其中使該溶液達到超飽和包含使該溶液冷卻並添加反溶劑。
  40. 如請求項36之方法，其中使該溶液達到超飽和包含溶劑交換並使該溶液冷卻。
  41. 如請求項40之方法，其中該溶劑交換包含在減壓下蒸餾溶劑交換。
  42. 如請求項41之方法，其中丙酮經交換為甲基異丁基酮。
  43. 如請求項36之方法，其中使該溶液冷卻至19℃至25℃之間。
  44. 如請求項43之方法，其中使該溶液進一步冷卻至0℃至5℃之間。
  45. 如請求項32至34中任一項之方法，其進一步包含對該溶液種晶。
  46. 如請求項32至34中任一項之方法，其進一步包含清洗該等結晶。
  47. 如請求項46之方法，其中該清洗包含用丙酮、甲基異丁基酮、正庚烷、水或其任何組合之液體清洗。
  48. 如請求項47之方法，其中該清洗包含用丙酮與水的組合清洗。
  49. 如請求項47之方法，其中該清洗包含用甲基異丁基酮清洗。
  50. 如請求項32至34中任一項之方法，其中分離該等結晶包含過濾該等結晶。
  51. 如請求項32至34中任一項之方法，其進一步包含在減壓及高溫下乾燥該等結晶。
  52. 如請求項51之方法，其中該乾燥在50℃之溫度進行。
TW103139670A 2013-11-15 2014-11-14 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 TWI665190B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361904803P 2013-11-15 2013-11-15
US61/904,803 2013-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201605801A TW201605801A (zh) 2016-02-16
TWI665190B true TWI665190B (zh) 2019-07-11

Family

ID=53058045

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109132050A TWI788702B (zh) 2013-11-15 2014-11-14 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
TW103139670A TWI665190B (zh) 2013-11-15 2014-11-14 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
TW111145090A TW202335670A (zh) 2013-11-15 2014-11-14 ｛［５—（３—氯苯基）—３—羥基吡啶—２—羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
TW108120686A TW201946625A (zh) 2013-11-15 2014-11-14 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109132050A TWI788702B (zh) 2013-11-15 2014-11-14 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111145090A TW202335670A (zh) 2013-11-15 2014-11-14 ｛［５—（３—氯苯基）—３—羥基吡啶—２—羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
TW108120686A TW201946625A (zh) 2013-11-15 2014-11-14 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途

Country Status (24)

Country Link
US (7) US9701636B2 (zh)
EP (2) EP3578546A1 (zh)
JP (4) JP2016537365A (zh)
KR (2) KR102381295B1 (zh)
CN (2) CN114890943A (zh)
AR (1) AR099354A1 (zh)
AU (4) AU2014348523B2 (zh)
BR (1) BR112016011065B1 (zh)
CA (1) CA2930128A1 (zh)
CL (1) CL2016001150A1 (zh)
CR (2) CR20160222U (zh)
DO (1) DOP2016000109A (zh)
IL (2) IL245634A0 (zh)
MA (1) MA39033A1 (zh)
MX (3) MX2016006271A (zh)
MY (1) MY180626A (zh)
PE (1) PE20160945A1 (zh)
PH (1) PH12016500866A1 (zh)
RU (2) RU2021125455A (zh)
SA (1) SA516371129B1 (zh)
SG (2) SG10202012791TA (zh)
TW (4) TWI788702B (zh)
WO (1) WO2015073779A1 (zh)
ZA (2) ZA201603189B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI788702B (zh) * 2013-11-15 2023-01-01 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3357911T (lt) 2006-06-26 2022-08-10 Akebia Therapeutics Inc. Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai
NO2686520T3 (zh) 2011-06-06 2018-03-17
BR112015031027A2 (pt) 2013-06-13 2017-08-29 Akebia Therapeutics Inc Uso de um composto, método in vitro, composição farmacêutica e forma de dosagem única
WO2015112831A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JP2018502882A (ja) 2015-01-23 2018-02-01 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． ２−（５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリンアミド）酢酸の固体形態、その組成物及び使用
MX2017012460A (es) 2015-04-01 2018-01-30 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de la anemia.
CN105837502A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 湖南欧亚生物有限公司 一种Vadadustat的合成方法
AU2017376517B2 (en) * 2016-12-13 2021-03-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof
WO2019028150A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
EP3790863A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Akebia Therapeutics Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
WO2020075199A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of vadadustat
EP3887356B1 (en) 2018-11-28 2023-08-02 Sandoz AG Multi-component crystals of an orally available hif prolyl hydroxylase inhibitor
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
IT202000014116A1 (it) 2020-06-12 2021-12-12 Olon Spa Nuovo composto cristallino di vadadustat
KR20230027157A (ko) * 2020-06-19 2023-02-27 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절
GB202011431D0 (en) * 2020-07-23 2020-09-09 Johnson Matthey Plc Polymorphs of vadadustat and methods for preparing the polymorphs
CN115996720A (zh) * 2020-09-04 2023-04-21 广东东阳光药业有限公司 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2024503377A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド バダデュスタットを使用した治療方法
WO2022179967A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject
KR20230152078A (ko) * 2021-03-01 2023-11-02 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201002682A (en) * 2008-06-04 2010-01-16 Bristol Myers Squibb Co Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US20130203816A1 (en) * 2006-06-26 2013-08-08 Akebia Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US4016287A (en) 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
WO1990000882A1 (en) 1988-07-25 1990-02-08 Vsesojuzny Kurgansky Nauchny Tsentr 'vosstanovitelnaya Travmatologia I Ortopedia' Traction apparatus for restoring the shape of the hand
TW219933B (zh) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5405613A (en) 1991-12-11 1995-04-11 Creative Nutrition Canada Corp. Vitamin/mineral composition
TW352384B (en) 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4219158A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ES2101420T3 (es) 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
NZ270267A (en) 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
CA2253282A1 (en) 1996-04-30 1997-11-06 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and their use as drugs
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6420427B1 (en) 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2224620T3 (es) 1998-03-23 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperidinilo y n-aminopiperidinilo.
KR20010079701A (ko) 1998-08-27 2001-08-22 추후보정 알렌드로네이트 나트륨의 신규한 수화형, 이것의 제조방법 및 이것의 약학 조성물
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
JP2002531427A (ja) 1998-11-27 2002-09-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド セルトラリン塩酸塩多形体
US6159379A (en) 1999-05-04 2000-12-12 Baker Hughes Incorporated Organic ammonium salts for the removal of water soluble organics in produced water
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
PL354262A1 (en) 1999-08-11 2003-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd.Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Torsemide polymorphs
JP2003514798A (ja) 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
PL364929A1 (en) 1999-12-14 2004-12-27 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel forms of pravastatin sodium
JP2003516999A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クラリスロマイシン多型体の製法及び多型体ｉｖ
SK8332002A3 (en) 1999-12-16 2003-04-01 Teva Pharma Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide
PL356452A1 (en) 1999-12-21 2004-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
PT1280535E (pt) 2000-01-11 2005-04-29 Teva Pharma Processos para a preparacao de polimorfos de claritromicina
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
KR20060097771A (ko) 2000-07-27 2006-09-15 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질의 순수한 모다피닐 및 이의 제조 방법
EP1334082A4 (en) 2000-10-19 2006-02-01 Teva Pharma CRYSTALLINE BASIS OF VENLAFAXINE AND NEW POLYMORPHS OF VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE AND PREPARATION THEREOF
US20020183553A1 (en) 2000-10-19 2002-12-05 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
WO2002036558A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation
SK6592003A3 (en) 2000-11-03 2004-01-08 Teva Pharma Atorvastatin hemi-calcium form VII
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
JP2004526706A (ja) 2001-02-12 2004-09-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
WO2002074981A2 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
WO2002080857A2 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
SE0101327D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
MXPA04001035A (es) 2001-08-01 2004-06-22 Biogal Gyogyszergyar Proceso para purificar n-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etilacetamida (zaleplon) y formas cristalinas de zaleplon accesibles con este proceso.
EP1436295A4 (en) 2001-09-07 2007-07-11 Teva Pharma CRISTALLINE FORMS OF VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE
AU2002341991A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the purification of levofloxacin
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2002357701A1 (en) 2001-11-08 2003-05-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine base
CA2672549A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Ben-Zion Dolitzky Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
IL162323A0 (en) 2001-12-04 2005-11-20 Biogal Pharmaceutical Co Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
CN1602360A (zh) 2001-12-06 2005-03-30 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
WO2003051362A2 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
AU2002365431A1 (en) 2001-12-28 2003-09-02 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium
EP1474133A4 (en) 2002-01-15 2006-02-01 Teva Pharma SOLID CRYSTALLINE CARVEDILOL BODIES AND METHODS OF MAKING SAME
EP1480950A4 (en) 2002-02-15 2005-05-18 Teva Pharma NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX
EP2000141A1 (en) 2002-03-20 2008-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for preparing crystalline quetiapine hemifumarate
US20040010151A1 (en) 2002-03-27 2004-01-15 Nina Finkelstein Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
US20030195170A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Judith Aronhime Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium
EP1499581A1 (en) 2002-04-29 2005-01-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
MXPA04010845A (es) 2002-04-30 2005-01-25 Biogal Gyogyszergyar Formas cristalinas novedosas de ondansetron, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen las formas novedosas y metodos para tratar las nauseas utilizando las mismas.
KR20040106518A (ko) 2002-05-10 2004-12-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 가티플록사신의 신규한 결정 형태
US20040044038A1 (en) 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US7411067B2 (en) 2002-06-14 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline forms of gatifloxacin
US7534913B2 (en) 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
JP2006511614A (ja) 2002-07-18 2006-04-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ナテグリニドの多形性形状
US20040022764A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Hanan Polansky Inhibition of microcompetition with a foreign polynucleotide as treatment of chronic disease
AU2003258109A1 (en) 2002-08-06 2004-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of gatifloxacin
EP1532151A2 (en) 2002-08-26 2005-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
US20050043329A1 (en) 2002-09-06 2005-02-24 Shlomit Wizel Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1572643A2 (en) 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
JP2006511618A (ja) 2002-12-12 2006-04-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ガチフロキサシンの結晶形態および調製の方法
WO2004058773A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
PT1507531E (pt) 2003-03-12 2007-03-30 Teva Pharma Composições farmacêuticas estáveis de desloratadina
US20040235904A1 (en) 2003-03-12 2004-11-25 Nina Finkelstein Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
ES2238022T3 (es) 2003-03-17 2008-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Poliformos de valsartan.
EP1622900A1 (en) 2003-05-15 2006-02-08 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Aztreonam beta-polymorph with very low residual solvent content
TW200510414A (en) 2003-06-02 2005-03-16 Teva Pharma Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1530570A2 (en) 2003-06-03 2005-05-18 Teva Pharmaceutical Industries Limited CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
JP2006527200A (ja) 2003-06-06 2006-11-30 ファイブロゲン インコーポレイティッド 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法
JP2007524619A (ja) 2003-06-18 2007-08-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶型、その調製方法、これを含有する組成物、およびその使用法
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7368468B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
WO2005005447A2 (en) 2003-07-03 2005-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
WO2005051921A1 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
PL1613598T3 (pl) 2003-12-16 2012-03-30 Teva Pharma Sposób wytwarzania krystalicznych form aripiprazolu
US20050165085A1 (en) 2003-12-16 2005-07-28 Marioara Mendelovici Polymorphic forms of tegaserod base and salts thereof
CA2550485A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
JP2007518826A (ja) 2004-01-30 2007-07-12 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド モンテルカスト遊離酸多形体
WO2005075427A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast sodium polymorphs
EP1713795A2 (en) 2004-02-11 2006-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
WO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
KR20070007196A (ko) 2004-04-26 2007-01-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 펙소페나딘 히드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조 방법
EP1656339A1 (en) 2004-05-07 2006-05-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of nateglinide
JP2007538087A (ja) 2004-05-18 2007-12-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶固形ファムシクロビルを調製するための乾燥方法
TW200609199A (en) 2004-05-20 2006-03-16 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Levalbuterol hydrochloride polymorph b
MX2007000087A (es) 2004-06-23 2007-11-06 Teva Pharma Acido ibandronico solido y cristalino.
JP2007504173A (ja) 2004-06-29 2007-03-01 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド リネゾリドのｉｖ型結晶
MX2007000093A (es) 2004-07-01 2007-06-14 Teva Pharma Formas cristalinas de 1,24(s)-dihidroxi vitamina d2.
WO2006012379A2 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium
CN1976894A (zh) 2004-07-22 2007-06-06 特瓦药物精化学品股份有限公司 阿托莫西汀盐酸盐的多形体
CN101027282A (zh) 2004-07-22 2007-08-29 特瓦制药工业有限公司 阿托伐他汀半钙的新晶形及其制备方法
DE202005021414U1 (de) 2004-08-23 2008-03-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Festes und kristallines Ibandronat-Natrium
EP1704152A2 (en) 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
WO2006037042A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof
TW200630348A (en) 2004-11-02 2006-09-01 Teva Pharma Tadalafil crystal forms and processes for preparing them
KR20070072588A (ko) 2004-11-03 2007-07-04 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 텔미사르탄 나트륨의 비정질형 및 다형
US20060211751A1 (en) 2004-11-19 2006-09-21 Reuven Izsak Zolmitriptan crystal forms
CA2584365A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Mukoedo Reszvenytarsasag Ascomycin crystalline forms and preparation thereof
EP1817280A1 (en) 2004-12-03 2007-08-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
MX2007007302A (es) 2005-01-11 2008-02-11 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Proceso para la preparacion de clorhidrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano.
EP1776049A2 (en) 2005-01-27 2007-04-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Duloxetine hcl polymorphs
WO2006084210A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Regents Of The University Of California, San Diego Hif modulating compounds and methods of use thereof
EP1866295A2 (en) 2005-02-24 2007-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Processes for the preparation of linezolid intermediate
JP2008531571A (ja) 2005-02-24 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 酒石酸ラドスチジルの結晶、その製造方法、および医薬組成物
MX2007010931A (es) 2005-03-08 2007-10-16 Teva Pharma Formas cristalinas de (s)-(+)-n,n-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2 -tienil)propanamina oxalato y la preparacion ellas.
US20060270684A1 (en) 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Crystalline forms of ziprasidone mesylate
WO2006108151A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
ATE445587T1 (de) 2005-05-23 2009-10-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von cinacalcet hydrochlorid kristallform i
US7879376B2 (en) 2005-05-23 2011-02-01 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and edible confectionery and chewing gum products containing same
JP5390184B2 (ja) 2005-06-06 2014-01-15 ファイブローゲン、インコーポレーテッド 貧血の改良された治療方法
EP1893559A2 (en) 2005-06-09 2008-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
US20070043099A1 (en) 2005-06-09 2007-02-22 Igor Lifshitz Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
MX2007002113A (es) 2005-06-22 2007-04-27 Teva Pharma Formas polimorfas de maleato de tegaserod.
US20070154482A1 (en) 2005-09-12 2007-07-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
US20070088082A1 (en) 2005-09-28 2007-04-19 Judith Aronhime Polymorphic forms of ladostigil tartrate
WO2007047194A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating mitf-related disorders
US7884208B2 (en) 2005-10-19 2011-02-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
WO2007053724A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of cefdinir potassium salt
JP2008526782A (ja) 2005-10-31 2008-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド セフジニルセシウム塩結晶
WO2007059307A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and amorphous forms of telithromycin
EP1828098A1 (en) 2005-11-22 2007-09-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation
CA2634168C (en) 2005-12-09 2013-04-23 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
WO2007070667A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US20070203176A1 (en) 2006-01-05 2007-08-30 Janos Hajko Crystalline forms of dolasetron base and processes for preparation thereof
MX2008008608A (es) 2006-01-09 2009-03-04 Btg Int Ltd Moduladores de factor i inducible por hipoxia y usos relacionados.
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
US20070225507A1 (en) 2006-01-18 2007-09-27 Gustavo Frenkel Process for preparing a crystalline form of Tegaserod maleate
JP4801451B2 (ja) 2006-01-19 2011-10-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 走査電子顕微鏡等に用いる電子銃の制御装置及び制御方法
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
JP2009508880A (ja) 2006-02-21 2009-03-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルモダフィニルの新規な結晶形とその調製方法
DE07752084T1 (de) 2006-02-27 2008-06-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Neuartige formen von fluvastatin-natrium und herstellung davon
AR059733A1 (es) 2006-03-07 2008-04-23 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de glicina n- sustituida con heteroaromaticos bicicicos, composicion farmaceutica que lo comprende, uso para preparar un medicamento para tratar la anemia y proceso para su preparacion
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
WO2007109799A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of eszopiclone malate
US20090176825A1 (en) 2006-05-16 2009-07-09 Fitch Duke M Prolyl hydroxylase inhibitors
PE20080209A1 (es) 2006-06-23 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de glicina como inhibidores de prolil hidroxilasa
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
AU2008241577B2 (en) 2007-04-18 2011-04-07 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
CA2683758A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Novel 1,8-naphthyridine compounds
AU2008248234B2 (en) 2007-05-04 2011-02-03 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
AU2008254270B2 (en) 2007-05-16 2013-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroindalones
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
JP2010535855A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 クリスタルゲノミクス、インク． ピリジン誘導体およびその使用方法
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009061910A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genetech, Inc. Anti-factor b antibodies and their uses
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
CN101983384A (zh) 2007-11-30 2011-03-02 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂
EP2224926A4 (en) 2007-11-30 2010-12-01 Glaxosmithkline Llc INHIBITORS OF PROLYL HYDROXYLASES
US8269008B2 (en) 2007-12-03 2012-09-18 Fibrogen, Inc. Oxazolopyridine and isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of HIF-mediated conditions
JP2011507894A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
US20110003013A1 (en) 2008-01-04 2011-01-06 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
NO2686520T3 (zh) 2011-06-06 2018-03-17
CA2837560C (en) 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
JP6099644B2 (ja) 2011-07-22 2017-03-22 ベイジン ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用
US8772895B2 (en) 2011-11-28 2014-07-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Dark current reduction for back side illuminated image sensor
EP2637274B1 (en) 2012-03-05 2022-05-04 Vetco Gray Scandinavia AS Power cable termination arrangement
BR112015031027A2 (pt) 2013-06-13 2017-08-29 Akebia Therapeutics Inc Uso de um composto, método in vitro, composição farmacêutica e forma de dosagem única
SG10202012791TA (en) 2013-11-15 2021-01-28 Akebia Therapeutics Inc Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
WO2015112831A1 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JP2018502882A (ja) 2015-01-23 2018-02-01 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． ２−（５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリンアミド）酢酸の固体形態、その組成物及び使用
WO2016153996A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Akebia Therapeutics, Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
MX2017012460A (es) 2015-04-01 2018-01-30 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de la anemia.
AU2017376517B2 (en) 2016-12-13 2021-03-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof
EP3790863A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Akebia Therapeutics Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
AU2020374963A1 (en) 2019-10-31 2022-06-09 Akebia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods using vadadustat
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130203816A1 (en) * 2006-06-26 2013-08-08 Akebia Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
TW201002682A (en) * 2008-06-04 2010-01-16 Bristol Myers Squibb Co Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S Byrn, et al."Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations",Pharmaceutical Research, July 1995, Volume 12, Issue 7, pp 945–954. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI788702B (zh) * 2013-11-15 2023-01-01 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN114890943A (zh) 2022-08-12
KR102381295B1 (ko) 2022-03-31
NZ719970A (en) 2022-03-25
BR112016011065A2 (pt) 2017-08-08
DOP2016000109A (es) 2016-08-31
BR112016011065B1 (pt) 2022-10-25
PE20160945A1 (es) 2016-09-26
IL281648A (en) 2021-05-31
US20190290624A1 (en) 2019-09-26
IL245634A0 (en) 2016-06-30
EP3578546A1 (en) 2019-12-11
TW201605801A (zh) 2016-02-16
KR102495018B1 (ko) 2023-02-06
AU2014348523A1 (en) 2016-06-09
NZ759132A (en) 2022-03-25
SA516371129B1 (ar) 2019-07-28
AU2019202144B2 (en) 2020-10-08
WO2015073779A1 (en) 2015-05-21
US20150141467A1 (en) 2015-05-21
US20240122910A1 (en) 2024-04-18
CN105916502A (zh) 2016-08-31
AU2014348523B2 (en) 2019-01-03
AU2020294308B2 (en) 2022-08-11
CA2930128A1 (en) 2015-05-21
US10596158B2 (en) 2020-03-24
MY180626A (en) 2020-12-03
SG10201803862UA (en) 2018-06-28
JP2016537365A (ja) 2016-12-01
TW202335670A (zh) 2023-09-16
RU2016123382A (ru) 2017-12-20
US20180280365A1 (en) 2018-10-04
AU2019202144A1 (en) 2019-04-18
MA39033A1 (fr) 2017-11-30
CR20160222U (es) 2016-08-26
KR20160083118A (ko) 2016-07-11
US20170258773A1 (en) 2017-09-14
US20200345711A1 (en) 2020-11-05
US9701636B2 (en) 2017-07-11
US11065237B2 (en) 2021-07-20
SG10202012791TA (en) 2021-01-28
MX2021007268A (es) 2021-07-15
JP2019167353A (ja) 2019-10-03
TWI788702B (zh) 2023-01-01
EP3068394A1 (en) 2016-09-21
EP3068394A4 (en) 2017-04-26
KR20220042498A (ko) 2022-04-05
US10149842B2 (en) 2018-12-11
MX2016006271A (es) 2017-05-04
TW202126300A (zh) 2021-07-16
MX2021001169A (es) 2023-02-10
JP2022176961A (ja) 2022-11-30
ZA201603189B (en) 2019-11-27
BR112016011065A8 (pt) 2020-04-22
AU2020294308A1 (en) 2021-02-18
ZA201905255B (en) 2020-11-25
AR099354A1 (es) 2016-07-20
AU2022259767A1 (en) 2022-12-01
TW201946625A (zh) 2019-12-16
RU2021125455A (ru) 2021-10-05
JP2020183408A (ja) 2020-11-12
CR20200220A (es) 2020-11-18
PH12016500866A1 (en) 2016-06-20
US9987262B2 (en) 2018-06-05
CL2016001150A1 (es) 2016-12-09
US20220040159A1 (en) 2022-02-10
US11690836B2 (en) 2023-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI665190B (zh) ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
US11524939B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
JP6357100B2 (ja) ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物
NZ759132B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof
NZ719970B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof